KR100638399B1 - 4-히드록시쿠마린 유사체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 농약 및 의약 분야에서 광범위하게 적용되고 있는 쿠마린계 화합물 합성용 중간체로서 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 4-히드록시쿠마린 유사체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 멜드럼산(Meldrum's acid)을 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 말론산 에스테르 화합물을 합성한 후에, 이 화합물을 산 촉매 조건에서 고리화 반응하여 목적하는 다음 화학식 1로 표시되는 4-히드록시쿠마린 유사체를 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112005030592985-pat00001
상기 반응식 1에서, X는 O, S, 또는 NH를 나타낸다.
쿠마린, 멜드럼산, 고리화 반응

Description

4-히드록시쿠마린 유사체의 제조방법{Preparing method of 4-hydroxycoumarin derivatives}
본 발명은 농약 및 의약 분야에서 광범위하게 적용되고 있는 쿠마린계 화합물 합성용 중간체로서 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 4-히드록시쿠마린 유사체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 화학식 2로 표시되는 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 멜드럼산(Meldrum's acid)을 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 말론산 에스테르 화합물을 합성한 후에, 이 화합물을 산 촉매 조건에서 고리화 반응하여 목적하는 다음 화학식 1로 표시되는 4-히드록시쿠마린 유사체를 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
[반응식 1]
Figure 112005030592985-pat00002
상기 반응식 1에서, X는 O, S, 또는 NH를 나타낸다.
쿠마린(Coumarin), 쿠마린의 황 유사체인 티오쿠마린(Thiocoumarin), 또는 쿠마린의 질소 유사체인 2-퀴놀론(2-Quinolone)을 모핵 구조로 하는 쿠마린계 화합물은, 중추신경계 약물, 뇌혈관질환 치료제, 항혈전 치료제, 항암제, 살서제 등 다양한 약리적 활성을 나타내므로 농약 및 의약 분야에서 광범위하게 적용되고 있다. 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시쿠마린 유사체는, 상기한 쿠마린계 화합물을 합성하는 중간체로서 매우 유용한 것으로 잘 알려져 있고, 이의 제조방법에 대해서도 여러 문헌에 공지되어 있다.
그 대표적인 제조방법은 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 다음 화학식 2로 표시되는 화합물 2 당량에 다음 화학식 5로 표시되는 말론산 또는 말론산에스테르 1 당량을 POCl3와 같은 산 촉매 존재 하에서 반응시켜 다음 화학식 6으로 표시되는 디페닐 말로네이트 유도체를 제조하고, 이 화합물에 POCl3 또는 AlCl3-NaCl 등을 첨가하여 상기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시쿠마린 유사체를 제조하는 방법이 공지되어 있다 (4-히드록시쿠마린: E. Ziegler and H. Junek, Monatsh, 1955, 86, 29; 4-히드록시티오쿠마린: P. S. Jamkhandi and S. Rajagopal, Arch. Pharm. (Weinheim) 1967, 300 (6), 561-6; 4-히드록시퀴놀론: E. Ziegler, R. Wolf and Th. Kappe, Monatsh, 1968, 96, 418).
Figure 112005030592985-pat00003
상기 반응식 2에서, R은 수소원자 또는 메틸 또는 에틸기와 같은 저급 알킬기를 나타내고, X는 O, S, 또는 NH를 나타낸다.
그러나, 상기 반응식 2에 따른 제조방법은 POCl3 또는 AlCl3를 사용하는 등 반응조건이 격렬하고, 제조공정이 복잡하여 전체적인 수율이 저조할 뿐만 아니라, 반응 후에 다시 출발물질로 사용된 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 즉, 페놀, 티오페놀 또는 아닐린이 유리되어 환경에 부담이 되는 등의 문제점이 있는 것으로 지적되고 있다.
따라서, 보다 온화한 반응조건을 유지하면서도 제조공정이 비교적 간단하며 전체 제조수율을 보다 향상시킬 수 있는, 상기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시쿠마린 유사체의 개선된 제조방법의 개발이 절실히 요구되어 왔다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시쿠마린 유사체를 공업적으로 생산하는데 유용한 개선된 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
다음 화학식 2로 표시되는 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 멜드럼산(Meldrum's acid)을 반응시켜, 다음 화학식 4로 표시되는 말론산 에스테르 화합물을 제조하는 과정; 및
상기 화학식 4로 표시되는 말론산 에스테르 화합물을 산 촉매 조건에서 고리화 반응시켜, 다음 화학식 1로 표시되는 4-히드록시쿠마린 유사체를 제조하는 과정이 포함되어 이루어지는 것을 그 특징으로 한다.
[반응식 1]
Figure 112005030592985-pat00004
상기 반응식 1에서, X는 O, S, 또는 NH를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응하는 화합물로서 상기 화학식 3으로 표시되는 멜드럼산을 선택 사용하여, 상기 화학식 4로 표시되는 말론산 에스테르 화합물을 중간체로 합성 경유한데 제조방법상의 중요 특징이 있다. 본 발명이 특징적으로 사용하는 상기 화학식 3으로 표시되는 멜드럼산은 종래 방법에서 사용된 상기 화학식 5로 표시되는 말론산 또는 말론산 에스테르와는 달리 1 당량의 멜드럼산을 사용하며 산 촉매 없이도 비교적 낮은 반응온도에서 반응을 완결할 수 있는 우수성이 있다. 또한, 중간체로서 생성된 상기 화학식 4로 표시되는 말론산 에스테르 화합물은 다음으로 수행하게 되는 고리화 반응에서 종래 방법에서 중간체로 제조하는 상기 화학식 6으로 표시되는 디페닐 말로네이트 유도체의 고리화 반응온도에 비교하여 보다 더 낮은 온도에서도 반응을 완결할 수 있고 또한 부산물도 생성되지 않는 우수성이 있다. 이로써, 본 발명에 따른 제조방법은 종래 방법에 비교하여 볼 때, 보다 온화한 반응 조건으로도 고순도 및 고수율로 목적화합물을 제조하는 것이 가능해졌다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시쿠마린 유사체의 제조방법을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 멜드럼산(Meldrum's acid)을 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 말론산 에스테르 화합물을 제조한다.
본 발명이 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 페놀(X=O), 티오페놀(X=S), 및 아닐린(X=NH)을 포함한다. 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 멜드럼산은 1 : 1 당량비로 반응시키며, 유기합성 전문가들에게 알려진 공지 사실에 의거하여 어느 한 화합물을 당량비 이상으로 과량 사용하여 반응시켜도 무방하나, 경제적 및 환경적 측면에서는 1 : 1 당량비로 반응시키는 것이 보다 바람직하다. 상기 반응은 50 ℃ 내지 100 ℃ 온도로 5 내지 10 시간동안 가열 반응하여 수행한다. 상기 반응은 무용매 및 무산촉매 조건하에서도 원활하게 반응을 수행할 수 있다. 상기 반응은 필요에 따라 적절한 유기용매를 선택 사용하여 반응을 수행할 수도 있는 바, 본 발명에서 사용될 수 있는 유기용매는 통상적으로 널리 사용되는 유기용매로서, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란 등을 들 수 있으나, 바람직하기로는 무용매 조건으로 반응을 수행하는 것이다. 상기 반응이 완료되면 반응액으로부터 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 회수하는 바, 화합물의 회수방법은 당 분야에서 널리 알려진 통상의 방법 예를 들면 컬럼 크로마토그래피법, 고체석출법, 재결정법 등이 적용될 수 있으며, 고체석출법 또는 재결정법이 상업적으로 보다 유용한 회수방법이라 할 수 있다. 고체 석출법에 의해 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 회수하기 위해서는, 예를 들면 반응액을 감압 건조하고 여기에 포화 NaHCO3 수용액을 가하여 목적 생성물인 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 수용액에 녹인다. 이 수용액 층을 유기용매로 세척하여 불순물을 제거한 후, 여기에 다시 진한 염산을 가하여 pH를 약 2 내지 3으로 맞추면 수용액 층으로부터 상기 화학식 4로 표시되는 화합물이 고체로 석출되고, 이 고체를 여과하여 용이하게 회수할 수 있다. 재결정법에 의해 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 회수하기 위해서는, 예를 들면 반응액을 감압 증류한 후에 여기에 재결정 용매로서 에틸아세테이트-헥산 혼합용액, 에탄올-물 혼합용액, 또는 초산을 사용하여 재결정시켜 회수할 수 있다. 이상의 방법으로 얻어진 상기 화학식 4로 표시되는 말론산 에스테르 화합물은 페닐말론산(X=O), 티오페닐말론산(X=S) 또는 아닐린말론산 (X=NH)이 포함된다.
그런 다음, 상기 화학식 4로 표시되는 말론산 에스테르 화합물을 산 촉매 조건에서 고리화 반응시켜, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시쿠마린 유사체를 제조한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 산 촉매는 통상적으로 널리 사용되는 것으로, 116% 또는 84% 폴리인산(PPA), 이튼시약(Eaton's reagent), POCl3, PCl5, PCl3, AlCl3, ZnCl2 등을 들 수 있으나, 폴리인산(PPA), 이튼시약(Eaton's reagent)을 사용하는 것이 바람직하다. 상기한 공지 산 촉매 중의 어느 하나를 선택 사용하여도 본 발명의 고리화 반응을 수행할 수도 있겠으나, POCl3, PCl5, PCl3, AlCl3, ZnCl2를 산 촉매로 사용하게 되면 반응 중에 염화수소(HCl) 가스가 발생하는 바람직하지 못한 결과를 초래할 수도 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제조방법을 수행함에 있어 산 촉매로서는 폴리인산(PPA), 이튼시약(Eaton's reagent)을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 상기한 고리화 반응은 50 ℃ 내지 100 ℃ 온도로 1 내지 10 시간동안 가열 반응하여 수행한다. 또한, 본 발명의 고리화 반응은 무용매 조건하에서도 원활하게 반응을 수행할 수 있으며, 필요에 따라 적절한 유기용매를 선택 사용하여 반응을 수행할 수도 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 유기용매는 통상적으로 널리 사용되는 유기용매로서, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란 등을 들 수 있으나, 바람직하기로는 무용매 조건으로 반응을 수행하는 것이다. 상기 반응이 완료되면 반응액으로부터 목적 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 회수하는 바, 목적 화합물의 회수방법은 당 분야에서 널리 알려진 통상의 방법 예를 들면 컬럼 크로마토그래피법, 고체석출법, 재결정법 등이 적용될 수 있다. 보다 바람직하기로는 반응액에 물을 가하여 침전물을 생성시키고, 이 침전물을 여과 회수하는 것이다. 이상의 제조방법에 의하면, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시쿠마린 유사체로서 4-히드록시쿠마린(X=O), 4-히드록시티오쿠마린(X=S) 또는 4-히드록시퀴놀론(X=NH)을 각각 용이하게 얻을 수 있다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 말론산 모노페닐 에스테르의 합성
100 mL 둥근 플라스크에 페놀(1.88 g, 20 mmol)과 멜드럼산(Meldrum's acid, 2.88 g, 20 mmol)을 가한 후 100 ℃에서 3시간 가열하였다. 반응이 완결되면 반응용액을 상온으로 식힌 후, 반응용액에 에틸아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액을 가하였다. 수용액 층을 가른 후, 진한 염산으로 pH를 약 2로 맞추어 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하고 공기 중에서 건조하였다.
수율 92% ; 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 12.96(s, 1H), 7.47-7.42(m, 2H), 7.31-7.26(m, 1H), 7.14-7.12(m, 2H), 3.68(s, 2H) ; EIMS m/z (rel intensity) 180(M+, 2), 94(100), 77(6), 65(25), 43(97).
실시예 2. 말론산 모노티오페닐 에스테르의 합성
100 mL 둥근 플라스크에 티오페놀(1.10 g, 10 mmol)과 멜드럼산(Meldrum's acid, 1.44 g, 10 mmol)을 가한 후 100 ℃에서 7시간 가열하였다. 반응이 완결되면 반응용액을 상온으로 식힌 후, 반응용액에 에틸아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액을 가하였다. 수용액 층을 가른 후, 진한 염산으로 pH를 약 2로 맞추어 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하고 공기 중에서 건조하였다.
수율 35% ; 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 12.95(s, 1H), 7.54-7.37(m, 5H), 3.78(s, 2H) ; EIMS m/z (rel intensity) 196(M+, 2), 152(1), 109(100), 87(14), 82(15), 64(39), 42(62)
실시예 3. 말론산 모노아닐린 아미드의 합성
50 mL 둥근 플라스크에 아닐린(186.3 mg, 2 mmol)과 멜드럼산(Meldrum's acid, 288.3 mg, 2 mmol)을 가한 후 60 ℃에서 9시간 가열하였다. 반응이 완결되면 반응용액을 상온으로 식힌 후, 반응용액에 에틸아세테이트와 포화 NaHCO3 수용액을 가하였다. 수용액 층을 가른 후, 진한 염산으로 pH를 약 2로 맞추어 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하고 공기 중에서 건조하였다.
수율 86% ; 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 12.65(s, 1H), 7.59-7.56(m, 2H), 7.34-7.28(m, 2H), 7.08-7.03(m, 1H), 3.35(s, 2H) ; EIMS m/z (rel intensity) 179(M+, 2), 119(1), 93(80), 77(9), 64(72), 42(100).
실시예 4. 4-히드록시쿠마린의 합성
50 mL 둥근 플라스크에 말론산 모노페닐 에스테르(180.2 mg, 1 mmol)과 이튼 시약(Eaton's reagent, 3 mL)을 가한 후 70 ℃에서 1시간 가열하였다. 반응이 완결되면 반응용액을 상온으로 식힌 후, 반응용액에 물을 가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과한 후에 물로 여러 번 씻고 공기 중에서 건조하였다.
수율 55% ; 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 12.40(s, 1H), 7.68(d, 1H, J=7.2), 7.53-7.48(m, 1H), 7.24-7.18(m, 2H), 5.45(s, 1H) ; EIMS m/z (rel intensity) 162(M+, 38), 120(74), 92(83), 77(17), 63(100), 42(48).
실시예 5. 4-히드록시티오쿠마린의 합성
50 mL 둥근 플라스크에 말론산 모노티오페닐 에스테르(39.1 mg, 0.5 mmol)과 116% 폴리인산(PPA, 1 g)을 가한 후 80 ℃에서 8시간 가열하였다. 반응이 완결되면 반응용액을 상온으로 식힌 후, 반응용액에 물을 가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과한 후에 물로 여러 번 씻고 공기 중에서 건조하였다.
수율 56% ; 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 8.15(d, 1H, J=7.7), 7.63-7.61(m, 3H), 7.49-7.46(m, 1H), 6.07(s, 1H) ; EIMS m/z (rel intensity) 178(M+, 23), 150(62), 136(77), 121(43), 108(74), 75(83), 62(92), 42(100).
실시예 6. 4-히드록시-2-퀴놀론의 합성
50 mL 둥근 플라스크에 말론산 모노아닐린 아미드(89.6 mg, 0.5 mmol)과 이튼 시약(Eaton's reagent, 0.5 mL)을 가한 후 60 ℃에서 5시간 가열하였다. 반응이 완결되면 반응용액을 상온으로 식힌 후, 반응용액에 물을 가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과한 후에 물로 여러 번 씻고 공기 중에서 건조하였다.
수율 74% ; 1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 11.17(s, 1H), 7.77(d, 1H, J=9), 7.48(t, 1H, J=9, 6), 7.26(d, 1H, J=9), 7.13(t, 1H, J=9, 6), 5.73(s, 1H) ; EIMS m/z (rel intensity) 161(M+, 42), 119(74), 104(32), 91(100), 77(40), 63(96), 51(55)
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에 의하면 농약 및 의약 분야를 비롯한 광범위한 이용 분야에서 유용하게 사용되는 합성 중간체인 쿠마린 또는 이의 황 유사체 또는 이의 질소 유사체를 저 비용으로 제조하는 것이 가능해졌다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 4-히드록시쿠마린 유사 체의 공업적 제조에 유용하다.

Claims (6)

  1. ⅰ) 다음 화학식 2로 표시되는 화합물과 다음 화학식 3으로 표시되는 멜드럼산(Meldrum's acid)을 반응시켜, 다음 화학식 4로 표시되는 말론산 에스테르 화합물을 제조하는 과정; 및
    ⅱ) 상기 화학식 4로 표시되는 말론산 에스테르 화합물을 산 촉매 조건에서 고리화 반응시켜, 다음 화학식 1로 표시되는 4-히드록시쿠마린 유사체를 제조하는 과정이
    포함되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법 :
    Figure 112005030592985-pat00005
    Figure 112005030592985-pat00006
    Figure 112005030592985-pat00007
    Figure 112005030592985-pat00008
    상기 화학식에서, X는 O, S, 또는 NH를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 ⅱ) 반응에서는 산 촉매로 폴리인산(PPA) 또는 이튼 시약(Eaton's reagent)을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 ⅰ) 및 ⅱ) 반응은 무용매 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 ⅰ) 반응은 50 ℃ 내지 100 ℃ 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 ⅱ) 반응은 50 ℃ 내지 100 ℃ 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 ⅰ) 반응액을 감압 증발한 후에, 포화 NaHCO3 수용액을 가하고 염산으로 pH를 2 내지 3으로 조절하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 침전물을 여과 회수하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1014053A (en) 1961-08-12 1965-12-22 Cassella Farbwerke Mainkur Ag 7-hydroxy-coumarin derivatives and process for their production
US5650456A (en) 1995-02-21 1997-07-22 Bayer Aktiengesellschaft Coumarin derivatives, a method of preparing them and their use as intermediates

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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