JP4751333B2 - 3−フルオロキノリンの新規な製造方法 - Google Patents
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Description
フッ素原子;
1〜3個のフッ素原子、基OR5(R5は、直鎖もしくは分枝のアルキル基、水素原子、またはヒドロキシル基の保護基を表す)、または基NR’R”(R’及びR”は、同一か異なっていてもよく、直鎖もしくは分枝のアルキル基、水素原子、またはアミノ基の保護基を表す)で置換されていてもよい、直鎖、分枝または環状のアルキル基;
基OR6(R6は、水素原子;フェノール基の保護基;または、1〜3個のフッ素原子、上に定義されるような基OR5もしくは基NR’R”で置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す);
基NR’1R”1(R’1及びR”1は、R’及びR”と同じ意味を有するか、または1〜3個のフッ素原子、上に定義される基OR5、もしくは、上に定義される基NR’R”で置換された、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す);
基CO2Ra(Raは、水素原子、直鎖もしくは分枝のアルキル基、またはカルボキシル基の保護基を表す);または
1個以上の上記の置換基で置換されていてもよい、フェニル基もしくはヘテロアリール基を表す]
をホフマン分解して、一般式(III)の化合物:
を得て、一般式(III)の化合物を、一般式(II)のジアゾニウム塩:
を形成可能な条件下で処理し、得られる一般式(II)のジアゾニウム塩を不活性有機溶媒中で35〜120℃の温度で加熱することにより、一般式(I)の生成物が得られる。
にオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを作用させることによって式(V)の化合物を得ることである。
を得て、ついで式(IX)で表される対応する酸にオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンを作用させ、式(X)の化合物:
を得て、式(X)の化合物にアンモニアを作用させ、上に定義されるような式(VII)の化合物を得て、式(VII)の化合物に水素化分解剤を作用させることによって式(IV)の化合物を得ることである。
を加熱することによって上に定義される式(IX)の化合物を得て、次いで上述のような合成を行うことによって、式(IV)の化合物を得ることである。
と、一般式(XIII)の化合物
とを反応させることによって得られる。
T.W. Greene及びP.G.M. Nuts著,「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons, inc.刊)
9lのトルエン中の1007gの6−メトキシ−3−キノリンジアゾニウムフルオロボレートの懸濁物を60℃まで85分加熱する。気体の放出が60℃で観察される。次いで、反応媒体を70〜72℃でさらに90分徐々に加熱する。72℃で90分間保持後、次いで、媒体を85℃まで徐々に加熱する。冷却し、一晩攪拌後、氷冷水4lを懸濁物に添加する。15分間攪拌後、酢酸エチル2.5lを添加する。45分間攪拌後、47%水酸化ナトリウム(250ml)を添加することによりpHを7〜7.5に調整する。媒体を30分間攪拌し、次いで、1時間放置することによって分離する。下側の水相を酢酸エチルで再抽出する。有機相をあわせ、水で洗浄する。溶液をろ過し、ついで減圧下で濃縮し、粗3−フルオロ−6−メトキシキノリン655gを得る。粗生成物を減圧下で蒸留する。予想生成物を含有する蒸留画分(1mbarで沸点103〜110℃)をあわせる。3−フルオロ−6−メトキシキノリン498.9g(76%)を51〜53℃で融解する白色固体の形態で得る。
微量分析: C10H8FNO 計算値C67.79;H4.55;F10.72;N7.91;O9.03 実測値C67.98;H4.54;N7.97。
NMRスペクトル: 1H(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):3.92(s:3H);7.40(mt:2H);7.97(d,J=10Hz:1H);8.13(dd,J=10及び3Hz:1H);8.76(d,J=3Hz:1H)。
質量スペクトル: m=177
EI m/z=177 M+ ベースピーク
m/z=134 [M − COCH3]+
DCI m/z=178 MH+ ベースピーク
3−アミノ−6−メトキシキノリン(10g)をTHF50ml中で懸濁し、20℃で15分攪拌し、その後−15℃に冷却する。次いで、BF3−エーテラート(BF3-etherate)11.6gを添加する。反応塊の温度を−15℃に維持する。この温度で15分後、THF25mlのtert−ブチルナイトライト(tert-butyl nitrite)7.5gの90%溶液を10分間かけて添加する。懸濁物を−15℃で1時間攪拌し、その後に1時間かけて+15℃にする。沈殿をろ別し、ヘキサンで洗浄し、重量が一定になるまで、一定圧力下15〜20℃で乾燥する。3−ジアゾニウムフルオロボレート−6−メトキシキノリン14.8g(94.3%)を黄色固体の形態で得る。分解温度:82℃。
32%水酸化ナトリウム溶液104kgを水341kgに添加する。溶液を0℃に冷却し、温度を0℃に維持しながら、臭素22.0kgを1.5時間かけて導入する。溶液をこの温度で1時間攪拌し、次いで、ピリジン409kgを0℃で3時間かけて導入する。次いで、6−メトキシ−キノリン−3−カルボキサミド26.5kgを0℃で50分かけて添加する。反応媒体をこの温度で2時間維持し、次いで、1時間かけて60℃まで徐々に加熱する。60℃の温度で6時間維持後、反応塊を20℃まで冷却し、放置することによって分離する。水相(172kg)をピリジン(60リットル)で洗浄する。有機相(820kg)をプールし、乾燥するまで最大84℃、減圧下(100〜150mbar)で濃縮する。次いで、残渣を水425リットル及びエタノール43リットルに入れる。得られる懸濁物を1時間還流させ、冷却する。生成物は65℃で沈殿し始める。次いで、媒体を0〜5℃に冷却し、この温度で2時間維持する。沈殿をろ別し、冷水で洗浄し、減圧下で50〜55℃で乾燥する。108〜110℃の融点を有する3−アミノ−6−メトキシキノリン16.5kg(72.3%)を褐色固体の形態で得る(HPLC滴定=99.1%)。第2の収穫物3.7kg(13.1%)を母液から得る(HPLC滴定=98%)。
NMRスペクトル: 1H(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):3.84(s:3H);5.65(s:2H);6.97(dd,J=9及び3Hz:1H);7.01(d,J=3Hz:1H);7.08(d,J=2.5Hz:1H);7.67(d,J=9Hz:1H);8.29(d,J=2.5Hz:1H)。
IRスペクトル: (KBr)
3454;3312;3204;1630;1619;1607;1504;1383;1251;1239;1216;1167;1027;872;827;627及び479cm−1。
質量スペクトル: m=174
EI m/z=174 (M+)−ベースピーク
m/z=131 [M−COCH3]+。
エタノール380リットルを、4−クロロ−3−エトキシ−カルボニル−6−メトキシキノリン49.2kgに添加する。懸濁物を45℃で30分加熱し、次いで、20℃に冷却する。トリエチルアミン18.65kgを窒素下で添加し、その後、5%活性炭担持パラジウム(60%含水)1.91kgを添加する。水素を、0.5〜0.8bar、33℃で48時間流す。この時間に、HPLC1コントロールは、反応が終了したことを示す。次いで、反応器に窒素を通気し、次いで、反応媒体をろ過し、触媒を除去する。次いで、フィルターをエタノールですすぐ。ろ液をアンモニア水溶液750kgに注ぐ。次いで、反応媒体を25℃で4日間攪拌する。次いで、40〜45℃を超えない温度でエタノールを減圧蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁物を0〜5℃に冷却し、この温度で3時間攪拌する。沈殿をろ別し、冷水で洗浄し、次いで、重量が一定になるまで、減圧下、60〜65℃で乾燥する。93.7〜95.7℃で融解する6−メトキシキノリン−3−カルボキサミド26.5kg(71%)を白色固体の形態で得る(HPLC%NIS=98.3%)。
NMRスペクトル: 1H(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):3.94(s:3H);7.45(d,J=3Hz:1H);7.52(dd,J=9及び3Hz:1H);7.67(broad s:1H);8.00(d,J=9Hz:1H);8.29(broad s:1H);8.74(d,J=2Hz:1H);9.15(d,J=2Hz:1H)。
IRスペクトル: (KBr)
3408;3330;3211;1697;1626;1511;1386;1321;1240;1023;935;826及び693cm−1。
質量スペクトル: m=202
EI m/z= 202 [M+] − ベースピーク
m/z = 186 [M −NH2]+
m/z = 158 [186 − CO]+
ホスホリルクロリド132gをジエチル2−[(4−メトキシフェニルアミノ)メチレン]マロネート50gに25℃で添加する。反応媒体をこの温度で15分攪拌し、45分間かけて95〜100℃まで加熱し、次いで、この温度で4時間維持する。次いで、過剰なホスホリルクロリドを125℃で約2時間加熱することによって除去する。次いで、混合物を25℃まで冷却し、ジクロロメタン125mlを添加する。次いで、媒体を25℃で1時間攪拌し、次いで、温度を30℃未満に維持しながら30分かけて水900ml中に注ぐ。次いで、温度を20〜25℃に維持しつつ、47%水酸化ナトリウム溶液172gを添加することによってpHを7.5〜8に調整する。2相に分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相をプールし、水で洗浄する。ジクロロメタン相を半分に濃縮し、エタノール190mlを添加する。反応塊の温度が82℃に到達し、蒸気温度が78℃に到達するまで濃縮を続ける。反応塊を0〜5℃まで冷却し、この温度で2時間維持する。沈殿をろ別し、冷エタノールで洗浄し、次いで、減圧下50℃で乾燥する。93.7〜95.7℃で融解する4−クロロ−3−エトキシカルボニル−6−メトキシキノリン27.7g(61%)を黄色固体の形態で得る。
滴定(HPLC):98.0%。
p−アニシジン3.5kgを、反応塊を冷却することなく、ジエチルエトキシメチレンマロネート6.25kgに14℃で85分間かけて添加する。添加終了時に、温度は59℃に達している。温度を59℃で30分間維持し、次いで、反応媒体を90〜95℃に加熱し、この温度で1時間維持する。次いで、形成したエタノールを常圧での蒸留、次いで250mbarでの蒸留によって除去する。45℃まで冷却した後、ジエチル2−[(4−メトキシフェニルアミノ)メチレン]マロネート8.4kgが、定量的な収率で褐色粘稠性油状物の形態で回収される。
滴定(HPLC):98.3%
1/分析条件の記載:
方法: HPLC
カラム: Hichrom 100 RP18 5μ(250×4.6mm)
流速: 1ml/分
波長: 210nm
インジェクション体積: 20μl
溶出液: 400ml アセトニトリル
600ml 0.01M リン酸二水素ナトリウム(pH 2.3)
2.88g/l 硫酸ドデシルナトリウム
インジェクション: 0.1mg/ml溶液20μL
p−アニシジン 12.16分
2−[(4−メトキシフェニルアミノ)メチレン]マロン酸ジエチルエステル 25.0分
3−エトキシカルボニル−6−メトキシ−4(1H)−キノリノン 4.15分
4−クロロ−6−メトキシキノリン−3−エチルカルボキシレート 24.1分
6−メトキシキノリン−3−エチル カルボキシレート 16.5分
6−メトキシキノリン−3−カルボキサミド 6.0分
3−アミノ−6−メトキシキノリン 16.2分
3−フルオロ−6−メトキシキノリン 10.0分
3−アミノ−7−フルオロ−6−メトキシキノリン6.1gを40%フルオロホウ酸水溶液に約−5℃の温度で攪拌しながら添加し、亜硝酸ナトリウム2.6gの水5.2cm3溶液を20分かけて添加する。反応混合物を+3℃の範囲の温度で40分間攪拌し、ろ過する。得られる固体を40%フルオロホウ酸水溶液で、−5℃で洗浄し、次いで、イソプロパノール及び40%フルオロホウ酸水溶液の混合物で、−5℃で洗浄し、次いで、エチルエーテルで洗浄し、スピンフィルター乾燥し、減圧下で乾燥する。固体9.95gをこのようにして得て、これを無水トルエン80cm3に溶解し、この溶液を激しく攪拌しながら92℃で1時間維持する。周囲温度まで冷却後、トルエン50cm3を添加し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液80cm3を添加する。反応媒体を放置することによって分離し、水相をトルエンで抽出し、有機相をプールし、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過し、減圧下でトルエンが乾燥するまで蒸発後、残渣をシリカカラム上のクロマトグラフィー(100g、粒径20〜46μm、溶出液:ジクロロメタン)にかける。予想生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させ、乾燥する。3,7−ジフルオロ−6−メトキシキノリン2.28gを、98℃で融解する白色固体の形態で得る。
臭素2.4cm3を、0℃に冷却した2N水酸化ナトリウム水溶液133cm3の溶液に30分かけて滴下し、ピリジン111cm3を添加する。0℃のままで7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−カルボキサミド10.1gをこの溶液に添加し、この混合物を0℃で2時間30分攪拌する。次いで、反応媒体を周囲温度まで加温し、60℃で18時間攪拌しながら加熱する。次いで、周囲温度まで再び冷却し、水100cm3、次いで酢酸エチル100cm3を添加する。反応媒体を放置することにより分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、水相をプールし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで減圧下で蒸発させる。固体残渣8.25gを得て、この残渣をイソプロピルエーテル150cm3中で磨砕し、ろ過する。固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。乾燥後、3−アミノ−7−フルオロ−6−メトキシキノリン6.20gを、153℃で融解する明褐色固体の形態で得る。
ギ酸ナトリウム5.58g及びテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム3.16gを、4−クロロ−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−カルボキサミド13.9gのジメチルホルムアミド278cm3溶液に添加し、この溶液をアルゴン雰囲気下100℃で5時間加熱する。周囲温度まで冷却後、反応媒体をろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、溶液200cm3を得て、これに水600cm3を添加する。形成される沈殿をろ別し、水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥する。得られる固体をトルエンで洗浄し、次いでエチルエーテルで2回洗浄し、次いでペンタンで洗浄する。7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−カルボキサミド10.7gを、231℃で融解するベージュ色固体の形態で得る。
7−フルオロ−4−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン−3−カルボン酸15.83gのホスホリルクロリド40cm3の攪拌溶液を、100℃で3時間放置する。周囲温度まで冷却後、反応媒体を常圧下で蒸留し、ホスホリルクロリドを除去する。残渣をジクロロメタン70cm3に溶解し、次いで、アンモニアをこの溶液に噴霧し、攪拌しながら25℃で5時間維持する。次いで、反応媒体をろ過し、得られる固体をジクロロメタンで洗浄し、減圧下50℃で乾燥する。4−クロロ−7−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−カルボキサミド14.05gを、228℃で融解する灰色ががった白色固体の形態で得る。
エチル7−フルオロ−4−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン−3−カルボキシレート23.57gの5N水酸化ナトリウム水溶液71cm3の攪拌溶液を100℃で3時間放置する。周囲温度まで冷却後、反応媒体を37%塩酸水溶液32.5cm3を添加することによって酸性にする。水150cm3を添加後、得られる沈殿をろ別し、固体を水で洗浄する。風乾後、7−フルオロ−4−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン−3−カルボン酸22gを、275℃で融解するクリーム色固体の形態で得る。
ジエチル2−[(3−フルオロ−4−メトキシフェニルアミノ)メチレン]マロネート37.75gのジフェニルエーテル170cm3の攪拌溶液を、245℃で3.5時間放置する。周囲温度まで冷却後、シクロヘキサン220cm3を添加し、このようにして得られる沈殿をろ別し、シクロヘキサンで洗浄し、次いでペンタンで洗浄し、スピンフィルター乾燥する。エチル7−フルオロ−4−ヒドロキシ−6−メトキシ−キノリン−3−カルボキシレート24.10gを、280℃で融解する固体の形態で得た。
3−フルオロ−4−メトキシアニリン15.61g及びジエチルエトキシメチレンマロネート24.25gの攪拌混合物を100℃で2.5時間維持する。周囲温度まで冷却し、乾燥するまで減圧下で50℃で蒸発後、ジエチル2−[(3−フルオロ−4−メトキシフェニルアミノ)メチレン]マロネート35gを、63℃で融解するベージュ色固体の形態で得る。
3−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシキノリン2.35gを用いる以外は、実施例2に記載される方法を行うことによって、3,8−ジフルオロ−6−メトキシキノリン1.35gを、122℃で融解する白色固体の形態で得る。
3−アミノ−8−フルオロ−6−メトキシキノリン:135℃で融解する褐色固体。
8−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−カルボキサミド:248℃で融解するベージュ色固体。
4−クロロ−8−フルオロ−6−メトキシキノリン−3−カルボキサミド:220℃で融解する明褐色固体。
8−フルオロ−4−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン−3−カルボン酸:約280℃で融解するベージュ色固体。
エチル8−フルオロ−4−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン−3−カルボキシレート:221℃で融解する明褐色固体。
ジエチル2−[(2−フルオロ−4−メトキシフェニルアミノ)メチレン]マロネート:
質量スペクトル EI m/z=311(M+)。
2−フルオロ−4−メトキシアニリンから出発する。
3−アミノ−6−フルオロキノリンを用いる以外は、実施例2に記載される方法を行うことによって、3,6−ジフルオロキノリンを得る。質量スペクトル EI m/z=165(M+)。
3−アミノ−6−フルオロキノリン:質量スペクトル EI m/z=162(M+)。
6−フルオロキノリン−3−カルボキサミド:質量スペクトル EI m/z=190
(M+)。
4−クロロ−6−フルオロキノリン−3−カルボキサミド:質量スペクトル EI m/z=224(M+)。
4−ヒドロキシ−6−フルオロキノリン−3−カルボン酸:質量スペクトル EI m/z=207(M+)。
エチル4−ヒドロキシ−6−フルオロキノリン−3−カルボキシレート:質量スペクトル EI m/z=235(M+)。
ジエチル2−[(2−フルオロ−4−メトキシフェニルアミノ)メチレン]マロネート:
質量スペクトル EI m/z=281(M+)。
4−フルオロアニリンから出発する。
Claims (9)
- 一般式(IV)の化合物:
フッ素原子;
1〜3個のフッ素原子、基OR5(R5は、直鎖もしくは分枝のアルキル基、水素原子またはヒドロキシル基の保護基を表す)、または、基NR’R”(R’及びR”は、同一か異なっていてもよく、直鎖もしくは分枝のアルキル基、水素原子またはアミノ基の保護基を表す)で置換されていてもよい直鎖、分枝または環状のアルキル基;
基OR6(R6は、水素原子;フェノール基の保護基;または、1〜3個のフッ素原子、上に定義される基OR5、もしくは、上に定義される基NR’R”で置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す);
基NR’1R”1(R’1及びR”1は、R’及びR”と同じ意味を有するか、または、
1〜3個のフッ素原子、上に定義される基OR5、もしくは上に定義される基NR’R”で置換された、直鎖もしくは分枝のアルキル基を表す);
基CO2Ra(Raは、水素原子、直鎖もしくは分枝のアルキル基、またはカルボキシル基の保護基を表す);または
1個以上の上記の置換基で置換されていてもよい、フェニル基もしくはヘテロアリール基を表す。]をホフマン分解して生成する、一般式(III)の化合物:
を処理して得られる、一般式(II)のジアゾニウム塩:
を、不活性有機溶媒中で加熱することにより、一般式(I)の3−フルオロキノリン:
- 請求項1において、前記ジアゾニウム塩が、亜硝酸のアルカリ金属塩またはアルキルエステルと、フルオロホウ酸またはホウ素トリフルオリドエチルエーテル錯体との作用によって製造される方法。
- 請求項1または6において、反応性の置換基が保護されている一般式(IV)または(IX)の化合物が、スタート時に使用される方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項において、R1、R2、R3及びR4が、同一か異なっていてもよく、水素原子、フッ素原子、請求項1に定義されるように置換されていてもよい直鎖もしくは分枝のアルキル基、または請求項1に定義されている基OR6を表す化合物が使用される方法。
- 請求項8において、R1、R2、R3及びR4が、同一か異なっていてもよく、水素原子、フッ素原子、または、1〜10個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝のアルコキシ基を表す化合物が使用される方法。
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