CS221907B2 - Způsob přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů obecného vzorce I ve kterém obecné symboly mají význam uvedený v bodě 1. Bylo zjištěno, že látky obecného vzorce I mají antihypertenzivní vlastnosti.

Description

(54) Způsob přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů

Vynález se týká způsobu přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů obecného vzorce I

ve kterém obecné symboly mají význam uvedený v bodě 1.

Bylo zjištěno, že látky obecného vzorce I mají antihypertenzivní vlastnosti.

Tento vynález se týká způsobu přípravy -4-chinolonů obecného vzorce I

3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)

(I) ve kterém znamená n 0,1 nebo 2,

R₍ alkyl popřípadě substituovaný hydroxylem nebo alkoxykarbonylem s 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, proptnyl nebo benzyl, kde je fenylový kruh popřípadě substituován jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,

Rg alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku s tou podmínkou, že je-li n rovno 0 znamená Rg methyl,

Rj, R^ a R^ které mohou být stejné nebo rozdílné znamenají vodík, C,_4 alkyl, alkoxyl, Cg_4 alkanoyl, halogen, trifluormethyl nebo alkylthioskupinu, _r s dalšími výhradami

a) jestliže R^, R^ a R^ znamenají vodík a Rg znamená methyl, pak R, obsahuje více než jeden atom uhlíku a

b) jestliže Rj a R^ znamenají vodík, R^ znamená vodík nebo 7-methyl a R, znamená ethyl pak Rg obsahuje více než jeden atom uhlíku.

Znamené-li R, alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku obsahuje výhodně 1 až 4 atomy uhlíku.

Příklady takových skupin pro R, až Rg jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i sobu tyl, terc.butyl, n-heptyl, n-oktyl, methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, isobutoxy, acetyl, propionyl, butyryl, methylthio, ethylthio, propylthio a n-butylthioskupinu.

Bylo zjištěno, že látky obecného vzorce I mají antihypertenzivní vlastnosti. Podání netoxických dávek těchto látek teplokrevným živočichům je účinné pro sníěení zvýšeného krevního tlaku.

Tento vynález poskytuje způsob přípravy těchto nových 3-(alkylthio, alkylsufinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se cyklizuje při 50 až 150 °C v přítomnosti kyseliny nebo při 200 až 300 °C za nepřítomnosti kyseliny, akrylát obecného vzorce XI

COOR

s(o)_nn₂ (II) ve kterém znamená

Rg vodík nebo R^,

R? nižší alkyl nebo fenyl-nižší alkyl (například benzyl), R₁ až Rg mají výše uvedený význam a n znamená 0,1 nebo 2, s tou podmínkou, že Rg je alkyl, když n je 1 nebo 2, s následující alkylací látek, ve kterých Rg znamená vodík, za vzniku látek, ve kterých Rg má význam R, a případnou oxidací, které *

a) převádí látky, ve kterých n znamená 0 na látky, ve kterých n znamená 1 nebo 2, nebo .

b) převádí látky, ve kterých n znamená 1 na látky, ve kterých n znamená 2.

Výhodné je, znamená-li R? methyl nebo ethyl. Tyto cyklizační reakce lze provést běžnými způsoby pro tento typ reakcí. Například znamené-li Rg vodík, lze cyklizací provést zahříváním akrylátu ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, například difenyletheru. Jestliže Rg znamená R,, lze cyklizací provést ve směsi anhydridu kyseliny octové a koncentro váné kyseliny sírové.

Akrylát obecného vzorce II lze připravit reakcí methyl-Rg^^hio nebo sulfinyl nebo sulfonyl)acetátu s methoxidem sodným za vzniku odpovídajícího aniontu, jehož sodná sůl pak reaguje s methylmravenšanem za vzniku sodné soli methyl-3-hydroxy-2-R₂-(thio nebo sulfinyl nebo šulfonyl)akrylátu. Tato látka se pak nechá reagovat s vhodným derivátem N-R,-anilinu za vzniku akrylátu obecného vzorce II. Oxidací akrylátů obecného vzorce II, ve kterém n znamená 0, běžným způsobem, se získají odpovídající akryláty, ve kterých n = 1 nebo 2.

Alkylace se ve výše uvedené reakci provede pomocí alkylašních činidel známých v oboru, například halogenidů R^-Hal, kde Hal znamená atom halogenu (chlor, brom nebo jod), nebo di(R,)sulfátů, jako je dimethylsulfát. Podobně oxidace S na SO nebo S0₂, nebo oxidace SO na SO₂ se provede oxidačními činidly známými v oboru, například organickými perkyselinami jako je kyselina perbenzoová a kyselina 3-chlorperbenzoová a peroxidy, například peroxidem vodíku.

Pro terapeutické použití lze účinnou látku podávat orálně, rektálně nebo parenterálně, výhodně orálně. Z toho vyplývá , že farmaceutické přípravky vhodné pro sloučeniny podle vynálezu zahrnují známé formy farmaceutických přípravků pro orální, rektální nebo parenterální podání. Farmaceuticky vhodné nosiče pro týto formy jsou v oboru farmacie dobře známé.

Terapeutická účinnost látek obecného vzorce I byla demonstrována pomocí testů na standardních laboratorních zvířatech. Tyto testy zahrnují například (A) orální podání účinných látek druhu spontánně hypertenzívních krys a (B) intraduodenální podání účinných látek druhu norqiotenzívních krys.

V testu (A) byly skupiny čtyř krys drženy bez potravy přes noc a jejich krevní tlak byl stanoven následujícím způsobem. Krysy byly umístěny do klícky při teplotě 38 °C s tím, že jejich ocasy byly vystrčeny děrami ven z klíček.

Po 30 minutách pobytu v klícce byl změřen jejich krevní tlak použitím nafukovací manžety umístěné okolo kořene každého ocasu. Na manžetu byl vložen větší tlak, než byl tlak předpokládaný. Tento tlak se zvolna snižoval a jako krevní tlak byl vzat ten, při kterém se obje vily arteriélní pulsace. Pak byly krysy z klícek vyňaty a byla jim orálně podána testovaná sloučenina ve formě roztoku nebo suspenze v 0,25% vodném roztoku karboxymethylcelulózy. Mimo odečtení krevního tlaku před podáním léčiva, byl krevní tlak měřen 1,5 až 5,0 hodin po jeho podání. Látka byla označena jako účinná, jestliže poskytla 20% nebo větší snížení krevního tlaku při jednom z těchto časových intervalů.

V testu (B) byly skupiny tří krys anestetizovány a do krčních tepen jim byly zavedeny kanyly. Tímto způsobem byl měřen duodenální krevní tlak pomocí převodu z arteriální kanyly. Testovaná látka byla podána do duodena ve formě roztoku nebo suspenze v 0,25% vodném roztoku karboxymethylcelulózy. Krevní tlak byl zaznamenán před podáním léčiva a 30 minut po něm. Látky, které působily ,0% nebo větší snížení kíevního tlaku býly označeny jako účinné.

U sloučenin podle příkladů 1 až 20 v rámci obecného vzorce I byla nalezena účinnost podle jednoho nebo obou testů (A) nebo (B).

Výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je 7-fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon.

Výhodné dávkování látek obecného vzorce I je obecně v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg/den, obvyklejší je od 1 do 60 mg/kg/den.

Tento vynález dokládají následující příklady, které jej nijak neomezují a ve kterých uváděné díly a procenta jsou hmotnostní a složení směsí rozpouštědel je udáváno objemově.

Nové látky byly charakterizovány jednou nebo několika z následujících spektrálních metod: nukleární magnetické rezonance (H¹ nebo C¹·^), infračervená nebo hmotová spektroskopie.

Navíc produkty podle příkladů měly vyhovující elementární analýzy.

Příklad 1

2,2 ml dimethylsulfátu se přikape k míchané směsi 7-chlor-6-methoxy-3-methylthio-4-chinolonu (5,42 g, obsahuje malé množství 5-chlor izomeru), 3,2 g bezvodého uhličitanu draselného a 400 ml butanonu. Směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem a filtruje za horka. Horký filtrát se nechá ochladit za vykryštelování produktu, 7-chlor-6-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu, t. t. 220 až 222 °C.

Výchozí materiál pro uvedenou reakci se připraví následovně:

7,65 g sodíku se rozpustí v bezvodém methanolu (450 ml) a roztok se odpaří do sucha. Výsledný methoxid sodný se suspenduje ve 300 ml bezvodého diethyletheru. Suspenze se míchá při 0 °C a přikape se 40 g methyl methylthioacetátu. Směs se míchá při 0 °,C jednu hodinu a pak se přikape 21 g methylmravenčanu. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Výsledná suspenze pevné látky se extrahuje 300 ml vody a objem vodného extraktu se upraví vodou na 333 ml.

Tento vodný extrakt obsahující 0,33 mol sodné soli methyl-3-hydroxy-2-methylthioakrylátu se přidá k míchanému roztoku 52 g 3-chlor-4-methoxyanilinu ve směsi 800 ml vody a 33 ml 11,6 N kyseliny chlorovodíkové při 0 °C. Směs se míchá 30 minut a produkt se odfiltruje.

Získá se nový meziprodukt, methyl-3-(3-chlor-4-methoxyanilino)-2-methylthioakrylát, t. t.

110 až 112 °C. 77,6 g tohoto akrylátů se přidá ke 200 ml difenyletheru míchaného pod dusíkem při 250 °C. Po 15 minutách míchání při 250 °C se směs ochladí. Výsledná sraženina se odfiltruje. Získá se nový meziprodukt, 7-chlor-6-methoxy-3-methylthio-4-chinolon, t. t.

288 až 290 °C..Chromatografie na tenké vrstvě prokázala přítomnost menšího množství odpovídajícího 5-chlor izomeru.

Přiklad 2

1,5 g 7-chlor-6-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu se rozpustí v 75 ml dichlormethanu a k výslednému roztoku se přikape při -20 °C roztok 3-chlorperbenzoové kyseliny (85%, 1,203 g) v 75 ml diohlormethanu. Reakční směs se vlije do 300 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a směs se extrahuje 4 x 50 ml dichlormethanu. Peroxidů prosté organické extrakty se suší a odpaří. Výsledná pevná létk,a krystaluje ze směsi ethylacetét:methanol. Získá se 7-chlor-6-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 263 až 265 °C,

Příklad 3

Příslušné chinolony se methylují obdobným způsobem popsaným v příkladu 1 za vzniku následujících sloučenin (a) až (e). Sloučeniny (f) až (n) se připraví obdobným způsobem s tou výjimkou, že sloučeniny (f) až (j) se methylují ve vodném hydroxidu draselném při 0 až 5 °C a sloučeniny (k) až (n) ve vodném hydroxidu sodném při teplotě místnosti.

a) 1-methyl-3-methylthio-7-trifluormethyl-4-chinolon, t.t. 160 až 162 °C,

b) 7-terc. butyl-1-methyl-3-methylthio-4-chnilonon, t. t. 165 až 168 °C (z ethylacetátu),

c) 7-chIor-1,6-dimethyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 211 až 212 °C (z ethánolu),

d) 1,5,7-trimethyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 146 až 147 °C (z ethanolu),

e) 5,7-dichlor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 194 až 195 °C,

f) 7-rmethoxy-l methyl-3-methylthio-4-ohinolon, t. t. 155 až 157 °C (ae směsi ethylacetót : lehký benzín),

g) 8?fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 145 až 147 °C,

h) 7-chlor-3-ethylthio-1-methyl-4-chinolon, t. t. 146 až 148 °C (z ethanolu),

i) 6-acetyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 183 až 184 °C (ze směsi ethylacetát : lehký benzín),

j) směs isomerů 7-acetyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu a 5-acetyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu, t. t. 148 až 156 °C. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu pokrytém 11% oktadeeylsilanem elucí směsí methanol : voda 35:65 rychlostí 100 ml za minutu se získá čistý 7-izomer, t. t. 245 až 246 °C,

k) 6-chlor-7-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 227 až 229 °C (z butanonu),

l) 7-fluor-6-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 210 až 212 °C (z ethanolu) ,

m) 1-methyl-3-methylthio-7-isopropyl-4-chinolon, t. t. 114 až 115 °C (ze směsi ethanol : diethylether),

n) směs izomerů 7-fluor a 5-fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu. Izomery se oddělí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu. Elucí ethylacetátem při průtokové rychlosti 200 ml za minutu se získá 7-fluor-t-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 261 až 263 °C.

Požadované 1-H-4-chinolony pro výše uvedené reakce se připraví obdobným způsobem jako v příkladu 1. Příslušný anilin se převede na akrylátový ester vzorce III, zuje za vzniku chinolonu vzorce IV který se pak cykli

(III) (IV)

Tímto způsobem byly připraveny následující meziprodukty:

Akryláty vzorce III

Z W t. t. °C

3-CP3	ch3	73	až	75
3-terc.butyl	ch3	53	aŽ	54
3-C1-4-CH,	CH,	88	až	90

Z	W	t. 1	.. °C
3,5-(CH3)2	CH3	94	až	96
3,5-Cl2	CH3	110	až	125
3-OCH3	CH3	76	až	78
2-F	ch3	olej
3-C1	G2H5	56	až	58
4-COCH3	CH	85	až	87
3-COCH3	CH3	73	až	75
3-OCH3-4-Cl	CH,	115	až	116
3_B_4_OCH3	CH3	85	až	86
3-isopropyl	CH3	50	aŽ	52
3-P	CH3	80	až	84

Chinolony vzorce IV

Z	W	t. ·	t. '	’c
7-CF*	CH,	300	až	305
7-terc.butyl	- ch3	239	až	241
7-Cl-6-CH3	CH3	3t0
5,7-(CH,),	CH	238	až	240
5,7-Cl2	ch3	199	až	201
7-OCH*	CH	218	až	220
8-F	ch33	213	až	215
7-C1	c2H5	248	až	250
6-COCH,	CH	265	až	269
7-COCH*	CH3	189	aŽ	191
6-CJ-7-OCH3	CH3	315	až	320
		(ro:	zkl.	.)
6-OCH3-7-F*	CH3	292	aŽ	294
7-isopropyl	CH,	149	aŽ	151
7-F*	CH3	234	aŽ	236

* Přítomny také odpovídající 5-izomery. Produkt byl použit v dalším stupni bez oddělení Izomerů.

Příklad 4

Způsobem obdobným postupu v přikladu 2 se oxidují sulfidy a) až k) z příkladu 3 na následující sulfoxidy:

a) 1-methyl-3-methylsulfinyl-7-trifluormethyl-4-chinolon, t. t. 218 až 220 °C (ze směsi cyklohexan : ethylacetát),

b) 7-terc.butyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 209 až 210 °C (z butanohu),

c) 7-chlor-1,6-dimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 257 až 258 °C (z ethano lu),

d) 1,5,7-trimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 248 až 250 °C (z ethanolu),

e) 5,7-dichlor-1-methyl-3-methyláulfinyl-4-chinolon, t. t. 241 až 242 °C (z ethano lu),

f) 7-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 233 až 235 °C (ze směsi ethylacetát : lehký benzín),

g) 8-fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 161 až 162 °C (ze směsi ethylacetát : lehký benzín),

h) 7-chlor-3-ethylsulfinyl-1-methyl-4-chinolon, t. t. 180 až 182 °C (ze směsi ethylacetát : ethanol),

i) 6-acetyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 254 až 255 °C (ze směsi ethylacetát : methanol),

j) 7-acetyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 245 až 246 °C.

Tato sloučenina byla izolována odpařením organického extraktu za vzniku pevné látky, která se čistí (včetně odstranění 5-acetyl-izomeru) vysokotlakovou kapalinovou chromatografií. Použije se kolona 5,7 cm x 30 cm obsahující 420 g silikagelu impregnovaného 11 % oktadecylsilanu. Produkt se eluuje způsobem obrácených fází směsí methanol : voda 35 : 65 rychlostí 100 ml za minutu.

k) 6-chlor-7-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 278 až 279 °G (z ethanolu) .

Příklad 5

Stejným způsobem jako v přikladu 1 se připraví vodný roztok 3-hydroxy-2-methylthioakrylátu za použiti 17,5 g sodíku, 91,2 g methyl-methylthioacetátu a 54,9 g methylmravenčanu. Produkt pak reaguje se 101 g N-methyl-3-ethylanilinu stejným způsobem jako v příkladu 1 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Získá se methyl-2-(3-ethyl-N-methylanilino)-1-methylthioakrylát jako olej. Přidá se 10 ml koncentrované kyseliny sírové po kapkách k míchanému roztoku 10 g tohoto akrylátu ve 20 ml acětanhydridu při teplotě místnosti, čímž se směs začne vařit.

Směs se ochladí na teplotu místnoti, vlije se do směsi led/voda (300 ml) a extrahuje 3 x 200 ml ethylacetátu a pak 2 x 150 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se suší a odpaří. Získá se směs izomerů 5-ethyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu a 7-ethyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu jako olejovitá pevná látka. Izomery se oddělí vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za použití 325 g silikagelu (5,7 cm x 30 cm).

Elucí směsí dichlormethanu : isopropanolu 96:4 průtokovou rychlostí 200 ml za minutu se získají izomery:

a) 5-ethyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 148 až 150 °C a

b) 7-ethyl-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 138 až 140 °C.

Produkty a) a b) byly krystalovány z toluenu a charakterizovány NMR.

Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem bez použiti kapalinové vysokotlaké chromatografie:

c) 1-methyl-3-propylthio-4-chinolon, t. t. 74 až 76 °C (ze směsi ethylacetát : lehký benzín),

d) 3-ethylthio-1-methyl-4-chinolon, t. t. 115 až 117 °C (ze směsi ethanol : diethylether),

e) 3-fi-butylthio-1-methyl-4~chinolon, t. t. 53 až 55 °C (ze směsi ethylacetát : lehký benzín),

f) 8-methoxy -1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 133 až 135 °C (ze směsi ethylacetát :lehký benzín),

g) směs izomerů 1,6,7-trimethyl-3-methylthio-4-chinolonu a 1,5,6-trimethyl-3-methylthio-4-chinolonu, t. t. 132 až 134 °C.

Výchozí akryláty pro výše uvedené chinolony c) až g) byly izolovány jako olej, který byl cyklizován na chinolony bez čištění.

Příklad 6

Stejným způsobem jako v příkladu 2 se sulfidy a) až g) z příkladu 5 oxidují na následující sulfoxidy:

a) 5-ethyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 196 až 197 °C. Produkt čištěný krystalizací z ethanolu a následující vysokotlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu a elucí směsí methylenchloridu : isopropanolu (9:1) průtokovou rychlostí 200 ml za minutu,

b) 7-ethyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 227 až 229 °C,

c) 1-methyl-3-propylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 153 až 155 °C. Čištěno preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethanol 95:5 jako elučního činidla a extrakcí produktu ethanolem,

d) 3-ethylsulfinyl-1-methyl-4-chinolon, t. t. 160 až 163 °C. Produkt čištěn způsobem uvedeným výše pod c),

e) 3-n-butylsulfinyl-1-methyl-4-chinolon, t. t. 105 až 106 °C. čištěno způsobem uvedeným výše pod c) po krystalizaci ze směsi ethylacetát : lehký benzin a pak toluen : diethylether,

f) 8-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t., t. 147 až 148 °C ze směsi ethylacetát : lehký benzin).

Produkt oxidace z příkladu (g) byl izolován extra’·, jí dichlormethanem. Byl čištěn vysokotlakouou kapalinovou chromatografií na silikagelu. Elucí směsí ethylacetátu : methylenchloridu : ethanolu (45:45:10) rychlostí 200 ml za minutu s> získá:

g) 1,5,6-trimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolón, t. t. 250 až 252 °C (z ethanolu) a

h) 1,6,7-trimethyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 253 až 254 °C (z ethanolu).

Příklad 7

Směs 1,035 g 3-methylsulfinyl-4-chinolonu, 1,38 g bezvodého uhličitanu draselného,

0,685 g n-butylbromidu a 50 ml suchého acetonu se refluxuje 24 hodin. Směs se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Výsledný olej se rozpustí v 50 ml chloroformu. Roztok se promyje vodou, suší a odpaří. Výsledný olej se trituruje s lehkým benzinem. Získá se pevný produkt, 1-n-butyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon, t. t. 103 až 105 °C.

Podobným způsobem se alkyluje 3-methylsulfinyl-4-chinolon následujícím alkylačním činidlem vzorce R^-V, kde V = Br nebo Cl, za vzniku produktů 1-R,Q-3-methylsulfinyl-4-chinolonů, které mají déle uvedeáé teploty tání:

R10	V	t. t. produktu (°C)
n-pentyl	Br	83 až 85
n-hexyl	Br	77 až 78
benzyl	Br	210 až 212
allyl	Br	144 až 146
propargyl	Br	245 (rozklad)
ch2cooc2h5	Cl	229 až 230
ch2ch2oh	Br	190 až 191
3,4-dimethoxybenzyl	Cl	151 až 152*

* rekrystalováno z ethylacetátu

Výchozí 3-methylsulfinyl-4-chinolon se připraví cyklizací methyl-3-anilino-2-methylthioakrylátu způsobem popsaným v příkladu 1 s následující oxidací výsledného 3-methylthio-4-chinolonu způsobem z příkladu 2.

Přiklad 8

Použitím způsobu popsaného v příkladu 2 byly následující oxidace provedeny kyselinou 3-chlorbenzoovou jako oxidačním činidlem.

a) 7-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon se oxiduje v chloroformu při 0 až 5 °C, získá se 7-methoxy-1-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon, t. t. 212 až 214 °C (ze směsi ethylacetát : methanol),

b) 7-fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolnn se oxiduje v dichlormethanu při 20 °C, získá se 7-fluor-1-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon, t. t. 231 až 236 °C (z ethanolu) ,

c) 1-methyl-3-methylsulfinyl-7-trifluormethyl-4-chinolon se oxiduje v dichlormethanu při 0 °C, získá se 1-methyl-3-methylsulfonyl-7-trifluormethyl-4-chinolon, t. t. 300 až 301 °C (ze směsi methanol : ethylacetát),

d) 3-n-butylthio-1-methyl-4-chinolon se oxiduje v chloroformu při 0 °C, získá se 3-n-butylsulfonyl-1-methyl-4-chinolon, t. t. 107 až 107,5 °C) ze směsi ethylacetát ; ethanol ),

e) 3-ethylthio-1-methyl-4-chinolon se oxiduje v dichlormethanu při 20 °C, získá se 3-ethylsulfonyl-l-methyl-4-chinolon, t. t. 164 až 166 °C,

f) 7-tere.butyl-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolon- se oxiduje v chloroformu při 20 °C, získá se 7-terc.butyl-1-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon, t. t. 247 až 248 °C (z ethanolu),

Příklad 9

Směs 8,23 g 7-methoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu, 75 ml ledové kyseliny octové a 75 ml kyseliny bromovodíkové se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 2 dny. Směs se ochladí a vlije do 500 ml nasyceného vodného uhličitanu sodného. Výsledná sraženina se odfiltruje a suší. Získá se 7-hydroxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 285 až 288 °C.

Směs 1,65 g této sloučeniny, 3,105 g uhličitanu draselného, 1,5 g 1-jodbutanu a 150 ml suchého acetonu se refluxuje přes noc. Horká reakční směs se odfiltruje. Filtrát se odpaří za vzniku lepkavé pevné látky, která se trituruje s diethyletherem. Získá se 7-n-butoxy-1-methyl-3-methylthio-4-chinolon, t. t. 88 až 92 °C.

Část tohoto sulfidu se oxiduje 3-chlorperbenzoovou kyselinou v chloroformu při -20 °C, způsobem popsaným v příkladu 2. Získá se 7-n-butoxy-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-chinolo'n, t. t. 148 až 150 °C (ze směsi ethylacetát : lehký benzín).

Přikladlo

Způsobem popsaným v příkladu 5 za použití N-methyl-3-fluoranilinu místo N-methyl-3ethylanilinu se připraví směs 7-fluor-1-methyl--3-methylthio-4-chinolonu a 5-fluor-1-methyl 3-methylthio-4-chinolonu. Způsobem jako v příkladu se směs izomerů oxiduje na odpovídající sulfoxid. Produkt se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za vzniku 7-fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4-ohinolonu, t. t. 226 až 228 °C.

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl, nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů obecného vzorce I ve kterém znamená n 0,1 nebo 2,

Rj C^_g alkyl popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo 0,_₄ alkoxykarbonylem, allyl, propinyl nebo benzyl, ve kterém je fenylový kruh popřípadě substituován jednou nebo dvěma C^_₄ alkoxylovými skupinami, ^R2 ^Cl-4 a

R^, R^ a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné znamenají vodík, C^_₄ alkyl, C,_₄ alko-, xyl, Cg-4 alkanoyl, atom halogenu, trifluormethyl nebo C^_₄ alkylthioskupinu s tou podmínkou, že

a) když Rj, R^ a R^ znamenají vodík a R₂ je methyl, obsahuje R, více než jeden atom uhlíku a

b) když Rj a R^ jsou vodík, R^ je vodík nebo 7-methyl a R, je ethyl, R₂ obsahuje více než jeden atom uhlíku, vyznačující se tím, že se cyklizuje při 50 až 150 -^0 v přítomnosti kyseliny nebo při 200 až 300 °C za nepřítomnosti kyseliny, akrylát obecného vzorce II ve kterém znamená

Rg vodík nebo R,,

R? θΐ-θ ^all£y^{1 ne}^° fenyl-C^_₄ alkyl,

R, až Rg mají výěe uvedený význam a n znamená 0,1 nebo 2, s tou podmínkou, že Rg je alkyl, když n je 1 nebo 2, s následující alkylaoí látek, ve kterých Rg znamená vodík, za vzniku látek, ve kterých Rg má význam R, a případnou oxidací, která převádí látky, ve kterých n znamená 0 na látky, ve kterých n znamená 1 nebo 2, nebo převádí látky, ve kterých n znamená 1 na látky, ve kterých n znamená 2.

2. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 7-fluor-1-methyl-3-methylthio-4-chinolonu, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučenina použije opovídajícím způsobem substituovaný akrylát obecného vzorce II.