KR100390550B1 - 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세팔로스포린계 항생제 제조에 유용한 중간체인 하기 구조식 (I)의 화합물, 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조방법에 관한 것으로, 다음 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 할로겐화제 및 염기와 순차적으로 반응시켜 구조식 (Ⅱ) 화합물을 제조한 후, 이를 환원시켜서 단일공정으로 직접 구조식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기식에서 X는 할로겐이다.

Description

3-할로메틸-3-세펨의 제조방법
본 발명은 세팔로스포린계 항생제 제조에 유용한 중간체인 하기 구조식 (I)의 화합물, 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서 X는 염소, 브롬 등의 할로겐을 나타낸다.
3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트는 많은 세팔로스포린계 항생물질을 제조하는 중간체로, 이를 제조하기 위한 여러 가지 실험이 보고되었다. 대한민국 특허공고 제 83-566호에 기술된 방법에 따르면, -80℃ 에서 3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트를 할로겐화제와 1,4-디아자바이사이클릭 [4,3,0] 논-5-엔(DBN) 존재하반응시킴으로써 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 화합물을 제조할 수 있다. 또한 영국 특허 명세서 제 1,407,348호에 기재된 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의제법은 3-메틸렌세팜을 유리할로겐과 반응시킨 후 생성된 3-할로-3-할로메틸세팜을 염기와 반응시키는 것이다.
상기 방법에 따라 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 제조하는 경우에는, 페니실린으로부터 여러단계의 공정을 거쳐 3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트를 합성하여야 할 뿐 아니라, 이를 이용하여 반응하는 경우 부산물이 동시 생성됨으로 반응 수율이나 순도상에 있어서 만족할 만한 결과를 제공하지 못하므로 보다 개선된 방법의 개발이 요구되어 왔다.
이에 본 발명자는 오랫동안 지속적인 연구를 수행한 결과, 페니실린으로부터 산업적으로 쉽게 이용가능한 방법에 의해 고수율로 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 직접 합성하는 방법을 완성하게 되었다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명은 구조식 (Ⅲ)의 니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실린-3-카르복실레이트 1-옥사이드를 할로겐화제 및 염기와 순차적으로 반응시켜 구조식 (Ⅱ)의 화합물, 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드를 제조한 후, 포스포르스 트리할라이드 등의 환원제로 환원시켜 구조식 (I)의 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서 X는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법에서 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위해서는 구조식 (Ⅲ)의 니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실린-3-카르복실레이트 1-옥사이드를 용매에 녹여 할로겐화제와 반응시킨 후, 염기를 가한다.
상기 반응에서 사용되는 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로메탄, 1.2-다클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 1.4-디옥산, 테트라하이트로푸란, N.N-디메틸포름아미드 등이 적당하다.
할로겐화 반응은 통상 50℃ 에서 150℃ 의 온도에서 수행되며 가장 바람직하게는 80℃ 내지 120℃ 에서 수행한다.
이 반응에서 할로겐화제는 N-클로로숙신이미드, N-클로로프탈이미드, N-브로모프탈이미드, N-브로모숙신이미드 등이 사용되며 그 양은 2 내지 10당량 사용하며, 가장 바람직하게로는 3 내지 4당량 사용한다.
반응은 통상 1 내지 15시간 정도 수행하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 4 내지 7시간 정도 수행하는 것이다.
상기 반응에서 사용되는 바람직한 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 암모니아, 피리딘, DBN 등이다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 구조식 (Ⅲ) 화합물은 공지의 화합물이며 대한민국 특허공보 제 83-1968호에 기술되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에서 구조식 (I)의 화합물을 제조하기 위해서는 구조식 (Ⅱ)의 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드를 포스포르스 트리할라이드 등으로 환원시킨다.
환원 반응은 통상 -20℃ 에서 30℃ 의 온도에서 수행되며 가장 바람직하게는 -5℃ 내지 0℃ 에서 수행한다.
이 반응에서 사용되는 환원제는 포스포르스 트리클로라이드, 포스포르스 트리브로마이드 등이며 그 양은 1 내지 5당량 사용한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명될 것이나 이를 제한하지는 않는다.
실시예 1
니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실린-3-카르복실레이트 1-옥사이드 5.01g와 N-브로모숙신이미드 5.33g 및 몰레쿨르시브 0.5g을 디클로로메탄 100ml에 가하고 5시간동안 가열, 환류시켰다. 반응용액을 10℃로 냉각하여 30분간 교반한 후 생성된 결정을 여과하여 제거하고, 반응용액의 온도를 0℃로 냉각한 후, 디이소프로필에틸아민 1.5g을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 포스포르스 트리클로라이드 2.7g과 디메틸포름아미드 2ml를 가하고 2시간 동안 실온에서 교반한 후 용매를 감압증류하고, 메탄올 100ml를 가하여 결정화시켰다. 1시간 교반후 생성된 결정을 수득하여 상기 목적물인 미백색의 고체화합물 4.39g을 얻었다. (수율 78%)
1H-NMR H(CDC13, δ): 3.62(ABq, 2H, J=18Hz), 4.46(ABq, 2H, J=18Hz), 4.56(s,2H), 5.01(d, 1H, J=5Hz), 5.38(s, 2H), 5.94(dd, 1H, J=9Hz, 5Hz), 6.84-8.28(m,9H), 9.04(d, 1H, J=9Hz)
실시예 2
니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실린-3-카르복실레이트 1-옥사이드 5.01g와 N-브로모숙신이미드 5.86g을 디클로로메탄 100ml에 가하고 5시간동안 가열, 환류시켰다. 반응용액을 10℃로 냉각하여 30분간 교반한 후 생성된 결정을 여과하여 제거하고, 반응용액의 온도를 0℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 1.1g을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 포스포르스 트리클로라이드 2.7g과 디메틸포름아미드 2ml를 가하고 2시간 동안 실온에서 교반한 후 용매를 감압증류하고, 메탄올 100ml를 가하여 결정화시켰다. 1시간 교반후 생성된 결정을 수득하여 상기 목적물인 미백색의 고체화합물 4.22g을 얻었다.(수율 75%)
실시예 3
니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실린-3-카르복실레이트 1-옥사이드 5.01g와 N-클로로숙신이미드 4.00g 및 몰레쿨르시브 0.5g을 디클로로메탄 100ml에 가하고 5시간동안 가열, 환류시켰다. 반응용액을 10℃로 냉각하여 30분간 교반한 후 생성된 결정을 여과하여 제거하고, 반응용액의 온도를 0℃로 냉각한 후, 디이소프로필에틸아민 1.5g 을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 포스포르스 트리클로라이드 2.7g과 디메틸포름아미드 2ml를 가하고 2시간 동안 실온에서 교반한 후 용매를 감압증류하고, 메탄올 100ml를 가하여 결정화시켰다. 1시간 교반 후 생성된 결정을 수득하여 상기 목적물인 미백색의 고체화합물 3.94g을 얻었다.(수율 76%)
1H-NMR H(CDC13, δ): 3.62(ABq, 2H, J=18Hz), 4.52(ABq, 2H, J=18Hz), 4.58(s,2H), 5.07(d, 1H, J=5Hz), 5.38(s, 2H), 5.94(dd, 1H, J=9Hz, 5Hz), 6.84-8.36(m,9H), 9.16(d, 1H, J=9Hz)
실시예 4
니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실린-3-카르복실레이트 1-옥사이드 5.01g와 N-클로로숙신이미드 4.3g을 디클로로메탄 100ml에 가하고 5시간동안 가열, 환류시켰다. 반응용액을 10℃로 냉각하여 30분간 교반한 후 생성된 결정을 여과하여 제거하고, 반응용액의 온도를 0℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 1.1g 을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응용액에 포스포르스 트리클로라이드 2.7g과 디메틸포름아미드 2ml를 가하고 2시간 동안 실온에서 용매를 감압증류하고, 메탄올 100ml를 가하여 결정화시켰다. 1시간 교반후 생성된 결정을 수득하여 상기 목적물인 미백색의 고체화합물 3.69g을 얻었다.(수율 71%)

Claims (2)

  1. 다음 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 할로겐화제 및 염기와 순차적으로 반응시켜 구조식 (Ⅱ) 화합물을 제조한 후, 이를 환원시킴을 특징으로 하는 구조식 (I)의 화합물을 제조하는 방법
    상기식에서 X는 할로겐이다.
  2. 제 1항에 있어서, 구조식 (Ⅲ)의 화합물에 대하여 할로겐화제를 2 내지 10당량 사용하는 것을 특징으로 하는 방법
KR1019960034859A 1996-08-22 1996-08-22 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법 KR100390550B1 (ko)

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