KR900007627B1 - 4-옥소퀴놀린 카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

4-옥소퀴놀린 카복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 항균제로써 유용한 하기 일반식(I)의 퀴놀린-3-카복실산 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
R1은 탄소수 1∼4의 저급알킬 또는 저급의 환상알킬기이다. 본 발명에 있어서 R1이 에틸인 경우는 공지의 물질로써 미국특허 4,146,719호와 일본 공개특허공보 78-141286호에 그 제조방법이 알려져 있으며 또한 R1이 싸이클로프로필인 경우도 유럽특허 78362, 독일특허 3248507, 독일특허 3306772 등에 의하여 제조될 수 있는 물질이다.
이를 공지방법에 의한 일반식(I)의 제조방법은 하기 일반식(II)의 퀴놀린-3-카복실산과 피페라진 수화물로 부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
R1은 상기에서 언급한 바와같으며 n은 1∼6이다. 또한 중간체로 이용되는 일반식(II)의 화합물은 첫째, R1이 에틸인 경우는 일본 공개특허공보 80-33453호, 79-14978호, 유럽특허 203호와 저널 오브 메디시날 케미스트리 23권 12호 1358-1363쪽, 1980년에 의하여 일반식(III)의 3-클로로-4-플루오르아닐린을 출발물질로 하여 합성할 수 있으며 이를 살펴보면 다음과 같다.
Figure kpo00003
여기서 R2,R3는 저급알킬이다.
둘째, R1이 싸이클로프로필인 경우 일반식(II)의 화합물은 유럽특허 203호, 독일특허 3,248,507, 독일특허 3,306,772에 의하여 제조할 수 있는 공지의 화합물로써 일반식(IV)의 2,4--디크로-5-플루오로-벤조일클로라이드를 출발물질로 하여 합성할 수 있으며 이를 살펴보면 아래와 같다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
그러나 이들 공지의 합성방법에 의한 일반식(I)의 제조는 그 반응 과정중 일부가 반응선택성이 부족하거나 아주 중요한 퀴놀린 Ring 형성단계에서 격렬한 온도조건이 요구되는 등 단점이 있어 왔다. 따라서 본 발명은 기존제법의 단점을 보완한 산업적으로 더 쉽게 이용될 수 있는 퀴놀론 항균제의 중간 유도체와 이를 이용하여 일반식(I)의 퀴놀론 항균제를 제조하는 새로운 합성법이다.
본 발명의 각 단계는 좋은 선택성이 있어 고수율로 일반식(I)의 화합물울 합성할 수 있으면서도 중간체의 분리가 필요없이 전 반응과정이 한 용기내에서 진행된다.
본 발명에 따른 합성법은 다음과 같다.
일반식(V)의 알킬아민과 일반식(VI)의 알킬아크릴레이트로부터 일반식(VII)의 3-알킬-아미노-프로피온산에스테르를 제조한후 일반식(VIII)와 축합반응시켜 일반식(IX)의 모노에스테르를 얻고 다시 에스테르화하여 일반식(X)의 디에스테르를 제조한다.
디크만고리화반응(Dieckman cyclization)으로 일반식(XI)의 디하이드로퀴놀론 에스테르를 제조하고 Pd/c 촉매하에서 탈수소반응시키커나 또는 브롬화반응후 염기로써 탈브롬화수소반응하여 일반식(XII)의 퀴놀론-3-카복실산에스테르를 제조하고 피페라진과 반응시킨후 가수분해하면 좋은 순도의 일반식(I)의 화합물을 저렴한 가격으로 생산할 수 있다.
본 발명에 의한 일반식(I) 화합물의 제조방법을 일반식으로 설명하면 다음과 같다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기식에서 R1은 탄소수 1∼4의 저급알킬 또는 환상알킬기이며, X는 할로겐원자이다.
본 발명에 의한 일반식(1)의 합성은 제조공정이 간편하고 선택성이 있으며 격렬한 반응조건이 필요치 않으며 본 발명은 처음 두단계로써 알킬아민과 치환된 벤조인산을 반응시킨후 연속하여 에스테르화 시키는 것이다.
본 발명은 다음의 실시예에서 좀더 자세히 설명하며 이들 실시예에 의하여 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
에틸-3-에틸아미노프로피온산에스테르의 제조
2mole의 에틸아크릴레이트와 10%의 에필아민 수용액 4mole을 -10℃와 0℃ 사이에 6시간동안 반응시킨다. 톨루엔 1리터를 가하여 수층을 경사지게한다. 유기층의 가스를 제거하고 기액크로마토그라피(GLC)로 분석하면 상기의 표제화합물을 66.4%의 수율로 얻는다.
실시예 2
7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산에스테르의 제조
4-클로로-5-플루오로-2-니트로벤조인산 1mole과 실시예 1에서 제조한 표제화합물 2mole을 포함하는 톨루엔 용액을 디메틸포름아마이드로 희석하고 박층크로마토그라피로 확인하여 산이 완전히 소비될때까지 가열 환류한다. 혼합물을 냉각시키고 무수탄산칼륨 2mole을 가한후 디에틸설페이트를 1.25mole 가하여 실온에서 에스테르화 한다.
무기염을 여과에 의하여 제거하고 건조톨루엔으로 세척후 합한 여과액에 소디움 에톡사이드를 2.5mole 가하고 2시간 동안 50℃로 혼합물을 가열한다. 혼합물을 냉각하고 1리터의 물을 가하고 55% H2SO4로 pH5.5를 맞춘다. 경사게거후 물로 유기층을 세척하고 물은 아조트로픽증류로 건조한다. 냉각된 톨루엔층에 15g의 5% Pd/c를 가하고 수소발생이 멈출때까지 용액을 가열 환류한다. 촉매는 여과로 제거하고 가열한 톨루엔으로 세척한후 다시 물로 세척한다. 여과액은 30mmHg 압력으로 농축한다. 잔사를 가열한 이소프로판올에 현탁하여 15℃로 냉각하면 상기의 표제화합물 164g을 얻는다. 융점 : 145℃
실시예 3
7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산에스테르의 제조방법
4-클로로-5-플루오로-2-니트로벤조인산 1mole과 실시예 1에서 제조한 표제화합물 2mole을 포함하는 톨루엔 용액을 디메틸포름아마이드로 희석하고 박층크로마토그라피로 확인하여 산이 완전히 소비될때까지 가열 환류한다. 혼합물을 냉각시키고 무수탄산칼륨 2mole을 가한후 디에틸설페이트를 1.25mole 가하여 실온에서 에스테르화 한다. 무기염을 여과에 의하여 제거하고 건조톨루엔으로 세척후 합한 여과액에 소디움에톡사이드를 2.5mole 가하고 2시간 동안 50℃로 혼합물을 가열한다. 혼합물을 냉각하고 1리터의 물을 가하고 55% H2SO4로 pH 5.5를 맞춘다.
경사제거후 물로 유기층을 세척하고 물은 아조트로픽증류로 건조한다. 냉각된 톨루엔층에 1mole의 트리에틸아민을 용해하고 상온에서 교반하면서 80그람의 Br2를 톨루엔 350밀리리터에 녹인 용액을 약 2시간에 걸쳐 적가한다.
혼합물을 다시 1시간동안 실온에서 교반한후 진공하에서 대부분의 용매를 제거한다. 잔류물을 1리터의 EtOH로 회수하고 용액을 교반한후 1.4mole의 트리에틸아민을 녹인 200밀리리터 에탄올 용액에 15분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 교반하면서 가열 환류한후 냉각시키면 상기의 화합물 180그람을 얻는다.
실시예 4
에틸-3-싸이클로프로필아민-프로피온산에스테르의 제조방법
실시예 1의 방법에 의하여 에틸아민 대신 싸이클로프로필아민을 이용하여 상기의 표제화합물을 얻는다.
실시예 5
에틸-7-클로로-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트의 제조
실시예 2의 방법에 따라 실시예 4의 표제화합물을 이용하여 상기의 표제화합물을 제조할 수 있다. 융점 : 225도
실시예 6
에틸-7-클로로-1-싸이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트의 제조방법
실시예 4에서 제조한 표제화합물을 실시예 3 방법중의 에틸-3-에틸아미노프로피온산에스테르 대신 이용하여 실시예 3의 방법에 따라 상기의 표제화합물을 제조한다.
실시예 7
1-싸이클로프로필-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트의 제조
실시예 5 및 6에서 제조한 표제화합물 3.1그람을 100밀리리터의 THF에 녹인 용액에 무수피페라진을 피리딘 20밀리리터에 용해시킨 용액을 가하여 가열 환류시키면서 3∼4시간 반응시킨다.
감압증류하여 용매의 양을 약 40-50밀리리터로 줄이고 0.5N 가성소다 수용액 60밀리리터를 가하여 2∼3시간 반응시킨다.
이 혼합용액을 감압농축시켜 용매를 다시 반감시킨후 1N 염산으로 중화시키고 클로로프름 50밀리리터씩 사용하여 3회 추출한다.
클로로포름용액을 냉수고 2∼3회 세척하고 망초로 건조 및 여과후 감압증류하여 용매를 제거하면 상기의 표제화합물을 2.8그람 얻는다.(수율 : 85%)
실시예 8
1-에틸-6-플루오로-7-(1-피페라지닐)-1.4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산의 제조
실시예 2 및 3에서 제조한 표제화합물을 이용하여 실시예 7에서와 같은 방법으로 상기의 표제화합물을 제조한다.

Claims (2)

  1. 일반식(V)의 알킬아민과 일반식(VI)의 알킬아크릴레이트로부터 일반식(VII)의 3-알킬-아미노-프로피온산에스테르를 제조한후 일반식(VIII)와 축합반응하여 일반식(IX)의 모노에스테르를 얻고 다시 에스테르화하여 일반식(X)의 디에스테르를 제조한다. 연속하여 디크만고리화 반응으로 일반식(XI)의 디하이드로퀴놀론에스테르를 제조하고 탈수소화반응하여 일반식(XII)의 퀴놀론에스테르를 제조하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 제조방법.
    Figure kpo00009
    R1은 탄소수 1∼4의 저급알킬 또는 환상알킬기이며, X는 할로겐 원자이다.
  2. 제1항에 있어서 중간체의 분리가 필요하지 아니한 일반식(I)의 제조방법.
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