JPH069646A - エキソメチレンセファム類の調製方法 - Google Patents

エキソメチレンセファム類の調製方法

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JPH069646A
JPH069646A JP5025112A JP2511293A JPH069646A JP H069646 A JPH069646 A JP H069646A JP 5025112 A JP5025112 A JP 5025112A JP 2511293 A JP2511293 A JP 2511293A JP H069646 A JPH069646 A JP H069646A
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Japan
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Application number
JP5025112A
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English (en)
Inventor
Walter Cabri
ウオルター・カブリ
Ilaria Candiani
イラリア・カンデイアーニ
Angelo Bedeschi
アンジエロ・ベデスキ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Carlo Erba SpA
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Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SRL, Carlo Erba SpA filed Critical Farmitalia Carlo Erba SRL
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【目的】 反応条件を緩和し、β−ラクタム抗生物質の
中間体の収率の高い製法を提供すること。 【構成】 式IIの化合物をランタン族錯体(たとえばヨ
ウ化サマリウム)と反応させることからなる、式Iのエ
キソメチレンセファム化合物を調製する方法。 (式中Xはハロゲン原子もしくはアセトキシ基であり、
は水素原子もしくは有機残基であり、Rはカルボ
キシ保護基であり、nは0もしくは1である)

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野及び従来の技術】本発明は、エキソ
メチレンセファム類の調製方法に関する。このエキソメ
チレンセファム類は、多くの有効なβ−ラクタム抗生物
質の中間体として有用である。
【0002】セフェム誘導体をエキソメチレンセファム
類に変換するいくつかの方法が知られている。これらの
方法は、危険で有毒なCr(II)誘導体の使用(J.Che
m.Soc., Chem.Commun,1972,800 )又は高価な電気化学
的な還元の使用(Torii et al., Bull, Chem, Soc. Jp
n., 59, 3975, 1986 )を必要とし、各々の出発物質は
3−アセトキシメチルもしくは3−ハロメチルセフェム
である。その他に、亜鉛を還元剤として利用する方法が
あるが、この方法は、出発物質としてより高価な3′位
をチオ官能化したセフェム誘導体を使用し(例えば、 C
hemistry and Biology of β-lactam Antibiotics, Vo
l. 1, p. 101, Morin and Gormann Ed., Academic Pres
s,1982 を参照)及び/もしくは多量の金属を使用(典
型的には、DMFのような溶媒中、物質重量割合で 2.5
/1以上)するが、非常に長い精製過程を必要とする。
【0003】さらに以上のような従来方法の全収率はき
わめて低く、実際しばしばエキソメチレン化合物が対応
するセフェム類と混合して得られる。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記式I
【0005】
【化4】
【0006】(式中、nは0もしくは1であり、R1
水素原子もしくは有機残基であり、R2 は、カルボキシ
保護基である)に示された化合物を、下記式II
【0007】
【化5】
【0008】(式中、Xはハロゲン原子もしくはアセト
キシ基、n,R1 ,R2 は上述で定義したものと同じ)
の化合物とランタン族錯体(lanthanide complex)とを反
応させて調製する方法を提供する。本発明は、好ましく
は、R1 ,R2 及びXが上に定義したものである式IIの
化合物を、適当な溶媒中で、多くとも4モル当量のラン
タン族錯体例えば0.1 〜4モル当量のランタン族錯体と
反応させることを含み、この際、反応の温度は−110 ℃
から溶媒還流温度までであり、好ましくは−78℃から室
温までとし、数分間から1日間、例えば2分間から1日
間好ましくは数時間具体的には 0.5から4時間反応させ
て、プロトン性溶剤により反応混合物を冷却する。前記
転換反応を行うための好ましいランタン族錯体は、サマ
リウム錯体とイッテルビウム錯体である。これら錯体の
配位子は、ハロゲンのように無機的でもよく、シクロペ
ンタジエニルもしくはアセテートのように有機的でもよ
い。
【0009】ランタン族錯体、例えばサマリウム及びイ
ッテルビウム錯体は、そのままでも使用し得るが既知の
方法により、それぞれ対応した金属から調製してもよ
い。ランタン族錯体は、例えば既知の方法で還元するこ
とにより、任意に回収して再使用され得る。ランタン族
錯体、例えばサマリウム及びイッテルビウム錯体は、反
応媒体中に還元剤が共存していたり、又は電気化学的還
元方法が行なわれる場合には、任意に触媒量で使用し得
る。(例えばJ.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1989,276 参
照)適当な溶媒は有機溶媒であり、好ましくは例えばT
HF、ジメトキシエタン、トルエン、HMPA(ヘキサ
メチルホスホリック トリアミド)、アセトニトリル、
又はこれらの混合物である。適当なプロトン性溶剤は、
例えば水及びアルコール、好ましいものとしては、水、
メタノール、エタノール、プロパノール、i−プロパノ
ール、ブタノール及びt−ブタノールである。好ましく
は、nは0である。
【0010】R1 で示されるところの有機残基とは、直
鎖状もしくは分枝状C1 −C5 アルカノイル基;フェニ
ル環が任意に、以下の一つあるいはそれ以上の置換基 i)C1 −C4 直鎖状もしくは分枝状アルキル族, ii)NO2 , iii )C1 −C4 直鎖状もしくは分枝状アルコキシル
基, iv)ハロゲン原子 によって置換されたベンゾイル基;上記と同様に任意に
置換されてもよいフェニル−(直鎖状もしくは分枝状)
−C2 −C4 −アルカノイル基;上記と同様に任意に置
換されてもよいフェノキシ−(直鎖状もしくは分枝状)
−C2 −C4 −アルカノイル基;フタルイミド基、直鎖
状もしくは分枝状C6 −C10チエニルアルカノイル基、
直鎖状もしくは分枝状C4 −C8 (1,3,4−チオジ
アゾリル)チオアルカノイル残基、直鎖状もしくは分枝
状C1 −C4 アルコキシカルボニル基、上記と同様に任
意に置換されてもよいフェノキシカルボニル基、上記と
同様に任意に置換されてもよいフェニル−(直鎖状もし
くは分枝状)−C1 −C4 −アルコキシカルボニル基、
1 −C4 トリハロアルコキシカルボニル基などをい
う。
【0011】カルボキシ保護基であるR2 は、好ましく
は、直鎖状もしくは分枝状C1 −C4 アルキル、直鎖状
もしくは分枝状のC1 −C4 トリハロアルキル基、上記
と同様に任意に置換されてもよいベンジル、トリアルキ
ルシリル、上記と同様に任意に置換されてもよいジフェ
ニルメチル、あるいは直鎖状もしくは分枝状C2 −C4
アルケニル基から選ばれる。
【0012】好ましくはR1 は、水素;直鎖状もしくは
分枝状のC1 −C5 アルカノイル基、より好ましくはホ
ルミル、アセチルもしくはピバロイル基;フェニル環が
任意にNO2 もしくはOMe基により置換されたベンゾ
イル基、より好ましくは未置換のベンゾイル基;上記と
同様に任意に置換されてもよいフェニル−(直鎖状もし
くは分枝状)−C2 −C4 −アルカノイル基、より好ま
しくはフェニルアセチル基;上記と同様に任意に置換さ
れてもよいフェニルオキシ−(直鎖状もしくは分枝状)
−C2 −C4 −アルカノイル基、より好ましくはフェノ
キシアセチル基;直鎖状もしくは分枝状のC1 −C4
ルコキシカルボニル基、より好ましくはエトキシもしく
はt−ブトキシカルボニル基;上記と同様任意に置換さ
れてもよいフェノキシカルボニル基、より好ましくは未
置換のフェノキシカルボニル基;上記と同様任意に置換
されてもよいフェニル−(直鎖状もしくは分枝状)−C
1−C4 −アルキルオキシカルボニル基、より好ましく
はp−NO2 もしくはPMeOベンジルオキシカルボニ
ル基;又はC2 −C4 トリクロロアルコキシカルボニル
基、より好ましくは2,2,2−トリクロロエトキシカ
ルボニル基である。
【0013】好ましいR2 は、直鎖状もしくは分枝状C
1 −C4 アルキル、より好ましくはメチル、エチル、又
はt−ブチル;ジフェニルメチル基;トリハロアルキル
基、好ましくは2,2,2−トリクロルエチルから選ば
れる。
【0014】ベンジル基の中では、ベンジル、p−ニト
ロベンジル、及びp−メトキシベンジル基が好ましい。
トリアルキルシリル基は、好ましくは、トリメチルシリ
ルもしくはt−ブチルジメチルシリル基を意味する。任
意に置換されたジフェニルメチル基の中では、ジフェニ
ルメチル基が好ましい。好ましいハロゲン原子は、塩
素、臭素及びヨウ素原子である。式IIにおいて4,6,
7の位置でとり得る全ての立体化学の光学異性体は、本
発明の範囲に含まれる。また、これらは単一の光学異性
体あるいはそれらの混合物であってもよいが、好ましい
光学異性体は6(R),7(R)異性体、すなわち上記
“ Chemistry and Biology of β-LactamAntibiotics
”の95ページに示されているように、通常の立体配置
を有するものである。
【0015】式IIの出発物質は公知であり、既知の方法
で調製可能である。
【0016】温和で簡単な反応条件及び反応の高い収率
と選択性のため、本発明方法は、大規模な式I化合物の
生産に特に有利である。
【0017】前述のように、式Iの化合物はβ−ラクタ
ム抗生物質調製用の中間体として有用である。例として
は、上記の Chemistry and Biology of β−Lactam Ant
ibiotics、p96 に記述されている。
【0018】式Iの化合物は、例えば次式Ia:
【0019】
【化6】
【0020】のβ−ラクタム抗生物質又は医薬的に許容
可能な塩へ転換される。
【0021】上記式中、R1 ′はアミノフェニルアセチ
ル、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−4−カルボ
キシ−1−オキソ−2−ブテニルもしくは2−アミノ−
4−チアゾリル−(メトキシイミノ)−アセチル基であ
り、Aはハロゲン原子、C1−C4 アルコキシ基もしく
は水素である。
【0022】Aがハロゲン原子である場合、それは典型
的には塩素である。またAがC1 −C4 アルコキシ基で
ある場合、それは典型的にはメトキシ基である。
【0023】式Iの化合物から式Iaの化合物への転換
は、β−ラクタム抗生物質の化学で良く知られている公
知の反応で行なわれる。例えば、この転換は、代表的に
は上述で定義したカルボキシ保護基R2 を除去し、前述
で定義したR1 を上述で定義したアシル化基R1 に置換
し、エキソメチレン基を所望のA基へ変換することから
なる。所望により、式Ia化合物を医薬的に許容可能な
塩に転換する。
【0024】式Iaのβ−ラクタム抗生物質もしくは、
その医薬的に許容可能な塩は、次いで医薬的に許容可能
な担体もしくは希釈剤と共に製剤化される。最終的に得
られた薬剤組成物は、経口もしくは非経口投与される。
【0025】次いで実施例を記述するが、以上述べた本
発明方法を限定するものではない。
【0026】
【実施例】
実施例1メチル 7β−ベンゾイルアミノ−3−メチレンセファ
ム−4カルボキシレート THF(0.1 M)中のヨウ化サマリウムSmI2 溶液48
mlに、乾燥THF100ml 中のメチル7β−ベンゾイルア
ミノ−3−ヨードメチル−3−セフェム−4カルボキシ
レート1g溶液を−78℃にて滴下して加えた。得られた
混合物を0.5 時間かけて室温にまで暖めた。水を加え、
さらに0.2 時間室温にて混合物を撹拌した。塩化メチレ
ンを加え、有機相を分離し、塩性溶液にて洗浄し、乾燥
し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーに
かけた後、表題の化合物を収率65%で分離した。
【0027】NMR(CDCl3 )δppm :3.21及び
3.76 (2H,two d,J=14Hz),3.83(3H,s),5.13(1H,
s),5.23(1H,br s ),5.25(1H,s),5.48(1H,d,J=
4.5Hz),5.85(1H,dd,J=4.5 及び9Hz ),6.93(1H,d,
J=9Hz),7.35-7.85 (5H,m)Mass(FD,m/e):322
(M)。
【0028】対応するヨウ化物から出発して、同様にし
て次の化合物を調製した。
【0029】t−ブチル 7β−ベンゾイルアミノ−3
−メチレンセファム−4−カルボキシレート, 2,2,2 トリクロロエチル 7β−ベンゾイルアミ
ノ−3−メチレンセファム−4−カルボキシレート, ベンジル 7β−ベンゾイルアミノ−3−メチレンセフ
ァム−4−カルボキシレート, p−メトキシベンジル 7β−ベンゾイルアミノ−3−
メチレンセファム−4−カルボキシレート, p−ニトロベンジル 7β−ベンゾイルアミノ−3−メ
チレンセファム−4カルボキシレート, ジフェニルメチル 7β−ベンゾイルアミノ−3−メチ
レンセファム−4カルボキシレート。
【0030】実施例2メチル 7β−ベンゾイルアミノ−3−メチレンセファ
ム−4カルボキシレート THF( 0.1M)中のヨウ化サマリウムSmI2 溶液48
mlに、乾燥THF100ml 中のメチル 7β−ベンゾイル
アミノ−3クロロメチル−3−セフェム−4−カルボキ
シレート0.8 g溶液を−78℃にて滴下して加えた。得ら
れた混合物を0.5 時間かけて室温にまで暖めた。水を加
え、さらに0.2 時間室温にて混合物を撹拌した。
【0031】通常の手順及びカラムクロマトグラフィー
にかけた後、表題の化合物を収率96%で分離した。
【0032】対応する塩化物から出発して、同様にして
次の化合物を調製した。
【0033】t−ブチル 7β−t−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−3−メチレンセファム−4カルボキシレ
ート, 2,2,2 トリクロルエチル 7β−t−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−3−メチレンセファム−4−カル
ボキシレート, ベンジル 7β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−
3−メチレンセファム−4カルボキシレート, p−メトキシベンジル 7β−ブチルオキシカルボニル
アミノ−3−メチレンセファム−4−カルボキシレー
ト, p−ニトロベンジル 7β−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−3−メチレンセファム−4−カルボキシレート, ジフェニルメチル 7β−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−3−メチレンセファム−4カルボキシレート。
【0034】実施例3メチル 7β−ベンゾイルアミノ−3−メチレンセファ
ム−4カルボキシレート 出発物質が7β−ベンゾイルアミノ−3−ブロムメチル
−3−セフェム−4カルボキシレートを用いた以外は、
実施例1と全く同じ反応を行なった。表題の化合物を、
70%収率で分離した。
【0035】対応する臭化物から出発して、同様に次の
化合物を調製した。
【0036】t−ブチル 7β−アセチルアミノ−3−
メチレンセファム−4カルボキシレート, 2,2,2 トリクロロエチル 7β−アセチルアミノ
−3−メチレンセファム−4カルボキシレート, ベンジル 7β−アセチルアミノ−3−メチレンセファ
ム−4カルボキシレート, p−メトキシベンジル 7β−アセチルアミノ−3−メ
チレンセファム−4カルボキシレート, p−ニトロベンジル 7β−アセチルアミノ−3−メチ
レンセファム−4カルボキシレート, ジフェニルメチル 7β−アセチルアミノ−3−メチレ
ンセファム−4カルボキシレート。
【0037】実施例4 実施例1で、t−buOHを−78℃で加える以外は全く
同じ反応を行なった。
【0038】反応は、室温下で暖めて行なった。常法に
従い、目的化合物を60%収率で回収した。
【0039】実施例5 ヨウ化イッテルビウムYbI2 を用いる以外は、実施例
1と全く同じ反応を行なった。その結果、表題の化合物
を41%の収率で分離した。
【0040】実施例6p−メトキシベンジル 7β−フェノキシアセチルアミ
ノ−3−メチレンセファン−4−カルボキシレート THF( 0.1M)中のヨウ化サマリウムSmI2 溶液48
mlに、乾燥THF 100ml中のp−メトキシベンジル 7
β−フェノキシアセチルアミノ−3クロロメチル−3−
セフェム−4カルボキシレート 1.1g溶液を−20℃で滴
下状に加えた。得られた混合物を 0.5時間かけて室温に
まで暖めた。水を加え、さらに 0.2時間室温にて混合物
を撹拌した。通常の手順及びカラムクロマトグラフィー
をかけた後、表題の化合物を収率65%で分離した。
【0041】実施例7p−メトキシベンジル 7β−フェノキシアセチルアミ
ノ−3−メチレンセファム−4−カルボキシレート THF( 0.1M)中のヨウ化サマリウム溶液SmI2 48
mlに、乾燥THF100ml 中のp−メトキシベンジル 7
β−フェノキシアセチルアミノ−3−クロロメチル−3
−セフェム−4カルボキシレート1.1 g溶液を、−78℃
で滴下して加えた。得られた混合物を 0.5時間かけて室
温にまで暖めた。水を加え、さらに0.2時間室温にて混
合物を撹拌した。通常の手順及びカラムクロマトグラフ
ィーにかけた後、表題の化合物を収率97%で分離した。
【0042】NMR(CDCl3 )δppm :3.09及び
3.55 (2H,two d,J=13.8Hz),3.58(2H,m),3.79(3H,
s),5.02(1H,s),5.05(1H,s),5.08(1H,s),5.1
4(2H,s),5.30(1H,d,J=4.5Hz),5.61(1H,dd,J=4.5
及び9.5Hz ),6.18(1H,d,J=9.5Hz),6.83-7.36 (9
H,m)。
【0043】実施例8p−メトキシベンジル 7β−フェノキシアセチルアミ
ノ−3−メチレンセファム−4−カルボキシレート 実施例7と同じ操作だが、−78℃としTHF( 0.1M)
中ヨウ化サマリウムSmI2 としたのを室温にてCp2
m (THF( 0.1M)中のヨウ化サマリウムSmI2
ら出発して既知の方法で調製)を用いて行なった。その
結果、表題の化合物を収率60%で回収した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 // C07B 61/00 300 (72)発明者 イラリア・カンデイアーニ イタリー国、21054・ブスト・アルシジオ (バレーセ)、ビア・デイ・デイ・アルベ ルタリオ・ヌメロ・5 (72)発明者 アンジエロ・ベデスキ イタリー国、20146・ミラン、ビア・ピエ トロ・レダエリ・ヌメロ・11

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 化学式I: 【化1】 (式中、nは0もしくは1であり、R1 は水素原子もし
    くは有機残基であり、R2 はカルボキシ保護基である)
    の化合物の調製方法であって、次式II 【化2】 (式中、Xはハロゲン原子もしくはアセトキシ基であ
    り、R1 、n、R2 は上述で定義したものと同じ)の化
    合物をランタン族錯体と反応させることから成る前記方
    法。
  2. 【請求項2】 適切な溶媒中、4モル当量までのランタ
    ン族錯体を用い、−100 ℃から溶媒還流温度の温度で、
    数分間から1日間を要して前記反応を行い、得られた反
    応混合物を適切なプロトン性溶剤で冷却することを特徴
    とする請求項1に記載の方法。
  3. 【請求項3】 ランタン族錯体がサマリウム及びイッテ
    ルビウム錯体から選択されることを特徴とする請求項1
    又は2に記載の方法。
  4. 【請求項4】 サマリウム及びイッテルビウム錯体の配
    位子がハロゲン、酢酸基、シクロペンタジエニル基から
    選択されることを特徴とする請求項3に記載の方法。
  5. 【請求項5】 溶媒がTHF、ジメトキシエタン、トル
    エン、HMPA、アセトニトリル及びこれら混合物であ
    ることを特徴とする請求項2に記載の方法。
  6. 【請求項6】 適当なプロトン性溶剤が、水、メタノー
    ル、エタノール、プロパノール、i−プロパノール、ブ
    タノール、もしくはt−ブタノ−ルである請求項2に記
    載の方法。
  7. 【請求項7】 前記反応を、数時間、−78℃から室温で
    行うことを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記
    載の方法。
  8. 【請求項8】 nが0であり、R1 が水素原子;直鎖状
    もしくは分枝状C1−C5 アルカノイル基;フェニル環
    がi)C1 −C4 直鎖状もしくは分枝状アルキル基,i
    i)NO2 ,iii)C1 −C4 直鎖状もしくは分枝状
    アルコキシル基,iv)ハロゲン原子から選択された1
    つもしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されて
    いるベンゾイル基;上記と同様に任意に置換されてもよ
    いフェニル−(直鎖状もしくは分枝状)−C2 −C4
    アルカノイル基;上記と同様に任意に置換されてもよい
    フェノキシ−(直鎖状もしくは分枝状)−C2 −C4
    アルカノイル基;フタルイミド基;直鎖状もしくは分枝
    状C6 −C10チエニルアルカノイル基;または直鎖状も
    しくは分枝状C4 −C8 (1、3、4−チオジアゾリ
    ル)チオアルカノイル残基;直鎖状もしくは分枝状C1
    −C4 アルコキシカルボニル基;上記と同様に任意に置
    換されてもよいフェノキシカルボニル基;上記と同様に
    任意に置換されてもよいフェニル−(直鎖状もしくは分
    枝状)−C1−C4 −アルコキシカルボニル基;又はC
    1 −C4 トリハロアルコキシカルボニル基であり、カル
    ボキシ保護基であるR2 が直鎖状もしくは分枝状C1
    4 アルキル;直鎖状もしくは分枝状C1 −C4 トリハ
    ロアルキル基;上記と同様に任意に置換されてもよいベ
    ンジル;トリアルキルシリル;上記と同様に任意に置換
    されてもよいジフェニルメチル;又は直鎖状もしくは分
    枝状C2 −C4 アルケニル基から選択される請求項1〜
    7のいずれかに記載の方法。
  9. 【請求項9】 式Iの化合物をβ−ラクタム抗生物質に
    転換することを含む請求項1〜8のいずれかに記載の方
    法。
  10. 【請求項10】 β−ラクタム抗生物質が式Ia 【化3】 (式中、R1 ′はアミノフェニルアセチル、2−(2−
    アミノ−4−チアゾリル)−4−カルボキシ−1−オキ
    ソ−2−ブテニルもしくは2−アミノ−4−チアゾリル
    −(メトキシイミノ)−アセチル基であり、Aはハロゲ
    ン、C1 −C4 アルコキシ基もしくは水素である)を有
    するか、又はその医薬的に許容可能な塩である、請求項
    9に記載の方法。
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