JP2593292B2 - ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成用の中間体及びその製造方法 - Google Patents
６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成用の中間体及びその製造方法Info
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- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、８位がメチル基で置換
されているベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジンの合成、特に
６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−
１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸の合成において使用しうる新規合成中
間体及びその製造方法に関する。
されているベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジンの合成、特に
６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−
１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸の合成において使用しうる新規合成中
間体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第4,472,405 号には、６，７−
ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキ
ソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カ
ルボン酸の合成が記載されている。この特許に開示され
ている合成法では出発物質として５−アミノ−２−フル
オロ安息香酸を使用して６−フルオロ−５−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキナルジンを合成する。
６−フルオロ−５−カルボキシキナルジンから６−フル
オロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ルジン中間体を得るには２つの還元反応を必要とする。
これらの還元反応のために全収率が低下するので、この
方法に代わる更に有効な方法が望まれていた。本発明の
例１の方法では、６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル
−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の収率は米国特
許第4,472,405 号に記載されている方法より高い。米国
特許第4,301,289 号には、化合物６−フルオロ−２−メ
チルキノリン、６−フルオロ−２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン、及びジアルキル２−
〔Ｎ−（６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリニル）〕メチレンマロネートが記載
されている。米国特許第 4,472,407号には、化合物５−
ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリン及びその合
成が記載さている。
ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキ
ソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カ
ルボン酸の合成が記載されている。この特許に開示され
ている合成法では出発物質として５−アミノ−２−フル
オロ安息香酸を使用して６−フルオロ−５−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキナルジンを合成する。
６−フルオロ−５−カルボキシキナルジンから６−フル
オロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ルジン中間体を得るには２つの還元反応を必要とする。
これらの還元反応のために全収率が低下するので、この
方法に代わる更に有効な方法が望まれていた。本発明の
例１の方法では、６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル
−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の収率は米国特
許第4,472,405 号に記載されている方法より高い。米国
特許第4,301,289 号には、化合物６−フルオロ−２−メ
チルキノリン、６−フルオロ−２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン、及びジアルキル２−
〔Ｎ−（６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリニル）〕メチレンマロネートが記載
されている。米国特許第 4,472,407号には、化合物５−
ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリン及びその合
成が記載さている。
【０００３】日本のBulletin Chemical Society 第４９
巻（１９７６年）第１９５８乃至１９６９頁のコウヘイ
・タマオ（Kohei Tamao)らによる文献には、ある種の芳
香族ハロゲン化物のニッケル触媒グリニャール置換反応
が記載されている。ジクロロ〔１，３−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒が特に開
示されている。テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters)第２３巻（１９８２年）第４１９１乃至４１
９４頁のバーグズトロム（Bergstrom)らによる文献に
は、グリニャール試薬のニッケル触媒カップリングによ
る２′，３′，５′−トリス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−９−β−Ｄ−リボフラノシル−６−クロロ
プリンを経る、６−アルキル及び６−アリール置換９−
β−Ｄ−リボフラノシルプリンの合成が開示されてい
る。この文献でもジクロロ〔１，３−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒が特に開示
されている。本発明は、構造式Ｉ
巻（１９７６年）第１９５８乃至１９６９頁のコウヘイ
・タマオ（Kohei Tamao)らによる文献には、ある種の芳
香族ハロゲン化物のニッケル触媒グリニャール置換反応
が記載されている。ジクロロ〔１，３−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒が特に開
示されている。テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters)第２３巻（１９８２年）第４１９１乃至４１
９４頁のバーグズトロム（Bergstrom)らによる文献に
は、グリニャール試薬のニッケル触媒カップリングによ
る２′，３′，５′−トリス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−９−β−Ｄ−リボフラノシル−６−クロロ
プリンを経る、６−アルキル及び６−アリール置換９−
β−Ｄ−リボフラノシルプリンの合成が開示されてい
る。この文献でもジクロロ〔１，３−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒が特に開示
されている。本発明は、構造式Ｉ
【０００４】
【化１】
【０００５】の６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−
９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，
ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成において使用し
うる新規合成中間体及びその製造方法を提供する。前記
合成法は以下の工程： １） ６−フルオロ−２−メチルキノリン（II）を強い
ルイス酸の存在下で臭素と反応させて５−ブロモ−６−
フルオロ−２−メチルキノリン（III)を得る工程、 ２） 構造式III のキノリンをジクロロ〔１，３−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）の
存在下でメチルグリニャール試薬と反応させて２，５−
ジメチル−６−フルオロキノリン（IV）を得る工程。 ３） 構造式IVの化合物を触媒の存在下で還元して２，
５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン（Ｖ）とする工程、 ４） 構造式Ｖのテトラヒドロキノリンを構造式ＶＡの
アルコキシメチレンマロン酸のジエステル（但し、式中
の“ａｌｋ”が１乃至約４個の炭素原子を含むアルキル
基であり、各Ｒ′が独立した１乃至約４個の炭素原子を
含むアルキル基であるか、２つのＲ′が一緒にイソプロ
ピル基を形成している）と縮合させて（２，５−ジメチ
ル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−キノリニル）メチレンマロン酸のジエステル（VI）と
する工程、 ５） 構造式VIの化合物を環化して６，７−ジヒドロ−
５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，
５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の
エステル（VII)とする工程、及び ６） 構造式VII の化合物を加水分解して６，７−ジヒ
ドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−
１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボ
ン酸（Ｉ）とする工程を含む。
９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，
ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成において使用し
うる新規合成中間体及びその製造方法を提供する。前記
合成法は以下の工程： １） ６−フルオロ−２−メチルキノリン（II）を強い
ルイス酸の存在下で臭素と反応させて５−ブロモ−６−
フルオロ−２−メチルキノリン（III)を得る工程、 ２） 構造式III のキノリンをジクロロ〔１，３−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）の
存在下でメチルグリニャール試薬と反応させて２，５−
ジメチル−６−フルオロキノリン（IV）を得る工程。 ３） 構造式IVの化合物を触媒の存在下で還元して２，
５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン（Ｖ）とする工程、 ４） 構造式Ｖのテトラヒドロキノリンを構造式ＶＡの
アルコキシメチレンマロン酸のジエステル（但し、式中
の“ａｌｋ”が１乃至約４個の炭素原子を含むアルキル
基であり、各Ｒ′が独立した１乃至約４個の炭素原子を
含むアルキル基であるか、２つのＲ′が一緒にイソプロ
ピル基を形成している）と縮合させて（２，５−ジメチ
ル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−キノリニル）メチレンマロン酸のジエステル（VI）と
する工程、 ５） 構造式VIの化合物を環化して６，７−ジヒドロ−
５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，
５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の
エステル（VII)とする工程、及び ６） 構造式VII の化合物を加水分解して６，７−ジヒ
ドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−
１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボ
ン酸（Ｉ）とする工程を含む。
【０００６】特に一実施例においては本発明の中間体及
びその製造方法を使用しうる方法は、以下のスキーム
（但し、式中のａｌｋ及びＲ′は前述のとおりである）
で説明される。
びその製造方法を使用しうる方法は、以下のスキーム
（但し、式中のａｌｋ及びＲ′は前述のとおりである）
で説明される。
【０００７】
【化２】
【０００８】反応スキームの第一の工程では、公知の化
合物６−フルオロ−２−メチルキノリン（II）を塩化ア
ルミニウムのような強いルイス酸の存在下で５０乃至８
０℃のような高温において臭素の反応させる。ルイス酸
は、好ましくはキノリン１モル当り約1.５当量の割合で
使用する。反応は無溶媒でもよいが、１，２−ジクロロ
エタン、クロロホルム又はメチレンクロライドのような
適する不活性溶媒中で実施してもよい。本発明において
はわずかに、たとえば１０％過剰の臭素を使用するのが
好ましいが、等モル量でもよい。反応が完了したら、生
成物を亜鉛錯体として単離し、次いで水酸化アンモニウ
ムのような強塩基の添加により錯体を分離してもよい。
工程（１）の生成物は公知の化合物である５−ブロモ−
６−フルオロキナルジン（構造式 III）である。反応ス
キームの工程（２）は、ジクロロ〔１，３−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒の存
在下における５−ブロモ−６−フルオロキナルジン（構
造式 III）とメチルグリニャール試薬との反応である。
反応は、好ましくは５乃至２０℃の温度においてジエチ
ルエーテル又はトルエンのような溶媒中で実施する。グ
リニャール対イオンは臭素又は塩素であるが、本発明に
おいては塩素が好ましい。また、1.２乃至1.４当量のグ
リニャール試薬を使用しうるが、ニッケル触媒は0.０１
乃至0.１０当量の範囲で使用され、0.０５当量が好まし
い。反応の進行はガスクロマトグラフィーにより追跡す
る。反応が完了したら、生成物である２，５−ジメチル
−６−フルオロキノリン（新規化合物）を希塩酸のよう
な希釈酸で抽出し、次いで水酸化アンモニウムのような
塩基の添加により沈殿させる。
合物６−フルオロ−２−メチルキノリン（II）を塩化ア
ルミニウムのような強いルイス酸の存在下で５０乃至８
０℃のような高温において臭素の反応させる。ルイス酸
は、好ましくはキノリン１モル当り約1.５当量の割合で
使用する。反応は無溶媒でもよいが、１，２−ジクロロ
エタン、クロロホルム又はメチレンクロライドのような
適する不活性溶媒中で実施してもよい。本発明において
はわずかに、たとえば１０％過剰の臭素を使用するのが
好ましいが、等モル量でもよい。反応が完了したら、生
成物を亜鉛錯体として単離し、次いで水酸化アンモニウ
ムのような強塩基の添加により錯体を分離してもよい。
工程（１）の生成物は公知の化合物である５−ブロモ−
６−フルオロキナルジン（構造式 III）である。反応ス
キームの工程（２）は、ジクロロ〔１，３−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒の存
在下における５−ブロモ−６−フルオロキナルジン（構
造式 III）とメチルグリニャール試薬との反応である。
反応は、好ましくは５乃至２０℃の温度においてジエチ
ルエーテル又はトルエンのような溶媒中で実施する。グ
リニャール対イオンは臭素又は塩素であるが、本発明に
おいては塩素が好ましい。また、1.２乃至1.４当量のグ
リニャール試薬を使用しうるが、ニッケル触媒は0.０１
乃至0.１０当量の範囲で使用され、0.０５当量が好まし
い。反応の進行はガスクロマトグラフィーにより追跡す
る。反応が完了したら、生成物である２，５−ジメチル
−６−フルオロキノリン（新規化合物）を希塩酸のよう
な希釈酸で抽出し、次いで水酸化アンモニウムのような
塩基の添加により沈殿させる。
【０００９】工程（３）においては、構造式IVのキノリ
ンを還元して構造式（Ｖ）のテトラヒドロキノリンとす
る。この反応の触媒は白金をベースとしたものであり、
たとえば木炭上に白金を支持したものであり、キノリン
２０ｇ当り約0.３乃至1.０ｇの触媒を使用する。構造式
IVの化合物を、酢酸のような弱い有機酸中、又はイソプ
ロパノールのような低級アルカノール（すなわち１乃至
５個の炭素原子を含むもの）と弱い有機酸の混合物中に
溶解させる。混合物は、好ましくは約２０℃の温度及び
2.１乃至4.２kg／cm2 （３０乃至６０psi ）の圧力にお
いて水素化する。還元反応が完了した後、濾過により触
媒を除去し、溶媒を蒸発せせる。残存する固体は、トル
エン又は１，２−ジクロロエタンのような有機溶媒中に
吸収させる。有機溶液を塩基で洗浄し、乾燥及び蒸発さ
せて構造式Ｖの生成物を得る。工程（４）においては、
構造式Ｖの２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリンをアルコキシメチレンマ
ロン酸のジエステル（ＶＡ）と縮合させる。構造式ＶＡ
の好ましいジエステルは、最も容易に入手しうるという
理由でエトキシメチレンマロン酸ジエチルである。その
他の適するアルコキシメチレンマロン酸ジエステルに
は、構造式
ンを還元して構造式（Ｖ）のテトラヒドロキノリンとす
る。この反応の触媒は白金をベースとしたものであり、
たとえば木炭上に白金を支持したものであり、キノリン
２０ｇ当り約0.３乃至1.０ｇの触媒を使用する。構造式
IVの化合物を、酢酸のような弱い有機酸中、又はイソプ
ロパノールのような低級アルカノール（すなわち１乃至
５個の炭素原子を含むもの）と弱い有機酸の混合物中に
溶解させる。混合物は、好ましくは約２０℃の温度及び
2.１乃至4.２kg／cm2 （３０乃至６０psi ）の圧力にお
いて水素化する。還元反応が完了した後、濾過により触
媒を除去し、溶媒を蒸発せせる。残存する固体は、トル
エン又は１，２−ジクロロエタンのような有機溶媒中に
吸収させる。有機溶液を塩基で洗浄し、乾燥及び蒸発さ
せて構造式Ｖの生成物を得る。工程（４）においては、
構造式Ｖの２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリンをアルコキシメチレンマ
ロン酸のジエステル（ＶＡ）と縮合させる。構造式ＶＡ
の好ましいジエステルは、最も容易に入手しうるという
理由でエトキシメチレンマロン酸ジエチルである。その
他の適するアルコキシメチレンマロン酸ジエステルに
は、構造式
【００１０】
【化３】
【００１１】（但し、式中のａｌｋは前述のとおりであ
る）のシクロイソプロピリデニルアルコキシマロネート
が含まれる。縮合反応は、ガスクロマトグラフィーによ
り反応の完了が決定されるまで反応体を加熱する必要が
ある。反応は、１００乃至２００℃の温度、好ましくは
１４０乃至１６０℃の温度において溶媒不在下で実施す
る。アルコール副生成物は、好ましくは蒸留により除去
し、反応を完了させる。この反応の生成物は、構造式VI
の化合物である。それは単離してもよいし、単離するこ
となく工程（５）で直接使用してもよい。
る）のシクロイソプロピリデニルアルコキシマロネート
が含まれる。縮合反応は、ガスクロマトグラフィーによ
り反応の完了が決定されるまで反応体を加熱する必要が
ある。反応は、１００乃至２００℃の温度、好ましくは
１４０乃至１６０℃の温度において溶媒不在下で実施す
る。アルコール副生成物は、好ましくは蒸留により除去
し、反応を完了させる。この反応の生成物は、構造式VI
の化合物である。それは単離してもよいし、単離するこ
となく工程（５）で直接使用してもよい。
【００１２】工程（５）においては、構造式VIの中間体
を環化して構造式VII の中間体エステルを合成する。環
化工程は、好ましくはオキシ塩化燐の存在下で構造式VI
の中間体を加熱することにより実施する。反応は無溶媒
でも、トルエンのような適する溶媒中でも実施しうる。
塩基又はエタノールの添加により過剰のオキシ塩化燐を
分解する。あるいは、ポリ燐酸の存在下で構造式VIの中
間体を加熱することにより環化反応を実施してもよい。
単離した生成物を工程（６）で直接使用してもよいし、
工程（６）で使用する前に再結晶により精製してもよ
い。工程（６）では塩酸中における加水分解のような従
来の手段により構造式VIIのエステルをけん化して、構
造式Ｉの６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フ
ルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キ
ノリジン−２−カルボン酸を得る。工程（５）をポリ燐
酸を使用して実施する場合には、工程（５）でエステル
がけん化されるので、工程（６）は実施する必要がな
い。以下の例は本発明を説明するために提供するが、本
発明を限定するつもりはない。示される量は全て、特に
指示がない限り重量による。
を環化して構造式VII の中間体エステルを合成する。環
化工程は、好ましくはオキシ塩化燐の存在下で構造式VI
の中間体を加熱することにより実施する。反応は無溶媒
でも、トルエンのような適する溶媒中でも実施しうる。
塩基又はエタノールの添加により過剰のオキシ塩化燐を
分解する。あるいは、ポリ燐酸の存在下で構造式VIの中
間体を加熱することにより環化反応を実施してもよい。
単離した生成物を工程（６）で直接使用してもよいし、
工程（６）で使用する前に再結晶により精製してもよ
い。工程（６）では塩酸中における加水分解のような従
来の手段により構造式VIIのエステルをけん化して、構
造式Ｉの６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フ
ルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キ
ノリジン−２−カルボン酸を得る。工程（５）をポリ燐
酸を使用して実施する場合には、工程（５）でエステル
がけん化されるので、工程（６）は実施する必要がな
い。以下の例は本発明を説明するために提供するが、本
発明を限定するつもりはない。示される量は全て、特に
指示がない限り重量による。
【００１３】
参考例１５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調製 ２５mlの１，２−ジクロロエタンに２0.１３ｇ（0.１２
５モル）の６−フルオロ−２−メチルキノリンを溶かし
た溶液を、２5.３ｇ（0.１８９モル）の塩化アルミニウ
ム及び２５mlの１，２−ジクロロエタンの混合物にゆっ
くり添加した。得られた溶液を７０乃至８０℃に加熱
し、１9.９８ｇ（0.１２５モル）の臭素をそこへ滴下し
た。反応混合物を約１６時間８０乃至８５℃に加熱し、
氷上に注いで１００mlの濃塩酸の添加により酸性にし
た。１7.０４ｇ（0.１２５モル）の塩化亜鉛を添加し、
得られた懸濁液を蒸気浴上で１５分間加熱した。氷浴中
で冷却した後、濾過により錯体を回収し、１００mlの冷
たい３Ｎ塩酸及び１００mlのメチレンクロライドで連続
して洗浄した。錯体を１００mlの水中でスラリとし、水
酸化アンモニウムを用いてpHを１１に調製した。生成物
を濾過により回収し、水で洗浄して１５０mlのトルエン
中に溶解させた。トルエン溶液を硫酸マグネシウム及び
脱色木炭で処理し、次いで蒸発させ、公知の化合物であ
る５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリン２2.
５ｇ（0.０９４モル）を得た。ＮＭＲスペクトル分析に
より構造を確認した。 実施例１２，５−ジメチル−６−フルオロキノリンの合成 窒素雰囲気下で、２8.０ｇ（0.０５モル）のジクロロ
〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニ
ッケル（II）触媒（ジー・アール・ヴァン・ヘッケ（G.
R. Van Hecke)及びダブリュー・デュウ・ホロックス
（W. Dew. Horrocks) による Inorganic Chemistry第５
巻（１９６６年）第１９６８頁に記載されている方法に
より調製した）を、3.８リットルのトルエンに２４０ｇ
（1.０モル）の５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル
キノリンを溶かした溶液に添加した。塩化メチルマグネ
シウムの3.１７モル濃度テトラヒドロフラン溶液４４０
ml（1.４モル）を迅速に前記混合物に添加し、その際生
ずる発熱は氷浴で制御した。反応混合物は一昼夜室温に
おいて攪拌した。反応混合物を１リットルの水で処理し
て過剰のグリニャール試薬を分解し、次いで有機層及び
水性層を分離した。有機層を３Ｎの塩酸１リットルで２
回抽出した。酸による抽出物を合わせ、１リットルのメ
チレンクロライドで２回抽出し、水酸化アンモニウム及
び氷で塩基性（pH＞９）とした。生成物を黄褐色の固体
（１５6.４ｇ、0.８９４モル）として回収した。この物
質を１リットルのヘキサンから再結晶させ、７7.１ｇ
（0.４４モル）の２，５−ジメチル−６−フルオロキノ
リンを得た。このものはガスクロマトグラフィー分析に
よれば純度９8.７％であった。
５モル）の６−フルオロ−２−メチルキノリンを溶かし
た溶液を、２5.３ｇ（0.１８９モル）の塩化アルミニウ
ム及び２５mlの１，２−ジクロロエタンの混合物にゆっ
くり添加した。得られた溶液を７０乃至８０℃に加熱
し、１9.９８ｇ（0.１２５モル）の臭素をそこへ滴下し
た。反応混合物を約１６時間８０乃至８５℃に加熱し、
氷上に注いで１００mlの濃塩酸の添加により酸性にし
た。１7.０４ｇ（0.１２５モル）の塩化亜鉛を添加し、
得られた懸濁液を蒸気浴上で１５分間加熱した。氷浴中
で冷却した後、濾過により錯体を回収し、１００mlの冷
たい３Ｎ塩酸及び１００mlのメチレンクロライドで連続
して洗浄した。錯体を１００mlの水中でスラリとし、水
酸化アンモニウムを用いてpHを１１に調製した。生成物
を濾過により回収し、水で洗浄して１５０mlのトルエン
中に溶解させた。トルエン溶液を硫酸マグネシウム及び
脱色木炭で処理し、次いで蒸発させ、公知の化合物であ
る５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリン２2.
５ｇ（0.０９４モル）を得た。ＮＭＲスペクトル分析に
より構造を確認した。 実施例１２，５−ジメチル−６−フルオロキノリンの合成 窒素雰囲気下で、２8.０ｇ（0.０５モル）のジクロロ
〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニ
ッケル（II）触媒（ジー・アール・ヴァン・ヘッケ（G.
R. Van Hecke)及びダブリュー・デュウ・ホロックス
（W. Dew. Horrocks) による Inorganic Chemistry第５
巻（１９６６年）第１９６８頁に記載されている方法に
より調製した）を、3.８リットルのトルエンに２４０ｇ
（1.０モル）の５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル
キノリンを溶かした溶液に添加した。塩化メチルマグネ
シウムの3.１７モル濃度テトラヒドロフラン溶液４４０
ml（1.４モル）を迅速に前記混合物に添加し、その際生
ずる発熱は氷浴で制御した。反応混合物は一昼夜室温に
おいて攪拌した。反応混合物を１リットルの水で処理し
て過剰のグリニャール試薬を分解し、次いで有機層及び
水性層を分離した。有機層を３Ｎの塩酸１リットルで２
回抽出した。酸による抽出物を合わせ、１リットルのメ
チレンクロライドで２回抽出し、水酸化アンモニウム及
び氷で塩基性（pH＞９）とした。生成物を黄褐色の固体
（１５6.４ｇ、0.８９４モル）として回収した。この物
質を１リットルのヘキサンから再結晶させ、７7.１ｇ
（0.４４モル）の２，５−ジメチル−６−フルオロキノ
リンを得た。このものはガスクロマトグラフィー分析に
よれば純度９8.７％であった。
【００１４】参考例２２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリンの調製 7.０kgの２，５−メチル−フルオロキノリン、５1.５kg
の氷酢酸及び３５０ｇの５０％水で湿らせた炭素上に５
％の白金を支持した触媒を混合し、3.５kg／cm 2 （５０
psi ）の圧力において２０時間水素化した。ガスクロマ
トグラフィーによれば残存出発物質の存在が判明したの
で、更に３５ｇの触媒を添加し、更に２時間水素化を継
続した。混合物を濾過して触媒を除去し、次いで溶媒を
蒸発させた。残留物を約３８リットル（１０ガロン）の
冷水に溶解させ、得られた混合物を３０℃未満の温度に
保持しながら水酸化アンモニウムを用いて塩基性とし、
pH１１とした。得られた混合物を３０リットル（８ガロ
ン）の１，２−ジクロロエタンで抽出し、抽出物を共沸
蒸留により乾燥させた。乾燥した抽出物を硫酸マグネシ
ウムで処理して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、黒いオ
イルである２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリンを得た。このものは次の
工程で直接使用した。 参考例３（２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−キノリニル）メチレンマロン酸ジエ
チルの調製 ３３５０ｇ（１8.７モル）の２，５−ジメチル−６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン及び４
４４5.７ｇ（２0.６モル）のエトキシメチレンマロン酸
ジエチルを混合し、１１０℃に加熱した。まず常圧蒸留
により、次いで減圧蒸留によりエタノールを除去した。
その時反応温度は１５０℃に達した。得られた物質
（２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−キノリニル）メチレンマロン酸ジエ
チルは次の工程で直接使用した。
トラヒドロキノリンの調製 7.０kgの２，５−メチル−フルオロキノリン、５1.５kg
の氷酢酸及び３５０ｇの５０％水で湿らせた炭素上に５
％の白金を支持した触媒を混合し、3.５kg／cm 2 （５０
psi ）の圧力において２０時間水素化した。ガスクロマ
トグラフィーによれば残存出発物質の存在が判明したの
で、更に３５ｇの触媒を添加し、更に２時間水素化を継
続した。混合物を濾過して触媒を除去し、次いで溶媒を
蒸発させた。残留物を約３８リットル（１０ガロン）の
冷水に溶解させ、得られた混合物を３０℃未満の温度に
保持しながら水酸化アンモニウムを用いて塩基性とし、
pH１１とした。得られた混合物を３０リットル（８ガロ
ン）の１，２−ジクロロエタンで抽出し、抽出物を共沸
蒸留により乾燥させた。乾燥した抽出物を硫酸マグネシ
ウムで処理して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、黒いオ
イルである２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリンを得た。このものは次の
工程で直接使用した。 参考例３（２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−キノリニル）メチレンマロン酸ジエ
チルの調製 ３３５０ｇ（１8.７モル）の２，５−ジメチル−６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン及び４
４４5.７ｇ（２0.６モル）のエトキシメチレンマロン酸
ジエチルを混合し、１１０℃に加熱した。まず常圧蒸留
により、次いで減圧蒸留によりエタノールを除去した。
その時反応温度は１５０℃に達した。得られた物質
（２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−キノリニル）メチレンマロン酸ジエ
チルは次の工程で直接使用した。
【００１５】参考例４６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−
１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸エチルの調製 8.０kgのトルエンに３6.６モルの（２，５−ジメチル−
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キ
ノリニル）メチレンマロン酸ジエチルを溶かした溶液を
２時間にわたって４０kgの還流オキシ塩化燐に添加し
た。添加中及び添加が完了した後1.５時間の間還流を保
持した。反応はガスクロマトグラフィーにより追跡し
た。真空下で溶媒を蒸発させた。残留物を５０kgの冷た
い１，２−ジクロロエタンと混合し、３５℃未満の温度
に保持しながら４5.５kgの水に9.５kgの水酸化ナトリウ
ムを溶かした溶液を添加した。有機及び水性層を分離
し、水性層は１，２−ジクロロエタンで抽出した。２つ
の有機抽出物を混合し、共沸蒸留により乾燥させ、真空
下で濃縮して黒い固体を得た。この固体を３８kgの変性
エチルアルコールに溶解させ、濾過して不溶性塩を除去
し、１０℃に冷却した。得られた固体を回収し、１９リ
ットル（５ガロン）の冷エタノールで再びスラリとし、
回収して乾燥させ、６８９２ｇの６，７−ジヒドロ−
５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，
５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸エ
チルを得た。母液の濃縮及び冷却により更に１５９６ｇ
の目的物が得られた。 参考例５６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−
１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸の調製 5.８０kg（１9.１モル）のＥで得られたエチルエステル
を５８kgの５％水酸化ナトリウム水溶液に添加した。混
合物を１時間８５℃に加熱し、次いで0.５時間８５℃に
保持した。溶液を濾過し、次いで３０％の塩酸１８kg及
び破砕した氷１９リットル（５ガロン）の混合物に添加
した。温度を１０℃未満に保持した。得られた固体を回
収し、３８リットル（１０ガロン）の水で洗浄し、４５
リットル（１２ガロン）の水で再びスラリとし、再び回
収して7.６リットル（２ガロン）の水で洗浄した。真空
下９０℃において固体を乾燥し、５０１０ｇの６，７−
ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキ
ソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カ
ルボン酸を得た。
１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸エチルの調製 8.０kgのトルエンに３6.６モルの（２，５−ジメチル−
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キ
ノリニル）メチレンマロン酸ジエチルを溶かした溶液を
２時間にわたって４０kgの還流オキシ塩化燐に添加し
た。添加中及び添加が完了した後1.５時間の間還流を保
持した。反応はガスクロマトグラフィーにより追跡し
た。真空下で溶媒を蒸発させた。残留物を５０kgの冷た
い１，２−ジクロロエタンと混合し、３５℃未満の温度
に保持しながら４5.５kgの水に9.５kgの水酸化ナトリウ
ムを溶かした溶液を添加した。有機及び水性層を分離
し、水性層は１，２−ジクロロエタンで抽出した。２つ
の有機抽出物を混合し、共沸蒸留により乾燥させ、真空
下で濃縮して黒い固体を得た。この固体を３８kgの変性
エチルアルコールに溶解させ、濾過して不溶性塩を除去
し、１０℃に冷却した。得られた固体を回収し、１９リ
ットル（５ガロン）の冷エタノールで再びスラリとし、
回収して乾燥させ、６８９２ｇの６，７−ジヒドロ−
５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，
５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸エ
チルを得た。母液の濃縮及び冷却により更に１５９６ｇ
の目的物が得られた。 参考例５６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−
１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸の調製 5.８０kg（１9.１モル）のＥで得られたエチルエステル
を５８kgの５％水酸化ナトリウム水溶液に添加した。混
合物を１時間８５℃に加熱し、次いで0.５時間８５℃に
保持した。溶液を濾過し、次いで３０％の塩酸１８kg及
び破砕した氷１９リットル（５ガロン）の混合物に添加
した。温度を１０℃未満に保持した。得られた固体を回
収し、３８リットル（１０ガロン）の水で洗浄し、４５
リットル（１２ガロン）の水で再びスラリとし、再び回
収して7.６リットル（２ガロン）の水で洗浄した。真空
下９０℃において固体を乾燥し、５０１０ｇの６，７−
ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキ
ソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カ
ルボン酸を得た。
【００１６】参考例６５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調製 ２0.１ｇ（0.１２５モル）の６−フルオロ−２−メチル
キノリンを６０℃の温度において２5.３ｇ（0.１８９モ
ル）の塩化アルミニウムに添加した。１9.９８ｇ（0.１
２５モル）の臭素をガスとして添加した。反応混合物を
一昼夜８０℃に加熱した。次いで反応混合物を氷上に注
ぎ、固体の塊が溶解するまで５０％の水酸化ナトリウム
水溶液を添加した。次いで混合物をトルエンで抽出し
た。トルエン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真
空下で蒸発させて、淡い黄褐色の固体として２３ｇの５
−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンを得た。
構造はＮＭＲスペクトル分析により確認した。
キノリンを６０℃の温度において２5.３ｇ（0.１８９モ
ル）の塩化アルミニウムに添加した。１9.９８ｇ（0.１
２５モル）の臭素をガスとして添加した。反応混合物を
一昼夜８０℃に加熱した。次いで反応混合物を氷上に注
ぎ、固体の塊が溶解するまで５０％の水酸化ナトリウム
水溶液を添加した。次いで混合物をトルエンで抽出し
た。トルエン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真
空下で蒸発させて、淡い黄褐色の固体として２３ｇの５
−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンを得た。
構造はＮＭＲスペクトル分析により確認した。
【００１７】参考例７５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調製 ３３リットルの１，２−ジクロロエタンに１2.１kg（７
５モル）の６−フルオロ−２−メチルキノリンを溶かし
た溶液を５℃に冷却し、そこへ１5.０kg（１１３モル）
の塩化アルミニウムを１５分間にわたって少しずつ添加
した。混合物を窒素でパージし、次いで７５℃に加熱し
た。２リットルの１，２−ジクロロエタンに１3.２kg
（８2.６モル）の臭素を溶かした溶液を5.５時間かけて
添加した。添加中及び添加が完了した後更に１５分反応
混合物を７５℃に保持した。反応混合物を７０℃におい
て２３時間攪拌し、次いで１０℃に冷却し、８kgの３０
％塩酸、４１リットルの水及び３1.７５kgの氷の混合物
にゆっくり添加した。添加中混合物を５０℃に暖めた。
混合物を加熱して還流し、共沸蒸留により１，２−ジク
ロロエタンを除去した。残存する水溶液を６０℃に冷却
し、１２kgの１０％塩酸を添加した。溶液をCelite（登
録商標）（ジョンズ・マンビル・コーポレーション（Jo
hns-Manville Corp.) から入手）で処理し、濾過した。
濾液を２５℃に冷却し、１８kgの３０％塩酸及び１0.２
２kgの塩化亜鉛を添加した。得られたスラリを５℃に冷
却し、数日間攪拌した。固体を回収し、次いで３８リッ
トル（１０ガロン）の水で再びスラリとした。スラリを
５℃に冷却し、２２kgの冷却した水酸化アンモニウムを
添加した。得られたスラリ（pH１０〜１１）を９５リッ
トル（２５ガロン）の水で希釈し、固体を回収し、水で
洗浄して真空下６０℃で乾燥し、５−ブロモ−６−フル
オロ−２−メチルキノリンの粗生成物を得た（ガスクロ
マトグラフィーによる純度８4.５％）。この物質をヘキ
サンから再結晶し、純度９9.２％の５−ブロモ−６−フ
ルオロ−２−メチルキノリンを得た。
５モル）の６−フルオロ−２−メチルキノリンを溶かし
た溶液を５℃に冷却し、そこへ１5.０kg（１１３モル）
の塩化アルミニウムを１５分間にわたって少しずつ添加
した。混合物を窒素でパージし、次いで７５℃に加熱し
た。２リットルの１，２−ジクロロエタンに１3.２kg
（８2.６モル）の臭素を溶かした溶液を5.５時間かけて
添加した。添加中及び添加が完了した後更に１５分反応
混合物を７５℃に保持した。反応混合物を７０℃におい
て２３時間攪拌し、次いで１０℃に冷却し、８kgの３０
％塩酸、４１リットルの水及び３1.７５kgの氷の混合物
にゆっくり添加した。添加中混合物を５０℃に暖めた。
混合物を加熱して還流し、共沸蒸留により１，２−ジク
ロロエタンを除去した。残存する水溶液を６０℃に冷却
し、１２kgの１０％塩酸を添加した。溶液をCelite（登
録商標）（ジョンズ・マンビル・コーポレーション（Jo
hns-Manville Corp.) から入手）で処理し、濾過した。
濾液を２５℃に冷却し、１８kgの３０％塩酸及び１0.２
２kgの塩化亜鉛を添加した。得られたスラリを５℃に冷
却し、数日間攪拌した。固体を回収し、次いで３８リッ
トル（１０ガロン）の水で再びスラリとした。スラリを
５℃に冷却し、２２kgの冷却した水酸化アンモニウムを
添加した。得られたスラリ（pH１０〜１１）を９５リッ
トル（２５ガロン）の水で希釈し、固体を回収し、水で
洗浄して真空下６０℃で乾燥し、５−ブロモ−６−フル
オロ−２−メチルキノリンの粗生成物を得た（ガスクロ
マトグラフィーによる純度８4.５％）。この物質をヘキ
サンから再結晶し、純度９9.２％の５−ブロモ−６−フ
ルオロ−２−メチルキノリンを得た。
【００１８】実施例２２，５−ジメチル−６−フルオロキノリンの調製 窒素雰囲気下で、２4.０ｇ（0.１モル）の５−ブロモ−
６−フルオロ−２−メチルキノリン、2.８ｇ（0.００５
モル）のジクロロ〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒、及び３８０mlのジ
エチルエーテルを混合した。塩化メチルマグネシウムの
3.１７Ｍテトラヒドロフラン溶液４４mlを迅速に滴下し
た。反応混合物を室温において一昼夜攪拌した。エーテ
ル溶液をデカンテーションし、はげしく攪拌しながら氷
浴中の２００mlの３Ｎ塩酸に入れた。次いで水性層及び
有機層を分離した。水性層を１００mlの酢酸エチルで抽
出し、氷浴中で冷却し、pHを濃厚水酸化アンモニウムで
１０に調整した。これを１００mlの酢酸エチルで２回抽
出した。抽出物を混合し、３０mlのブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、１4.９
ｇの２，５−ジメチル−６−フルオロキノリンを得た。
このものはガスクロマトグラフィー分析によれば純度９
4.４％であった。
６−フルオロ−２−メチルキノリン、2.８ｇ（0.００５
モル）のジクロロ〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒、及び３８０mlのジ
エチルエーテルを混合した。塩化メチルマグネシウムの
3.１７Ｍテトラヒドロフラン溶液４４mlを迅速に滴下し
た。反応混合物を室温において一昼夜攪拌した。エーテ
ル溶液をデカンテーションし、はげしく攪拌しながら氷
浴中の２００mlの３Ｎ塩酸に入れた。次いで水性層及び
有機層を分離した。水性層を１００mlの酢酸エチルで抽
出し、氷浴中で冷却し、pHを濃厚水酸化アンモニウムで
１０に調整した。これを１００mlの酢酸エチルで２回抽
出した。抽出物を混合し、３０mlのブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、１4.９
ｇの２，５−ジメチル−６−フルオロキノリンを得た。
このものはガスクロマトグラフィー分析によれば純度９
4.４％であった。
Claims (2)
- 【請求項１】 ジクロロ〔１，３−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）プロパン〕ニッケル（II）の存在下で５−ブ
ロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンとメチルグリ
ニャール試薬とを反応させることを含む、２，５−ジメ
チル−６−フルオロキノリンの製造方法。 - 【請求項２】 ２，５−ジメチル−６−フルオロキノリ
ン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82104886A | 1986-01-22 | 1986-01-22 | |
| US821048 | 1986-01-22 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62007372A Division JPH0759579B2 (ja) | 1986-01-22 | 1987-01-14 | ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07300461A JPH07300461A (ja) | 1995-11-14 |
| JP2593292B2 true JP2593292B2 (ja) | 1997-03-26 |
Family
ID=25232365
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62007372A Expired - Lifetime JPH0759579B2 (ja) | 1986-01-22 | 1987-01-14 | ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成 |
| JP6303704A Expired - Lifetime JP2593292B2 (ja) | 1986-01-22 | 1994-12-07 | ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成用の中間体及びその製造方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62007372A Expired - Lifetime JPH0759579B2 (ja) | 1986-01-22 | 1987-01-14 | ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0245913B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0759579B2 (ja) |
| KR (1) | KR900005656B1 (ja) |
| CA (1) | CA1302413C (ja) |
| DE (1) | DE3777685D1 (ja) |
| ES (1) | ES2032438T3 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE793524A (fr) * | 1971-12-30 | 1973-06-29 | Riker Laboratories Inc | Acides benzoquinolizine-carboxyliques et leurs derives |
| US4472405A (en) * | 1982-11-12 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9 fluoro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives |
| US4472407A (en) * | 1983-03-17 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu |
-
1986
- 1986-12-16 CA CA000525488A patent/CA1302413C/en not_active Expired - Fee Related
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1987
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