KR840001612B1 - 퀴놀론 화합물의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

퀴놀론 화합물의 제조방법
본 발명은 혈압강하제로 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 퀴놀론 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 C1내지 C4알킬이고 ; R2및 R3는 같거나 다르며, 각각 수소, C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, 할로 또는 트리-플루오로메틸인데, 단, R2및 R3가 각각 수소인 경우 R1은 2개 이상의 탄소원자를 함유해야 하고, R2가 수소인 경우 R3는 7-메틸이 아니어야 한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 비독성 용량으로 온혈동물에 투여할때 상승된 혈압을 감소시키는데 유효하다.
본 발명은 일반식(Ⅱ)의 β-케토설폭사이드 또는 일반식(Ⅲ)의 상응하는 일리드를 트리 (C1내지 C4알킬) 오르토포르메이트와 반응시키고, 일반식(Ⅱ)의 β-케트설폭사이드로부터의 생성물을 계속해서 알킬화시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1R2및 R3는 전술한 바와같다.
일반식(Ⅱ)화합물을 사용하는 반응은 반응에 불활성인 적당한 용매중에서 일반식(Ⅱ)화합물과 트리알킬오르토포르메이트 및 염기의 혼합물을 가열시키는 등의 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 적합한 염기로서 예를들면 피페리딘과 같은 2급 아민등의 유기염기를 사용할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 일리드를 사용하는 반응은 예를들면 일리드, 트리알킬 오르토포르메이트 및 산의 혼합물을 반응에 불활성인 적당한 용매중에서 가열시키는 것과 같은 통상적인 방법으로 수행할 수 잇다. 적합한 산으로는 아세트산과 같은 지방족 카르복실산을 예로들 수 있는 유기카복실산을 사용할 수 있다. 상기 반응을 위한 바람직한 트리오르토포르메이트는 트리메틸오르토 포르메이트 및 트리에틸오르토포르메이트이다.
상기 반응을 위해 필요한 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물은 적당한 N-R4(여기서, R4는 수소 또는 R1이다). 치환된 안트라닐산으로부터 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
이 안트라닐산을 포스겐과 반응시켜 다음 일반식(Ⅳ)의 1,2-디하이드로-1-R1-2,4-디옥소-3,1-(4H)-벤즈옥사진을 수득한다.
Figure kpo00003
일반식(Ⅳ)의 디하이드로벤즈옥사진과 에틸-R2-(설파이드, 설폭사이드 또는 설폰)의 나트륨염을 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득한다. 일반식(Ⅳ)의 디하이드로 벤즈옥사진을 메틸-디 (R2)-설폭소늄 일리드와 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 일리드를 수득한다. 일반식(Ⅱ)의 β-케토설폭사이드는 적당학 치환된 안트라닐 에스테르 예를들면 에틸에스테르를, 디메틸설폭사이드의 나트륨염과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기에 기술된 알킬화는 일반식 R1-X(여기서 X는 클로로 또는 브로모이다)의 알킬화제 또는 예를들면 디메틸설페이트와 같은 일반식(R1)2SO4의 알킬화제를 사용하여 유사반응에 대한 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 산화는 산화제로서 유기과산을 사용하는 것과 같은 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.
치료제로 사용할 경우 본 발명의 활성화합물은 경구, 직장 또는 비경구적으로 투여하나, 바람직하게는 경구투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료제조성물은 경구, 직장 또는 비경구투여를 위한 어떤 통상의 약제학적 조성물의 형태를 취할 수 있다. 그런 조성물에 사용하기 적절한 약제학적으로 무독한 담체는 약학분야에 잘 알려져 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 치료활성은 표준시험 동물로 시험하여 확인한다. 그런 시험에는 예를들면
(A) 특발성 고혈압 쥐에 본 발명 화합물을 경구투여
(B) 혈압이 정상인 쥐에 본 발명 화합물을 십이지장 투여하는 방법이 포함된다.
(A) 시험에 있어 1군이 4마리로 된 쥐를 철야절식시킨 후, 다음 방법으로 혈압을 측정한다. 쥐를 38℃에서 캐비넷속에 두고, 꼬리를 캐비넷의 구멍을 통해 밖으로 나오게 한다.
캐비넷에서 30분을 지내게 한 후 혈압은 꼬리끝 주위에 팽창할 수 있는 커프를 사용하여 측정한다. 기대한 혈압보다 높은 압력이 커프에 적용되며 커프내의 압력이 서서히 감소되는 것으로서 동맥박동이 다시 나타나면 커프내의 압력이 혈압으로 계산된다. 쥐를 캐비넷 밖으로 나오게 한 후 0.25%수성 카복시메틸셀룰로스에 시험화합물을 용해 또는 현탁시켜 경구투여 한다. 화합물을 투여하기전의 기록외에, 혈압을 화합물 투여후 1.5 및 5.0시간에 측정한다. 화합물은 이 시간 간격내에서 20% 또는 그 이상의 혈압감소가 있으면 활성인 것으로 한다.
시험(B)에 있어 세마리의 쥐를 1군으로하여 마취시키고 경동맥 및 십이자장에 삽관한다. 혈압은 전기적으로 동맥 캐뉼라에 연결된 전도기에 의해 기록된다. 시험화합물은 0.25%수성 카복실메틸 셀룰로스에 용해 또는 현탁시켜 십이지장으로 투여한다. 혈압은 화합물 투여전 및 투여 30분후에 기록한다. 투여후 30분동안 혈압이 10% 또는 그 이상 감소되었다면 화합물은 활성인 것으로 한다.
일반식(Ⅰ)의 실시예 1 내지 14의 생성물은 (A)시험 및 (B)시험의 모두 또는 하나에서 활성인 것이 밝혀졌다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 적당한 투여량은 일반적으로 0.1 내지 100mg/kg/일의 범위이며, 보다 통상적으로는 1 내지 60mg/kg/일의 범위이다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예에 의해 설명되며, 여기서 부 및 %는 중량부 및 중량%를 나타내고 용매의 조성은 용적으로 주어진다. 신규화합물은 다음의 광학적 방법중 하나 이상에 의해 확인된다 : 핵자기, 공명(H1또는 C13)적외선 및 질량분광분석, 또한 실시예의 생성물은 만족할만한 원소분석치를 나타낸다.
융점은 섭씨 단위로 표시한다.
[실시예 1]
트리메틸설폭소늄 요다이드(10.2g)을 무수디메틸 설폭사이드(47㎖)중의 50%수산화나트륨(2.25g)의 현탁액에 실온에서 20분동안 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 더 교반한다. 무수 디메틸설폭사이드(110㎖)중의 공지의 화합물 1,2-디하이드로-6,7-디메톡시-1-메틸-2,4-디옥소-3,1-(4H)-벤즈옥사진 (8.8g)의 현탁액을 5분동안에 가하고 수득된 용액을 실온에서 3시간, 그후 50 내지 60
Figure kpo00004
에서 1시간 더 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 교반하면서 빙수(400㎖)에 주가한다. 황녹색 침전물을 수집하고 에테르로 세척한 다음 진공하에서 건조시켜 융점 150 내지 153
Figure kpo00005
인 신규화합물 디메틸옥소설포니오-4,5-디메톡시-2-메틸아미노-벤조일 메틸리드를 수득한다.
이 일리드(5.4g), 트리메틸 오르토포르메이트(40㎖), 무수 알콜(40㎖) 및 아세트산(2.5㎖)의 혼합물을 3시간동안 교반시키면서 환류하에 가열시킨다. 혼합물을 원래 용적의 3분지의 1로 될때까지 증류하고 실온으로 냉각시킨다. 얻어진 오일을 에테르로 세척하고 아세톤에 용해시켜 석유(비점 60 내지 80
Figure kpo00006
)로 처리한다. 생성된 고체를 여과하고 진공하에서 건조시켜 융점 267 내지 268
Figure kpo00007
(분해)인 6,7-디메톡시-1-메틸-3-메틸설피닐-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 2]
실시예 1에 기술한 바와 유사한 방법으로 공지의 화합물 1,2-디하이드로-1,6-디메틸-2,4-디옥소-3,1-(4H)-벤즈옥사진을 융점 148 내지 150
Figure kpo00008
인 신규의 일리드 디메틸옥소설포니오-5-메틸아미노벤조일 메틸리드로 전환시키고 그것을 트리메틸오르토포르메이트와 반응시켜 융점 202 내지 205
Figure kpo00009
인 1,6-디메틸-3-메틸설피닐-4-퀴놀론을 수득한다.
[실시예 3]
무수 탄산칼륨(16.8g)을 무수 디메틸설폭사이드(110㎖)중의 공지 화합물 1,2-디하이드로-5-클로로-2,4-디옥소-3,1-(4H)-벤즈옥사진(11.7g)의 현탁액에 서서히 가하고 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 디메틸 설페이트(7㎖)를 12분간 30 내지 35
Figure kpo00010
에서 세게 교반하며 적가하고 혼합물을 정치시켜 둔다. 상등액을 얼음/희염산혼합물(600㎖ ; 0.05M. HCl)에 경사하여 주가시킨다. 생성된 침전물을 수 집하고 물로 세척하여 진공하에서 건조시키면 융점 199 내지 201
Figure kpo00011
(분해)인 1,2-디하이드로-1-메틸-5-클로로-2,4-디옥소-3,1-(4H)-벤즈옥사진이 수득된다.
실시예 1에 기술한 바와 유사한 방법으로 이 벤즈옥사진을 융점 72 내지 73
Figure kpo00012
(분해)인 신규의 일리드 디메틸옥소설포니오-6-클로로-2-메틸아미노벤조일 메틸리드로 전환시키고 그것을 트리메틸 오르토포로메이트와 반응시켜 융점 208 내지 210
Figure kpo00013
(분해)인 5-클로로-1-메틸-3-메틸설피닐-4-퀴놀론을 얻는다.
[실시예 4]
실시예 1에 기술한 바와 유사한 방법으로 공지의 화합물인 1,2-디하이드로-1-메틸-6-클로로-2,4-디옥소-3,1-(4H)-벤즈옥사진을 융점 115
Figure kpo00014
인 신규의 일리드 디메틸옥소설포니오-5-클로로-2-메틸아미노벤조일 메틸리드로 전환시키고 그것을 트리메틸오르토포르메이트와 반응시켜 융점 236 내지 238
Figure kpo00015
(분해)인 6-클로로-1-메틸-3-메틸설피닐-4-퀴놀론을 얻는다.
[실시예 5]
포스겐을 농염산(8㎖) 및 물(80㎖)의 혼합물중의 N-프로필안트라닐 산(9.5g)의 용액으로 50
Figure kpo00016
에서 2시간 동안 통해준다.
생성된 침전을 여과에 의해 수집하고 물로 세척한다음 진공하에서 건조시켜 융점 95 내지 96
Figure kpo00017
인 신규화합물인 1,2-디하이드로-1-프로필-2,4-디옥소-3,1-(4H)-벤즈옥사진을 얻는다.
실시예 1에 기술한 바와 유사한 방법으로 이 벤즈옥사진을 융점 132 내지 134
Figure kpo00018
신규의 일리드 디메틸옥소설포니오-2-프로필 아미노벤조일 메틸리드로 전환시키고 그것을 트리메틸오르토포르메이트와 반응시켜 융점 126 내지 128
Figure kpo00019
인 3-메틸설피닐-1-프로필-4-퀴놀론을 얻는다(아세톤 : 디에틸 에테르).
[실시예 6]
7-플루오로-3-메틸설피닐-4-퀴놀론(5.0g)을 무수 탄산칼륨(3.06g)을 함유하는 열 부타논(250㎖)중에 용해시킨다. 얻어진 현탁액을 교반하고 디메틸설페이트(2.09㎖)로 적가 처리한다. 혼합물을 교반시키고 감압하 1시간동안 비등시켜 뜨거운 동안 여과시킨다. 여액을 냉각시키면 결정상 생성물을 수집하고 건조시키면 융점 226 내지 228℃인 7-플루오로-1-메틸-3-메틸설피닐-4-퀴놀론을 얻는다.
중간체인 7-플루오로-3-메틸설피닐-4-퀴놀론은 다음 방법으로 제조된다 :
수성탄산나트륨(1.6리터의 물중의 44g의 탄산나트륨)중의 2-아미노-4-플루오로벤조산(62g)의 용액을 교반하고 톨루엔(500㎖)중의 포스겐(120g)의 용액으로 1.5시간에 걸쳐 적가처리한다. 얻어진 현탁액을 실온에서 24시간동안 교반한다. 고체생성물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척한 다음 건조시켜 융점 217 내지 219
Figure kpo00020
인 7-플루오로-1,2-디하이드로-3,1-4H-벤즈옥사진-2,4-디온을 얻는다.
광유(20.7g)중에 분산된 수소나트륨의 50% W/W분산액 및 디메틸설폭사이드(230㎖), 톨루엔(300㎖)의 혼합물을 1시간동안 65 내지 70
Figure kpo00021
에서 질소대기하에서 가열한 다음 실온에서 냉각시켜 디메틸설폭사이드 나트륨염을 형성시킨다. 얻어진 현탁액을 질소대기하에서 교반하고 상기의 벤즈옥사진-2,4-디온(27.5g)을 조금씩 가한다. 얻어진 용액을 실온에서 15분간 교반하고 에테르(3리터)에 주가한다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고 물(300㎖)중에 용해시킨다음 그 용액을 빙초산으로 산성화시켜 최종 pH가 6.0이 되게한다. 생성된 용액을 고체탄산칼륨으로 포화시킨다 : 얻어진 침전물을 수집하고 건조시킨 다음 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정시키면 융점 115 내지 117
Figure kpo00022
인 신규 화합물 2'-아미노-4'-플루오로-(2-메틸설피닐)아세토페논을 얻는다.
이 화합물(14g)을 질소대기하에 100
Figure kpo00023
에서 트리에틸 오르토포르메이트중에 용해시킨다. 얻어진 용액을 피페리딘(7㎖)으로 적각처리한다. 혼합물을 30분간 질소대기하 120℃에서 교반시키고 생성된 에탄올을 제거하면서 실온에서 냉각시키고, 고체 생성물을 수집하여 건조시키고 목탄을 사용하여 에탄올로부터 결정화시키면 융점 265
Figure kpo00024
인 신규화합물 7-플루오로-3-메틸-설피닐-4-퀴놀론을 얻는다.
[실시예 7]
전술한 바와 유사한 방법으로 2'-아미노-4'-클로로-(2-메틸 설피닐) 아세토페논을 피페리딘의 존재하에 트리에틸 오르토 포르메이트와 반응시켜 융점 247 내지 249
Figure kpo00025
인 신규 화합물 7-클로로-3-메틸설피닐-4-퀴놀론을 얻는다. 이 생성물(65.8g)을 수성 수산화나트륨(250㎖ 물중의 14g의 수산화나트륨)중에 용해시킨다. 이 용액을 세게 교반하고 20분간 디메틸 설페이트(30㎖)로 적가 처리한다. 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반한다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척한다음 건조시키고 목탄을 사용하여 에탄올로부터 결정화시키면 융점 245 내지 247
Figure kpo00026
인 7-클로로-1-메틸-3-메틸설피닐-4-퀴놀론을 얻는다.
[실시예 8]
7-브로모-3-메틸설피닐-4-퀴놀론(1.07g)을 수성 수산화나트륨(30㎖의 물중의 0.3g의 수산화칼륨)중에 용해시킨다. 디메틸설페이트(0.4㎖)를 가한 다음 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반한다. 다시 디메틸 설페이트(0.5㎖)를 가하고 혼합물에 수성 KOH(0.4N)를 가하여 pH9.0으로 염기성화한다. 얻어진 혼합물을 철야 교반시킨다. 고체생성물을 여과에 의해 수집하고 에탄올로부터 재결정시키면 융점 248 내지 249
Figure kpo00027
인 7-브로모-1-메틸-3-메틸설피닐-4-퀴놀론을 얻는다.
중간체인 7-브로모-3-메틸설피닐-4-퀴놀론은 다음방법으로 제조된다 :
2-아미노-4-브로모벤조산을 포스겐과 반응시켜 융점 260 내지 262
Figure kpo00028
(분해)인 7-브로모-1,20-디하이드로-3,1-4H-벤즈옥사진-2,4-디온을 얻는다. 이 혼합물을 융점 152 내지 154
Figure kpo00029
(에탄올로부터)인 신규 화합물 2'-아미노-4'-브로모(2-메틸설피닐) 아세트페논으로 전환시킨다. 이 화합물을 피페리딘의 존재하에 트리에틸오르토포르메이트와 반응시켜 융점 255 내지 256
Figure kpo00030
(에탄올로부터)인 7-브로모-3-메틸설피닐-4-퀴놀론을 얻는다. 이들 반응은 실시예 1에 기술한 바와 유사한 방법으로 수행한다.
[실시예 9]
클로로포름(20㎖)중의7-클로로-1-메틸-3-메틸설피닐-4-퀴놀론(1.25g)의 용액을 클로로포름중의 포스포러스 트리클로라이드(1.3㎖)의 용액에 0 내지 5
Figure kpo00031
에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 실온에서 철야 방치해둔다. 고체 생성물을 여과해내고 클로로포름으로 세척하여 건조시킨다. 에탄올로부터 재결정하여 융점 173 내지 175
Figure kpo00032
인 7-클로로-1-메틸-3-메틸티오-4-퀴놀론을 얻는다.
[실시예 10]
클로로포름(70㎖)중의 3-클로로퍼옥시벤조산(85%, 6.75g)의 용액을 클로로포름(150㎖)중의 7-클로로-1-메틸-3-메틸설피닐-4-퀴놀론(6.25g)의 교반용액에 적가한다. 얻어진 용액은 실온에서 2시간동안 교반하고 그후 퍼옥사이드를 제거하기 위해 포화된 수성 탄산나트륨용액으로 반복하여 세척한다. 얻어진 용액은 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시킨다. 고체 잔사는 목탄을 사용하여 에탄올로부터 결정화하여 융점 241 내지 242
Figure kpo00033
인 7-클로로-1-메틸-3-메틸-설포닐-4-퀴놀론을 얻는다.
[실시예 11]
실시예 6에 기술한 바와 유사한 방법으로 적당한 1-비치환된 퀴놀론을 메틸화하여 다음 화합물 (a)－(f)을 얻는다.
(a) 6-메톡시-1-메틸-3-메틸설피닐-4-퀴놀론, 융점 189 내지 190
Figure kpo00034
(b) 6-플루오로-1-메틸-3-메틸설피닐-4-퀴놀론, 융점 239 내지 241
Figure kpo00035
(c) 1,8-디메틸-3-메틸설피닐-4-퀴놀론, 융점 199 내지 200
Figure kpo00036
(d) 8-클로로-1-메틸-3-메틸설피닐-4-퀴놀론, 융점 170 내지 171
Figure kpo00037
(e) 1,7-디메틸-3-메틸설피닐-4-퀴놀론, 융점 224 내지 226
Figure kpo00038
(에탄올)
상기 반응에 필요한 1-H-4-퀴놀론은 실시예 6에 기술한 바와 유사한 방법으로 제조한다. 적당한 안트라닐산을 일반식(Ⅸ)의 벤즈옥사진으로 전환시키고 그것을 일반식(Ⅹ)의 β-케토설폭사이드로 전환시킨 후 아래와 같이 폐환시켜 일반식(XI)의 1-H-퀴놀론을 얻는다.
Figure kpo00039
이 방법으로 다음의 신규 중간체가 제조된다. 필요하면 에탄올 또는 에틸아세테이트로 결정화한다 :
벤즈옥사진 및 β-케토설폭사이드
Figure kpo00040
* 공지 화합물
일반식(XI)의 퀴놀론
Figure kpo00041
[실시예 12]
3-메틸설피닐-4-퀴놀론(1.035g), 무수 탄산칼륨(1.38g), n-부틸 브로마이드(0.685g) 및 무수 아세톤의 혼합물을 24시간동안 환류시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 건조시킨다. 얻어진 오일을 클로로포름(500㎖)중에 용해시킨다. 용액을 물로 세척하고 건조증발시킨다. 잔사 오일을 경유로 연마하여 융점 103 내지 105
Figure kpo00042
인 고체생성물 1-n-부틸 3-메틸설피닐-4-퀴놀론을 얻는다.
중간체인 3-메틸설피닐-4-퀴놀론은 실시예 6에 기술된 방법에 따라 2'-아미노-2-메틸-설피닐아세토페논을 메틸 오르토포르메이트와 반응시켜 제조한다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 β-케토설폭사이드 또는 일반식(Ⅲ)의 상응하는 일리드를 트리(C1내지 C4알킬) 오르토포르메이트와 반응시키거나, 생성물을 알킬화시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00043
    상기식에서, R1은 C1내지 C4알킬이고 : R2및 R3는 같거나 다르며, 각각수소, C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸인데, 단, R2및 R3가 각각 수소인 경우 R1은 2개 이상의 탄소원자를 함유해야하고, R2가 수소인 경우 R3는 7-메틸이 아니어야 한다.
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