JPH07118232A - インドロキノン誘導体の製造法 - Google Patents
インドロキノン誘導体の製造法Info
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- JPH07118232A JPH07118232A JP5268691A JP26869193A JPH07118232A JP H07118232 A JPH07118232 A JP H07118232A JP 5268691 A JP5268691 A JP 5268691A JP 26869193 A JP26869193 A JP 26869193A JP H07118232 A JPH07118232 A JP H07118232A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（Ｉ）
（式中、R1およびR2は同一または異なって低級アルキル
を表し、R3は水素またはアミノを表す。）で表されるイ
ンドール誘導体に式（II） （式中、Ｘは水素またはハロゲンを表す。）で表される
化合物と反応させることを特徴とする式（III ） （式中、R1およびR2は同一または異なって低級アルキル
を表す。）で表されるインドロキノン誘導体の製造法に
関する。 【効果】 医薬品の中間体として有用なインドロキノン
誘導体の新規な製造法を提供することができる。
を表し、R3は水素またはアミノを表す。）で表されるイ
ンドール誘導体に式（II） （式中、Ｘは水素またはハロゲンを表す。）で表される
化合物と反応させることを特徴とする式（III ） （式中、R1およびR2は同一または異なって低級アルキル
を表す。）で表されるインドロキノン誘導体の製造法に
関する。 【効果】 医薬品の中間体として有用なインドロキノン
誘導体の新規な製造法を提供することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍活性を有する５
−（１−アジリジニル）−３−（ヒドロキシメチル）−
２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル〕−１
−メチル−４，７−インドールジオン（化合物IV）
−（１−アジリジニル）−３−（ヒドロキシメチル）−
２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル〕−１
−メチル−４，７−インドールジオン（化合物IV）
【０００２】
【化４】
【０００３】（公表特許公報 平１−５０２９０６）の
有用な合成中間体であるインドロキノン誘導体の新規な
製造法に関する。
有用な合成中間体であるインドロキノン誘導体の新規な
製造法に関する。
【０００４】
【従来の技術】化合物IVの製造法としては、下記の反応
工程による製造法が知られている（公表特許公報平１−
５０２９０６）。
工程による製造法が知られている（公表特許公報平１−
５０２９０６）。
【０００５】
【化５】
【０００６】公表特許公報平１−５０２９０６では工程
（ａ）の反応に、酸化剤として大量のフレミー塩を使用
している。しかしながらフレミー塩の工業的スケールで
の大量使用は必ずしも好ましくない。〔例えば、実験化
学講座（第４版）２１−III巻、３５７頁〕。また、有
機過ヨウ素化物を酸化剤として縮合芳香環（ナフタレン
環、キノリン環、イソキノリン環）にアミノ基を有する
化合物を相当するパラキノン誘導体に酸化することがTe
trahedron Letters 、３１巻、４８７１頁、１９９０年
に示されているが、化合物（Ａ）で表されるような無置
換芳香環からパラキノン誘導体への酸化や化合物（Ｂ）
で表されるようなアミノ基を有するインドール化合物か
らパラキノン誘導体への酸化に関しての記載はない。
（ａ）の反応に、酸化剤として大量のフレミー塩を使用
している。しかしながらフレミー塩の工業的スケールで
の大量使用は必ずしも好ましくない。〔例えば、実験化
学講座（第４版）２１−III巻、３５７頁〕。また、有
機過ヨウ素化物を酸化剤として縮合芳香環（ナフタレン
環、キノリン環、イソキノリン環）にアミノ基を有する
化合物を相当するパラキノン誘導体に酸化することがTe
trahedron Letters 、３１巻、４８７１頁、１９９０年
に示されているが、化合物（Ａ）で表されるような無置
換芳香環からパラキノン誘導体への酸化や化合物（Ｂ）
で表されるようなアミノ基を有するインドール化合物か
らパラキノン誘導体への酸化に関しての記載はない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗腫
瘍活性を有する５−（１−アジリジニル）−３−（ヒド
ロキシメチル）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−
プロペニル〕−１−メチル−４，７−インドールジオン
（化合物IV）の有用な合成中間体（化合物III ）の新規
な製造法を提供することにある。
瘍活性を有する５−（１−アジリジニル）−３−（ヒド
ロキシメチル）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−
プロペニル〕−１−メチル−４，７−インドールジオン
（化合物IV）の有用な合成中間体（化合物III ）の新規
な製造法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式
（Ｉ）
（Ｉ）
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中、R1およびR2は同一または異なって
低級アルキルを表し、R3は水素またはアミノを表す。）
で表されるインドール誘導体に式（II）
低級アルキルを表し、R3は水素またはアミノを表す。）
で表されるインドール誘導体に式（II）
【００１１】
【化７】
【００１２】（式中、Ｘは水素またはハロゲンを表
す。）で表される化合物と反応させることを特徴とする
式（III ）
す。）で表される化合物と反応させることを特徴とする
式（III ）
【００１３】
【化８】
【００１４】（式中、R1およびR2は同一または異なって
低級アルキルを表す。）で表されるインドロキノン誘導
体の製造法を提供することができる。式中、低級アルキ
ルとしては直鎖または分岐状の炭素数１〜４の、例えば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
などがあげられる。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、
臭素などがあげられる。
低級アルキルを表す。）で表されるインドロキノン誘導
体の製造法を提供することができる。式中、低級アルキ
ルとしては直鎖または分岐状の炭素数１〜４の、例えば
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
などがあげられる。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、
臭素などがあげられる。
【００１５】原料化合物（Ｉ）は公表特許公報平１−５
０２９０６に記載の方法に準じて得ることができる。次
に、本発明の製造法について説明する。
０２９０６に記載の方法に準じて得ることができる。次
に、本発明の製造法について説明する。
【００１６】
【化９】
【００１７】化合物（III ）は、化合物（Ｉ）と１〜２
０当量の化合物（II）とを、化合物（Ｉ）の重量の１〜
５０倍量の水あるいは燐酸緩衝液あるいは炭酸カリウム
水溶液等の存在下、化合物（Ｉ）の重量の１〜５０倍量
の塩化メチレン、クロロホルム、エチレンジクロライ
ド、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケト
ン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチル、
酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル、トルエ
ン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、場合
によっては硝酸鉄（III ）、水酸化リチウム、硫酸マン
ガン、硫酸銅、硫酸亜鉛、硫酸アンモニウムセリウム、
クロム酸カリウム、酢酸ニッケル、二酸化マンガン、水
酸化アルミニウム、過マンガン酸カリウム等の添加物を
触媒量加えて、−３０〜５０℃で、０．５〜２４時間撹
拌下反応することにより得ることができる。
０当量の化合物（II）とを、化合物（Ｉ）の重量の１〜
５０倍量の水あるいは燐酸緩衝液あるいは炭酸カリウム
水溶液等の存在下、化合物（Ｉ）の重量の１〜５０倍量
の塩化メチレン、クロロホルム、エチレンジクロライ
ド、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケト
ン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔ−ブチル、
酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル、トルエ
ン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、場合
によっては硝酸鉄（III ）、水酸化リチウム、硫酸マン
ガン、硫酸銅、硫酸亜鉛、硫酸アンモニウムセリウム、
クロム酸カリウム、酢酸ニッケル、二酸化マンガン、水
酸化アルミニウム、過マンガン酸カリウム等の添加物を
触媒量加えて、−３０〜５０℃で、０．５〜２４時間撹
拌下反応することにより得ることができる。
【００１８】上記のように、化合物（II）を用いること
により、これまで用いていた大量合成に不適当なフレミ
ー塩の使用を回避し、安全に大量合成することができ、
工程も短縮可能になる。目的化合物（III ）は有機合成
化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、
乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付し
て単離精製することができる。また、中間体として用い
る場合には、特に精製することなく次の反応に供するこ
とも可能である。
により、これまで用いていた大量合成に不適当なフレミ
ー塩の使用を回避し、安全に大量合成することができ、
工程も短縮可能になる。目的化合物（III ）は有機合成
化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、
乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付し
て単離精製することができる。また、中間体として用い
る場合には、特に精製することなく次の反応に供するこ
とも可能である。
【００１９】本発明で得られる化合物（III ）から化合
物（IV）の製造は公表特許公報平１−５０２９０６の方
法に準じておこなうことができる。
物（IV）の製造は公表特許公報平１−５０２９０６の方
法に準じておこなうことができる。
【００２０】
【化１０】
【００２１】このようにして得られる化合物(IV)に、５
０〜３００倍重量（好ましくは７０〜１００倍）のエタ
ノールを加え、５０℃〜沸騰温度で加温溶解し、次に冷
却し必要に応じては種結晶を添加し、０〜４０℃で０．
５〜４８時間攪拌することにより化合物(IV)の精製物を
得ることができる。このようにエタノールを再結晶溶媒
として用いることにより、これまで残留していた毒性面
で問題のある溶媒の残留が回避され、低毒性のエタノー
ル以外の溶媒を残留させないことが可能である。また、
シリカゲルクロマトグラフィー精製で除き難い類縁物質
も除去される。
０〜３００倍重量（好ましくは７０〜１００倍）のエタ
ノールを加え、５０℃〜沸騰温度で加温溶解し、次に冷
却し必要に応じては種結晶を添加し、０〜４０℃で０．
５〜４８時間攪拌することにより化合物(IV)の精製物を
得ることができる。このようにエタノールを再結晶溶媒
として用いることにより、これまで残留していた毒性面
で問題のある溶媒の残留が回避され、低毒性のエタノー
ル以外の溶媒を残留させないことが可能である。また、
シリカゲルクロマトグラフィー精製で除き難い類縁物質
も除去される。
【００２２】以下に、本発明の実施例および参考例を示
す。各化合物の物理化学データは次の機器類によって測
定した。 ・融点：Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＲ６０ ・MS：日本電子 JMS-D300 （EI法により測定） ・1H-NMR：日本ブルカー AC-300（300MHz） ・IR：堀場 FT-200 （KBr 法により測定） ・残留溶媒：ガスクロマトグラフ法（日局法に基づく）
測定条件は以下のとおり ガスクロマトグラフ 島津 GC-9A カラム 内径約３mm、長さ約３ｍのガラス管に粒径60〜
80メッシュのChromosorbW にPEG-1500を約１５％の割合
で被覆したものを充填する。
す。各化合物の物理化学データは次の機器類によって測
定した。 ・融点：Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＲ６０ ・MS：日本電子 JMS-D300 （EI法により測定） ・1H-NMR：日本ブルカー AC-300（300MHz） ・IR：堀場 FT-200 （KBr 法により測定） ・残留溶媒：ガスクロマトグラフ法（日局法に基づく）
測定条件は以下のとおり ガスクロマトグラフ 島津 GC-9A カラム 内径約３mm、長さ約３ｍのガラス管に粒径60〜
80メッシュのChromosorbW にPEG-1500を約１５％の割合
で被覆したものを充填する。
【００２３】カラム温度 70℃付近の一定温度 注入口温度 230 ℃ キャリアガス Ｎ2 (40ml/min) 検出限界は各溶媒５０ｐｐｍ以下である。 ・HPLC純度：測定条件は以下のとおり カラム Inertsil ODS-2 250 ×6.0mm I.D.(GL Scienc
e) 移動相 メタノール＋0.02M燐酸緩衝液(pH7.0)(40+60
、v/v) 流量 1.0ml/min 検出波長 ＵＶ254nm
e) 移動相 メタノール＋0.02M燐酸緩衝液(pH7.0)(40+60
、v/v) 流量 1.0ml/min 検出波長 ＵＶ254nm
【００２４】
実施例１： メチル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エ
テニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキ
ソ−４，７−ジヒドロインドール−３−カルボキシレー
ト（化合物III; R1=CH3, R2=C2H5） メチル ４−アミノ−２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカ
ルボニル）エテニル〕−５−メトキシ−１−メチルイン
ドール−３−カルボキシレート（化合物Ｉ； R 1=CH3, R
2=C2H5, R3=NH2）３３．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）に酢酸
ｔ−ブチル６６４ｍｌと０．０５Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ
５．９）６６４ｍｌを加え、室温下ヨードベンゼンビス
トリフルオロアセテート（化合物II；Ｘ＝Ｆ）１７２ｇ
（４００ｍｍｏｌ）を添加し、２０〜３０℃に保ちなが
ら１時間撹拌した。その後、反応液を５Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液約１５０ｍｌでｐＨ５．０〜５．５に調整
し、クロロホルム６６４ｍｌを加え１時間撹拌した。そ
の混合液の不溶物を濾別し、濾液から有機層を分液し無
水硫酸マグネシウム７０．０ｇで乾燥した。乾燥剤を濾
別し溶媒を減圧留去した後、イソプロピルアルコール１
３３ｍｌを加え室温下１時間、更に氷冷下３時間撹拌し
た。析出物を濾取し、冷イソプロピルアルコール４０ｍ
ｌで洗浄し、５０℃で５時間減圧乾燥することにより、
標記化合物を２４．３ｇ（７０．０ｍｍｏｌ、収率７
０．０％）得た。
テニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキ
ソ−４，７−ジヒドロインドール−３−カルボキシレー
ト（化合物III; R1=CH3, R2=C2H5） メチル ４−アミノ−２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカ
ルボニル）エテニル〕−５−メトキシ−１−メチルイン
ドール−３−カルボキシレート（化合物Ｉ； R 1=CH3, R
2=C2H5, R3=NH2）３３．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）に酢酸
ｔ−ブチル６６４ｍｌと０．０５Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ
５．９）６６４ｍｌを加え、室温下ヨードベンゼンビス
トリフルオロアセテート（化合物II；Ｘ＝Ｆ）１７２ｇ
（４００ｍｍｏｌ）を添加し、２０〜３０℃に保ちなが
ら１時間撹拌した。その後、反応液を５Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液約１５０ｍｌでｐＨ５．０〜５．５に調整
し、クロロホルム６６４ｍｌを加え１時間撹拌した。そ
の混合液の不溶物を濾別し、濾液から有機層を分液し無
水硫酸マグネシウム７０．０ｇで乾燥した。乾燥剤を濾
別し溶媒を減圧留去した後、イソプロピルアルコール１
３３ｍｌを加え室温下１時間、更に氷冷下３時間撹拌し
た。析出物を濾取し、冷イソプロピルアルコール４０ｍ
ｌで洗浄し、５０℃で５時間減圧乾燥することにより、
標記化合物を２４．３ｇ（７０．０ｍｍｏｌ、収率７
０．０％）得た。
【００２５】融点：１６８〜１７０℃ MS(m/z) ：347(M+)1 H-NMR(300MHz,CDCl3) δ(ppm) 7.64(d,J=16.2Hz,1
H),6.49(d,J=16.2Hz,1H),5.76(s,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2
H),4.08(s,3H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),1.34(t,J=7.1H
z,3H) IR(KBr) ν(cm-1)：1712,1685,1643,1603,1491,1458
H),6.49(d,J=16.2Hz,1H),5.76(s,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2
H),4.08(s,3H),3.95(s,3H),3.84(s,3H),1.34(t,J=7.1H
z,3H) IR(KBr) ν(cm-1)：1712,1685,1643,1603,1491,1458
【００２６】実施例２： メチル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エ
テニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキ
ソ−４，７−ジヒドロインドール−３−カルボキシレー
ト（化合物III; R1=CH3, R2=C2H5） メチル ４−アミノ−２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカ
ルボニル）エテニル〕−５−メトキシ−１−メチルイン
ドール−３−カルボキシレート（化合物Ｉ； R 1=CH3, R
2=C2H5, R3=NH2）５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）にアセ
トン１．０ｍｌと０．０５Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ５．９）
１．０ｍｌを加え、室温下ヨウドベンゼンビストリフル
オロアセテート（化合物II；Ｘ＝Ｆ）２６０ｍｇ（０．
６０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応液を水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５．０〜５．５に調整し、
クロロホルム５．０ｍｌで抽出し、有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去し
た後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／アセトン＝３０／１）で精製した。得られたリッ
チカットを集め溶媒を減圧濃縮することにより、標記化
合物を２４ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ、収率４６％）得
た。本実施例で得た化合物は、実施例１で得た化合物と
ＮＭＲ、ＩＲ、ＴＬＣが一致した。
テニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキ
ソ−４，７−ジヒドロインドール−３−カルボキシレー
ト（化合物III; R1=CH3, R2=C2H5） メチル ４−アミノ−２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカ
ルボニル）エテニル〕−５−メトキシ−１−メチルイン
ドール−３−カルボキシレート（化合物Ｉ； R 1=CH3, R
2=C2H5, R3=NH2）５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）にアセ
トン１．０ｍｌと０．０５Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ５．９）
１．０ｍｌを加え、室温下ヨウドベンゼンビストリフル
オロアセテート（化合物II；Ｘ＝Ｆ）２６０ｍｇ（０．
６０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応液を水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５．０〜５．５に調整し、
クロロホルム５．０ｍｌで抽出し、有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去し
た後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／アセトン＝３０／１）で精製した。得られたリッ
チカットを集め溶媒を減圧濃縮することにより、標記化
合物を２４ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ、収率４６％）得
た。本実施例で得た化合物は、実施例１で得た化合物と
ＮＭＲ、ＩＲ、ＴＬＣが一致した。
【００２７】実施例３−１５ 有機溶媒を代える以外は、実施例２の方法に準じて、メ
チル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エテ
ニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキソ
−４，７−ジヒドロインドール−３−カルボキシレート
（化合物III; R 1=CH3, R2=C2H5）を得た。結果を第１表
に示す。得られた化合物は、実施例１で得た化合物とＮ
ＭＲ、ＩＲ、ＴＬＣが一致した。
チル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エテ
ニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキソ
−４，７−ジヒドロインドール−３−カルボキシレート
（化合物III; R 1=CH3, R2=C2H5）を得た。結果を第１表
に示す。得られた化合物は、実施例１で得た化合物とＮ
ＭＲ、ＩＲ、ＴＬＣが一致した。
【００２８】
【表１】
【００２９】実施例１６： メチル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エ
テニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキ
ソ−４，７−ジヒドロインドール−３−カルボキシレー
ト（化合物III; R1=CH3, R2=C2H5） メチル ４−アミノ−２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカ
ルボニル）エテニル〕−５−メトキシ−１−メチルイン
ドール−３−カルボキシレート（化合物Ｉ； R 1=CH3, R
2=C2H5, R3=NH2））５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）に酢
酸ｔ−ブチル１．０ｍｌと水１．０ｍｌを加え、室温下
ヨウドベンゼンビストリフルオロアセテート（化合物I
I；Ｘ＝Ｆ）２６０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を添加
し、１時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨ５．０〜５．５に調整し、クロロホルム５．０ｍ
ｌで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝３０
／１）で精製した。得られたリッチカットを集め溶媒を
減圧濃縮することにより、標記化合物を３３ｍｇ（０．
０９５ｍｍｏｌ、収率６３％）得た。本実施例で得た化
合物は、実施例１で得た化合物とＮＭＲ、ＩＲ、ＴＬＣ
が一致した。
テニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキ
ソ−４，７−ジヒドロインドール−３−カルボキシレー
ト（化合物III; R1=CH3, R2=C2H5） メチル ４−アミノ−２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカ
ルボニル）エテニル〕−５−メトキシ−１−メチルイン
ドール−３−カルボキシレート（化合物Ｉ； R 1=CH3, R
2=C2H5, R3=NH2））５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）に酢
酸ｔ−ブチル１．０ｍｌと水１．０ｍｌを加え、室温下
ヨウドベンゼンビストリフルオロアセテート（化合物I
I；Ｘ＝Ｆ）２６０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を添加
し、１時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨ５．０〜５．５に調整し、クロロホルム５．０ｍ
ｌで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝３０
／１）で精製した。得られたリッチカットを集め溶媒を
減圧濃縮することにより、標記化合物を３３ｍｇ（０．
０９５ｍｍｏｌ、収率６３％）得た。本実施例で得た化
合物は、実施例１で得た化合物とＮＭＲ、ＩＲ、ＴＬＣ
が一致した。
【００３０】実施例１７： メチル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エ
テニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキ
ソ−４，７−ジヒドロインドール−３−カルボキシレー
ト（化合物III; R1=CH3, R2=C2H5） メチル ４−アミノ−２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカ
ルボニル）エテニル〕−５−メトキシ−１−メチルイン
ドール−３−カルボキシレート（化合物Ｉ； R 1=CH3, R
2=C2H5, R3=NH2）５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）に酢酸
ｔ−ブチル１．０ｍｌと５％炭酸カリウム水溶液１．０
ｍｌを加え、室温下ヨウドベンゼンビストリフルオロア
セテート（化合物II；Ｘ＝Ｆ）２６０ｍｇ（０．６０ｍ
ｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応液を水酸化ナ
トリウム水溶液でｐＨ５．０〜５．５に調整し、クロロ
ホルム５．０ｍｌで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した後、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／
アセトン＝３０／１）で精製した。得られたリッチカッ
トを集め溶媒を減圧濃縮することにより、標記化合物を
３２ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ、収率６１％）得た。本
実施例で得た化合物は、実施例１で得た化合物とＮＭ
Ｒ、ＩＲ、ＴＬＣが一致した。
テニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキ
ソ−４，７−ジヒドロインドール−３−カルボキシレー
ト（化合物III; R1=CH3, R2=C2H5） メチル ４−アミノ−２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカ
ルボニル）エテニル〕−５−メトキシ−１−メチルイン
ドール−３−カルボキシレート（化合物Ｉ； R 1=CH3, R
2=C2H5, R3=NH2）５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）に酢酸
ｔ−ブチル１．０ｍｌと５％炭酸カリウム水溶液１．０
ｍｌを加え、室温下ヨウドベンゼンビストリフルオロア
セテート（化合物II；Ｘ＝Ｆ）２６０ｍｇ（０．６０ｍ
ｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応液を水酸化ナ
トリウム水溶液でｐＨ５．０〜５．５に調整し、クロロ
ホルム５．０ｍｌで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した後、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／
アセトン＝３０／１）で精製した。得られたリッチカッ
トを集め溶媒を減圧濃縮することにより、標記化合物を
３２ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ、収率６１％）得た。本
実施例で得た化合物は、実施例１で得た化合物とＮＭ
Ｒ、ＩＲ、ＴＬＣが一致した。
【００３１】実施例１８： メチル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エ
テニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキ
ソ−４，７−ジヒドロインドール−３−カルボキシレー
ト（化合物III; R1=CH3, R2=C2H5） メチル ４−アミノ−２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカ
ルボニル）エテニル〕−５−メトキシ−１−メチルイン
ドール−３−カルボキシレート（化合物Ｉ； R 1=CH3, R
2=C2H5, R3=NH2）５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）にアセ
トン１．０ｍｌと０．０５Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ５．９）
１．０ｍｌを加え、室温下ヨウドベンゼンジアセテート
（化合物II；Ｘ＝Ｈ）１９３ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）
を添加し、１時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨ５．０〜５．５に調整し、クロロホルム
５．０ｍｌで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した後、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／アセト
ン＝３０／１）で精製した。得られたリッチカットを集
め溶媒を減圧濃縮することにより、標記化合物を１３ｍ
ｇ（０．０３８ｍｍｏｌ、収率２５％）得た。本実施例
で得た化合物は、実施例１で得た化合物とＮＭＲ、Ｉ
Ｒ、ＴＬＣが一致した。
テニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキ
ソ−４，７−ジヒドロインドール−３−カルボキシレー
ト（化合物III; R1=CH3, R2=C2H5） メチル ４−アミノ−２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカ
ルボニル）エテニル〕−５−メトキシ−１−メチルイン
ドール−３−カルボキシレート（化合物Ｉ； R 1=CH3, R
2=C2H5, R3=NH2）５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）にアセ
トン１．０ｍｌと０．０５Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ５．９）
１．０ｍｌを加え、室温下ヨウドベンゼンジアセテート
（化合物II；Ｘ＝Ｈ）１９３ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）
を添加し、１時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨ５．０〜５．５に調整し、クロロホルム
５．０ｍｌで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去した後、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／アセト
ン＝３０／１）で精製した。得られたリッチカットを集
め溶媒を減圧濃縮することにより、標記化合物を１３ｍ
ｇ（０．０３８ｍｍｏｌ、収率２５％）得た。本実施例
で得た化合物は、実施例１で得た化合物とＮＭＲ、Ｉ
Ｒ、ＴＬＣが一致した。
【００３２】実施例１９： メチル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エ
テニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキ
ソ−４，７−ジヒドロインドール−３−カルボキシレー
ト（化合物III; R1=CH3, R2=C2H5） メチル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エ
テニル〕−５−メトキシ−１−メチルインドール−３−
カルボキシレート（化合物Ｉ； R1=CH3, R2=C2H5, R3=
H）４７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）にエチレンジクロラ
イド１．０ｍｌと０．０５Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ５．９）
０．２ｍｌを加え、室温下ヨードベンゼンビストリフル
オロアセテート（化合物II;X=F）３２２ｍｇ（０．７５
ｍｍｏｌ）を添加し、２０〜３０℃に保ちながら１時間
撹拌した。その後、反応液を５Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ５．０〜５．５に調整し、クロロホルム１０
ｍｌを加え１時間撹拌した。その混合液の不溶物を濾別
し、濾液から有機層を分液し無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去後、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３
／１）で精製した。得られたリッチカットを集め、溶媒
を減圧留去することより残渣として、標記化合物を１１
ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ、収率２１％）得た。本実施
例で得た化合物は、実施例１で得た化合物とＮＭＲ、Ｉ
Ｒ、ＴＬＣが一致した。
テニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキ
ソ−４，７−ジヒドロインドール−３−カルボキシレー
ト（化合物III; R1=CH3, R2=C2H5） メチル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エ
テニル〕−５−メトキシ−１−メチルインドール−３−
カルボキシレート（化合物Ｉ； R1=CH3, R2=C2H5, R3=
H）４７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）にエチレンジクロラ
イド１．０ｍｌと０．０５Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ５．９）
０．２ｍｌを加え、室温下ヨードベンゼンビストリフル
オロアセテート（化合物II;X=F）３２２ｍｇ（０．７５
ｍｍｏｌ）を添加し、２０〜３０℃に保ちながら１時間
撹拌した。その後、反応液を５Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ５．０〜５．５に調整し、クロロホルム１０
ｍｌを加え１時間撹拌した。その混合液の不溶物を濾別
し、濾液から有機層を分液し無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去後、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３
／１）で精製した。得られたリッチカットを集め、溶媒
を減圧留去することより残渣として、標記化合物を１１
ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ、収率２１％）得た。本実施
例で得た化合物は、実施例１で得た化合物とＮＭＲ、Ｉ
Ｒ、ＴＬＣが一致した。
【００３３】実施例２０−３４：有機溶媒、ヨードベン
ゼンビストリフルオロアセテートの量、反応時間を代え
る以外は、実施例１９の方法に準じてメチル ２−
〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エテニル〕−５
−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキソ−４，７−
ジヒドロインドール−３−カルボキシレート（化合物II
I; R1=CH3, R2=C2H5）を得た。結果を第２表に示す。得
られた化合物は、実施例１で得た化合物とＮＭＲ、Ｉ
Ｒ、ＴＬＣが一致した。
ゼンビストリフルオロアセテートの量、反応時間を代え
る以外は、実施例１９の方法に準じてメチル ２−
〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エテニル〕−５
−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキソ−４，７−
ジヒドロインドール−３−カルボキシレート（化合物II
I; R1=CH3, R2=C2H5）を得た。結果を第２表に示す。得
られた化合物は、実施例１で得た化合物とＮＭＲ、Ｉ
Ｒ、ＴＬＣが一致した。
【００３４】
【表２】
【００３５】実施例３５−４６：ヨードベンゼンビスト
リフルオロアセテートと同時に下記の試薬を１当量添加
した。それ以外は、実施例１の方法に準じてメチル ２
−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エテニル〕−
５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキソ−４，７
−ジヒドロインドール−３−カルボキシレート（化合物
III; R1=CH3, R2=C2H5）を得た。結果を第３表に示す。
得られた化合物は、実施例１で得た化合物とＮＭＲ、Ｉ
Ｒ、ＴＬＣが一致した。
リフルオロアセテートと同時に下記の試薬を１当量添加
した。それ以外は、実施例１の方法に準じてメチル ２
−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エテニル〕−
５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキソ−４，７
−ジヒドロインドール−３−カルボキシレート（化合物
III; R1=CH3, R2=C2H5）を得た。結果を第３表に示す。
得られた化合物は、実施例１で得た化合物とＮＭＲ、Ｉ
Ｒ、ＴＬＣが一致した。
【００３６】
【表３】
【００３７】参考例１： メチル ４−アミノ−２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカ
ルボニル）エテニル〕−５−メトキシ−１−メチルイン
ドール−３−カルボキシレート（化合物Ｉ；R1=CH3, R2
=C2H5, R3=NH2 ） メチル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エ
テニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４−ニトロイン
ドール−３−カルボキシレート３６．２ｇ（１００ｍｍ
ｏｌ）をエタノール３６２ｍｌと３Ｎ−塩酸３６２ｍｌ
の混合溶媒に室温下懸濁させた後、金属スズ５９．３ｇ
（５００ｍｍｏｌ）を加え、内温７０〜７５℃に保ちな
がら２時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し
濾液を５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を１７０〜２００
ｍｌを適宜加え、ｐＨを７．０〜７．３に調整した。析
出物を濾取し、水２４０ｍｌで洗浄し、５０℃で２０時
間恒温減圧乾燥した。その固体をクロロホルム７２４ｍ
ｌに懸濁し室温下３０分撹拌後、不溶物を濾別し濾液を
減圧濃縮した。その濃縮液に酢酸エチル５４３ｍｌを加
え、内温を７０〜８０℃に保ちながら１０分撹拌し、そ
の後室温まで冷却した。室温下１時間、氷冷下５℃以下
で５時間撹拌した後、析出物を濾取し冷えた酢酸エチル
１００ｍｌで洗浄し、５０℃で１０時間恒温減圧乾燥す
ることにより、標記化合物を２４．０ｇ（７２．２ｍｍ
ｏｌ、収率７２．２％）得た。
ルボニル）エテニル〕−５−メトキシ−１−メチルイン
ドール−３−カルボキシレート（化合物Ｉ；R1=CH3, R2
=C2H5, R3=NH2 ） メチル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エ
テニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４−ニトロイン
ドール−３−カルボキシレート３６．２ｇ（１００ｍｍ
ｏｌ）をエタノール３６２ｍｌと３Ｎ−塩酸３６２ｍｌ
の混合溶媒に室温下懸濁させた後、金属スズ５９．３ｇ
（５００ｍｍｏｌ）を加え、内温７０〜７５℃に保ちな
がら２時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し
濾液を５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を１７０〜２００
ｍｌを適宜加え、ｐＨを７．０〜７．３に調整した。析
出物を濾取し、水２４０ｍｌで洗浄し、５０℃で２０時
間恒温減圧乾燥した。その固体をクロロホルム７２４ｍ
ｌに懸濁し室温下３０分撹拌後、不溶物を濾別し濾液を
減圧濃縮した。その濃縮液に酢酸エチル５４３ｍｌを加
え、内温を７０〜８０℃に保ちながら１０分撹拌し、そ
の後室温まで冷却した。室温下１時間、氷冷下５℃以下
で５時間撹拌した後、析出物を濾取し冷えた酢酸エチル
１００ｍｌで洗浄し、５０℃で１０時間恒温減圧乾燥す
ることにより、標記化合物を２４．０ｇ（７２．２ｍｍ
ｏｌ、収率７２．２％）得た。
【００３８】融点：１７４〜１７５℃ MS(m/z)：332(M+)1 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm) ：8.18(d,J=16.6Hz,1H),
6.99(d,J=8.7Hz,1H),6.57(d,J=8.7Hz,1H),6.16(d,J=16.
6Hz,1H),5.79(brs,2H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),3.92(s,3
H),3.88(s,3H),3.73(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H) IR(KBr) ν(cm-1)：3468,3348,1709,1678,1634,1595,14
75
6.99(d,J=8.7Hz,1H),6.57(d,J=8.7Hz,1H),6.16(d,J=16.
6Hz,1H),5.79(brs,2H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),3.92(s,3
H),3.88(s,3H),3.73(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H) IR(KBr) ν(cm-1)：3468,3348,1709,1678,1634,1595,14
75
【００３９】参考例２： メチル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エ
テニル〕−４，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−
メチルインドール−３−カルボキシレート（化合物VI；
R1=CH3, R2=C2H5 ） メチル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エ
テニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキ
ソ−４，７−ジヒドロインドール−３−カルボキシレー
ト（化合物III;R1=CH3, R2=C2H5 ）３４７．７ｇ（１０
０ｍｍｏｌ）をクロロホルム２０８ｍｌに室温下溶解さ
せた後、ナトリウムハイドロサルファイト１０４ｇ（６
００ｍｍｏｌ）を水４１６ｍｌに溶解した液を、内温２
０〜２５℃に保ちながら加え、その後室温下３時間撹拌
した。析出物を濾取し、クロロホルム５０ｍｌ次いで水
８００ｍｌで洗浄し、５０℃で２０時間恒温減圧乾燥す
ることにより、標記化合物を３３．２ｇ（９５．０ｍｍ
ｏｌ、収率９５．０％）得た。
テニル〕−４，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−
メチルインドール−３−カルボキシレート（化合物VI；
R1=CH3, R2=C2H5 ） メチル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エ
テニル〕−５−メトキシ−１−メチル−４，７−ジオキ
ソ−４，７−ジヒドロインドール−３−カルボキシレー
ト（化合物III;R1=CH3, R2=C2H5 ）３４７．７ｇ（１０
０ｍｍｏｌ）をクロロホルム２０８ｍｌに室温下溶解さ
せた後、ナトリウムハイドロサルファイト１０４ｇ（６
００ｍｍｏｌ）を水４１６ｍｌに溶解した液を、内温２
０〜２５℃に保ちながら加え、その後室温下３時間撹拌
した。析出物を濾取し、クロロホルム５０ｍｌ次いで水
８００ｍｌで洗浄し、５０℃で２０時間恒温減圧乾燥す
ることにより、標記化合物を３３．２ｇ（９５．０ｍｍ
ｏｌ、収率９５．０％）得た。
【００４０】融点：２０５〜２１０℃ MS(m/z)：349(M+)1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6) δ(ppm)：10.35(s,1H),9.39
(s,1H),7.82(d,J=16.5Hz,1H),6.38(s,1H),6.30(d,J=15.
7Hz,1H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.73(s,3H),
3.58(s,3H),1.16(t,J=7.1Hz,3H) IR(KBr) ν(cm-1)：1718,1638,1474,1447
(s,1H),7.82(d,J=16.5Hz,1H),6.38(s,1H),6.30(d,J=15.
7Hz,1H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.73(s,3H),
3.58(s,3H),1.16(t,J=7.1Hz,3H) IR(KBr) ν(cm-1)：1718,1638,1474,1447
【００４１】参考例３： ３−（ヒドロキシメチル）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロ
キシ−１−プロペニル〕−５−メトキシ−１−メチル−
４，７−インドールジオン（化合物VII ） 窒素雰囲気下、１．５Ｍ ジイソブチルアルミニウムハ
イドライドトルエン溶液９３２ｍｌと塩化メチレン８３
１ｍｌの混合液を、内温−２５〜−２０℃に保ちながら
メチル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エ
テニル〕−４，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−
メチルインドール−３−カルボキシレート（化合物VI；
R1=CH3, R2=C2H5 ）３４．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）を添
加し、その後３時間撹拌した。その後、反応液を−６０
℃以下に冷却し、内温を−６０℃以下を保ちながら水３
０２ｍｌを滴下した。次いで、空気を反応液に吹き込み
ながら、メタノール８５２ｍｌを加え室温まで徐々に昇
温した。その後、析出物を濾過助剤アルボセル ＢＷＷ
１８３ｇを加え一緒に濾別し、塩化メチレン−メタノー
ル（３：１）の混合溶媒５２４０ｍｌで濾物を洗浄し
た。その濾液を減圧濃縮後、エチレンジクロライド−メ
タノール（９：１）の混合溶媒３１０ｍｌを加え、加温
し内温を７０〜７５℃に保った。その後室温まで冷却し
１時間撹拌、更に氷冷下５℃以下で５時間撹拌した後、
析出物を濾取し冷えたメタノール８７．３ｍｌで洗浄
し、５０℃で１０時間恒温減圧乾燥することにより、標
記化合物を２０．２ｇ（７２．５ｍｍｏｌ、収率７２．
５％）得た。融点、ＮＭＲ、ＩＲ等の物理化学データは
公開特許公報 平１−５０２９０６に記載の値と一致し
た。
キシ−１−プロペニル〕−５−メトキシ−１−メチル−
４，７−インドールジオン（化合物VII ） 窒素雰囲気下、１．５Ｍ ジイソブチルアルミニウムハ
イドライドトルエン溶液９３２ｍｌと塩化メチレン８３
１ｍｌの混合液を、内温−２５〜−２０℃に保ちながら
メチル ２−〔（Ｅ）−２−（エトキシカルボニル）エ
テニル〕−４，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−
メチルインドール−３−カルボキシレート（化合物VI；
R1=CH3, R2=C2H5 ）３４．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）を添
加し、その後３時間撹拌した。その後、反応液を−６０
℃以下に冷却し、内温を−６０℃以下を保ちながら水３
０２ｍｌを滴下した。次いで、空気を反応液に吹き込み
ながら、メタノール８５２ｍｌを加え室温まで徐々に昇
温した。その後、析出物を濾過助剤アルボセル ＢＷＷ
１８３ｇを加え一緒に濾別し、塩化メチレン−メタノー
ル（３：１）の混合溶媒５２４０ｍｌで濾物を洗浄し
た。その濾液を減圧濃縮後、エチレンジクロライド−メ
タノール（９：１）の混合溶媒３１０ｍｌを加え、加温
し内温を７０〜７５℃に保った。その後室温まで冷却し
１時間撹拌、更に氷冷下５℃以下で５時間撹拌した後、
析出物を濾取し冷えたメタノール８７．３ｍｌで洗浄
し、５０℃で１０時間恒温減圧乾燥することにより、標
記化合物を２０．２ｇ（７２．５ｍｍｏｌ、収率７２．
５％）得た。融点、ＮＭＲ、ＩＲ等の物理化学データは
公開特許公報 平１−５０２９０６に記載の値と一致し
た。
【００４２】参考例４： ５−（１−アジリジニル）−３−（ヒドロキシメチル）
−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル〕−
１−メチル−４，７−インドールジオン（化合物IV） ３−（ヒドロキシメチル）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロ
キシ−１−プロペニル〕−５−メトキシ−１−メチル−
４，７−インドールジオン（化合物VII ）２７．７ｇ
（１００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４１６ｍｌに室温
下懸濁させた後、約１５Ｎのアジリジン水溶液約１３３
ｍｌ（２．０ｍｏｌ）を加え、内温 ２５〜３０℃に保
ちながら４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮したのち、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／
メタノール＝１９／１）で精製した。得られたリッチカ
ットを集め溶媒を減圧濃縮することにより、標記化合物
を２３．５ｇ（８１．３ｍｍｏｌ、収率８１．３％）得
た。融点、ＮＭＲ、ＩＲ等の物理化学データは公開特許
公報 平１−５０２９０６に記載の値と一致した。
−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル〕−
１−メチル−４，７−インドールジオン（化合物IV） ３−（ヒドロキシメチル）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロ
キシ−１−プロペニル〕−５−メトキシ−１−メチル−
４，７−インドールジオン（化合物VII ）２７．７ｇ
（１００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４１６ｍｌに室温
下懸濁させた後、約１５Ｎのアジリジン水溶液約１３３
ｍｌ（２．０ｍｏｌ）を加え、内温 ２５〜３０℃に保
ちながら４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮したのち、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／
メタノール＝１９／１）で精製した。得られたリッチカ
ットを集め溶媒を減圧濃縮することにより、標記化合物
を２３．５ｇ（８１．３ｍｍｏｌ、収率８１．３％）得
た。融点、ＮＭＲ、ＩＲ等の物理化学データは公開特許
公報 平１−５０２９０６に記載の値と一致した。
【００４３】参考例５： ５−（１−アジリジニル）−３−（ヒドロキシメチル）
−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル〕−
１−メチル−４，７−インドールジオン（化合物IV）の
精製法 参考例４と同様の方法で得られた、クロロホルムを１，
５００ｐｐｍとメタノールを２５０ｐｐｍ含有するＨＰ
ＬＣ純度９９．２％の５−（１−アジリジニル）−３−
（ヒドロキシメチル）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ
−１−プロペニル〕−１−メチル−４，７−インドール
ジオン（化合物IV）２５．３ｇ（８７．８ｍｍｏｌ）に
エタノール １７７０ｍｌ（７０ｖ／ｗ）を加え、加熱
還流した。化合物Ｉを溶解後、水冷し室温下で１時間そ
の後氷冷下で４時間撹拌し、析出した結晶を濾集し、得
られたケーキを冷エタノール１４７ｍｌで洗浄した。そ
の後濾物を５０℃で５時間恒温減圧乾燥することにより
化合物IVを２３．５ｇ（８１．３ｍｍｏｌ）得た。得ら
れた化合物IVのＨＰＬＣ純度は９９．６％、残留溶媒と
してはエタノールを ６００ｐｐｍ含んでいた。クロロ
ホルムとメタノールは検出できなかった。融点、ＮＭ
Ｒ、ＩＲ等の物理化学データは公開特許公報平１−５０
２９０６に記載の値と一致した。
−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−プロペニル〕−
１−メチル−４，７−インドールジオン（化合物IV）の
精製法 参考例４と同様の方法で得られた、クロロホルムを１，
５００ｐｐｍとメタノールを２５０ｐｐｍ含有するＨＰ
ＬＣ純度９９．２％の５−（１−アジリジニル）−３−
（ヒドロキシメチル）−２−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ
−１−プロペニル〕−１−メチル−４，７−インドール
ジオン（化合物IV）２５．３ｇ（８７．８ｍｍｏｌ）に
エタノール １７７０ｍｌ（７０ｖ／ｗ）を加え、加熱
還流した。化合物Ｉを溶解後、水冷し室温下で１時間そ
の後氷冷下で４時間撹拌し、析出した結晶を濾集し、得
られたケーキを冷エタノール１４７ｍｌで洗浄した。そ
の後濾物を５０℃で５時間恒温減圧乾燥することにより
化合物IVを２３．５ｇ（８１．３ｍｍｏｌ）得た。得ら
れた化合物IVのＨＰＬＣ純度は９９．６％、残留溶媒と
してはエタノールを ６００ｐｐｍ含んでいた。クロロ
ホルムとメタノールは検出できなかった。融点、ＮＭ
Ｒ、ＩＲ等の物理化学データは公開特許公報平１−５０
２９０６に記載の値と一致した。
【００４４】
【発明の効果】本発明により、医薬品の中間体として有
用なインドロキノン誘導体の新規製造法を提供すること
ができる。
用なインドロキノン誘導体の新規製造法を提供すること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 富岡 新二 和歌山県橋本市隅田町下兵庫690−４
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、R1およびR2は同一または異なって低級アルキル
を表し、R3は水素またはアミノを表す。）で表されるイ
ンドール誘導体に式（II） 【化２】 （式中、Ｘは水素またはハロゲンを表す。）で表される
化合物と反応させることを特徴とする式（III ） 【化３】 （式中、R1およびR2は同一または異なって低級アルキル
を表す。）で表されるインドロキノン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5268691A JPH07118232A (ja) | 1993-10-27 | 1993-10-27 | インドロキノン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5268691A JPH07118232A (ja) | 1993-10-27 | 1993-10-27 | インドロキノン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07118232A true JPH07118232A (ja) | 1995-05-09 |
Family
ID=17462049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5268691A Withdrawn JPH07118232A (ja) | 1993-10-27 | 1993-10-27 | インドロキノン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07118232A (ja) |
-
1993
- 1993-10-27 JP JP5268691A patent/JPH07118232A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20010130 |