KR100386906B1 - (1)3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의신규제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세팔로스포린계 항생제 제조에 유용한 중간체인 하기 구조식(Ⅰ) 화합물, 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 신규 제조방법에 관한 것이다.
아래 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 할로겐화제 존재하에서 구조식(Ⅲ)의 트리에틸렌디아민 및 퍼아세트산과 반응시키는 것을 특징으로 하여 구조식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법이다.
상기 구조식에서 X는 염소, 브롬, 또는 요오드이다.

Description

3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 신규 제조방법
본 발명은 세팔로스포린계 항생제 제조에 유용한 중간체인 하기 구조식(Ⅰ) 화합물, 니트로벤질 7-페녹사이틀아세토아미도-3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 신규 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이다
이 화합물을 제조하는 방법은 대한민국 특허공보 제 83-566호에 기술되었다. 이 방법에 따르면 -80℃에서 3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트 1-옥사이드를 할로겐화 존재하에서 1.4-디아자바이사이클릭[4.3.0]논-5-엔(DBN)과 반응시킴으로써 구조식(I)화합물을 제조할 수 있다.
또한 대한민국 특허공보 제 79-124에 기재된 제법은 3-하드록시-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드를 오염화인과 반응시켜 구조식(I)의 화합물을 제조하는 것이다. 상기 방법에 따라 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드를 제조하는 경우에는 일반적으로 반응생성물중에 부산물이 동시 생성됨으로 반응수율이나 순도상에 있어서 만족할만한 결과를 제공하지 못하므로 보다 개선된 방법의 개발이 요구되어왔다. 이에 본 발명자는 오랫동안 지속적인 연구를 수행한 결과, 부산물을 생성시키지 않는 염기를 사용함으로써 선행기술과 비교하였을때 보다 높은 수율과 순도로 구조식(I)화합물을 수득할 수 있다는 사실을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 구조식 (Ⅱ)의 3-메틸렌세팜을 할로겐화제 존재하에서 구조식(Ⅲ)의 트리에틸렌디아민(TED) 및 퍼아세트산(peracetic acid)과 반응시키는 것을 특징으로하여 구조식 (Ⅰ)화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서 X는 전술한 바와 같다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 방법에서 구조식(I)화합물을 제조하기 위해서는 구조식(Ⅱ)의 3-메틸렌세팜을 용매에 녹여 할로겐화제와 트리에틸렌디아민 용액에 가하여 반응시키고 여기에 퍼아세트산을 가하여 반응을 완결한다.
본 발명의 방법에서 구조식(I)의 화합물은 반응이 완결된 후 용매를 날린후 수득하거나, 적당한 용매를 가하여 정제할 수 있다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 구조식(Ⅲ)의 3-메틸렌세팜은 공지의 화합물이며, 미합중국 특허 제 3.275.626호 및 Journal of organic chemistry,38,2994(1973)에 기술되어 있는 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있다.
상기 반응에 사용되는 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드등이 포함되며, 이 중 메틸렌클로라이드를 사용하는 것이 가장바람직하다. 반응은 통상 -50℃에서 30℃의 온도에서 수행되며 가장 바람직하게는 -20℃내지 0℃에서 수행한다.
이 반응식에서 일반식(Ⅲ)화합물은 출발물질인 구조식 (Ⅱ)화합물에 대해 1내지 10당량이며 바람직하게는 2내지 3당량이다. 할로겐화제는 염소, 브롬, 요오드 또는 t-부틸하이포클로라이드등이 사용되며, 그 양은 1내지 5당량을 사용 한다. 반응은 통상 30분내지 5시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은 공지된 방법과 비교하여 80%이상의 고수율 및 98%이상의 고순도로 목적물질을 제조할 수 있다는 잇점이 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명될 것이나 이를 제한하지는 않는다.
실시예 1.
니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드.
질소 대기하에서 무수 메틸렌클로라이드 80ml에 트리에틸렌디아민 2.5g을 가하고 용액을 -30℃로 냉각시킨다. 반응 용액에 브롬 1.2ml를 천천히 가하고 20분간교반한다. 이 용액에 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트 4.83g을 메틸렌클로라이드 50ml에 녹인 용액을 30분간에 걸쳐서 가하고 동온도에서 30분간 교반후 트리메틸포스파이트 1.5g을 가한다.
반응 용액에 20%퍼아세트산 8ml를 가하고 30분간 교반후 정제수 100ml로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후 감압하에서 용매를 증발시킨다. 여기에 에테르 100ml를 가하여 결정화 시키고 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 상기목적물 4.84g(84%)을 미황색결정으로 수득한다.(HPLC상 순도:98.6%)
실시예 2.
니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드. 메틸렌클로라이드 80ml에 트리에틸렌 디아민 2.5g을 가하고 용액을 -30℃로 냉각시킨다. 반응용액에 t-부틸하이포클로라이드 3ml를 적가하고 30분간 교반후, 니트로벤질7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트 4.83g을 메틸렌클로라이드 50ml에 녹인 용액을 30분간에 걸쳐서 가한다. 동 온도에서 30분간 교반후 0℃로 승온하여 1시간동안 교반한다. 여기에 트리메틸포스파이트 2.0g을 가하고 게속해서 20% 퍼아세트산 8ml를 가하고 30분간 교반한다. 정제수 100ml로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후 감압하에서 용매를 날린다. 여기에 에테르 100ml를 가하여 결정화시키고 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 상기 목적물 4.43(83%)을 수득한다(HPLC상 순도:98.5%)
실시예 3.
니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-코오드메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드메틸렌클로라이드 100ml에 트리에틸렌디아민 2.5g을 가하고 용액을 -30℃로 냉각시킨다. 반응용액에 요오드 8.8g을 가하고 30분간 교반후, 니트로 벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트 4.83g을 메틸렌클로라이드 50ml에 녹인 용액을 30분에 걸쳐서 가한다. 동온도에서 30분간 교반한 후, 트리메틸포스파이트 2.0g을 가하고 계속해서 20% 퍼아세트산 8ml를 가하고 30분간 교반한다. 정제수 100ml로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후 감압하에서 용매를 날린다. 여기에 에테르100ml를 가하여 결정화시키고 생성된 고체를 여과하고 건조시켜 상기 목적물을 5.25g(84%)을 수득한다.(HPLC상 순도:98.5%)

Claims (2)

  1. 다음 주조식(Ⅱ)화합물을 할로겐화체 존재하에서 구조식(Ⅲ)의 트리에틸렌디아민 및 퍼아세트산과 반응시키는 것을 특징으로하여 구조식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법.
    상기 구조식에서 X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
  2. 제1항에 있어서 반응을 구조식(Ⅱ)화합물에 대하여 1내지 10당량의 구조식(Ⅲ)화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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