KR100390551B1 - 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세팔로스포린계 항생제 제조에 유용한 중간체인 하기 구조식 (Ⅰ)의 화합물, 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 제조방법에 관한 것으로, 다음 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 할로겐화제 및 염기와 순차적으로 반응시켜 단일공정으로 직적 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 식에서, X는 할로겐이다.

Description

3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 제조방법
본 발명은 세팔로스포린계 항생제 제조에 유용한 중간체인 하기구조식 (Ⅰ)화합물, 니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서 X는 염소, 브롬 등의 할로겐을 나타낸다.
3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트는 많은 세팔로스포린계 항생물질을 제조하는 중간체로, 이를 제조하기 위한 여러 가지 실험이 보고되었다. 대한민국 특허공고 제 83-566호에 기술된 방법에 따르면 -80℃ 에서 3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트 1-옥사이드를 할로겐화제와 1,4-디아자바이사이클릭 [4,3,0] 논-5-엔(DBN) 존재하 반응시킴으로써 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 화합물을제조할 수 있다. 또한 대한민국 특허공고 제 79-124호에 기재된 제법은 3-히드록시-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드를 오산화인과 반응시켜 구조식 (Ⅰ) 화합물을 만드는 것이다.
상기 방법에 따라 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드를 제조하는 경우에는, 페니실린으로부터 여러 단계의 공정을 거쳐 3-메틸렌세팜-4-카르복실레이트 또는 3-히드록시-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드를 합성하여야 할 뿐아니라, 이를 이용하여 반응하는 경우 부산물이 동시 생성됨으로 반응 수율이나 순도상에 있어서 만족할 만한 결과를 제공하지 못하므로 보다 개선된 방법의 개발이 요구되어 왔다.
이에 본 발명자는 오랫동안 지속적인 연구를 수행한 결과 페니실린으로부터 산업적으로 쉽게 이용가능한 방법에의해 고수율로 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드를 합성하는 방법을 완성하게 되었다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명은 구조식 (Ⅱ)의 니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실린-3-카르복실레이트 1-옥사이드를 할로겐화제 및 염기와 순차적으로 반응시켜 구조식 (Ⅰ)의 화합물, 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 식에서 X는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법에서 구조식 (Ⅰ) 화합물을 제조하기 위해서는, 구조식 (Ⅱ)의 니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실린-3-카르복실레이트 1-옥사이드를 용매에 녹여 할로겐화제와 반응시킨 후, 염기를 가한다.
상기 반응에서 사용되는 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로메탄, 1.2-다클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라하이트로푸란, N.N-디메틸포름아미드 등이 적당하다.
할로겐화 반응은 통상 50℃ 에서 150℃ 의 온도에서 수행되며, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃ 에서 수행한다.
이 반응에서 할로겐화제는 N-클로로숙신이미드, N-클로로프탈이미드, N-브로모프탈이미드, N-브로모숙신이미드 등이 사용되며 그 양은 2 내지 10당량 사용하며, 바람직하게로는 3 내지 4당량 사용한다.
반응은 통상 1 내지 15시간 정도 수행하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 4 내지 7시간 정도 수행하는 것이다.
상기 반응에서 사용되는 바람직한 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 암모니아, 피리딘, DBN 등이다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 구조식 (Ⅱ) 화합물은 공지의 화합물이며 대한민국 특허공고 제 83-1968호에 기술되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명될 것이나 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1
니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드
니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실린-3-카르복실레이트 1-옥사이드 5.01g와 N-브로모숙신이미드 5.33g 및 몰레쿨르시브 0.5g을 디클로로메탄 100ml에 가하고 5시간동안 가열, 환류시켰다. 반응용액을 10℃로 냉각하여 3O분간 교반한 후 생성된 결정을 여과하여 제거하고, 반응용액의 온도를 0℃로 냉각한 후, 디이소프로필에틸아민 1.5g을 가하고 1시간동안 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고 메탄올 100ml를 가하여 결정화시켰다. 1시간 교반후 생성된 결정을 수득하여 상기 목적물인 미백색의 고체화합물 4.98g을 얻었다. (수율 86%)
실시예 2
니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-브로모메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드
니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실린-3-카르복실레이트 1-옥사이드 5.01g와 N-브로모숙신이미드 5.86g을 디클로로메탄 100ml에 가하고 5시간동안 가열, 환류시켰다. 반응용액을 10℃로 냉각하여 30분간 교반한 후 생성된 결정을 여과하여 제거하고, 반응용액의 온도를 0℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 1.1g을 가하고 1시간동안 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고 메탄올 100ml를 가하여 결정화시켰다. 1시간 교반후 생성된 결정을 수득하여 상기 목적물인 미백색의 고체화합물 4.63g을 얻었다. (수율 80%)
실시예 3
니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드
니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실린-3-카르복실레이트 1-옥사이드 5.01g와 N-클로로숙신이미드 4.00g 및 몰레쿨르시브 0.5g을 디클로로메탄 100ml에 가하고 5시간동안 가열, 환류시켰다. 반응용액을 10℃로 냉각하여 30분간 교반한 후 생성된 결정을 여과하여 제거하고, 반응용액의 온도를 0℃로 냉각한 후, 디이소프로필에틸아민 1.5g 을 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응용액을 감압증류하고 메탄올 100ml를 가하여 결정화시켰다. 1시간 교반후 생성된 결정을 수득하여 상기 목적물인 미백색의 고체화합물 4.49g을 얻었다. (수율 84%)
실시예 4
니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드
니트로벤질 6-페녹시아세트아미도페니실린-3-카르복실레이트 1-옥사이드 5.01g와 N-클로로숙신이미드 4.3g을 디클로로메탄 100ml에 가하고 5시간동안 가열, 환류시켰다. 반응용액을 10℃로 냉각하여 30분간 교반한 후 생성된 결정을 여과하여 제거하고, 반응용액의 온도를 0℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 1.1g 을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압증류하고 메탄올 100ml를 가하여 결정화시켰다. 1시간 교반후 생성된 결정을 수득하여 상기 목적물인 미백색의 고체화합물 4.01g을 얻었다. (수율 75%)

Claims (2)

  1. 다음 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 할로겐화제 및 염기와 순차적으로 반응시켜 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법
    상기 식에서, X는 할로겐이다.
  2. 제 1항에 있어서, 구조식 (Ⅱ) 화합물에 대하여 할로겐화제를 2 내지 10당량 사용하는 것을 특징으로 하는 방법
KR1019960034858A 1996-08-22 1996-08-22 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 제조방법 KR100390551B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4031084A (en) * 1975-10-23 1977-06-21 Eli Lilly And Company Process for cephalosporin antibiotic intermediates
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