NL8001771A

NL8001771A - Nieuwe chinolonverbindingen en deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten.

Info

Publication number: NL8001771A
Application number: NL8001771A
Authority: NL
Original assignee: Boots Co Ltd
Priority date: 1979-03-27
Filing date: 1980-03-26
Publication date: 1980-09-30
Also published as: FI77026B; FR2452484B1; FI800923A; FR2468367A1; FR2468367B1; HU179845B; KR830001898A; AU5670280A; DK151252B; DD149608A5; DK151252C; KE3649D; YU42332B; MX6816E; PL124037B1; PH16758A; IT8048262A0; IE49562B1; LU82295A1; NO156787B

Description

!> 5

Nieuwe chinolonverbindingen en deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten.

De uitvinding heeft betrekking op chinolonverbindingen met therapeutische werking en farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op chinolonverbindingen 5 met formule 1, waarin n gelijk is aan 0, 1 of 2, een korte keten alkjügroep, desgewenst gesubstitueerd door een hydroxy-groep of een alkoxy (met 1-1+ koolstofatomen) carbonylgroep, een allyl, propynyl of fenyl- korte keten alkylgroep, waarin de fenylring desgewenst gesubstitueerd is door éên of twee alkoxy 10 (met 1-1+ koolstofatomen) groepen, is, Rg een alkylgroep met 1-1+ koolstofatomen is,.vooropgesteld, dat wanneer n gelijk is aan 0, Rg een methylgroep is, en R^j R^ en R<- onafhankelijk ieder waterstof, een korte keten halogeen, een korte keten alkyl, korte keten alkoxy, korte keten alkanoyl, trifluormethyl of 15 korte keten alkylthiogroep zijn.

Er is gevonden, dat de verbindingen met formule 1 waardevolle antihypertensiewerking bezitten. Bij toediening aan warmbloedige dieren in niet-giftige doses zijn de verbindingen werkzaam door verlagen van verhoogde bloeddruk. Zo verschaft de 20 uitvinding farmaceutische preparaten die een chinolonverbinding met formule 1 bevatten, in voor toediening geschikte vorm, desgewenst met een farmaceutisch aanvaardbare drager.

Vele van de verbindingen met formule 1 zijn nieuw. De uitvinding verschaft nieuwe verbindingen met formule 1 zoals 25 hierboven gedefinieerd met de verdere voorwaarden, dat a) wanneer R^, R^ en R^ waterstof zijn, E^ een methylgroep is en R^ een korte keten alkylgroep is en R^ meer dan één koolstofatoom bevat, en O η Λ 4 7 74 2 b) wanneer en waterstof zijn, Rj. waterstof of een 7-methylgroep is en R^ een ethylgroep is, R,, meer dan een koolstofatoom bevat.

De uitdrukkingen "korte keten alkyl", "korte keten 5 alkoxy", "korte keten alkanoyl" en "korte keten alkylthio" hebben betrekking op dergelijke groepen die 1-8 koolstofatomen bevatten, in het bijzonder 2-k koolstofatomen voor korte keten alkanpyl-groepen en 1-U koolstofatomen voor de andere groepen. Voorbeelden van dergelijke groepen zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, ΙΟ isobutyl, tert.butyl, n-heptyl, n-octyl, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, isobutoxy, acetyl, propionyl, butyryl, methylthio, ethylthio, propylthio en n-butylthio.

Zoals hieronder gebruikt, heeft de uitdrukking "aktieve verbinding" betrekking op een chinolonverbinding met 15 formule 1, Bij therapeutische toepassing kan de aktieve verbinding oraal, rectaal of parenteraal, en bij voorkeur oraal, worden toegediend. Derhalve kunnen de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding de vorm hebben van enig bekend farmaceutisch preparaat voor orale, rectale af parenterale toediening. Farma-20 ceutisch aanvaardbare drager die geschikt zijn om te worden gebruikt in dergelijke preparaten zijn in de farmacie algemeen bekend. De preparaten volgens de uitvinding bevatten geschikt 0,1 - 90 gev.% aktieve verbinding. De preparaten volgens de uitvinding worden in het algemeen in eenheidsdoseringsvorm bereid.

25 Preparaten voor orale toediening zijn de preparaten volgens de uitvinding die de voorkeur genieten en dit zijn de bekende farmaceutische vormen voor dergelijke toediening, zoals b.v. tabletten, capsules, stropen en waterige of olieachtige suspensies. De excipienten die gebruikt worden bij de bereiding 30 van deze verbindingen zijn de excipienten die bekend zijn uit de farmacie. Tabletten kunnen worden bereid door de aktieve verbinding te vermengen met een inert verdunningsmiddel, zoals calciumfosfaat, in aanwezigheid van een spreidmiddel, b.v. maïszetmeel, en smeermiddelen, b.v. magnesiumstearaat, waarna het mengsel volgens 35 bekende methoden wordt getabletteerd. Dergelijke tabletten kunnen 800 1 7 71 V > 3 desgewenst worden voorzien van een enterische omhulling volgens bekende methoden, b.v. door gebruik van celluloseacetaatfthalaat.

Op overeenkomstige wijze kunnen capsules, b.v. harde of zachte gelatinecapsules, die de aktieve verbinding bevatten met of 5 zonder toegevoegde excipienten, worden verkregen met gebruikelijke middelen en desgewenst voorzien worden van een enterische omhulling op op zichzelf bekende wijze. De tabletten en capsules kunnen ieder geschikt 5-500 mg aktieve verbinding bevatten. Andere preparaten voor orale toediening zijn b.v. waterige suspensies die de aktieve 10 verbinding in een waterig medium bevatten in aanwezigheid van een niet giftig suspensiemiddel, zoalsnatriumcarboxymethylcellulose en olieachtige suspensiesdie een verbinding volgens de uitvinding bevatten in een geschikt plantaardige olie, jb.v. arachide olie.

Preparaten volgens de uitvinding die geschikt zijn 15 voor rectale toediening zijn de bekende farmaceutische vormen voor een dergelijke toediening, zoals b.v» zetpillen op cacaoboter of polyethyleenglycolbasis.

Preparaten volgens de uitvinding die geschikt zijn voor parenterale toediening zijn de bekende farmaceutische 20 vormen voor een dergelijke toediening, zoals b.v. steriele suspensie in waterige of olieachtige media of steriele oplossingen in een geschikt oplosmiddel.

In sommige formuleringen kan het gunstig zijn om de verbindingen volgens de uitvinding te gebruiken in de vorm 25 van deeltjes met zeer geringe afmeting, b.v. zoals verkregen door fluidumenergiemalen.

In de preparaten volgens de uitvinding kan de aktieve verbinding desgewenst tezamen met andere verenigbare farmakologisch aktieve bestanddelen worden gebruikt.

30 De therapeutische werking van de verbindingen met formule 1 is aangetoond door middel van proeven op standaard laboratoriumdieren. Dergelijke proeven zijn b.v, door orale toediening van de verbindingen aan een stam spontane hypertensieve ratten en de intraduodenale toediening van de verbindingen aan 35 een stam normotensieve ratten.

800 1 7 71 b

De verbinding met formule 1, waarin n gelijk is aan 1 én Rg een methylgroep is, kunnen worden bereid door een β-ketosulfoxyde met formule 2 of het overeenkomstige ylide met formule 3, waarin R1, R^, R^ en R^ de bovenstaande 5 betekenis hebben, te laten reageren met een tri(korte keten alkyl) orthoformiaat, in het bijzonder trimethylorthoformiaat of triethylorthoformiaat.

De reaktie waarin het S-ketosulfoxyde met formule 2 wordt gebruikt, kan worden uitgevoerd op een gebruikelijke 10 wijze voor dergelijke reakties, b.v. door een mengsel van het 0-ketosulfoxyde, tri(korte keten alkyl) orthoformiaat en een base in een geschikt oplosmiddel, dat inert is onder de reaktie-omstandigheden, te verwarmen. Als een geschikte base kan een organische base zoals b.v. een tertiair amine zoals piperidine, 15 worden gebruikt.

De reaktie waarbij het ylide met formule 3 wordt gebruikt, kan worden uitgevoerd op een gebruikelijke wijze voor dergelijke reakties, b.v. door een mengsel van het ylide en een tri(korte keten alkyl)orthoformiaat en een zuur in een 20 geschikt oplosmiddel dat inert is onder de reaktieomstandigheden, te verwarmen. Als een geschikt zuur kan een organisch carbon-zuur, b.v, een alifatisch carbonzuur, zoals azijnzuur, worden gebruikt. Tri(korte keten alkyl) orthoformiaten waaraan de voorkeur wordt gegeven voor de hierboven beschreven reaktie zijn 25 trimethylorthoformiaat en triethylorthof ormiaat.

Het benodigde 0-ketosulfoxyde of ylide voor de bovenvermelde reakties kan op gebruikelijke wijze worden bereid uit het geschikte N-R^ gesubstitueerde anthranilzuur. Reaktie van dit anthranilzuur met fosgeen levert het 1,2-dihydro-1-R1-2,tedioxo-30 3,1-()-benzoxazine net formule b.

Reaktie van het dihydrobenzoxazine met formule U met dimethylsulfoxydeanion, natriumzout op een gebruikelijke wijze levert het β-ketosulfoxyde met formule 2. Reaktie van het dihydrobenzoxazine met formule Π met dimethylsulfoxonium-35 methylide op gebruikelijke wijze levert het ylide met formule 3.

800 1 7 71 - 4r - . * 5

Het 3-ketosulfoxyde met formule 2 kan ook worden bereid door een geschikt gesubstitueerd antbranilzuur, b.v, de ethylester, te laten reageren met dimethylsulfoxydeanion, natriumzout.

De verbindingen met formule 1 kimnen worden 5 bereid door ringsluiting van een acrylaat met formule 5, waarin R.j, Rg, R^, R^, R,. en n de bovenstaande betekenis hebben en Rg een korte keten alkylgroep is, bij voorkeur een methyl of ethyl-groep. De ringsluitvinding kan op voor dergelijke reakties gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, b.v, door ringsluiting in 10 een mengsel van azijnzuuranhydride en geconcentreerd zwavelzuur.

Het acrylaat met formule 5 kan worden bereid door methyl R^-thioacetaat, methyl Rg-sulfinylacetaat of methyl Rg-sulfonylacetaat te. laten reageren met natriummethanolaat waardoor het overeenkomstige anion, natriumzout wordt verkregen, 15 dat men daarna laat reageren met methylformiaat waardoor het natriumzout wordt verkregen van de methylester van 3-hydroxy-2-Rg-(thio of sulfinyl of sulfonyl)acrylzuur.

Deze verbinding laat men daarna reageren met het geschikt gesubstitueerde N-R^-aniline waardoor het acrylaat 20 ®et formule 5 wordt verkregen, Deze reakties kunnen op voor overeenkomstige reakties gebruikelijke wijze worden uitgevoerd.

Het acrylaat met formule 5, waarin n gelijk is aan 1 of 2, kan ook worden bereid door oxydatie van het overeenkomstige acrylaat waarin n gelijk is aan 0. De reaktie kan op 25 gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, b.v. door als oxydatiemiddel een organisch perzuur te gebruiken.

De verbindingen met formule 1 kunnen worden bereid door de 1-ongesubstitueerde chinolonen met formule 6, waarin R2, R^, R^ en R,- de bovenstaande betekenis hebben, te 30 alkyleren. Het zal de vakman duidelijk zijn, dat de k-chinolonen met formule 6 tautomeer zijn met de overeenkomstige k-hydroxy-chinolineverbindingen. Dergelijke verbindingen worden verder aangeduid als 1-ongesubstitueerde chinolonen, De alkylering kan op voor dergelijke reakties gebruikelijke wijze worden uitgevoerd met 35 gebruikmaking van alkyIeringsmiddelen met de formule R^-X, waarin 800 1 7 71 6 ,, * X chloor, "broom of jood is of een groep met formule (R^)gSO^, zoals dimethylsulfaat.

De 1-ongesubstitueerde chinolonen met formule 6, waarin n gelijk is aan 1 en een methylgroep is, kunnen worden 5 bereid door een β-ketosulfoxyde met formule 2, waarin waterstof is, te laten reageren met een tri(korte keten alkyl) orthoformiaat, bij voorkeur trimethylorthoformiaat. De reaktie kan worden uitgevoerd met behulp van piperidine of een mengsel van ethanol en azijnzuur als het reaktiemedium.

IQ De 1-ongesubstitueerde chinolonen met formule 6, waarin R^,. R^ en Rj. waterstof zijn en R^ meer dan iin koolstof bevat, zijn nieuwe verbindingen en zijn waardevolle tussen-produkten voor de bereiding van de nieuwe chinolonen met formule 1.

De 1-ongesubstitueerde chinolonen met formule 6 ^ kunnen ook worden bereid door ringsluiting van een acrylaat met formule 5, waarin R^ waterstof is. De ringsluiting kan op voor overeenkomstige reakties gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, b.v. door het acrylaat in een geschikt oplosmiddel dat inert is onder de reaktieomstandigheden, zoals difenylether, 2q te verwarmen.

Acrylaten met formule 5 zoals hierboven vermeld, waarin R^ ook waterstof kan zijn, zijn nieuwe verbindingen en zijn waardevolle tussenprodukten voor de bereiding van nieuwe chinolonen met formule 1.

2^ De 1-ongesubstitueerde chinolonen met formule 6, waarin n gelijk is aan 1 of 2, kunnen worden bereid door oxydatie van de overeenkomstige verbindingen waarin n gelijk is aan 0 of 1.

De oxydatie kan op voor overeenkomstige reakties gebruikelijke wijze geschieden, b.v. met gebruikmaking van een 2q organisch perzuur als oxydatiemiddel.

De chinolonen met formule 1, waarin n gelijk is aan 1 of 2, kunnen ook worden bereid door oxydatie van de overeenkomstige verbindingen waarin n gelijk is aan 0. De oxydatie kan op voor overeenkomstige oxydaties van een sulfide gebruikelijke 35 wijze worden uitgevoerd, b.v. met behulp van een organisch perzuur 80 0 1 7 71 * η 7 als oxydatiemiddel. Het sulfoxyde (n=1) of sulfon (n=2) wordt gevormd, in hoofdzaak afhankelijk van de gebruikte hoeveelheid oxydatiemiddel. Op overeenkomstige wijze levert oxydatie van het sulfoxyde (n=t) het sulfon (n=2).

5 Zo zijn 3-alkylthiochinolonen met formule 1, waarin n=0 en Rg een alkylgroep met 2-k koolstofatomen is, waarde-volle tussenprodukten voor de overeenkomstige hierboven gedefinieerde nieuwe verbindingen met formule 1, waarin n gelijk is aan 1 of 2. Met inachtname van de hierboven vermelde voorwaarden jq die de nieuwe verbindingen met ibrmule 1 aangeven, zijn dergelijke 3-alkylthiochinolonen nieuwe verbindingen.

De chinolonen met formule 1, waarin n = 0, kunnen ook worden bereid door reductie van de overeenkomstige verbindingen met n-1, met behulp van een gebruikelijk reductie-15 middel, zoals b.v. fosfortrichloride.

De chinolonen met formule 1, waarin één of meer van de groepen R^, R1+ en R^een alkoxygroep zijn, kunnen ook worden bereid door alkyleren van de overeenkomstige hydroxy-verbindingen met behulp van een gebruikelijk alkyleringsmiddel, 2o b.v. een alkylhalogenide.

Yliden met formule 3 zoals hierboven omschreven vooropgesteld dat tenminste één van de groepen R^, R^ en R^ geen waterstof is, en, wanneer R^ en R^ waterstof zijn en R^ een U-methylgroep is, Ri een methylgroep is, worden geacht nieuwe 25 verbindingen te zijn. Deze yliden zijn waardevolle tussenprodukten voor de bereiding van een nieuwe chinolonen met formule 1, waarin n=1 en Rg een methylgroep is.

Het zal de vakman duidelijk zijn, dat in de verbindingen met formule 1, waarin n = 1 de groep RgSO- een 20 chiraal centrum bezit aan het zwavelatoom. Derhalve kunnen dergelijke verbindingen voorkomen in twee diastereoisomere.vormen.

De uitvinding omvat beide diastereoisomeren alsmede het racemische mengsel daarvan.

Zoals hierboven vermeld,.' is de therapeutische 25 werking van chinolonen met formule 1 aangetoond door proeven 800 1 7 71 8

waartoe behoren (A) de orale toediening van de verbindingen aan een stam spontane hypertensieve ratten en (b) de .intraduodenale toediening van de verbindingen aan een stam normotensieve ratten. Deze proeven werden op de volgende wijze uitgevoerd: tj Proef A

Vrouwelijke ratten met een gewicht in het trajekt van I80-2U0 g van de Aoki-Okamotostam van spontane hypertensieve ratten werden gebruikt. De ratten liet men in groepen van vier een nacht lang vasten alvorens de proefverbinding aan ze werd IQ toegediend. De bloeddruk werd op de volgende wijze bepaald. De ratten werden in een kooi geplaatst die op 3Ö°C werd gehouden terwijl -un staarten door gaten in de kooi staken. Na 30 min. in de kooi werd de bloeddruk gemeten met behulp van een opblaasbare manchet die rond de basis van de staart was aangebracht en de arteriële pulsaties werden gevolgd met een pneumatische pols overbrenger. Een druk die groter is dan de ven&hte bloeddruk werd op de manchet aangebracht en deze druk werd langzaam verlaagd. De druk in de manchet waarbij de arteriële pulsaties weer zichtbaar werden werd als de bloeddruk genomen. De ratten werden 2Q uit de kooi verwijderd en iedere groep kreeg oraal een bepaalde dosis van de proefverbinding toegediend als een oplossing of suspensie in 0,25 %-ige waterig carboxymethylcellulose. Naast de aflezing voorafgaande aan de dosering werd de bloeddruk gemeten 1! en 5 uur na de dosering. Een verbinding-werd als aktief aangemerkt, 25 wanneer deze een daling van de bloeddruk verschafte van 20 % of meer na ëén van deze beide tijdsverlopen.

Proef B

Mannelijke normotensieve ratten (Wistarstam) met een gewicht in het trajekt van 210-2U0 g werden gebruikt.

2o De ratten werden verdoofd en cannules werden geplaatst in een carotide arterie en in het duodenum. De bloeddruk werd elektronisch vastgelegd door middel van een drukoverTïeng die verbonden is met de arteriële cannule. De proefverbinding werd in het duodenum toegediend als een oplossing of suspensie in 0,25 #-ig 35 waterig carboxymethylcellulose. De bloeddruk werd voor het doseren 800 1 7 71 ♦ · 9 vastgelegd en 30 min. daarna. De resultaten werden verkregen als het gemiddelde van bepalingen bij drie ratten per doserings-hoeveelheid. Verbindingen die een daling van de bloeddruk-veroorzaken van 10 % of meer gedurende de 30 min. periode na de 5 dosering werden als aktief beschouwd.

De 1-gesubstitueerde chinolonprodukten van de onderstaande voorbeelden I-XXIII bleken aktief te zijn in eln of beide proeven (A) en (B) in een dosering van 90 mg/kg of minder. Bovendien bleken de volgende bekende verbindingen 10 werkzaam te zijn in een of beide proeven: 1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon 1-ethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon 1-methyl-3-methylthio-4-chinolon 1-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon 15 Bijzonder aktieve nieuwe chinolonen volgens de uitvinding zijn de verbindingen met formule 7, waarin n gelijk is aan 0, 1 of 2, een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen is,

Rg een alkylgroep .met 1-4 koolstofatomen is en (a) Rj waterstof is en een 6-korte keten 2o alkoxy, 8-korte keten alkoxygroep, 5-halogeen of 6-halogeen is; (b) R^ waterstof is en R^ halogeen, een korte keten alkyl, korte keten alkoxy, trifluormethyl of korte keten alkylthiogroep is; of (c) Rj- halogeen, een korte keten alkoxy of 25 korte keten alkylgroep is en R^ een 6-korte keten alkyl of 6-korte keten alkoxygroep of een ander halogeen op de 6-plaats dan in R<_, is, vooropgesteld, dat wanneer waterstof is, R^ een 7-methylgroep is en R^ een ethylgroep is, dan meer dan een koolstofatoom bevat.

2o Specifieke chinolonen met formule 7 zijn b.v. de volgende verbindingen: 7-chloor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon 7-chloor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon 7-fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon 25 7-fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon 800 1 7 71 10 7-chloor-6-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-^-chinolon 7-fluor-6-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon 7-fluor-6-methoxy-1-met hyl-3-methylthio-k-chinolon 7-tert.butyl-1-methyl-3-methylthio-^-chinolon 5 6,7-dimethoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon 7-tert.butyl-1-methyl-3-methylsulfiny1-H-chinolon 7-ethyl-1-metbyl-3-methylsulfinyl-k-chinolon 1,7-dimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon

Een voorkeursverbinding volgens de uitvinding 10 is 7-fluor-1~methyl-3-methylsulfinyl-k-chinolon.

De uitvinding verschaft een methode voor het verlagen van de bloeddruk bij hypertensieve warmbloedige dieren, door toediening van een chinolonverbinding met formule 1.

De toediening kan arterieel of parenteraal geschieden; de voorkeur 15 wordt gegeven aan enterale toediening, in het bijzonder orale toediening. Een geschikte dosering voor het behandelen van hypertensie bij warmbloedige dieren met inbegrip van de mens ligt in het algemeen in het trajekt van 0,1-100 mg/kg/dag, gebruikelijker 0,5-75 mg/kg/dag en in het bijzonder 1-50 mg/kg/dag, 20 toegediend in een enkele dosis of in onderverdeelde doses. Eenheids-doseringsvormen bevat een geschikt 1-500 mg, in het bijzonder 5-500 mg aktieve verbinding.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de onderstaande voorbeelden, waarin delen en percentages 25 op een gewichtsbasis zijn en samenstellingen van gemengde oplosmiddelen vermeld worden op volumebasis. Nieuwe verbindingen werden gekenmerkt door eén of meer van de volgende spectroscopische technieken: kernmagnetische resonantie (ïP of C1^), infrarood en massaspectroscopie. Bovendien bezaten de produkten volgens de 30 voorbeelden een bevredigende elementair analyse. De smeltpunten zijn vermeld in °C.

Voorbeeld I

Trimethylsulfoxoniumjodide (10,2 g) werd geleidelijk in 20 min. bij kamertemperatuur toegevoegd aan een suspensie 35 van 50 % natriumhydride ( 2,25 g) in droog dimethylsulfoxyde (b-7ml).

800 1 7 71 11

Het mengsel werd nog 30 min. bij kamertemperatuur geroerd. Een suspensie van de bekende verbinding 1,2-dihydro-6,7-dimethoxy-1-methyl-2,H-dioxo-3, 1 -(i+H)-benzoxazine (8,8 g) in droog dimethyl-sulfoxyde (.110 ml) werd in 5 min. toegevoegd en de verkregen 5 oplossing werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna nog 1 uur bij 50-60°. Het mengsel werd afgekoeld en onder roeren uitgegoten in ijswater (U00 ml). Het geelgroene neerslag werd verzameld, gewassen met ether en in vacuum gedroogd, waardoor dimethyloxosulfonio-U,5-dimethoxy-2-methylaminobenzoylmethylide 10 met smpt. 150-153°, een nieuwe verbinding, werd verkregen.

Een mengsel van dit ylide (5,b g), trimethyl-orthoformiaat (1+0 ml), absolute alkohol (kQ ml) en azijnzuur (2,5 ml) werd 3 uur onder roeren en terugvloeien verwarmd. Het mengsel werd tot 1/3 van zijn oorspronkelijke volume gedestilleerd 15 en tot kamertemperatuur afgekoeld. De verkregen olie werd met ether gewassen, opgelost in aceton en behandeld met petroleum-ether (kpt. 60-80°).-De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd en in vacuum gedroogd waardoor 6,7-dimethoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-^-chinolon met smpt. 267-268° (ontl.) werd 20 verkregen.

Voorbeeld II

Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld I werd de bekende verbinding 1.2-dihydro-1,6-dimethyl-2,U-dioxo-3,1-(te)-benzoxazine omgezet in het nieuwe ylide 25 dimethyloxosulf onio-5-methylaminobenzoylmethylide smpt. 1Λ8-1500, dat daarna tot reaktie werd gebracht met trimethylorthoformiaat waardoor 1,6-dimethyl-3-methylsulfinyl-i+-chinolon met smpt.

202-205° werd verkregen.

Voorbeeld III

30 Watervrij kaliumcarbonaat (16,8 g) werd geleide lijk toegevoegd aan een suspensie van de bekende verbinding 1,2-dihydro-5-chloor-2,U-dioxo-3,1-(Uh)-benzoxazine (11,7 g) in droog dimethylsulfoxyde (110 ml) en het mengsel werd 20 min. bij kamertemperatuur geroerd. Dimethylsulfaat (7 ml) werd druppels-35 gewijze onder krachtig roeren bij 30-35° gedurende 12 min. toegevoegd 800 1 7 71 12 en het mengsel liet men daarna uitzakken. De "bovenstaande vloeistof werd gedecanteerd in een ijs/verdund zoutzuurmengsel (600 ml; 0,05 molair HCl). Het verkregen neerslag werd verzameld, met water gewassen en in vacuum gedroogd, waardoor 1,2-dihydro-1-5 methyl-5-chloor-2,li-dioxo-3,1-(^H)«benzoxazine met smpt.

199-201° (ontl.) wordt verkregen.

Op overeenkomstige wijze als "beschreven in voorbeeld I werd dit benzoxazine omgezet in het nieuwe ylide dimethyloxosulfonio-6-chloor-2-methylaminobenzoylmethylide 10 met smpt. 72-73° (ontl.), dat daarna tot reaktie werd gebracht met trimethylorthoformiaat waardoor 5-chloor-1-methyl-3-methylsulfinyl-^-chinolon met smpt. 208-210° (ontl.) werd verkregen.

Voorbeeld IV

15 Op overeenkomstige wijze als beschreven in voor beeld I werd de bekende verbinding 1,2-dihydro-1-methyl-6-chloor-2,lj-dioxo-3,1-(UH)benzoxazine omgezet in het nieuwe ylide dimethyl-oxosulfonio-5-chloor-2-methylaminobenzoylmethylide met smpt.

115°, dat vervolgens tot reaktie werd gebracht met trimethyl-20 orthoformiaat, waardoor het 6-chloor-1 -methyl-3-methylsulfinyl-1*- chinolon met smpt. 236-238° (ontl.) werd verkregen.

Voorbeeld V

Fosgeen werd door een oplossing van N-propyl-anthranilzuur (9,5 g) in een mengsel van geconcentreerd zoutzuur 25 (8 ml) en water (80 ml) geborreld gedurende 2 uur bij 50°.

Het verkregen neerslag werd door filtreren verzameld, gewassen met water en in vacuum gedroogd, waardoor 1,2-dihydro-1-propyl-2,i*-dioxo-3,1-(kH)-benzoxazine met smpt.

95-96°, een nieuwe verbinding, werd verkregen.

30 Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld I werd dit benzoxazine omgezet in het nieuwe ylide dimethyloxosulfonio-2-propylaminobenzoylmethylide met smpt.

132-131+0; Wanneer dit tot reaktie werd gebracht met trimethylorthoformiaat werd 3-methylsulfinyl-1-propyl-U-chinolon met 35 smpt. 126-128° (uit aceton: diethylether) verkregen.

800 1 7 71 r - <· 13

Voorbeeld VI

T-fluor-3-methylsulfinyl-U-chinolon (5,0 g) werd opgelost in warn® butanon (250 ml) dat water vrij kalium-carbonaat (3,0β g) bevat. De verkregen suspensie werd geroerd 5 en druppelsgewijzebehandeld met dimethylsulfaat (2,09 ml).

Het mengsel werd geroerd en 1 uur onder terugvloeien verwarmd en nog warm afgefiltreerd. Het filtraat liet men afkoelen waardoor een kristallijn produkt werd verkregen. Het produkt werd verzameld en gedroogd, waardoor 7-fluor-1-methyl-3-methylsulfinyΙ-ΙΟ k-chinolon met smpt. 226-228°, werd verkregen.

Het tussenprodukt, 7-fluor-3-methylsulfinyl-l+-chinolon, werd op de volgende wijze bereid.

Een oplossing van 2-amino-^·-fluorbenzoezuur (62 g) in waterig natriumcarbonaat (UJ+ g natriumcarbonaat 15 in 1,6 1 water) werd geroerd en druppelsgewijze behandeld met een oplossing van fosgeen (120 g) in tolueen (500 ml) over een tijdsbestek van 1§ uur. De verkregen suspensie werd 2h uur bij kamertemperatuur geroerd. Het vaste produkt werd door filtreren verzameld, gewassen met water en gedroogd, 20 waardoor 7-fluor-1,2-dihydro-3,1-te-benzoxazine-2,li-dion met smpt. 217-219° werd verkregen.

Een mengsel van dimethylsulfoxyde (230 ml), tolueen (300 ml) en 50 $-ige dispersie van natriumhydride in minerale olie op gewichtsbasis (20,7 g) werd onder een stikstof-25 deken gedurende 1 uur verwarmd op 65-70°, daarna tot kamertemperatuur afgekoeld, waardoor dimethylsulfoxydeanion, natriumzout werd gevormd. De verkregen suspensie werd onder stikstof geroerd en het bovengenoemde benzoxazine-2, l+-dion (27,5 g) werd in gedeelten toegevoegd. De verkregen oplossing 30 werd bij kamertemperatuur 15 min. geroerd en daarna uitgegoten in ether (3 l). De verkregen vaste stof werd door filtreren verzameld en opgelost in water (300 ml) en de oplossing werd aangezuurd met ijsazijn tot een eind pH van 6,0. De oplossing werd verzadigd met vast kaliumcarbonaat. Het verkregen neerslag 35 werd verzameld, gedroogd en omgekristalliseerd uit ethanol/ 80 0 1 7 71 1¾ diethylether, waardoor de nieuwe verbinding, 21-amino-l+'-fluor-(2-methylsulfinyl)acetofenon met smpt. 115—117°C werd verkregen.

Deze verbinding (1U g) werd opgelost in triethyl-orthoformiaat (1βθ ml) bij 100° onder een stikstofdeken. De 5 verkregen oplossing werd druppelsgewijze behandeld met piperi dine (7 ml). Het mengsel werd onder roeren bij 120° verwarmd onder een stikstofdeken gedurende 30 min. zodat het gevormde ethanol kon afdestilleren en daarna werd tot kamertemperatuur af gekoeld. Het vaste produkt werd verzameld, gedroogd en om-10 gekristalliseerd uit ethanol met behulp van houtskool, waardoor de nieuwe verbinding, 7-fluor-3-methylsulfinyl-l+-chinolon met smpt.265°, werd verkregen.

Voorbeeld VII

Op overeenkomstige wijze als hierboven beschreven 15 werd 2 ’ -amino-l*' -chloor-(2-methylsulfinyl Jacetofenon tot reaktie gebracht met triethylorthoformiaat in aanwezigheid van piperidine, waardoor de nieuwe verbinding, 7-chloor-3-methyl-sulfinyl-l*-chinolon, smpt. 2^7-2^9°, werd verkregen. Dit produkt (65,8 g) werd opgelost in waterig natriumhydroxyde (ih g natriumhydroxyde in 20 250 ml water). De oplossing werd krachtig geroerd en druppels gewijze behandeld met dimethylsulfaat (30 ml) gedurende 20 min.

Het mengsel werd nog 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het vaste produkt werd door filtreren verzameld, gewassen met water, gedroogd en omgekristalliseerd met ethanol met gebruikmaking 25 van houtskool, waardoor 7-chloor-1-methyl-3-met hylsulf inyl-lj— chinolon met smpt. 2U5-2U70 werd verkregen.

Voorbeeld VIII

7-broom-3-methylsulfinyl-l*-chinolon (1,07 g) werd opgelost in waterig kaliumhydroxyde (0,3 g kaliumhydroxyde 30 in 30 ml water). Dimethylsulfaat (0,1* ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Meer dimethylsulfaat (0,5 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd basis gemaakt tot pH 9,0 door toevoegen van waterig KOH (0,U n). Het verkregen mengsel werd een nacht lang geroerd. Het vaste produkt 35 werd verzameld door filtreren en omgekristalliseerd uit ethanol 800 1 7 71 > *. 15 waardoor 7-broom-1 -methyl-3-methylsulf inyl-li-c hinolon met smpt. 2^8-2^9° werd verkregen.

Het tussenprodukt, 7-broom-3-methylsulf inyl-1*-chinolon, werd op de volgende wijze bereid.

5 2-amino-1+-broombenzoëzuur werd tot reaktie gebracht met fosgeen waardoor 7-broom-1,2-dihydro-3,1-ta-benzoxazine-2,H-dion met smpt. 260-262° (ontl.) werd verkregen.

Deze verbinding werd omgezet in de nieuwe verbinding 2'-amino- V-broom-(2-methylsulfinyl)acetofenon met smpt. 152-15¾° 10 (uit ethanol). Deze verb inding-werd tot reaktie gebracht met triethylorthoformiaat in aanwezigheid van piperidine, waardoor 7-broom-3-methylsulfinyl-4-chinolon met smpt. 255-256° (uit ethanol) werd verkregen. Deze reakties werden uitgevoerd op een overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld I.

15 Voorbeeld IX

Een oplossing van 7-chloor-1-methyl-3-methylsulfinyl-1+-chinolon (1,25 g) in chloroform (20 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een oplossing van fosfortrichloride (1,3 ml) in chloroform (10 ml) bij 0-5°. Het mengsel werd 2 uur bij 20 kamertemperatuur geroerd en daarna een nacht lang op kamertemperatuur bewaard. Het vaste produkt werd afgefiltreerd, gewassen met chloroform en gedroogd. Het produkt werd geroerd met verzadigd waterig natriumbicarbonaat (100 ml) gedurende 30 min, daarna door filtreren verzameld, gewassen met water en gedroogd. Om-25 kristalliseren uit ethanol leverde 7-chloor-1-methyl-3-methylthio- ^-chinolon met smpt. 173-175°.

Voorbeeld X

Een oplossing van 3-chloorperoxybenzoëzuur (85 %y 6,75 g) in chloroform (70 ml) werd druppelsgewijze toe-30 gevoegd aan een geroerde oplossing van 7-chloor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon (6,25 g) in chloroform (150 ml). De verkregen oplossing werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna herhaalde malen gewassen met verzadigde waterige natrium-carbonaatoplossing teneinde peroxyde te verwijderen. De verkregen 35 oplossing werd boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en daarna 800 1 7 16 ingedampt. Het vaste residu werd omgekristalliseerd uit ethanol met behulp van houtskool, waardoor 7-chloor-1-methyl-3-methyΙέ ulfonyl-l+-chinolon met smpt. 21+1-21+2° werd verkregen.

Voorbeeld XI

5 Dimethylsulfaat (2,2 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerd mengsel van 7-chloor-6-methoxy-3-methylthio-l+-chinolon (5,1+2 g» dat wat 5-chloorisomeer bevat), watervrij kaliumcarbonaat (3,2 g) en butanon (1+00 ml). Het mengsel werd een nacht lang onder terugvloeien gekookt en nog 10 warm afgefiltreerd. Het warme filtraat werd afgekoeld waardoor kristallisatie optrad van het produkt, 7-chloor-6-methoxy-1-methyl-3-methylthio-^-chinolon met smpt. 220-222°, werd veroorzaakt.

Het uitgangsmateriaal voor de bovenstaande reaktie werd als volgt bereid: 15 Natrium (7,65 g) werd opgelost in watervrije methanol (1+50 ml) en de oplossing werd tot droog ingedampt.

Het gevormde natriummethanolaat werd gesuspendeerd in watervrije diethylether (300 ml). De suspensie werd bij 0° geroerd en de methylester van methylthioazijnzuur (1+0 g) werd druppelsgewijze 20 toegevoegd.Het mengsel werd 1 uur bij 0° geroerd en daarna druppelsgewijze behandeld met methylformiaat (21 g). Het mengsel werd 1 uur bij 0° geroerd en daarna een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen suspensie van vaste stof werd geextraheerd met water (300 ml) en het waterige extract 25 werd ingesteld op 333 ml met water. Dit waterige extract, dat de methylester van 3-hydroxy-2-methylthioacrylzuur, natriumzout (0,33 mol) bevat, werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3-chloor-l+-methoxyaniline (52 g) in een mengsel van water (800 ml) en 11,6 n zoutzuur (33 ml) bij 0°. Het mengsel werd 30 min.

30 geroerd en het produkt werd door filtreren verzameld, waardoor het nieuwe tussenprodukt, de methylester van 3-(3-chloor-l+-methoxyanilino)-2-methylthioacrylzuur, smpt. 110-112°, werd verkregen. Dit acrylaat (77,6 g) werd in difenylether (200 ml) gebracht, en bij 250° onder een stikstofdeken geroerd. Na 15 35 min. roeren bij 250° werd het mengsel afgekoeld. Het gevormde 800 1 7 71 > λ* · 17 neerslag werd door filtreren verzameld, waardoor het nieuwe tussenprodukt, 7-chloor-6-methoxy-3-methylthio-l+-chinolon met smpt. 288-290° (ontl.) werd verkregen. Uit onderzoek met dunnelaagchromatografie bleek de aanwezigheid van een. onder-^ geschikte hoeveelheid van een overeenkomstige 5-chloor isomeer.

Voorbeeld XII

7-chloor-6-methoxy-1-methy l-3-methylthio-l+-chinolon (1,5 g) werd opgelost in dichloormethaan (75 ml) en de Verkregen oplossing werd druppelsgewijze bij -20° behandeld met een oplossing van 3-chloorperbenzóëzuur (85 %, 1,003 g) in dichloormethaan (75 ml). Het reaktiemengsel werd uitgegoten in verzadigd waterig natriumbicarbonaat (300 ml) en het mengsel werd geextraheerd met dichloormethaan (1+ x 50 ml). Het peroxyde-vrije organische extract werd gedroogd en ingedampt. De verkregen ^ vaste stof werd omgekristalliseerd uit ethylacetaat : methanol, waardoor 7-chloor-6-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-^-chinolon met smpt. 263-265°, werd verkregen.

Voorbeeld XIII

Op overeenkomstige wijze als beschreven in 2q voorbeeld XI werden de geschikte 1-ongesubstitueerde chinolonen gemethyleerd, waardoor de volgende verbindingen (a) - (e) werden verkregen. De verbindingen (f) - (n) werden op overeenkomstige wijze bereid, behalve dat voor de verbindingen (f) - (j) de methylering werd uitgevoerd in waterig kaliumhydroxyde bij 0-5° en in waterig natriumhydroxyde bij kamertemperatuur voor de verbindingen (k) - (n).

(a) 1-methyl-3-methylthio-7-trif luormethyl-l+-chinolon, snq?t. 160-162°.

(b) 7-tert.butyl-1-methy1-3-methylthio-^-2Q chinolon, smpt. 165-168° (uit ethylacetaat) (c) 7-chloor-1,6-dimethyl-3-methylthio-^-chino-lon, smpt. 211-212° (uit ethanol) (d) 1,5,7-trimethyl-3-methylthio-l+-chinolon, smpt. 11+6-11+7° (uit ethanol) (e) 5,7-dichloor-1-methyl-3-methylthio-l+-chinolon, 800 1 7 71 18 smpt. 19^-195° (f) 7-metho:xy-1-methyl-3-methylthio-U-chinolon, snrpt. 155-157° (uit ethylacetaat: lichte petroleum) (g) 8-fluor-1-methyl-3-methylthio-^-chinolon, 5 smpt. 1U5-1U70 (h) 7-chloor-3-ethylthio-1-methyl-4-chinolon, smpt. 11+6— 11+8° (uit ethanol) (i) 6-acetyl-1-methyl-3-methylthio-H-chinolon, smpt. 183-18¾° (uit ethylacetaat : lichte petroleum) 10 (j) een isomeer mengsel van 7-acetyl-1-methyl- 3-methylthio-^-chinolon en 5-acetyl-1-methyl-3-methylthio-^-chinolon, smpt. 1^8-150°.

(k) 6-chloor-7-methoxy-1-methyl-3-methylthio-H-chinolon, smpt. 227-229° (uit hutanon) 15 (l) 7-fluor-6-methoxy-1-methyl-3-methylthio-1+- chinolon, smpt. 210-212° (uit ethanol) (m) 1-methyl-3-methylthio-7-ieopropyl-4-chino-lon, smpt. 11^-115° (uit ethanol: diethylether) (n) een isomeer mengsel van 7-fluor- en 5-fluor-1- 20 methyl-3-methylthio-l+-chinolon.

Isomeren werden gescheiden door hoge druk vloeistofchromatografie over siliciumdioxydegel. Elutie met ethylacetaat hij een stroomsnelheid van 200 ml/min. leverde 7-fluor-1 -methyl-3-methylthio-i+-chinolon met smpt. 261-263°.

25 De voor de bovenstaande reakties benodigde 1_H-l+-chinolonen werden bereid op overeenkomstige wijze als is beschreven in voorbeeld XI. Het geschikte aniline werd omgezet in de acrylaatester met formule 8, die daarna tot ring-sluiting werd gebracht ter verkrijging van het chinolon met 30 formule 9 volgens schema A.

Op deze manier werden de volgende nieuwe tussen- produkten bereid: 80 0 1 7 71 19

Acrylaten met formule 8 Z W smpt.

3-CF3 CH3 73-T5 3-t-butyl CH3 53—5^+ 3_Cl-U-CH3 CH3 88-90 3.5- (CH3)2 CH3 9Mé 3.5- Clg CH3 12^-128 3-OCH3 CH3 76-78 2- F CH3 olie 3- C1 C2H5 56-58 b-OCOCH^ CH3 85-87 3-OCOCH3 CH3 73-75 3-och3-U-ci ch3 115-116 3_f-H-och3 ch3 85-86 3-isopropyl CH3 50-52 3-F CH3 83-86

Chinolonen van formule 9 Z W . smpt.

7-cf3* ch3 300-305 7-tert. butyl CH3 239-2^-0 7_ci-6-ch3 ch3 310 5.7- (CH3)2 CH3 238-2^0 5.7- Gl2 CH3 311+-316 7- OCH3* CH3 218-220 8- F CH3 213-215 7-C1 C2H5 2^8-250 6- coch3 ch3 265-269 7- C0CH3S CH3 189-191 6-C1-7-0CH * CH3 315-320 (ontl.) 6- 0CH3-7-F* CH3 292-29b 7- isopropyl CH3 11+9-151 7-F* CH3 23U-236

Overeenkomstig 5-isomeer ook aanwezig. Het produkt werd voor de volgende trap gebruikt zonder enige scheiding van isomeren.

800 1 7 71 20

Voorbeeld XIV

Op overeenkomstige wijze als is beschreven in voorbeeld XII werden de sulfiden (a) - (k) uit voorbeeld XIII geoxydeerd tot de volgende sulfoxyden: 5 (a) 1-methyl-3-methylsulfinyl-7-trifluormethyl-l+- chinolon, smpt. 218-220° (uit cyclohexaan : ethylacetaat).

(b) 7-tert.butyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-l+-chinolon, smpt. 209-210° (uit butanon) (c) 7-chloor-1,6-dimethyl-3-met hylsulf inyl-l+-10 chinolon, smpt. 257-258° (uit ethanol) (d) 1,5,7-trimethyl-3-methylsulfinyl-l+-chinolon, smpt. 21+8-250° (uit ethanol) (e) 5,7-di chloor-1 -methyl-3-methylsulf inyl-l+-chinolon, smpt. 21+1-21+2° (uit ethanol) 15 (f) 7-methoxy-1 -met hyl-3-methylsulfinyl-l+-chino- JLon, smpt. 233-235° (uit ethylacetaat: licht petroleum) (g) 8-fluor-1 -methyl-3-methylsulfinyl-l+-chinolon, smpt. 161-162° (uit ethylacetaat : lichte petroleum) (h) 7-chloor-3-ethylsulfinyl-1-methyl-l+-chinolon, 20 smpt. 180-182° (uit ethylacetaat : ethanol)

Ci) 6-acetyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-l+-chinolon, smpt. 251+-255° (uit ethylacetaat : methanol) (j) 7-acetyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-l+-chinolon, smpt. 21+5-21+6°, 25 Deze verbinding werd geïsoleerd door indampen van het organische extract waardoor een vaste stof werd verkregen, die werd gezuiverd (met inbegrip van de verwijdering van het 5-acetylisomeer) door hoge druk vloeistofchromatografie. Een kolom van 5,7 cm x 30 cm die 1+20 g siliciumdioxydegel, bekleed met 30 11 % octadecylsilaan bevatte, werd gebruikt. Het produkt werd geelueerd in de omgekeerde fasevorm met methanol: water = 35 : 65 bij een stroomsnelheid van 100 ml/min.

(k) 6-chloor-7-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-i+-chinolon, smpt. 278-279° (uit ethanol) 35 800 1 7 71 21

Voorbeeld XV

Op de wijze als beschreven in voorbeeld XI werd een waterige oplossing van 3-hydroxy-2-methylthioacrylaat bereid uitgaande van 17,5 g natrium, 91,2 g methylester van cj methylthioazijnzuur en 5^,9 g methylformiaat. Dit produkt werd daarna tot reaktie gebracht met N-methyl-3-ethylaniline (101 op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld XI en het produkt werd geïsoleerd door extraheren met ethylacetaat, waardoor de methylester van 2-(3-ethyl-H-methylanilino)-1-methylthioaeryl-zuur werd verkregen als een olie. Geconcentreerd zwavelzuur (10 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van dit acrylaat (10 g) in azijnzuuranhydride (20 ml) bij kamertemperatuur, waardoor het mengsel ging koken. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, uitgegoten op ijs/water (300 ml) ^ en geextraheerd met ethylacetaat (3 x 200 ml) en vervolgens dichloormethaan (2 x 150 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt. waardoor een mengsel werd verkregen van de isomeren 5-ethyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon en 7-ethyl-1-methyl-3-methylthio-^-chinolom, geïsoleerd als een olieachtige 2o vaste stof.'Dfe isomeren worden gescheiden door hoge druk vloeistof-chromatografie met behulp van een patroon van 5,7 cm x 30 cm die 325 g siliciumdioxydegel bevat.

Elutie met dichloormethaan : isopropanol = 9^:^ bij een stroomsnelheid van 200 ml/min. leverde de isomeren: 25 (a) 5-ethyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, smpt. 1^8-150° en (b) 7-ethyl-1-methyl-3-methylthio-H-chinolon, smpt. 138-1^0°.

De produkten (a) en (b) werden omgekristalliseerd uit tolueen en 2Q gekarakteriseerd met KMR.

De volgende verbindingen werden bereid op overeenkomstige wijze zonder gebruikmaking van hoge druk vloeistof-chromatografie: (c) 1-methyl-3-propylthio-^-chinolon, smpt.

^ 7^-76° (uit ethylacetaat : lichte petroleum) 800 1 7 71 22 (d) 3-ethylthio-1-methyl-U-chinolon, smpt.115-117° (uit ethanol : diethylether) (e) 3-n-butylthio-1 -methyl-^·-chinolon, smpt.

53-55° (uit ethylacetaat : lichte petroleum) 5 (f) 8-raethoxy-1-methyl-3-methylthio-H-chinolon, smpt. 133-135° (uit ethylacetaat : lichte petroleum) (g) Een mengsel van de isomeren 1,6,7-trimethyl- 3-methylthio-^-chinolon en 1,5,6-trimethyl-3-methylthio-l*-chinolon smpt. 132-13^° 10 De tussenproduktacrylaten voor de bovengenoemde chinolonen (c) - (g) werden geïsoleerd als oliën, die ringgesloten werden tot de chinolonen zonder zuivering.

Voorbeeld XVI

Op overeenkomstige wijze als beschreven in 15 voorbeeld XII werden de sulfiden (a) - (g) uit voorbeeld XV geoxydeerd tot de volgende sulfoxyden: (a) 5-ethyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-^-chinolon, smpt. 196-197°· Het produkt werd gezuiverd door omkristalliseren uit ethanol, gevolgd door hoge druk vloeistofchromatografie 20 over siliciumdioxydegel en elutie met methyleenchloride: ieopropanol (9:0 bij een stroomsnelheid van 200 ml/min.

(b) 7-ethyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-O-chinolon, smpt. 227-229° (c) 1 -methyl-3-propylsulf inyl-^t-chinolon, 25 smpt. 153-155°.

Gezuiverd door preparatieve laagchromatografie op siliciumdioxyde gel met gebruikmaking van dichloormethaan:ethanol (95:5) als elutiemiddel en extractie van het produkt met ethanol.

(d) 3-ethylsulfinyl-1-methyl-4-chinolon, 30 smpt. I6O-I630.

Gezuiverd zoals hierboven beschreven voor (c).

(e) 3-n-butylsulfinyl-1-methyl-^-chinolon, smpt. 105-106°.

Gezuiverd zoals hierboven beschreven voor (c) na omkristalliseren 35 uit ethylacetaat : lichte petroleum en daarna tolueen : diethylether.

800 1 7 71 23 (f) 8-methoxy-1 -methyl-3-methylsulfinyl-^-chinolon, smpt. 1UT-1U8° (uit ethylacetaat : lichte petroleum).

Produkt van oxydatie van voorbeeld XV (g) geïsoleerd door extractie met dichloormethaan. Produkt gezuiverd 5 door hoge drukvloeistofchromatografie over siliciumdioxydegel.

Elutie met ethylacetaat: methyleenchloride : ethanol (^5:^5:10) bij een stroomsnelheid van 200 ml/min. leverde: (g) 1,5, 6-trimethyl-3-methylsulfinyl-^-chinolon, smpt. 250-252 (uit ethanol) en 10 (h) 1,6,7-trimethyl-3-methylsulfinyl-^-chinolons smpt. 253-25^° (uit ethanol)

Voorbeeld XVII

Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld VI werden de geschikte 1-ongesubstitueerde chinolonen 15 gemethyleerd waardoor de volgende verbindingen (a) - (f) werden verkregen: (a) 6-methöxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-^-chinolon smpt. 189-190° (b) 6-fluor-1 -methyl-3-methylsulfinyl-^-chinolon, 20 smpt. 239-2^1° (uit ethanol) (c) 6,7,8-trimethoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-^-chinolon smpt. 178-179° (d) 1,8-dimethyl-3-methylsulfinyl-H-chinolon, smpt. 199-200° 25 (e) 8-chloor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, smpt. 170-171° (f) 1,7-dimethyl-3-methylsulfinyl-^-chinolon, smpt. 22U-2260 (uit ethanol).

De voor de bovengenoemde reakties benodigde 30 1-H-^-chinolonen werden op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld VI bereid. liet geschikte anthranilzuur werd' omgezet in het benzoxazine met formule 10, dat daarna wordt omgezet in het β-ketosulfoxyde met formule 11, dat daarna ringsluiting onderging waardoor het 1-H-chinolon met formule 12 werd verkregen 35 volgens schema B.

80 0 1 7 71 2k

Op deze wijze werden de volgende nieuwe tussen-produkten bereid. Zonodig werd kristalliseren bewerkstelligd met ethanol of ethylacetaat.

Benzoxazinen en β-ketosulfoxyden 5 Y formule,10 smpt, formule 11, smpt.

6-0CH3 23*1-236 125-126 6- F 256-258* 95-97 6,7,8-(och3)3 250-252 97-98 8-CH3 278-280 1*18-1*19 10 8-ci 229-232 132-133 7- CH3 s 10*1-105 ^bekende verbinding Chinolonen met formule 12 ΐ smut, van de verbinding 15 6-OC'H3 255-257 6- F 21*1-215 6,7,8-(0CH3)3 171-173 8-gh3 2*19-250 8-C1 238-2ko 20 7-CH3 238-2*10

Voorbeeld XVIII

Een mengsel van 3-methylsulfinyl-*i-chinolon (1,035 g), watervrij kaliumcarbonaat (1,38 g), n-butyl-bromide (0,685 g) en droge aceton (50 ml) werd 2*1 uur onder 25 terugvloeiing verwarmd. Het mengsel werd afgefiltreerd en het filtraat tot droog ingedampt. De verkregen olie werd opgelost in chloroform (50 ml). De oplossing werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt. De resterende olie werd getritureerdnet lichte petroleum waardoor het vaste produkt, 1-n-butyl-3-3° methylsulfinyl-U-chinolon met smpt. 103-105°, werd verkregen.

Op overeenkomstige wijze werd 3-methylsulfinyl-*i-chinolon gealkyleerdmet de volgende alkyleringsmiddelen R10"V’ waarin V = Br of Cl, waardoor produkt en 1-R^-3-methylsulfinyl-*i-chinolon werden verkregen met de hieronder vermelde smeltpunten: 35 800 1 7 71 > 9 25 B V smpt. van produkt n-pentyl Br 83-65 n-hexyl Br 77-7Ö * benzyl Br 210-212 * 5 allyl Br 1^-1½ propargyl Br 2^5 (ontl.) ch2cooc2h5 ci 229-230 CH2CH20H Br 190-191 3,k-dimethoxy- „ benzyl Cl 151-152** 10 omgekristalliseerd uit lichte petroleum XH · · omgekrxstalliseerd uit ethylacetaat.

Voorbeeld XIX

Met gebruikmaking van de methode als beschreven 15 in voorbeeld XII werden de volgende oxydaties uitgevoerd met 3-chloorperbenzoëzuur als oxydatiemiddel.

(a) 7-methoxy-1 -methyl-3-methylthio-1t-chinolon werd geoxydeerd in chloroform bij 0-5°, waardoor 7-methoxy-1-methyl-3-methylsulfonyl-U-chinolon met smpt. 212-21¼0 (uit 20 ethylacetaat : methanol) werd verkregen.

(b) 7-fluor-1-methyl-3-methylthio-^-chinolon werd geoxydeerd in dichloormethaan bij 20° waardoor 7-fluor-1-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon met smpt. 231-236° (uit ethanol) werd verkregen.

25 (c) 1-methyl-3-methylsulfinyl-7-trifluormethyl-U- chinolon werd geoxydeerd in dichloormethaan bij 0° waardoor 1-methyl-3-methylsulf ony1-7-trifluormethyl-U-chinolon met smpt. 300-301° (uit methanol: ethylacetaat) werd verkregen.

(d) 3-n-butylthio-1-methyl-^-chinolon werd 30 geoxydeerd in chloroform bij 0° waardoor 3-n-butylsulfonyl-1- methyl-^-chinolon met smpt 107-107,5° (uit ethylacetaat : ethanol) werd verkregen.

(e) 3-ethylthio-1-methyl-1|-chinolon werd geoxydeerd in dichloormethaan bij 20° waardoor 3-ethylsulfonyl-1-methyl-^- 35 chinolon met smpt, 16U-166° werd verkregen.

800 1 7 71 26 (f) 7-tert.butyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon werd geoxydeerd in chloroform bij 20° waardoor 7-tert. butyl-1-methyl-3-methylsulfony1-^-chinolon met smpt. 2^7-2^8° (uit ethanol) werd verkregen.

5 Voorbeeld XX

Een mengsel van 7-methoxy-1-methyl-3-methylthio-U-chinolon (8,23 g), ijsazijn (75 ml) en broomwaterstofzuur (75 ml) werd 2 dagen geroerd en onder terugvloeien verwarmd.

Het mengsel werd afgékoeld en uitgegoten in verzadigd waterig 10 natriumbicarbonaat (500 ml). Het verkregen neerslag werd door filtreren verzameld en gedroogd waardoor 7-hydroxy-1-methyl-3-methylthio-^·-chinolon met smpt. 285-288° werd verkregen.

Een mengsel van deze verbinding (1,65 g), kaliumcarbonaat (3,105 g), 1-joodbutaan (1,5 g) en droge aceton 15 (150 ml) werd een nacht lang onder terugvloeien verwarmd.

Het warme reaktiemengsel werd afgefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt waardoor een kleverige vaste stof werd verkregen, die getritureerd wordt met diethylether, waardoor 7-n-butoxy-1-methyl-3-methylthio-1+-chinolon met smpt. 88-92° werd verkregen.

20 Een gedeelte van dit sulfide werd geoxydeerd met 3-chloorperbenzoëzuur in chloroform bij -20° op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld XII, waardoor 7-n-butoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-^-chinolon met smpt.

1^8—150° (uit ethylacetaat : lichte petroleum) werd verkregen.

25 Voorbeeld XXI

(a) Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld XII werd de verbinding 7-fluor-6-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon uit voorbeeld XIII geoxydeerd waardoor 7-fluor-6-methoxy-1 -methyl-3-methylsulfinyl-i+-chinolon met 30 smpt. 263-26¾0 (uit ethanol) wordt verkregen.

(b) Op overeenkomstige wijze werd de verbinding 1-methyl-3-methylthio-7-isopropyl-1+-chinolon uit voorbeeld XIII geoxydeerd, waardoor de verbinding 1-methyl-3-methylsulfinyl-7-isopropyl-^-chinolon met smpt. 21^-215° (uit ethanol) werd 35 verkregen.

800 1 7 71 * 27

Voorbeeld XXII

Met gebruikmaking van de methoden als beschreven in voorbeeld XI en voorbeeld XII, werd 3-methylthioaniline omgezet in de methylester van 3-(3-methylthioanilino)-2-^ methylthioacrylzuur met smpt. 90-92°. Dit acrylaat werd ring- gesloten waardoor 3,7-di(methylthio)-4-chinolon met smpt.

197-200°, werd verkregen, dat het overeenkomstige 5-methylthio-isomeer bevat. Dit produkt werd gemethyleerd met dimethylsulfaat in waterig kaliumhydroxyde bij kamertemperatuur, waardoor een IQ mengsel werd verkregen van 1-methyl-3,7-di(methylthio)-k- chinolon en 1-methyl-3,5-di-(methylthio)-^-chinolon. Dit mengsel werd gescheiden met een hoge druk vloeistofchromatografie waardoor 1 -methyl-3,7-di-(methylthio)-i*-chinolon met smpt.

15^-155° (uit ethanol) werd verkregen. Oxydatie van deze verdij binding met 3-chloorperbenzoëzuur leverde 1-methyl-3-methyl-

sTilfinyl-7-methylthio-^-chinolon met smpt. 196-198° (uit ethanol). Voorbeeld XXIII

Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld XXII werden de volgende verbindingen bereid: 3-(3-chloor-U-20 fluoranilino)-2-methylthioacrylaat, smpt. 80-82°. Ringsluiting leverde een isomeer mengsel van 7-(en 5-)chloor-6-fluor-3-methylthio-^-chinolon met smpt. 250-252°. Dit produkt werd gemethyleerd, waardoor een isomeer mengsel werd verkregen van 7-(en 5-)chloor-6-fluor-1-methyl-3-methylthio-U-chinolon met 2^ smpt. 90-93°. Oxydatie van dit produkt met 3-chloorperbenzoëzuur leverde een isomeer mengsel van 7-(en 5-)chloor-6-fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-^-chinolon met smpt. 236-237°«

Voorbeeld XXIV

Bij de bereiding van tabletten wordt het volgende 2Q mengsel droog gegranuleerd en samengeperst in een tabletteer-machine waardoor tabletten worden verkregen die 10 mg aktief bestanddeel bevatten: 6,7-dimethoxy-1 -methyl-3-met hylsulf inyl-1+-chinolon 10 g 2^ lactose 5 g 800 1 7 71 28 calciumfosfaat 5 g maïszetmeel 5 g

Op overeenkomstige wijze worden tabletten bereid die 25 mg aktief bestanddeel bevatte.

5 Voorbeeld XXV

Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld XXIV worden tabletten bereid die 10 mg of 25 mg l-methyl-3-methylsulfinyl-^—chinolon als aktief bestanddeel bevatte.

10 Voorbeeld XXVI

Bij de bereiding van enterisch omhulde tabletten wordt aan de tabletten als beschreven in voorbeeld XXIV en voorbeeld XXV een dunne bekleding verleend van schellakvernis, gevolgd door 20 lagen celluloseacetaatfthalaat.

15 Voorbeeld XXVII

Bij de bereiding van capsules wordt een mengsel van gelijke gewichtsdelen 6,7-dimethoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-U-chinolon en calciumfosfaat in harde gelatinecapsules afgepakt waarbij iedere capsule 10 mg aktief bestanddeel bevatte.

2o Capsules met 25 mg aktief bestanddeel worden op overeenkomstige wijze bereid.

Voorbeeld XXVIII

Op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld XXVII worden capsules bereid die 10 mg of 25 mg 25 1-methyl-3-methylsulfinyl-U-chinolon als aktief bestanddeel bevatte.

Voorbeeld XXIX

Bij <fe bereiding van enterisch omhulde capsules worden de capsules van voorbeeld XXVII en voorbeeld XXVIII 30 omhuld met celluloseacetaatfthalaat op gebruikelijke wijze.

Voorbeeld XXX

Op de wijze als beschreven in voorbeeld XXIV worden tabletten bereid die 10 mg of 25 mg bevatte tot een van de volgende aktieve bestanddelen: 80 0 1 7 71 9k $ 29 7-fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-U-c hinolon 7-chloor-6-met hoxy-1 -methyl-3-met hylsulf inyl-^-chinolon

7-tert.butyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-H-chinolon 5 Voorbeeld XXXI

Op de wijze als beschreven in voorbeeld XXVII worden capsules bereid die 10 mg of 25 mg bevatten van de aktieve bestanddelen als vermeld in voorbeeld XXX.

Voorbeeld XXXII

10 Zetpillen met een gewicht van 1 g die 25 mg aktief bestanddeel bevatte worden op gebruikelijke wijze vervaardigd met gebruikmaking van een baeis die bestaat uit polyethyleenglycol HOOO 33 % polyethyleenglycol 6000 ^7 % 15 water 20 %

Geschikte aktieve bestanddelen zijn b.v. de aktieve bestanddelen als vermeld in de voorbeelden XXIV, XXV en XXX.

800 1 7 71

Claims

1. Chinolonverbindingen net formule 1, waarin n gelijk is aan 0, 1 of 2, een korte keten alkylgroep, desgewenst gesubstitueerd door een hydroxy of alkoxy (met 1-¾ kool- 5 stofatomen) carbonylgroep, een allyl, propynyl of fenyl- korte keten alkylgroep, waarin de fenylgroep desgewenst gesubstitueerd is door êên of twee alkoxygroepen met 1-¾ koolstofatomen, is; Rg een alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen is en R^, R^ en R^ ieder onafhankelijk een waterstof, halogeen, een korte keten alkyl, TO korte keten alkoxy, korte keten alkanoyl, trifluormethyl of korte keten alkylthiogroep zijn, vooropgesteld, dat (a) wanneer R^, R^ en R^ waterstof zijn, Rg een methylgroep is en R^ een korte keten alkylgroep is, R^ meer dan een koolstofatoom bevat en T5 (b) wanneer R^ en R^ waterstof zijn, R^ waterstof of een 7-methylgroep is en R^ een ethylgroep is, Rg meer dan éénkoolstofatoom bevat.

2. Chinolonverbindingen met formule 1, waarin n gelijk is aan 0, 1 of 2, R^ een alkylgroep met 1-¾ koolstof- 20 atomen is, Rg een alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen is, en (a) R^ waterstof is en R^ 5-halogeen, 6-halogeen, een 6-korte keten alkoxygroep of 8-korte keten alkoxygroep is, (b) R^ waterstof is en R^ halogeen, een korte keten alkyl, korte keten alkoxy, trifluormethyl of korte keten 25 alkylthiogroep is; of (c) Rt- halogeen, een korte keten alkoxy of korte keten alkylgroep is en R^ een 6-korte keten alkyl, 6-korte keten alkoxygroep of 6-halogeen met een andere betekenis dan in Re- is, vooropgesteld, dat wanneer R^ waterstof is, R*. een 7- 30 methylgroep is en R^ een ethylgroep is, Rg meer dan éên koolstofatoom bevat.

3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R.j en Rg een methylgroep zijn. ^ Verbinding volgens conclusie 2,met het kenmerk, 35 dat R^ waterstof is en R,. halogeen, een korte keten alkyl of 800 1 7 71 trifluormethylgroep is.

5· Verbinding volgens conclusie 1+,met het kenmerk, dat R^ halogeen is.

6. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, 5 dat R^ een 6-korte keten alkoxygroep is en R,. halogeen of een korte keten alkoxygroep is. T. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R^ 6-halogeen is en R,. een korte keten alkoxygroep is. " 8. Verbinding volgens conclusie l+.met het kenmerk, 10 dat R^ een alkylgroep met 1-1+ koolstof atomen is. 9. 7-fluor-1 -methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon.

10. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een chinolonverbinding met formule 1, waarin n gelijk is aan 0, 1 of 2, R1 een korte keten alkylgroep, desgewenst gesubstitueerd 15 door een hydroxy of alkoxy (met 1-k koolstofatomen)carbonylgroep, allyl, propynyl of fenyl-korte keten alkylgroep, waarin de fenyl-ring desgewenst gesubstitueerd is met een of twee alkoxy (met 1-1+ koolstof at omen) groepen, isj'Rg een alkylgroep met 1-1+ koolstof atomen is, vooropgesteld, dat wanneer n = 0, Rg en methylgroep 20 is, en R^, R^ en R^ ieder onafhankelijk waterstof, halogeen, een korte keten alkyl, korte keten alkoxy, korte keten alkanoyl, trifluormethyl of korte keten alkylthiogroep zijn, in voor toediening geschikte vorm bevat.

11. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 10 25 in eenheidsdoseringsvorm.

12. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat de eenheidsdosering uit aktief bestanddeel bestaat,

13. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 12, 30 met het kenmerk, dat dit in de vorm is van tabletten, capsules of zetpillen. 11+. Farmaceutisch preparaat volgens één of meer van de conclusies 10-13, met het kenmerk, dat de chinolonverbinding een verbinding is overeenkomstig één of meer van de 35 conclusies 2-8. 8 0 0 1 7 71

15· Farmaceutisch preparaat volgens éên of meer van de conclusies 10-13, met het kenmerk, dat de chinolon-verbinding bestaat uit 7-fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon.

16. Farmaceutisch preparaat volgens êên of meer van de conclusies 10-13, met het kenmerk, dat de chinolon-verbinding bestaat uit 1 -methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon.

17. Verbindingen met formule 1, waarin n gelijk is aan 0, 1 of 2, een korte keten alkylgroep, desgewenst 10 gesubstitueerd door een hydroxy of alkoxy (met 1-4 koolstofatomen) carbonylgroep, een allyl, propynyl of fenyl-korte keten alkylgroep, waarin de fenylkern desgewenst gesubstitueerd is door een of twee alkoxy (met 1-4 koolstofatomen)groepen, is? Rg een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen is, vooropgesteld, 15 dat wanneer n = 0, Rg een methylgroep is; en R^ R^ en R^ ieder onafhankelijk waterstof, halogeen, korte keten alkyl, korte keten alkoxy, korte keten alkanoyl, trifluormethyl of korte keten alkylthiogroep zijn, ten gebruike als antihypertensiemiddelen.

18. Werkwijze voor de bereiding van chinolon-20 verbindingen met formule 1, waarin n = 1; R1 een korte keten alkylgroep, desgewenst gesubstitueerd door een hydroxy of alkoxy (met 1-4 koolstofatomen)carbonylgroep, een allyl, propynyl of fenyl- korte keten alkylgroep, waarin de fenylgroep desgewenst gesubstitueerd is door een of twee alkoxygroepen met 1-4 koolstof-25 atomen is; Rg een methylgroep is,en R^, R^ en R<. ieder onafhanke lijk een waterstof, halogeen, een korte keten alkyl, korte keten alkoxy, korte keten alkanoyl, trifluormethyl of korte keten alkylthiogroep zijn, vooropgesteld, dat (a) wanneer R^, R^ en R,. waterstof zijn, Rg een 30 methylgroep is en R^ een korte keten alkylgroep is, R^ meer dan één koolstofatoom bevat en ;(t>) wanneer R^ en R^ waterstof zijn, R,. waterstof of een 7-methylgroep is en R^ een ethylgroep is, Rg meer dan een koolstofatoom bevat, 35 met het kenmerk, dat men een ketosulfoxyde met formule 2, waarin 800 1 7 71 Λ ' ·» R1, R^j R^ en R^ de bovenstaande betekenis hebben, te laten reageren met een tri(korte keten alkyl)orthoformiaat.

19· Werkwijze voor de bereiding van chinolon-verbindingen met formule 1, waarin n = 1; R^ een korte keten 5 alkylgroep, desgewenst gesubstitueerd door een hydroxy of alkoxy (met 1-¼ koolstofatomen)carbonylgroep, een allyl, propynyl of fenyl-korte keten alkylgroep, waarin de fenylgroep desgewenst gesubstitueerd is door êén of twee alkoxygroepen met 1-¼ koolstof-atomen; Rg een methylgroep is en R^, R^ en R,. ieder onafhankelijk 10 een waterstof, halogeen, een korte keten alkyl, korte keten alkoxy, korte keten alkanoyl, trifluormethyl of korte keten alkylthiogroep zijn, vooropgesteld, dat (a) wanneer R^j R^ en R^ waterstof zijn, Rg een methylgroep is en R1 een korte keten alkylgroep is, R^ meer dan 15 een koolstofatoom bevat en (b) wanneer R en R^ waterstof zijn, R^ waterstof of een 7-methylgroep is en R1 een ethylgroep is, Rg meer dan een koolstofatoom bevat, met het kenmerk, dat men een ylide met formule 3, waarin R^ R^,

20 R^ en R*. de bovengenoemde betekenis hebben, laat reageren met een tri(korte keten alkyl)orthoformiaat.

20. Werkwijze voor de bereiding van chinolon-verbindingen met formule 1, waarin n gelijk is aan 0, 1 of 2, R1 een korte keten alkylgroep, desgewenst gesubstitueerd door 25 een hydroxy of alkoxy (met 1-¼ koolstofatomen) carbonylgroep, een allyl, propynyl of fenyl- korte keten alkylgroep, waarin de fenylgroep desgewenst gesubstitueerd is door êén of twee alkoxygroepen met 1-¼ koolstofatomen, is; Rg een alkylgroep met 1-¼ koolstofatomen is en R^, R^ en R,_ ieder onafhankelijk een water-30 stof, halogeen, een korte keten alkyl, korte keten alkoxy, korte keten alkanoyl, trifluormethyl of korte keten alkylthiogroep zijn, vooropgesteld,dat (a) wanneer R^, R^ en R^ waterstof zijn, Rg een methylgroep is en R^ een korte keten alkylgroep is, R^ meer dan 35 één koolstofatoom bevat en 8 0 0 1 7 71 (b) wanneer R^ en R^ waterstof zijn, R,. waterstof of een 7-methylgroep is en R1 een ethylgroep is, Rg meer dan êên koolstofatoom bevat, met het kenmerk, dat men een acrylaat met formule 5, waarin 5 Rp Rg, R^, R^ en R^ de "bovenstaande betekenis hebben en Rg een korte keten alkylgroep is, ringsluit.

21. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 5 gebruikt waarin n gelijk is aan 1.

22. Werkwijze voor de bereiding van chinolon- verbindingen met formule 1, waarin n gelijk is aan 0, 1 of 2, R^ een korte keten alkylgroep, desgewenst gesubstitueerd door een hydroxy of alkoxy (met 1-4 koolstofatomen) carbonylgroep, een allyl, propynyl of fenyl-korte keten alkylgroep, waarin de 15 fenylgroep desgewenst gesubstitueerd is door een of twee alkoxy-groepen met 1-4 koolstofatomen is; Rg een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is en R^, en R,. ieder onafhankelijk een waterstof, halogeen, een korte keten alkyl, korte keten alkoxy, korte keten alkanoyl, trifluormethyl of korte keten alkylthio-20 groep zijn, vooropgesteld, dat (a) wanneer R^, R^ en R<- waterstof zijn, Rg een methylgroep is en R^ een korte keten alkylgroep is, R^ meer dan één koolstofatoom bevat en (b) wanneer R^ en waterstof zijn, R^ waterstof 25 of een 7-methylgroep is en R^ een ethylgroep is, R2 meer dan een koolstofatoom bevat, met het kenmerk, dat men het overeenkomstige 1-ongesubstitueerde chinolon alkyleert.

23. Werkwijze voor de bereiding van chinolon-30 verbindingen volgens conclusie 1, waarin n gelijk is aan 1 of 2, R^ een korte keten alkylgroep, desgewenst gesubstitueerd door een hydroxy of alkoxy (met 1-4 koolstofatomen)carbonylgroep, een allyl, propynyl of fenyl- korte keten alkylgroep, waarin de fenylgroep desgewenst gesubstitueerd is door een of twee alkoxy-35 groepen met 1-4 koolstofatomen, is; Rg een alkylgroep met 1-4 800 1 7 71 koolstofatomen is en R^, en R^ ieder onafhankelijk een waterstof, halogeen, een korte keten alkyl, korte keten alkoxy, kórte keten alkanoyl, trifluormethyl of korte keten alkylthiogroep zijn, vooropgesteld, dat 5 (a) wanneer R^, R^ en R^ waterstof zijn, R2 een methylgroep is en R^ een korte keten alkylgroep is, R1 meer dan één koolstofatoom "bevat en (b) wanneer R^ en R^ waterstof zijn, R,- waterstof of een 7-methylgroep is en R^ een ethylgroep is, Rg meer dan 10 een koolstofatoom bevat, met het kenmerk, dat men het overeenkomstige chinolon, waarin n gelijk is aan 0 of 1, oxydeert. 2¼. Chinolonverbindingen met formule 6, waarin n gelijk is aan 0, 1 of 2, R2 een alkylgroep met 1-¼ koolstof-15 atomen is en R^, R^ en R^ ieder onafhankelijk waterstof, halogeen, een korteketen alkyl, korte keten alkoxy, korte keten alkanoyl, trifluormethyl of korte keten alkylthiogroep zijn, vooropgesteld dat, wanneer R^, R^ en R^ waterstof zijn, Rg meer dan één koolstofatoom bevat.

25. Acrylaten met formule 5a, waarin n gelijk is aan 0, 1 of2, R^ waterstof, een korte keten alkylgroep, desgewenst gesubstitueerd door een hydroxy of alkoxy (met 1-¼ koolstofatomen)carbonylgroep, allyl, propynyl of fenyl-korte keten alkylgroep is, waarin de fenylgroep desgewenst gesubstitueerd is 25 door êén of twee alkoxy(met 1-¼ koolstofatomen)groepen;R2 een alkylgroep met 1-¼ koolstofatomen is en R^, R^ en R<- ieder onafhankelijk waterstof, halogeen, een korte keten alkyl, korte keten alkoxy, korte keten alkanoyl, trifluormethyl of korte keten alkylthiogroep zijn en Rg een korte keten alkylgroep is.

26. Yliden met de formule 3, waarin R^, een korte keten alkylgroep, desgewenst gesubstitueerd door een hydroxy of alkoxy (met 1-¼ koolstofatomen) carbonylgroep, een allyl, propynyl of fenyl-korte keten alkylgroep is, waarin de fenylkern desgewenst gesubstitueerd is door één of twee alkoxy(met 1-¼ 35 koolstofatomen)groepen; R^, R^ en R^ ieder onafhankelijk waterstof, 800 1 7 71 halogeen, een korte keten alkyl, korte keten alkoxy, korte keten alkanoyl, trifluormethyl, korte keten alkylthiogroep zijn, vooropgesteld, dat (a) tenminste één van de groepen R^, R^ en R^ 5 geen waterstof is, en (b) wanneer en R^ beide waterstof zijn, en R,_ een U-methylgroep is, R^ een methylgroep is.

27. Rieuwe chinolonverbindingen als hierin beschreven. Λ 800 1 7 71 R> O R\ II WVS (ÖU R‘ V^C-CHeSOCH, ' ' - i, J 0 ^!λ"λ”(μ,)· VA "AV 3 'W. < p/ I Rr I Ri R, R1 R> COOR^ R* C00R6 -£><<* «>-ΐχ)Γ5ί0)Λ Sa Rf R, 5 R/ | «7 R» 2 Ril 0 ··*>*·' , Ri I 6 F H ' Ri -A- C00 CH* 0 —<x>- —z€xys” » 8 l 9 “B- .COCHjSOCH? -cft. ^ i. " N 0 F II 1 ,,^Ννχ SOCH3 H 10 fïr 800 1 7 71 Y 12 H