JPH0616628A - インドール誘導体 - Google Patents
インドール誘導体Info
- Publication number
- JPH0616628A JPH0616628A JP5061868A JP6186893A JPH0616628A JP H0616628 A JPH0616628 A JP H0616628A JP 5061868 A JP5061868 A JP 5061868A JP 6186893 A JP6186893 A JP 6186893A JP H0616628 A JPH0616628 A JP H0616628A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- lower alkyl
- methoxycarbonyl
- indole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
(57)【要約】
【目的】 医薬品の中間体として有用な新規インドール
誘導体を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） （式中、Ｒ1は低級アルコキシメチルまたはホルミルを
表し、Ｒ2は低級アルキルを表し、Ｒ3は水素または低級
アルキルを表し、Ｒ4は水素あるいは低級アルキルを表
す）で表されるインドール誘導体。
誘導体を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） （式中、Ｒ1は低級アルコキシメチルまたはホルミルを
表し、Ｒ2は低級アルキルを表し、Ｒ3は水素または低級
アルキルを表し、Ｒ4は水素あるいは低級アルキルを表
す）で表されるインドール誘導体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍活性を有する５
−アジリジノ−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−２
−（１Ｈ−インドール−４，７−ジオン）プロプ−β−
エン−α−オール（公表特許公報平 1-502906 号）の有
用な合成中間体である新規なインドール誘導体に関す
る。
−アジリジノ−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−２
−（１Ｈ−インドール−４，７−ジオン）プロプ−β−
エン−α−オール（公表特許公報平 1-502906 号）の有
用な合成中間体である新規なインドール誘導体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】５位に水酸基を有し２、３位がアルコキ
シカルボニル基あるいはカルボキシル基、１位がアルキ
ル基、アリール基であるインドール誘導体（ Chem. Abs
t., 69巻, 2868n, 1968 年；J. Prakt. Chem., 311 巻,
5 号, 807 頁, 1969 年；Chem. Abst., 70 巻, 47295
k, 1969 年）が、また、５位が水酸基あるいはメトキシ
基で１位が１−フェニルエチル基、２、３位がメトキシ
カルボニル基であるインドール誘導体（Chem. Abst., 1
09 巻, 92188n, 1988年）が開示されている。また、６
位に臭素、１位にメチル基を有し、５位が水酸基あるい
はアセトキシ基、４位が水素あるいはアミノメチル基、
３位がエトキシカルボニル基、２位が置換あるいは非置
換フェノキシメチル基であるインドール誘導体（Chem.
Abst., 115巻, 135866a, 1991 年）が開示されている。
シカルボニル基あるいはカルボキシル基、１位がアルキ
ル基、アリール基であるインドール誘導体（ Chem. Abs
t., 69巻, 2868n, 1968 年；J. Prakt. Chem., 311 巻,
5 号, 807 頁, 1969 年；Chem. Abst., 70 巻, 47295
k, 1969 年）が、また、５位が水酸基あるいはメトキシ
基で１位が１−フェニルエチル基、２、３位がメトキシ
カルボニル基であるインドール誘導体（Chem. Abst., 1
09 巻, 92188n, 1988年）が開示されている。また、６
位に臭素、１位にメチル基を有し、５位が水酸基あるい
はアセトキシ基、４位が水素あるいはアミノメチル基、
３位がエトキシカルボニル基、２位が置換あるいは非置
換フェノキシメチル基であるインドール誘導体（Chem.
Abst., 115巻, 135866a, 1991 年）が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗腫
瘍活性を有する５−アジリジノ−３−ヒドロキシメチル
−１−メチル−２−（１Ｈ−インドール−４，７−ジオ
ン）プロプ−β−エン−α−オールの有用な合成中間体
である新規なインドール誘導体を提供することにある。
瘍活性を有する５−アジリジノ−３−ヒドロキシメチル
−１−メチル−２−（１Ｈ−インドール−４，７−ジオ
ン）プロプ−β−エン−α−オールの有用な合成中間体
である新規なインドール誘導体を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、Ｒ1は低級アルコキシメチルまた
はホルミルを表し、Ｒ2は低級アルキルを表し、Ｒ3は水
素または低級アルキルを表し、Ｒ4は水素もしくは低級
アルキルを表す）で表されるインドール誘導体に関す
る。以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）と
いう。他の式番号についても同様である。式（Ｉ）の各
基の定義において、低級アルキルおよび低級アルコキシ
メチルにおけるアルキル部分としては、直鎖または分岐
状の炭素数１〜４の、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチルがあげられる。
はホルミルを表し、Ｒ2は低級アルキルを表し、Ｒ3は水
素または低級アルキルを表し、Ｒ4は水素もしくは低級
アルキルを表す）で表されるインドール誘導体に関す
る。以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）と
いう。他の式番号についても同様である。式（Ｉ）の各
基の定義において、低級アルキルおよび低級アルコキシ
メチルにおけるアルキル部分としては、直鎖または分岐
状の炭素数１〜４の、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチルがあげられる。
【０００７】つぎに化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。
する。化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造するこ
とができる。
【０００８】
【化３】
【０００９】（式中、Ｒ1aおよびＲ3aは低級アルキルを
表し、Ｒ2 およびＲ4は前記と同義である）ここで、Ｒ
1aおよびＲ3aにおける低級アルキルは、前記低級アルキ
ルの定義と同じである。 工程（１） Ｒ1が低級アルコキシメチルである化合物（Ｉａ）は、
１，４−ベンゾキノン（ＩＩ）と０．２〜２当量の化合
物（ＩＩＩ）を有機酸存在下あるいは非存在下もしくは
ルイス酸の存在下あるいは非存在下に、不活性溶媒中縮
合させることにより得ることができる。有機酸もしくは
ルイス酸を用いる場合は、式（ＩＩ）に対して、触媒量
から１０倍モル用いることができる。好ましくは０．３
〜３当量用いる。有機酸としては酢酸、プロピオン酸、
蟻酸、トリフロロ酢酸などが用いられ、ルイス酸として
は、三ふっ化ほう素−ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛
等が用いられる。不活性溶媒としては、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル、
酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類が用いられ
る。反応は通常 0 〜 70 ℃で、1 〜 48 時間で完了す
る。 工程（２） Ｒ3が低級アルキルでＲ4も低級アルキルである化合物
（Ｉｂ）は、工程（１）で得られる化合物（Ｉａ）と 1
〜 5 当量の低級アルキルハライドとを当量から過剰の
塩基の存在下に不活性溶媒中、0 〜 50 ℃で、1 〜 24
時間反応させることにより得ることができる。ここで、
低級アルキルハライドにおけるハロゲンは、塩素、臭
素、ヨウ素を表し、塩基としては、水素化ナトリウム、
水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナト
リウムエトキサイド、ナトリウムメトキサイド、ポタシ
ウムｔ−ブトキサイド、ナトリウムｔ−ブトキサイド等
があげられ、不活性溶媒としては、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン等があげられる。 工程（３） Ｒ1がホルミルである化合物（Ｉｃ）は、工程（２）で
得られる化合物（Ｉｂ）と１〜５当量の酸化剤を不活性
溶媒中反応させることにより得ることができる。ここで
用いられる酸化剤は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノベンゾキノン（ＤＤＱ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド、シリカゲルに吸着させた硝酸銅（ＩＩ）等があげら
れ、不活性溶媒としては、トルエン、四塩化炭素、ジオ
キサン、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン
等もしくはそれらと水との混合および二相系があげら
れ、反応は 0 ℃から溶媒の沸点で、通常 0.5 〜 24 時
間で完了する。各工程の反応に用いられる溶媒量は、そ
の主要原料に対し、容量として１〜１００倍（ｖ／ｗ）
であるが、好ましくは３倍から２０倍量である。
表し、Ｒ2 およびＲ4は前記と同義である）ここで、Ｒ
1aおよびＲ3aにおける低級アルキルは、前記低級アルキ
ルの定義と同じである。 工程（１） Ｒ1が低級アルコキシメチルである化合物（Ｉａ）は、
１，４−ベンゾキノン（ＩＩ）と０．２〜２当量の化合
物（ＩＩＩ）を有機酸存在下あるいは非存在下もしくは
ルイス酸の存在下あるいは非存在下に、不活性溶媒中縮
合させることにより得ることができる。有機酸もしくは
ルイス酸を用いる場合は、式（ＩＩ）に対して、触媒量
から１０倍モル用いることができる。好ましくは０．３
〜３当量用いる。有機酸としては酢酸、プロピオン酸、
蟻酸、トリフロロ酢酸などが用いられ、ルイス酸として
は、三ふっ化ほう素−ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛
等が用いられる。不活性溶媒としては、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル、
酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類が用いられ
る。反応は通常 0 〜 70 ℃で、1 〜 48 時間で完了す
る。 工程（２） Ｒ3が低級アルキルでＲ4も低級アルキルである化合物
（Ｉｂ）は、工程（１）で得られる化合物（Ｉａ）と 1
〜 5 当量の低級アルキルハライドとを当量から過剰の
塩基の存在下に不活性溶媒中、0 〜 50 ℃で、1 〜 24
時間反応させることにより得ることができる。ここで、
低級アルキルハライドにおけるハロゲンは、塩素、臭
素、ヨウ素を表し、塩基としては、水素化ナトリウム、
水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナト
リウムエトキサイド、ナトリウムメトキサイド、ポタシ
ウムｔ−ブトキサイド、ナトリウムｔ−ブトキサイド等
があげられ、不活性溶媒としては、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン等があげられる。 工程（３） Ｒ1がホルミルである化合物（Ｉｃ）は、工程（２）で
得られる化合物（Ｉｂ）と１〜５当量の酸化剤を不活性
溶媒中反応させることにより得ることができる。ここで
用いられる酸化剤は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノベンゾキノン（ＤＤＱ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド、シリカゲルに吸着させた硝酸銅（ＩＩ）等があげら
れ、不活性溶媒としては、トルエン、四塩化炭素、ジオ
キサン、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン
等もしくはそれらと水との混合および二相系があげら
れ、反応は 0 ℃から溶媒の沸点で、通常 0.5 〜 24 時
間で完了する。各工程の反応に用いられる溶媒量は、そ
の主要原料に対し、容量として１〜１００倍（ｖ／ｗ）
であるが、好ましくは３倍から２０倍量である。
【００１０】上記各工程における目的化合物は有機合成
化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、
乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付し
て単離精製することができる。また、中間体として用い
る場合には、特に精製することなく次の反応に供するこ
とも可能である。以下に、実施例および参考例を示す。
化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、
乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付し
て単離精製することができる。また、中間体として用い
る場合には、特に精製することなく次の反応に供するこ
とも可能である。以下に、実施例および参考例を示す。
【００１１】各化合物の物理化学データは次の機器類に
よって測定した。 融点：Buchi 535 MS：日本電子 JMS-D300 、日立 M-80B（EI 法により測
定）1 H-NMR：日立 R-90H（90 MHz）；日本電子 JNM-GX270
（270 MHz）；日本ブルカーAC-300（300MHz） IR：堀場 FT-200（KBr 法により測定） 元素分析：Perkin-Elmer 2400CHN Elemental Analyser
よって測定した。 融点：Buchi 535 MS：日本電子 JMS-D300 、日立 M-80B（EI 法により測
定）1 H-NMR：日立 R-90H（90 MHz）；日本電子 JNM-GX270
（270 MHz）；日本ブルカーAC-300（300MHz） IR：堀場 FT-200（KBr 法により測定） 元素分析：Perkin-Elmer 2400CHN Elemental Analyser
【００１２】
実施例１：５−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−
２−メトキシメチル−１−メチルインドール
２−メトキシメチル−１−メチルインドール
【００１３】
【化４】
【００１４】１，４−ベンゾキノン 3.1 g（28.7 mmo
l）を酢酸 50 mlに溶解し、メチル４−メトキシ−３−
メチルアミノ−２−ブテノエート 2.28 g（14.3 mmol）
を滴下し、室温下５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去
後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾
別し、溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル；ヘキサン−酢酸エチル、2:1）で精
製し、標記化合物を 0.78 g（収率 22 ％）得た。 融点: 168.5 〜 170.4℃ MS: m/z 249 (M+), C13H15NO4= 249.271 H NMR (90 MHz, CDCl3/DMSO-d6)：δ(ppm) 7.60(1H,
d, J= 2.4), 7.18(1H, d,J= 8.8), 7.13(1H, brs), 6.8
8 (1H, dd, J= 8.8, 2.4), 5.08(2H, s), 3.91(3H, s),
3.77(3H, s), 3.38(3H, s) IR: cm-1 3301, 1662, 1624, 1531, 1486 元素分析（％）: 実測値 C= 62.23, H= 6.08, N= 5.50 計算値 C= 62.64, H= 6.07, N= 5.62
l）を酢酸 50 mlに溶解し、メチル４−メトキシ−３−
メチルアミノ−２−ブテノエート 2.28 g（14.3 mmol）
を滴下し、室温下５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去
後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾
別し、溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル；ヘキサン−酢酸エチル、2:1）で精
製し、標記化合物を 0.78 g（収率 22 ％）得た。 融点: 168.5 〜 170.4℃ MS: m/z 249 (M+), C13H15NO4= 249.271 H NMR (90 MHz, CDCl3/DMSO-d6)：δ(ppm) 7.60(1H,
d, J= 2.4), 7.18(1H, d,J= 8.8), 7.13(1H, brs), 6.8
8 (1H, dd, J= 8.8, 2.4), 5.08(2H, s), 3.91(3H, s),
3.77(3H, s), 3.38(3H, s) IR: cm-1 3301, 1662, 1624, 1531, 1486 元素分析（％）: 実測値 C= 62.23, H= 6.08, N= 5.50 計算値 C= 62.64, H= 6.07, N= 5.62
【００１５】実施例２：５−メトキシ−３−メトキシカ
ルボニル−２−メトキシメチル−１−メチルインドール
ルボニル−２−メトキシメチル−１−メチルインドール
【００１６】
【化５】
【００１７】実施例１で得られた５−ヒドロキシ−３−
メトキシカルボニル−２−メトキシメチル−１−メチル
インドール（14.9 g, 59.8 mmol）を無水ジメチルホル
ムアミド 150 ml に溶解し、氷冷窒素気流下撹拌した。
水素化ナトリウム 2.63 g（60％油状物）（65.8 mmol）
を加えた後、ヨウ化メチル 4.1 ml（65.9 mmol）を加
え、50℃で 2時間加熱した。反応液を冷却した後、水を
加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン
−酢酸エチル、3:1）で精製し、標記化合物を14.1 g
（収率 89 ％）得た。 融点: 89.2 〜 91.0 ℃ MS: m/z 263 (M+), C14H17NO4= 263.301 H NMR (90 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.65(1H, d, J= 2.
4), 7.24(1H, d, J= 9.0), 6.94(1H, dd, J= 9.0, 2.
4), 5.09(2H, s), 3.94(3H, s), 3.89(3H, s), 3.80(3
H, s), 3.38(3H, s) IR: cm-1 1685, 1522, 1491 元素分析（％）: 実測値 C= 63.97, H= 6.74, N= 5.26 計算値 C= 63.86, H= 6.51, N= 5.32
メトキシカルボニル−２−メトキシメチル−１−メチル
インドール（14.9 g, 59.8 mmol）を無水ジメチルホル
ムアミド 150 ml に溶解し、氷冷窒素気流下撹拌した。
水素化ナトリウム 2.63 g（60％油状物）（65.8 mmol）
を加えた後、ヨウ化メチル 4.1 ml（65.9 mmol）を加
え、50℃で 2時間加熱した。反応液を冷却した後、水を
加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン
−酢酸エチル、3:1）で精製し、標記化合物を14.1 g
（収率 89 ％）得た。 融点: 89.2 〜 91.0 ℃ MS: m/z 263 (M+), C14H17NO4= 263.301 H NMR (90 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.65(1H, d, J= 2.
4), 7.24(1H, d, J= 9.0), 6.94(1H, dd, J= 9.0, 2.
4), 5.09(2H, s), 3.94(3H, s), 3.89(3H, s), 3.80(3
H, s), 3.38(3H, s) IR: cm-1 1685, 1522, 1491 元素分析（％）: 実測値 C= 63.97, H= 6.74, N= 5.26 計算値 C= 63.86, H= 6.51, N= 5.32
【００１８】実施例３：５−ヒドロキシ−３−メトキシ
カルボニル−２−メトキシメチル−１Ｈ−インドール
カルボニル−２−メトキシメチル−１Ｈ−インドール
【００１９】
【化６】
【００２０】１，４−ベンゾキノン 32.4g(300mmol) を
酢酸エチル 200mlに溶解し、酢酸200ml (350mmol) を加
え、メチル ４−メトキシ−３−アミノ−２−ブテノエ
ート14.5g (100mmol)を滴下した。さらに、反応液を内
温50℃を保つように１５時間、加熱攪拌した。次いで、
ハイドロサルファイトナトリウム52.2g (300mmol) を水
200mlに溶解した溶液を滴下し、更に２時間室温で攪拌
した。その間5N水酸化ナトリウム溶液を適宜添加して反
応液のpHを4.5から7.5の範囲を保つようにした。析出し
た結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し粗結晶を7.33g得
た。濾液及び洗液を併せ有機層、水層に分液し、水層は
酢酸エチル50mlで抽出し酢酸エチル層と有機層を合わせ
た。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留
去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢
酸エチル）で精製した。得られた主画分の濃縮残渣に酢
酸エチル150mlを加えスラリーし、得られた粗生成物に
先に濾取した粗生成物を併せ酢酸エチル260mlから再結
晶し、標記化合物を10.5g(44.2％)得た。 融点: 160.0(分解) ℃ MS: m/z 235 (M+), C12H15NO4= 235.271 H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ(ppm) 11.74(1H, s),8.9
7(1H,s),7.34(1H, d, J=2.4), 7.25(1H, d, J= 8.6),
6.78(1H, dd, J= 8.6, 2.4), 4.91(2H, s), 3.81(3H,
s), 3.39(3H, s) IR: cm-1 3340,3310,1664,1479,1464,1233,1170 元素分析（％）: 実測値 C= 61.11, H= 5.79, N= 5.80 計算値 C= 61.27, H= 5.57, N= 5.95
酢酸エチル 200mlに溶解し、酢酸200ml (350mmol) を加
え、メチル ４−メトキシ−３−アミノ−２−ブテノエ
ート14.5g (100mmol)を滴下した。さらに、反応液を内
温50℃を保つように１５時間、加熱攪拌した。次いで、
ハイドロサルファイトナトリウム52.2g (300mmol) を水
200mlに溶解した溶液を滴下し、更に２時間室温で攪拌
した。その間5N水酸化ナトリウム溶液を適宜添加して反
応液のpHを4.5から7.5の範囲を保つようにした。析出し
た結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し粗結晶を7.33g得
た。濾液及び洗液を併せ有機層、水層に分液し、水層は
酢酸エチル50mlで抽出し酢酸エチル層と有機層を合わせ
た。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留
去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢
酸エチル）で精製した。得られた主画分の濃縮残渣に酢
酸エチル150mlを加えスラリーし、得られた粗生成物に
先に濾取した粗生成物を併せ酢酸エチル260mlから再結
晶し、標記化合物を10.5g(44.2％)得た。 融点: 160.0(分解) ℃ MS: m/z 235 (M+), C12H15NO4= 235.271 H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ(ppm) 11.74(1H, s),8.9
7(1H,s),7.34(1H, d, J=2.4), 7.25(1H, d, J= 8.6),
6.78(1H, dd, J= 8.6, 2.4), 4.91(2H, s), 3.81(3H,
s), 3.39(3H, s) IR: cm-1 3340,3310,1664,1479,1464,1233,1170 元素分析（％）: 実測値 C= 61.11, H= 5.79, N= 5.80 計算値 C= 61.27, H= 5.57, N= 5.95
【００２１】実施例４：５−メトキシ−３−メトキシカ
ルボニル−２−メトキシメチル−１−メチルインドール 実施例３で得られた５−ヒドロキシ−３−メトキシカル
ボニル−２−メトキシメチル−１Ｈ−インドール22.5g
(100mmol)を無水ジメチルホルムアミド235mlに溶解し、
室温下ヨウ化メチル56.8g(400mmol)を加えた。次いで、
氷冷下ポタシウムｔ−ブトキサイド44.9g(400mmol)を５
分割して加えた。添加終了後、反応液を室温に戻し１時
間攪拌した。再び反応液を氷冷し、水940mlを内温が20
℃を越えないように滴下し、更に氷冷し１時間攪拌し
た。析出する結晶を濾取し、水80mlで洗浄、減圧乾燥し
標記化合物を23.2g(収率87％) 得た。本実施例で得た化
合物は実施例２で得た化合物とNMR,IR,TLCが一致した。
ルボニル−２−メトキシメチル−１−メチルインドール 実施例３で得られた５−ヒドロキシ−３−メトキシカル
ボニル−２−メトキシメチル−１Ｈ−インドール22.5g
(100mmol)を無水ジメチルホルムアミド235mlに溶解し、
室温下ヨウ化メチル56.8g(400mmol)を加えた。次いで、
氷冷下ポタシウムｔ−ブトキサイド44.9g(400mmol)を５
分割して加えた。添加終了後、反応液を室温に戻し１時
間攪拌した。再び反応液を氷冷し、水940mlを内温が20
℃を越えないように滴下し、更に氷冷し１時間攪拌し
た。析出する結晶を濾取し、水80mlで洗浄、減圧乾燥し
標記化合物を23.2g(収率87％) 得た。本実施例で得た化
合物は実施例２で得た化合物とNMR,IR,TLCが一致した。
【００２２】実施例５ ２−ホルミル−５−メトキシ−３−メトキシカルボニル
−１−メチルインドール
−１−メチルインドール
【００２３】
【化７】
【００２４】５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−
２−メトキシメチル−１−メチルインドール（実施例
２、４）5.0g(19.0mmol)を無水トルエン 200mlに溶解
後、DDQ4.94g(20.9mmol) を加え、２時間加熱還流し
た。反応液を冷却し不溶物を濾別後、有機相を水、飽和
食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去後、残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン−酢酸エチ
ル、3:1）で精製し、標記化合物を3.38g（収率72％）得
た。 融点: 133.1 〜 133.5℃ MS: m/z 247 (M+), C13H13NO4= 247.251 H NMR (90 MHz, CDCl3): δ(ppm) 10.76(1H, s), 7.66
(1H, d, J= 2.4), 7.34(1H, d, J= 9.0), 7.11(1H, dd,
J= 9.2, 2.4), 4.10(3H, s), 4.00(3H, s), 3.91(3H,
s) IR: cm-1 1693, 1664, 1506, 1495 元素分析（％）: 実測値 C= 62.88, H= 5.31, N= 5.68 計算値 C= 63.15, H= 5.30, N= 5.67
２−メトキシメチル−１−メチルインドール（実施例
２、４）5.0g(19.0mmol)を無水トルエン 200mlに溶解
後、DDQ4.94g(20.9mmol) を加え、２時間加熱還流し
た。反応液を冷却し不溶物を濾別後、有機相を水、飽和
食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去後、残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン−酢酸エチ
ル、3:1）で精製し、標記化合物を3.38g（収率72％）得
た。 融点: 133.1 〜 133.5℃ MS: m/z 247 (M+), C13H13NO4= 247.251 H NMR (90 MHz, CDCl3): δ(ppm) 10.76(1H, s), 7.66
(1H, d, J= 2.4), 7.34(1H, d, J= 9.0), 7.11(1H, dd,
J= 9.2, 2.4), 4.10(3H, s), 4.00(3H, s), 3.91(3H,
s) IR: cm-1 1693, 1664, 1506, 1495 元素分析（％）: 実測値 C= 62.88, H= 5.31, N= 5.68 計算値 C= 63.15, H= 5.30, N= 5.67
【００２５】実施例６ ２−ホルミル−５−メトキシ−３−メトキシカルボニル
−１−メチルインドール ５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２−メトキシ
メチル−１−メチルインドール（実施例２、４）24.7g
(100mmol)を塩化メチレン494mlと水27.4mlに溶解し、DD
Q 25.0g(110mmol)を加え30℃で８時間攪拌した。反応
液を濾過し、濾取した不溶物は塩化メチレン120mlで洗
浄し、洗液と濾液を併せアルミナ123.5gのカラムに通塔
した。溶出液と更にアルミナカラムを塩化メチレン2260
mlで溶出した溶出液を併せ減圧濃縮した。得られた残渣
を酢酸エチル111mlから再結晶し、析出した結晶を濾
収、減圧乾燥し標記化合物11.8g（収率80.1％）を得
た。本実施例で得た化合物は実施例５で得た化合物とNM
R,IR,TLCが一致した。
−１−メチルインドール ５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２−メトキシ
メチル−１−メチルインドール（実施例２、４）24.7g
(100mmol)を塩化メチレン494mlと水27.4mlに溶解し、DD
Q 25.0g(110mmol)を加え30℃で８時間攪拌した。反応
液を濾過し、濾取した不溶物は塩化メチレン120mlで洗
浄し、洗液と濾液を併せアルミナ123.5gのカラムに通塔
した。溶出液と更にアルミナカラムを塩化メチレン2260
mlで溶出した溶出液を併せ減圧濃縮した。得られた残渣
を酢酸エチル111mlから再結晶し、析出した結晶を濾
収、減圧乾燥し標記化合物11.8g（収率80.1％）を得
た。本実施例で得た化合物は実施例５で得た化合物とNM
R,IR,TLCが一致した。
【００２６】参考例１ エチル ５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−１−
メチル−２−インドールアクリレート
メチル−２−インドールアクリレート
【００２７】
【化８】
【００２８】ホスホノ酢酸トリエチル 3.18 ml（15.9 m
mol）を無水テトラヒドロフラン 10ml に溶解し、氷冷
窒素気流下、水素化ナトリウム 578 mg（60％油状物）
（14.5mmol）を加え 15 分撹拌した。実施例５で得られ
た２−ホルミル−５−メトキシ−３−メトキシカルボニ
ル−１−メチルインドール 3.25 g, （13.1mmol）を無
水テトラヒドロフラン 90 mlに溶解した溶液を滴下し、
氷冷窒素気流下、１時間撹拌した。反応液に水、酢酸エ
チルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒
を減圧留去することにより結晶が析出した。結晶をジエ
チルエーテルでスラリーし、乾燥することにより、標記
化合物を 3.74 g（収率 90 ％）得た。 融点: 109.0 〜 109.6℃ MS: m/z 317 (M+), C17H19NO5= 317.351 H NMR (90 MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.38(1H, d, J= 16.
7), 7.66(1H, d, J= 2.4), 7.26(1H, d, J= 9.0), 6.9
9(1H, dd, J= 9.1, 2.5), 6.39(1H, d, J= 16.7), 4.31
(2H, q, J= 7.2), 3.95(3H, s), 3.90(3H, s), 3.84(3
H,s), 1.37(3H, t,J= 7.0) IR: cm-1 1707, 1689, 1626, 1477 元素分析（％）: 実測値 C= 64.26, H= 6.18, N= 4.40 計算値 C= 64.34, H= 6.03, N= 4.41
mol）を無水テトラヒドロフラン 10ml に溶解し、氷冷
窒素気流下、水素化ナトリウム 578 mg（60％油状物）
（14.5mmol）を加え 15 分撹拌した。実施例５で得られ
た２−ホルミル−５−メトキシ−３−メトキシカルボニ
ル−１−メチルインドール 3.25 g, （13.1mmol）を無
水テトラヒドロフラン 90 mlに溶解した溶液を滴下し、
氷冷窒素気流下、１時間撹拌した。反応液に水、酢酸エ
チルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒
を減圧留去することにより結晶が析出した。結晶をジエ
チルエーテルでスラリーし、乾燥することにより、標記
化合物を 3.74 g（収率 90 ％）得た。 融点: 109.0 〜 109.6℃ MS: m/z 317 (M+), C17H19NO5= 317.351 H NMR (90 MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.38(1H, d, J= 16.
7), 7.66(1H, d, J= 2.4), 7.26(1H, d, J= 9.0), 6.9
9(1H, dd, J= 9.1, 2.5), 6.39(1H, d, J= 16.7), 4.31
(2H, q, J= 7.2), 3.95(3H, s), 3.90(3H, s), 3.84(3
H,s), 1.37(3H, t,J= 7.0) IR: cm-1 1707, 1689, 1626, 1477 元素分析（％）: 実測値 C= 64.26, H= 6.18, N= 4.40 計算値 C= 64.34, H= 6.03, N= 4.41
【００２９】参考例２ エチル ５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−１−
メチル−４−ニトロ−２−インドールアクリレート
メチル−４−ニトロ−２−インドールアクリレート
【００３０】
【化９】
【００３１】参考例１で得られたエチル ５−メトキシ
−３−メトキシカルボニル−１−メチル−２−インドー
ルアクリレート200 mg（ 0.63 mmol）を酢酸 3 ml に溶
解し、氷冷撹拌下、発煙硝酸 31 μl を含む酢酸 1.5 m
l 溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に水、
酢酸エチルを加え、有機層を水で充分洗浄し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤
を濾別し、溶媒を減圧留去することにより結晶が析出し
た。結晶をジエチルエーテルでスラリーし、乾燥するこ
とにより、標記化合物を 184 mg（収率 81 ％）得た。 融点: 193.2 〜 194.9℃ MS: m/z 362 (M+), C17H18N2O7= 362.341 H NMR (90 MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.10(1H, d, J= 16.
5), 7.44(1H, d, J= 9.0), 7.10(1H, d, J= 9.2), 6.47
(1H, d, J= 16.7), 4.31(2H, q, J= 7.1), 3.94(3H,
s), 3.84(3H, s), 3.82(3H, s), 1.36(3H, t, J= 7.2) IR: cm-1 1714, 1630, 1537, 1485 元素分析（％）: 実測値 C= 56.31, H= 5.03, N= 7.62 計算値 C= 56.35, H= 5.01, N= 7.73
−３−メトキシカルボニル−１−メチル−２−インドー
ルアクリレート200 mg（ 0.63 mmol）を酢酸 3 ml に溶
解し、氷冷撹拌下、発煙硝酸 31 μl を含む酢酸 1.5 m
l 溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に水、
酢酸エチルを加え、有機層を水で充分洗浄し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤
を濾別し、溶媒を減圧留去することにより結晶が析出し
た。結晶をジエチルエーテルでスラリーし、乾燥するこ
とにより、標記化合物を 184 mg（収率 81 ％）得た。 融点: 193.2 〜 194.9℃ MS: m/z 362 (M+), C17H18N2O7= 362.341 H NMR (90 MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.10(1H, d, J= 16.
5), 7.44(1H, d, J= 9.0), 7.10(1H, d, J= 9.2), 6.47
(1H, d, J= 16.7), 4.31(2H, q, J= 7.1), 3.94(3H,
s), 3.84(3H, s), 3.82(3H, s), 1.36(3H, t, J= 7.2) IR: cm-1 1714, 1630, 1537, 1485 元素分析（％）: 実測値 C= 56.31, H= 5.03, N= 7.62 計算値 C= 56.35, H= 5.01, N= 7.73
【００３２】参考例３ メチル ５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−１−
メチル−４−ニトロ−２−インドールアクリレート
メチル−４−ニトロ−２−インドールアクリレート
【００３３】
【化１０】
【００３４】参考例２で得られたエチル ５−メトキシ
−３−メトキシカルボニル−１−メチル−４−ニトロ−
２−インドールアクリレート（70 mg, 0.19 mmol）とナ
トリウムメトキシド 42 mg（0.22 mmol）を無水メタノ
ール 80 ml に溶解し、2 時間加熱還流した。反応液を
冷却後、析出した結晶を濾過し、メタノール、水、メタ
ノールで順次洗浄し、乾燥することにより標記化合物を
39 mg（収率59％）得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6):δ(ppm) 8.03(1H, d, J= 1
6.3), 7.93(1H, d, J= 8.9), 7.40(1H, d, J= 9.4), 6.
66(1H, d, J= 16.3), 3.93(3H x 2, s), 3.79(3H, s),
3.67(3H, s) 参考例２および参考例３で得られたエチル ５−メトキ
シ−３−メトキシカルボニル−１−メチル−４−ニトロ
−２−インドールアクリレートおよびメチル５−メトキ
シ−３−メトキシカルボニル−１−メチル−４−ニトロ
−２−インドールアクリレート（公表特許公報平 1-502
906 号公報中の化合物１６と同一化合物）は抗腫瘍活性
を有するインドロキノン誘導体である５−アジリジノ−
３−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（１Ｈ−イン
ドール−４，７−ジオン）プロプ−β−エン−α−オー
ル（ＥＯ９）の合成中間体として用いられる。
−３−メトキシカルボニル−１−メチル−４−ニトロ−
２−インドールアクリレート（70 mg, 0.19 mmol）とナ
トリウムメトキシド 42 mg（0.22 mmol）を無水メタノ
ール 80 ml に溶解し、2 時間加熱還流した。反応液を
冷却後、析出した結晶を濾過し、メタノール、水、メタ
ノールで順次洗浄し、乾燥することにより標記化合物を
39 mg（収率59％）得た。1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6):δ(ppm) 8.03(1H, d, J= 1
6.3), 7.93(1H, d, J= 8.9), 7.40(1H, d, J= 9.4), 6.
66(1H, d, J= 16.3), 3.93(3H x 2, s), 3.79(3H, s),
3.67(3H, s) 参考例２および参考例３で得られたエチル ５−メトキ
シ−３−メトキシカルボニル−１−メチル−４−ニトロ
−２−インドールアクリレートおよびメチル５−メトキ
シ−３−メトキシカルボニル−１−メチル−４−ニトロ
−２−インドールアクリレート（公表特許公報平 1-502
906 号公報中の化合物１６と同一化合物）は抗腫瘍活性
を有するインドロキノン誘導体である５−アジリジノ−
３−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−（１Ｈ−イン
ドール−４，７−ジオン）プロプ−β−エン−α−オー
ル（ＥＯ９）の合成中間体として用いられる。
【００３５】
【発明の効果】本発明により、医薬品の中間体として有
用な新規インドール誘導体を提供することができる。
用な新規インドール誘導体を提供することができる。
フロントページの続き (72)発明者 富岡 新二 和歌山県橋本市隅田町下兵庫690−４
Claims (1)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は低級アルコキシメチルまたはホルミルを
表し、Ｒ2は低級アルキルを表し、Ｒ3は水素または低級
アルキルを表し、Ｒ4は水素もしくは低級アルキルを表
す）で表されるインドール誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5061868A JPH0616628A (ja) | 1992-04-07 | 1993-03-22 | インドール誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-85276 | 1992-04-07 | ||
| JP8527692 | 1992-04-07 | ||
| JP5061868A JPH0616628A (ja) | 1992-04-07 | 1993-03-22 | インドール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0616628A true JPH0616628A (ja) | 1994-01-25 |
Family
ID=13854045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5061868A Withdrawn JPH0616628A (ja) | 1992-04-07 | 1993-03-22 | インドール誘導体 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5344938A (ja) |
| EP (1) | EP0565059B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0616628A (ja) |
| AT (1) | ATE140919T1 (ja) |
| CA (1) | CA2093304A1 (ja) |
| DE (1) | DE69303847T2 (ja) |
| DK (1) | DK0565059T3 (ja) |
| ES (1) | ES2092714T3 (ja) |
| GR (1) | GR3021427T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5669657A (en) * | 1994-12-13 | 1997-09-23 | Hori Glass Co., Ltd. | Sunroof assembly for motor vehicle |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1326521C (zh) * | 2002-09-13 | 2007-07-18 | 成都地奥制药集团有限公司 | 3－吲哚醛及其衍生物具有抑制体外肿瘤细胞的作用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3782938T2 (de) * | 1986-04-17 | 1993-10-21 | Willem Nico Speckamp | Indochinon-verbindungen. |
-
1993
- 1993-03-22 JP JP5061868A patent/JPH0616628A/ja not_active Withdrawn
- 1993-04-01 US US08/041,180 patent/US5344938A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-02 CA CA002093304A patent/CA2093304A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-06 AT AT93105695T patent/ATE140919T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1993-04-06 ES ES93105695T patent/ES2092714T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-06 DE DE69303847T patent/DE69303847T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-06 DK DK93105695.6T patent/DK0565059T3/da active
-
1996
- 1996-10-23 GR GR960402799T patent/GR3021427T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5669657A (en) * | 1994-12-13 | 1997-09-23 | Hori Glass Co., Ltd. | Sunroof assembly for motor vehicle |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3021427T3 (en) | 1997-01-31 |
| EP0565059B1 (en) | 1996-07-31 |
| DK0565059T3 (da) | 1996-10-14 |
| ES2092714T3 (es) | 1996-12-01 |
| ATE140919T1 (de) | 1996-08-15 |
| EP0565059A1 (en) | 1993-10-13 |
| DE69303847D1 (de) | 1996-09-05 |
| US5344938A (en) | 1994-09-06 |
| DE69303847T2 (de) | 1997-03-13 |
| CA2093304A1 (en) | 1993-10-08 |
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