CS221907B2 - Způsob přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů - Google Patents
Způsob přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů Download PDFInfo
- Publication number
- CS221907B2 CS221907B2 CS404581A CS404581A CS221907B2 CS 221907 B2 CS221907 B2 CS 221907B2 CS 404581 A CS404581 A CS 404581A CS 404581 A CS404581 A CS 404581A CS 221907 B2 CS221907 B2 CS 221907B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- quinolone
- methylthio
- hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 title claims abstract description 9
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- KVGQFTUVCDHXBT-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical compound FC1=CC=C2C(=S)C(C)=CN(C)C2=C1 KVGQFTUVCDHXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBVVBYBNNNDCHK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfinyl-3h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(S(=O)C)C=NC2=C1 DBVVBYBNNNDCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCTAXXJVBDEDEK-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical compound CN1C=C(C)C(=S)C=2C1=CC(OC)=CC=2 ZCTAXXJVBDEDEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- FCLWUYJURISLKH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-methylsulfinyl-7-(trifluoromethyl)quinolin-4-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(C)C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1 FCLWUYJURISLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHZZQJHAYDHFGH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-n-methylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(NC)=C1 MHZZQJHAYDHFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCWPCJKOXRPFCD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfanyl-1-methylquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(SCC)=CN(C)C2=C1 SCWPCJKOXRPFCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical class C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPYIGVKNLKGBFV-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical class CN1C=C(C)C(=S)C2=C1C=CC=C2CC MPYIGVKNLKGBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNSCZWXWBWBHSF-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-methoxy-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical compound CN1C=C(C)C(=S)C2=C1C=C(Cl)C(OC)=C2 PNSCZWXWBWBHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPAZJSGIQSNME-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-methoxy-3-methyl-3h-quinoline-4-thione Chemical compound S=C1C(C)C=NC2=C1C=C(OC)C(Cl)=C2 YTPAZJSGIQSNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKTQPDBLGNGCBO-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical class CN1C=C(C)C(=S)C=2C1=CC(CC)=CC=2 ZKTQPDBLGNGCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIHRHGSHVXLIOB-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C2N(C)C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1 LIHRHGSHVXLIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- HZYCAKGEXXKCDM-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-(methylthio)acetate Chemical compound COC(=O)CSC HZYCAKGEXXKCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYGONJYYUKVHDD-UHFFFAOYSA-N flosequinan Chemical compound C1=C(F)C=C2N(C)C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1 UYGONJYYUKVHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- SEYHGPJTLNZDRF-UHFFFAOYSA-N 1,3,5,6-tetramethylquinoline-4-thione Chemical class CN1C=C(C)C(=S)C2=C(C)C(C)=CC=C21 SEYHGPJTLNZDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTCKDDFNAUGPSX-UHFFFAOYSA-N 1,3,5,7-tetramethylquinoline-4-thione Chemical compound CN1C=C(C)C(=S)C=2C1=CC(C)=CC=2C GTCKDDFNAUGPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PISQUBRUAURAFJ-UHFFFAOYSA-N 1,3,6,7-tetramethylquinoline-4-thione Chemical class CN1C=C(C)C(=S)C2=C1C=C(C)C(C)=C2 PISQUBRUAURAFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEOBPJSNIMNPPY-UHFFFAOYSA-N 1,5,6-trimethyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C(C)C(C)=CC=C21 PEOBPJSNIMNPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAZYXTYCLOYJIL-UHFFFAOYSA-N 1,5,7-trimethyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C=2C1=CC(C)=CC=2C HAZYXTYCLOYJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWWUQHCXIXFRA-UHFFFAOYSA-N 1,6,7-trimethyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1C=C(C)C(C)=C2 IPWWUQHCXIXFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTGDALPXZAZLIV-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dimethyl-4-sulfanylidenequinolin-5-yl)ethanone Chemical class CN1C=C(C)C(=S)C2=C1C=CC=C2C(=O)C MTGDALPXZAZLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAUPCSQPVYZSPA-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dimethyl-4-sulfanylidenequinolin-6-yl)ethanone Chemical compound CN1C=C(C)C(=S)C2=CC(C(=O)C)=CC=C21 UAUPCSQPVYZSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQENVUCMPYZOOM-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dimethyl-4-sulfanylidenequinolin-7-yl)ethanone Chemical class CN1C=C(C)C(=S)C=2C1=CC(C(=O)C)=CC=2 SQENVUCMPYZOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCGIHQJVXLDUKZ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCC)C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1 KCGIHQJVXLDUKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCBHMVXDXAVQMP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-methylsulfanyl-7-(trifluoromethyl)quinolin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(=O)C(SC)=CN(C)C2=C1 WCBHMVXDXAVQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNVDMJCVKFYSB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-methylsulfanyl-7-propan-2-ylquinolin-4-one Chemical compound CC(C)C1=CC=C2C(=O)C(SC)=CN(C)C2=C1 AKNVDMJCVKFYSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYWTRIUVZGZAG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-methylsulfonyl-7-(trifluoromethyl)quinolin-4-one Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(C)C=C(S(C)(=O)=O)C(=O)C2=C1 YIYWTRIUVZGZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWBZVNYQUZWMHE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-propylquinoline-4-thione Chemical compound C1=CC=C2C(=S)C(CCC)=CN(C)C2=C1 IWBZVNYQUZWMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJAXNUFWJDURFT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-propylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(S(=O)CCC)=CN(C)C2=C1 AJAXNUFWJDURFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXIGVYUZQSHNK-UHFFFAOYSA-N 3-butylsulfanyl-1-methylquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(SCCCC)=CN(C)C2=C1 QQXIGVYUZQSHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTCFMPHZIVFBI-UHFFFAOYSA-N 3-butylsulfinyl-1-methylquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(S(=O)CCCC)=CN(C)C2=C1 NQTCFMPHZIVFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDMTVFHLVQWHH-UHFFFAOYSA-N 3-butylsulfonyl-1-methylquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(S(=O)(=O)CCCC)=CN(C)C2=C1 HKDMTVFHLVQWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1Cl XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBSJOVCPOISDPN-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfinyl-1-methylquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(S(=O)CC)=CN(C)C2=C1 KBSJOVCPOISDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGROBUYYUGFYMS-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfonyl-1-methylquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(S(=O)(=O)CC)=CN(C)C2=C1 GGROBUYYUGFYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHYDHJXZZQCXOX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC(F)=C1 FHYDHJXZZQCXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJPZWLIKOLPMQD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylprop-2-enethioic S-acid Chemical compound CC(=CO)C(=O)S GJPZWLIKOLPMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTOMTONBGCYCS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3H-quinoline-4-thione Chemical compound CC1C=NC2=CC=CC=C2C1=S QMTOMTONBGCYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNGHMZZADYDFDW-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(=S)C(C)=CN(C)C2=C1 DNGHMZZADYDFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGQVAVDANQCLZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1C=CC=C2CC KXGQVAVDANQCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHHASTMIDNJNHS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical class C1=CC(F)=C2C(=S)C(C)=CN(C)C2=C1 UHHASTMIDNJNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZWWDYNHBBJID-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=CC(C(=O)C)=CC=C21 JSZWWDYNHBBJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCROXKVPWTZNK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methoxy-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical compound CN1C=C(C)C(=S)C2=C1C=C(OC)C(Cl)=C2 DZCROXKVPWTZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWBIQXVDZFTGO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(Cl)=C2 YHWBIQXVDZFTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVDKNQBESMWCBM-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C=2C1=CC(C(=O)C)=CC=2 HVDKNQBESMWCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMGZGWTZKYOUMK-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical compound CN1C=C(C)C(=S)C=2C1=CC(OCCCC)=CC=2 AMGZGWTZKYOUMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNGFDIQSAJGHRS-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C=2C1=CC(OCCCC)=CC=2 WNGFDIQSAJGHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVPJJZWBAGHGHV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,3,6-trimethylquinoline-4-thione Chemical compound CN1C=C(C)C(=S)C2=C1C=C(Cl)C(C)=C2 VVPJJZWBAGHGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMDMVQYMDYAQFW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,6-dimethyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1C=C(Cl)C(C)=C2 HMDMVQYMDYAQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVQHESBUNAJKHI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-ethylsulfanyl-1-methylquinolin-4-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(SCC)=CN(C)C2=C1 BVQHESBUNAJKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKWYYJTFFEIQJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-ethylsulfinyl-1-methylquinolin-4-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(S(=O)CC)=CN(C)C2=C1 AZKWYYJTFFEIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFYVZBJMBNICU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1C=C(Cl)C(OC)=C2 KUFYVZBJMBNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AANRGFUCQKJETA-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C=2C1=CC(CC)=CC=2 AANRGFUCQKJETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUMVHPMHCIKNFT-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1-methyl-3-methylsulfonylquinolin-4-one Chemical compound C1=C(F)C=C2N(C)C=C(S(C)(=O)=O)C(=O)C2=C1 ZUMVHPMHCIKNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQUAMJNMYKHBP-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-6-methoxy-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical compound CN1C=C(C)C(=S)C2=C1C=C(F)C(OC)=C2 CKQUAMJNMYKHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVUKRQMXBGREGQ-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=CN(C2=C1)C)C)=S FVUKRQMXBGREGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUABHLLUBMTDHO-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2 YUABHLLUBMTDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJZXBVGZQVQSMM-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-methyl-3-methylsulfonylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)(=O)=O)C(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2 OJZXBVGZQVQSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPKHNFMTMLTXFN-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-1-methyl-3-methylsulfonylquinolin-4-one Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C=C2N(C)C=C(S(C)(=O)=O)C(=O)C2=C1 RPKHNFMTMLTXFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJKLKRYBDDMRDL-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical compound C1=CC=C2C(=S)C(C)=CN(C)C2=C1F LJKLKRYBDDMRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQFLGCPXBRSRE-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound C1=CC(F)=C2N(C)C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1 HNQFLGCPXBRSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIYUHUAVPNAOGA-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1,3-dimethylquinoline-4-thione Chemical compound CN1C=C(C)C(=S)C2=C1C(OC)=CC=C2 PIYUHUAVPNAOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTXJURMEPHQKNS-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinylquinolin-4-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1C(OC)=CC=C2 GTXJURMEPHQKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NLQOKXKARSQFDV-UHFFFAOYSA-N [Na].OC=C(C(=S)OC)C Chemical compound [Na].OC=C(C(=S)OC)C NLQOKXKARSQFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- CRBKJDJZJKXHOD-UHFFFAOYSA-N o-methyl 3-(3-chloro-4-methoxyanilino)-2-methylprop-2-enethioate Chemical compound COC(=S)C(C)=CNC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 CRBKJDJZJKXHOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu přípravy
3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů
obecného vzorce I
ve kterém obecné symboly mají význam uvedený
v bodě 1.
Bylo zjištěno, že látky obecného
vzorce I mají antihypertenzivní vlastnosti.
Description
(54) Způsob přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů
Vynález se týká způsobu přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů obecného vzorce I
ve kterém obecné symboly mají význam uvedený v bodě 1.
Bylo zjištěno, že látky obecného vzorce I mají antihypertenzivní vlastnosti.
Tento vynález se týká způsobu přípravy -4-chinolonů obecného vzorce I
3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)
(I) ve kterém znamená n 0,1 nebo 2,
R( alkyl popřípadě substituovaný hydroxylem nebo alkoxykarbonylem s 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, proptnyl nebo benzyl, kde je fenylový kruh popřípadě substituován jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rg alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku s tou podmínkou, že je-li n rovno 0 znamená Rg methyl,
Rj, R^ a R^ které mohou být stejné nebo rozdílné znamenají vodík, C,_4 alkyl, alkoxyl, Cg_4 alkanoyl, halogen, trifluormethyl nebo alkylthioskupinu, r s dalšími výhradami
a) jestliže R^, R^ a R^ znamenají vodík a Rg znamená methyl, pak R, obsahuje více než jeden atom uhlíku a
b) jestliže Rj a R^ znamenají vodík, R^ znamená vodík nebo 7-methyl a R, znamená ethyl pak Rg obsahuje více než jeden atom uhlíku.
Znamené-li R, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku obsahuje výhodně 1 až 4 atomy uhlíku.
Příklady takových skupin pro R, až Rg jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i sobu tyl, terc.butyl, n-heptyl, n-oktyl, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, isobutoxy, acetyl, propionyl, butyryl, methylthio, ethylthio, propylthio a n-butylthioskupinu.
Bylo zjištěno, že látky obecného vzorce I mají antihypertenzivní vlastnosti. Podání netoxických dávek těchto látek teplokrevným živočichům je účinné pro sníěení zvýšeného krevního tlaku.
Tento vynález poskytuje způsob přípravy těchto nových 3-(alkylthio, alkylsufinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se cyklizuje při 50 až 150 °C v přítomnosti kyseliny nebo při 200 až 300 °C za nepřítomnosti kyseliny, akrylát obecného vzorce XI
COOR
s(o)nn2 (II) ve kterém znamená
Rg vodík nebo R^,
R? nižší alkyl nebo fenyl-nižší alkyl (například benzyl), R1 až Rg mají výše uvedený význam a n znamená 0,1 nebo 2, s tou podmínkou, že Rg je alkyl, když n je 1 nebo 2, s následující alkylací látek, ve kterých Rg znamená vodík, za vzniku látek, ve kterých Rg má význam R, a případnou oxidací, které *
a) převádí látky, ve kterých n znamená 0 na látky, ve kterých n znamená 1 nebo 2, nebo .
b) převádí látky, ve kterých n znamená 1 na látky, ve kterých n znamená 2.
Výhodné je, znamená-li R? methyl nebo ethyl. Tyto cyklizační reakce lze provést běžnými způsoby pro tento typ reakcí. Například znamené-li Rg vodík, lze cyklizací provést zahříváním akrylátu ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, například difenyletheru. Jestliže Rg znamená R,, lze cyklizací provést ve směsi anhydridu kyseliny octové a koncentro váné kyseliny sírové.
Akrylát obecného vzorce II lze připravit reakcí methyl-Rg^^hio nebo sulfinyl nebo sulfonyl)acetátu s methoxidem sodným za vzniku odpovídajícího aniontu, jehož sodná sůl pak reaguje s methylmravenšanem za vzniku sodné soli methyl-3-hydroxy-2-R2-(thio nebo sulfinyl nebo šulfonyl)akrylátu. Tato látka se pak nechá reagovat s vhodným derivátem N-R,-anilinu za vzniku akrylátu obecného vzorce II. Oxidací akrylátů obecného vzorce II, ve kterém n znamená 0, běžným způsobem, se získají odpovídající akryláty, ve kterých n = 1 nebo 2.
Alkylace se ve výše uvedené reakci provede pomocí alkylašních činidel známých v oboru, například halogenidů R^-Hal, kde Hal znamená atom halogenu (chlor, brom nebo jod), nebo di(R,)sulfátů, jako je dimethylsulfát. Podobně oxidace S na SO nebo S02, nebo oxidace SO na SO2 se provede oxidačními činidly známými v oboru, například organickými perkyselinami jako je kyselina perbenzoová a kyselina 3-chlorperbenzoová a peroxidy, například peroxidem vodíku.
Pro terapeutické použití lze účinnou látku podávat orálně, rektálně nebo parenterálně, výhodně orálně. Z toho vyplývá , že farmaceutické přípravky vhodné pro sloučeniny podle vynálezu zahrnují známé formy farmaceutických přípravků pro orální, rektální nebo parenterální podání. Farmaceuticky vhodné nosiče pro týto formy jsou v oboru farmacie dobře známé.
Terapeutická účinnost látek obecného vzorce I byla demonstrována pomocí testů na standardních laboratorních zvířatech. Tyto testy zahrnují například (A) orální podání účinných látek druhu spontánně hypertenzívních krys a (B) intraduodenální podání účinných látek druhu norqiotenzívních krys.
V testu (A) byly skupiny čtyř krys drženy bez potravy přes noc a jejich krevní tlak byl stanoven následujícím způsobem. Krysy byly umístěny do klícky při teplotě 38 °C s tím, že jejich ocasy byly vystrčeny děrami ven z klíček.
Po 30 minutách pobytu v klícce byl změřen jejich krevní tlak použitím nafukovací manžety umístěné okolo kořene každého ocasu. Na manžetu byl vložen větší tlak, než byl tlak předpokládaný. Tento tlak se zvolna snižoval a jako krevní tlak byl vzat ten, při kterém se obje vily arteriélní pulsace. Pak byly krysy z klícek vyňaty a byla jim orálně podána testovaná sloučenina ve formě roztoku nebo suspenze v 0,25% vodném roztoku karboxymethylcelulózy. Mimo odečtení krevního tlaku před podáním léčiva, byl krevní tlak měřen 1,5 až 5,0 hodin po jeho podání. Látka byla označena jako účinná, jestliže poskytla 20% nebo větší snížení krevního tlaku při jednom z těchto časových intervalů.
V testu (B) byly skupiny tří krys anestetizovány a do krčních tepen jim byly zavedeny kanyly. Tímto způsobem byl měřen duodenální krevní tlak pomocí převodu z arteriální kanyly. Testovaná látka byla podána do duodena ve formě roztoku nebo suspenze v 0,25% vodném roztoku karboxymethylcelulózy. Krevní tlak byl zaznamenán před podáním léčiva a 30 minut po něm. Látky, které působily ,0% nebo větší snížení kíevního tlaku býly označeny jako účinné.
U sloučenin podle příkladů 1 až 20 v rámci obecného vzorce I byla nalezena účinnost podle jednoho nebo obou testů (A) nebo (B).
Výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je 7-fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon.
Výhodné dávkování látek obecného vzorce I je obecně v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg/den, obvyklejší je od 1 do 60 mg/kg/den.
Tento vynález dokládají následující příklady, které jej nijak neomezují a ve kterých uváděné díly a procenta jsou hmotnostní a složení směsí rozpouštědel je udáváno objemově.
Nové látky byly charakterizovány jednou nebo několika z následujících spektrálních metod: nukleární magnetické rezonance (H1 nebo C1·^), infračervená nebo hmotová spektroskopie.
Navíc produkty podle příkladů měly vyhovující elementární analýzy.
Příklad 1
2,2 ml dimethylsulfátu se přikape k míchané směsi 7-chlor-6-methoxy-3-methylthio-4-chinolonu (5,42 g, obsahuje malé množství 5-chlor izomeru), 3,2 g bezvodého uhličitanu draselného a 400 ml butanonu. Směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem a filtruje za horka. Horký filtrát se nechá ochladit za vykryštelování produktu, 7-chlor-6-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu, t. t. 220 až 222 °C.
Výchozí materiál pro uvedenou reakci se připraví následovně:
7,65 g sodíku se rozpustí v bezvodém methanolu (450 ml) a roztok se odpaří do sucha. Výsledný methoxid sodný se suspenduje ve 300 ml bezvodého diethyletheru. Suspenze se míchá při 0 °C a přikape se 40 g methyl methylthioacetátu. Směs se míchá při 0 °,C jednu hodinu a pak se přikape 21 g methylmravenčanu. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Výsledná suspenze pevné látky se extrahuje 300 ml vody a objem vodného extraktu se upraví vodou na 333 ml.
Tento vodný extrakt obsahující 0,33 mol sodné soli methyl-3-hydroxy-2-methylthioakrylátu se přidá k míchanému roztoku 52 g 3-chlor-4-methoxyanilinu ve směsi 800 ml vody a 33 ml 11,6 N kyseliny chlorovodíkové při 0 °C. Směs se míchá 30 minut a produkt se odfiltruje.
Získá se nový meziprodukt, methyl-3-(3-chlor-4-methoxyanilino)-2-methylthioakrylát, t. t.
110 až 112 °C. 77,6 g tohoto akrylátů se přidá ke 200 ml difenyletheru míchaného pod dusíkem při 250 °C. Po 15 minutách míchání při 250 °C se směs ochladí. Výsledná sraženina se odfiltruje. Získá se nový meziprodukt, 7-chlor-6-methoxy-3-methylthio-4-chinolon, t. t.
288 až 290 °C..Chromatografie na tenké vrstvě prokázala přítomnost menšího množství odpovídajícího 5-chlor izomeru.
Přiklad 2
1,5 g 7-chlor-6-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu se rozpustí v 75 ml dichlormethanu a k výslednému roztoku se přikape při -20 °C roztok 3-chlorperbenzoové kyseliny (85%, 1,203 g) v 75 ml diohlormethanu. Reakční směs se vlije do 300 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a směs se extrahuje 4 x 50 ml dichlormethanu. Peroxidů prosté organické extrakty se suší a odpaří. Výsledná pevná létk,a krystaluje ze směsi ethylacetét:methanol. Získá se 7-chlor-6-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 263 až 265 °C,
Příklad 3
Příslušné chinolony se methylují obdobným způsobem popsaným v příkladu 1 za vzniku následujících sloučenin (a) až (e). Sloučeniny (f) až (n) se připraví obdobným způsobem s tou výjimkou, že sloučeniny (f) až (j) se methylují ve vodném hydroxidu draselném při 0 až 5 °C a sloučeniny (k) až (n) ve vodném hydroxidu sodném při teplotě místnosti.
a) 1-methyl-3-methylthio-7-trifluormethyl-4-chinolon, t.t. 160 až 162 °C,
b) 7-terc. butyl-1-methyl-3-methylthio-4-chnilonon, t. t. 165 až 168 °C (z ethylacetátu),
c) 7-chIor-1,6-dimethyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 211 až 212 °C (z ethánolu),
d) 1,5,7-trimethyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 146 až 147 °C (z ethanolu),
e) 5,7-dichlor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 194 až 195 °C,
f) 7-rmethoxy-l methyl-3-methylthio-4-ohinolon, t. t. 155 až 157 °C (ae směsi ethylacetót : lehký benzín),
g) 8?fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 145 až 147 °C,
h) 7-chlor-3-ethylthio-1-methyl-4-chinolon, t. t. 146 až 148 °C (z ethanolu),
i) 6-acetyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 183 až 184 °C (ze směsi ethylacetát : lehký benzín),
j) směs isomerů 7-acetyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu a 5-acetyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu, t. t. 148 až 156 °C. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu pokrytém 11% oktadeeylsilanem elucí směsí methanol : voda 35:65 rychlostí 100 ml za minutu se získá čistý 7-izomer, t. t. 245 až 246 °C,
k) 6-chlor-7-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 227 až 229 °C (z butanonu),
l) 7-fluor-6-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 210 až 212 °C (z ethanolu) ,
m) 1-methyl-3-methylthio-7-isopropyl-4-chinolon, t. t. 114 až 115 °C (ze směsi ethanol : diethylether),
n) směs izomerů 7-fluor a 5-fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu. Izomery se oddělí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu. Elucí ethylacetátem při průtokové rychlosti 200 ml za minutu se získá 7-fluor-t-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 261 až 263 °C.
Požadované 1-H-4-chinolony pro výše uvedené reakce se připraví obdobným způsobem jako v příkladu 1. Příslušný anilin se převede na akrylátový ester vzorce III, zuje za vzniku chinolonu vzorce IV který se pak cykli
(III) (IV)
Tímto způsobem byly připraveny následující meziprodukty:
Akryláty vzorce III
Z W t. t. °C
| 3-CP3 | ch3 | 73 | až | 75 |
| 3-terc.butyl | ch3 | 53 | aŽ | 54 |
| 3-C1-4-CH, | CH, | 88 | až | 90 |
| Z | W | t. 1 | .. °C | |
| 3,5-(CH3)2 | CH3 | 94 | až | 96 |
| 3,5-Cl2 | CH3 | 110 | až | 125 |
| 3-OCH3 | CH3 | 76 | až | 78 |
| 2-F | ch3 | olej | ||
| 3-C1 | G2H5 | 56 | až | 58 |
| 4-COCH3 | CH | 85 | až | 87 |
| 3-COCH3 | CH3 | 73 | až | 75 |
| 3-OCH3-4-Cl | CH, | 115 | až | 116 |
| 3_B_4_OCH3 | CH3 | 85 | až | 86 |
| 3-isopropyl | CH3 | 50 | aŽ | 52 |
| 3-P | CH3 | 80 | až | 84 |
Chinolony vzorce IV
| Z | W | t. · | t. ' | ’c |
| 7-CF* | CH, | 300 | až | 305 |
| 7-terc.butyl | - ch3 | 239 | až | 241 |
| 7-Cl-6-CH3 | CH3 | 3t0 | ||
| 5,7-(CH,), | CH | 238 | až | 240 |
| 5,7-Cl2 | ch3 | 199 | až | 201 |
| 7-OCH* | CH | 218 | až | 220 |
| 8-F | ch33 | 213 | až | 215 |
| 7-C1 | c2H5 | 248 | až | 250 |
| 6-COCH, | CH | 265 | až | 269 |
| 7-COCH* | CH3 | 189 | aŽ | 191 |
| 6-CJ-7-OCH3 | CH3 | 315 | až | 320 |
| (ro: | zkl. | .) | ||
| 6-OCH3-7-F* | CH3 | 292 | aŽ | 294 |
| 7-isopropyl | CH, | 149 | aŽ | 151 |
| 7-F* | CH3 | 234 | aŽ | 236 |
* Přítomny také odpovídající 5-izomery. Produkt byl použit v dalším stupni bez oddělení Izomerů.
Příklad 4
Způsobem obdobným postupu v přikladu 2 se oxidují sulfidy a) až k) z příkladu 3 na následující sulfoxidy:
a) 1-methyl-3-methylsulfinyl-7-trifluormethyl-4-chinolon, t. t. 218 až 220 °C (ze směsi cyklohexan : ethylacetát),
b) 7-terc.butyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 209 až 210 °C (z butanohu),
c) 7-chlor-1,6-dimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 257 až 258 °C (z ethano lu),
d) 1,5,7-trimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 248 až 250 °C (z ethanolu),
e) 5,7-dichlor-1-methyl-3-methyláulfinyl-4-chinolon, t. t. 241 až 242 °C (z ethano lu),
f) 7-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 233 až 235 °C (ze směsi ethylacetát : lehký benzín),
g) 8-fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 161 až 162 °C (ze směsi ethylacetát : lehký benzín),
h) 7-chlor-3-ethylsulfinyl-1-methyl-4-chinolon, t. t. 180 až 182 °C (ze směsi ethylacetát : ethanol),
i) 6-acetyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 254 až 255 °C (ze směsi ethylacetát : methanol),
j) 7-acetyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 245 až 246 °C.
Tato sloučenina byla izolována odpařením organického extraktu za vzniku pevné látky, která se čistí (včetně odstranění 5-acetyl-izomeru) vysokotlakovou kapalinovou chromatografií. Použije se kolona 5,7 cm x 30 cm obsahující 420 g silikagelu impregnovaného 11 % oktadecylsilanu. Produkt se eluuje způsobem obrácených fází směsí methanol : voda 35 : 65 rychlostí 100 ml za minutu.
k) 6-chlor-7-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 278 až 279 °G (z ethanolu) .
Příklad 5
Stejným způsobem jako v přikladu 1 se připraví vodný roztok 3-hydroxy-2-methylthioakrylátu za použiti 17,5 g sodíku, 91,2 g methyl-methylthioacetátu a 54,9 g methylmravenčanu. Produkt pak reaguje se 101 g N-methyl-3-ethylanilinu stejným způsobem jako v příkladu 1 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Získá se methyl-2-(3-ethyl-N-methylanilino)-1-methylthioakrylát jako olej. Přidá se 10 ml koncentrované kyseliny sírové po kapkách k míchanému roztoku 10 g tohoto akrylátu ve 20 ml acětanhydridu při teplotě místnosti, čímž se směs začne vařit.
Směs se ochladí na teplotu místnoti, vlije se do směsi led/voda (300 ml) a extrahuje 3 x 200 ml ethylacetátu a pak 2 x 150 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší a odpaří. Získá se směs izomerů 5-ethyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu a 7-ethyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu jako olejovitá pevná látka. Izomery se oddělí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za použití 325 g silikagelu (5,7 cm x 30 cm).
Elucí směsí dichlormethanu : isopropanolu 96:4 průtokovou rychlostí 200 ml za minutu se získají izomery:
a) 5-ethyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 148 až 150 °C a
b) 7-ethyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 138 až 140 °C.
Produkty a) a b) byly krystalovány z toluenu a charakterizovány NMR.
Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem bez použiti kapalinové vysokotlaké chromatografie:
c) 1-methyl-3-propylthio-4-chinolon, t. t. 74 až 76 °C (ze směsi ethylacetát : lehký benzín),
d) 3-ethylthio-1-methyl-4-chinolon, t. t. 115 až 117 °C (ze směsi ethanol : diethylether),
e) 3-fi-butylthio-1-methyl-4~chinolon, t. t. 53 až 55 °C (ze směsi ethylacetát : lehký benzín),
f) 8-methoxy -1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 133 až 135 °C (ze směsi ethylacetát :lehký benzín),
g) směs izomerů 1,6,7-trimethyl-3-methylthio-4-chinolonu a 1,5,6-trimethyl-3-methylthio-4-chinolonu, t. t. 132 až 134 °C.
Výchozí akryláty pro výše uvedené chinolony c) až g) byly izolovány jako olej, který byl cyklizován na chinolony bez čištění.
Příklad 6
Stejným způsobem jako v příkladu 2 se sulfidy a) až g) z příkladu 5 oxidují na následující sulfoxidy:
a) 5-ethyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 196 až 197 °C. Produkt čištěný krystalizací z ethanolu a následující vysokotlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu a elucí směsí methylenchloridu : isopropanolu (9:1) průtokovou rychlostí 200 ml za minutu,
b) 7-ethyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 227 až 229 °C,
c) 1-methyl-3-propylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 153 až 155 °C. Čištěno preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethanol 95:5 jako elučního činidla a extrakcí produktu ethanolem,
d) 3-ethylsulfinyl-1-methyl-4-chinolon, t. t. 160 až 163 °C. Produkt čištěn způsobem uvedeným výše pod c),
e) 3-n-butylsulfinyl-1-methyl-4-chinolon, t. t. 105 až 106 °C. čištěno způsobem uvedeným výše pod c) po krystalizaci ze směsi ethylacetát : lehký benzin a pak toluen : diethylether,
f) 8-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t., t. 147 až 148 °C ze směsi ethylacetát : lehký benzin).
Produkt oxidace z příkladu (g) byl izolován extra’·, jí dichlormethanem. Byl čištěn vysokotlakouou kapalinovou chromatografií na silikagelu. Elucí směsí ethylacetátu : methylenchloridu : ethanolu (45:45:10) rychlostí 200 ml za minutu s> získá:
g) 1,5,6-trimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolón, t. t. 250 až 252 °C (z ethanolu) a
h) 1,6,7-trimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 253 až 254 °C (z ethanolu).
Příklad 7
Směs 1,035 g 3-methylsulfinyl-4-chinolonu, 1,38 g bezvodého uhličitanu draselného,
0,685 g n-butylbromidu a 50 ml suchého acetonu se refluxuje 24 hodin. Směs se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Výsledný olej se rozpustí v 50 ml chloroformu. Roztok se promyje vodou, suší a odpaří. Výsledný olej se trituruje s lehkým benzinem. Získá se pevný produkt, 1-n-butyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 103 až 105 °C.
Podobným způsobem se alkyluje 3-methylsulfinyl-4-chinolon následujícím alkylačním činidlem vzorce R^-V, kde V = Br nebo Cl, za vzniku produktů 1-R,Q-3-methylsulfinyl-4-chinolonů, které mají déle uvedeáé teploty tání:
| R10 | V | t. t. produktu (°C) |
| n-pentyl | Br | 83 až 85 |
| n-hexyl | Br | 77 až 78 |
| benzyl | Br | 210 až 212 |
| allyl | Br | 144 až 146 |
| propargyl | Br | 245 (rozklad) |
| ch2cooc2h5 | Cl | 229 až 230 |
| ch2ch2oh | Br | 190 až 191 |
| 3,4-dimethoxybenzyl | Cl | 151 až 152* |
* rekrystalováno z ethylacetátu
Výchozí 3-methylsulfinyl-4-chinolon se připraví cyklizací methyl-3-anilino-2-methylthioakrylátu způsobem popsaným v příkladu 1 s následující oxidací výsledného 3-methylthio-4-chinolonu způsobem z příkladu 2.
Přiklad 8
Použitím způsobu popsaného v příkladu 2 byly následující oxidace provedeny kyselinou 3-chlorbenzoovou jako oxidačním činidlem.
a) 7-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon se oxiduje v chloroformu při 0 až 5 °C, získá se 7-methoxy-1-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon, t. t. 212 až 214 °C (ze směsi ethylacetát : methanol),
b) 7-fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolnn se oxiduje v dichlormethanu při 20 °C, získá se 7-fluor-1-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon, t. t. 231 až 236 °C (z ethanolu) ,
c) 1-methyl-3-methylsulfinyl-7-trifluormethyl-4-chinolon se oxiduje v dichlormethanu při 0 °C, získá se 1-methyl-3-methylsulfonyl-7-trifluormethyl-4-chinolon, t. t. 300 až 301 °C (ze směsi methanol : ethylacetát),
d) 3-n-butylthio-1-methyl-4-chinolon se oxiduje v chloroformu při 0 °C, získá se 3-n-butylsulfonyl-1-methyl-4-chinolon, t. t. 107 až 107,5 °C) ze směsi ethylacetát ; ethanol ),
e) 3-ethylthio-1-methyl-4-chinolon se oxiduje v dichlormethanu při 20 °C, získá se 3-ethylsulfonyl-l-methyl-4-chinolon, t. t. 164 až 166 °C,
f) 7-tere.butyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon- se oxiduje v chloroformu při 20 °C, získá se 7-terc.butyl-1-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon, t. t. 247 až 248 °C (z ethanolu),
Příklad 9
Směs 8,23 g 7-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu, 75 ml ledové kyseliny octové a 75 ml kyseliny bromovodíkové se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 2 dny. Směs se ochladí a vlije do 500 ml nasyceného vodného uhličitanu sodného. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší. Získá se 7-hydroxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 285 až 288 °C.
Směs 1,65 g této sloučeniny, 3,105 g uhličitanu draselného, 1,5 g 1-jodbutanu a 150 ml suchého acetonu se refluxuje přes noc. Horká reakční směs se odfiltruje. Filtrát se odpaří za vzniku lepkavé pevné látky, která se trituruje s diethyletherem. Získá se 7-n-butoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 88 až 92 °C.
Část tohoto sulfidu se oxiduje 3-chlorperbenzoovou kyselinou v chloroformu při -20 °C, způsobem popsaným v příkladu 2. Získá se 7-n-butoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolo'n, t. t. 148 až 150 °C (ze směsi ethylacetát : lehký benzín).
Přikladlo
Způsobem popsaným v příkladu 5 za použití N-methyl-3-fluoranilinu místo N-methyl-3ethylanilinu se připraví směs 7-fluor-1-methyl--3-methylthio-4-chinolonu a 5-fluor-1-methyl 3-methylthio-4-chinolonu. Způsobem jako v příkladu se směs izomerů oxiduje na odpovídající sulfoxid. Produkt se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za vzniku 7-fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-ohinolonu, t. t. 226 až 228 °C.
Claims (2)
1. Způsob přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl, nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů obecného vzorce I ve kterém znamená n 0,1 nebo 2,
Rj C^_g alkyl popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo 0,_4 alkoxykarbonylem, allyl, propinyl nebo benzyl, ve kterém je fenylový kruh popřípadě substituován jednou nebo dvěma C^_4 alkoxylovými skupinami, R2 Cl-4 a
R^, R^ a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné znamenají vodík, C^_4 alkyl, C,_4 alko-, xyl, Cg-4 alkanoyl, atom halogenu, trifluormethyl nebo C^_4 alkylthioskupinu s tou podmínkou, že
a) když Rj, R^ a R^ znamenají vodík a R2 je methyl, obsahuje R, více než jeden atom uhlíku a
b) když Rj a R^ jsou vodík, R^ je vodík nebo 7-methyl a R, je ethyl, R2 obsahuje více než jeden atom uhlíku, vyznačující se tím, že se cyklizuje při 50 až 150 -^0 v přítomnosti kyseliny nebo při 200 až 300 °C za nepřítomnosti kyseliny, akrylát obecného vzorce II ve kterém znamená
Rg vodík nebo R,,
R? θΐ-θ all£y1 ne^° fenyl-C^_4 alkyl,
R, až Rg mají výěe uvedený význam a n znamená 0,1 nebo 2, s tou podmínkou, že Rg je alkyl, když n je 1 nebo 2, s následující alkylaoí látek, ve kterých Rg znamená vodík, za vzniku látek, ve kterých Rg má význam R, a případnou oxidací, která převádí látky, ve kterých n znamená 0 na látky, ve kterých n znamená 1 nebo 2, nebo převádí látky, ve kterých n znamená 1 na látky, ve kterých n znamená 2.
2. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 7-fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučenina použije opovídajícím způsobem substituovaný akrylát obecného vzorce II.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS404581A CS221907B2 (cs) | 1980-03-27 | 1980-03-27 | Způsob přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS404581A CS221907B2 (cs) | 1980-03-27 | 1980-03-27 | Způsob přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221907B2 true CS221907B2 (cs) | 1983-04-29 |
Family
ID=5382257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS404581A CS221907B2 (cs) | 1980-03-27 | 1980-03-27 | Způsob přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS221907B2 (cs) |
-
1980
- 1980-03-27 CS CS404581A patent/CS221907B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77026C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(alkyltio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl)-4-kinoloner. | |
| FR2569691A1 (fr) | Derives de benzimidazole, procede pour les preparer et agents anti-ulcereux les contenant | |
| CZ288595B6 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující deriváty 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepinů, tyto deriváty a způsob jejich výroby | |
| EP0174717B1 (en) | Benzimidazoles, and their production formulation and use as gastric acid secretion inhibitors | |
| NO162414B (no) | Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods. | |
| CS258483B2 (en) | Method of new thienopyridones production | |
| US4717725A (en) | Ophthalmic wound healing with aldose reductase inhibitors | |
| CS221907B2 (cs) | Způsob přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů | |
| DD284019A5 (de) | Verfahren zur herstellung von /1/-benzopyrano/4,3-c/pyrazolen | |
| CS214806B2 (en) | Method of making the derivatives of the auron | |
| CS236876B2 (en) | Processing of new dibenzoxazine | |
| US4256640A (en) | Tetrahydrothiopyrano[2,3-b]indole derivatives | |
| IL46484A (en) | 2-hydroxy-10-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-piperidino)propyl)-phenothiazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| SU1124886A3 (ru) | Способ получени хинолонов | |
| RU2069212C1 (ru) | Производные имидазола | |
| FI105400B (fi) | Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen | |
| US4942245A (en) | Benzimidazole Derivatives | |
| US3555018A (en) | Thiazinopyridoindolone derivatives | |
| US4552878A (en) | Benzo- and thieno-triazine-1,2,3 ones-4 | |
| CA2039114A1 (fr) | Derives de la 4h-pyrrolo[1,2-a]thieno[2,3-f]diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CZ199798A3 (cs) | Derivát cyklického sulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| KR840001613B1 (ko) | 퀴놀론 화합물의 제조방법 | |
| US4178379A (en) | Substituted pyrano[4,3-c]pyrazoles, compositions containing same, and method of use | |
| AT261620B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 4,1-Benzothiazepinverbindungen sowie von deren Säureadditionssalzen | |
| KR0139260B1 (ko) | 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체 |