PL184860B1 - Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne - Google Patents

Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne

Info

Publication number
PL184860B1
PL184860B1 PL95311016A PL31101695A PL184860B1 PL 184860 B1 PL184860 B1 PL 184860B1 PL 95311016 A PL95311016 A PL 95311016A PL 31101695 A PL31101695 A PL 31101695A PL 184860 B1 PL184860 B1 PL 184860B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkoxy
compounds
sulfur
oxygen
Prior art date
Application number
PL95311016A
Other languages
English (en)
Other versions
PL311016A1 (en
Inventor
Rösner┴Manfred
Billhardt-Troughton┴Uta-Maria
Kirsch┴Reinhard
Kleim┴Jörg-Peter
Meichsner┴Christoph
Riess┴Günther
Winkler┴Irvin
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of PL311016A1 publication Critical patent/PL311016A1/xx
Publication of PL184860B1 publication Critical patent/PL184860B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Abstract

1. Chinoksaliny o wzorze 1 i 1a oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole o wlasno- sciach leczniczych, zwlaszcza antywiruso- wych, przy czym we wzorach 1 i 1a n ozna- cza zero albo 1, R1 oznacza fluor, chlor, gru- pe hydroksylowa, grupe C1 -C3-alkoksylowa, R2 oznacza grupe C1 -C4-alkilowa ewentual- nie podstawiona przez grupe C1-C4-alkoksy- low a albo C1 -C4-alkilotio, R3 oznacza grupe C1 -C4-alkiloksykarbonylowa albo C2-C4- -alkenyloksykarbonylowa, a X oznacza tlen albo siarke. WZÓR 1 WZÓR 1a PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są chinoksaliny o własnościach leczniczych, zwłaszcza antywirusowych, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je środki lecznicze, zwłaszcza środki
184 860 wirusostatyczne, w szczególności do leczenia infekcji związanych z wirusem ludzkiego niedoboru odpornościowego (HIV). W europejskim zgłoszeniu patentowym EP-509398-A opisane są pochodne chinoksaliny dla tego zakresu zastosowania.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że grupa szczególnie podstawionych chinoksalin o wzorze 1 oraz ich postacie tautomeryczne o wzorze 1a, a także ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazują działanie przeciwwirusowe, zwłaszcza wobec retrowirusów, jak na przykład wobec wirusa ludzkiego niedoboru odpornościowego (HIV).
W związkach według wynalazku o wzorze 1 względnie 1a podstawniki mają następujące znaczenie: n oznacza zero albo 1, R1 oznacza fluor, chlor, grupę hydroksylową, Cj-Cj-alkoksylową, R2 oznacza grupę CrC4-alkilową, ewentualnie podstawionąprzez grupę CrC4-alkoksylową albo C1-C4-alkilotio, R3 oznacza grupę Cj-Ctyalkiloksykarbonylową albo C2-C4-alkenyloksykarbonylową X oznacza tlen albo siarkę.
W korzystnej grupie związków o wzorze 1 względnie 1a podstawniki mają następujące znaczenie: n oznacza zero albo 1, R1 oznacza fluor, chlor, grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową, R2 oznacza grupę metylotiometylową etylową, propylową, grupę CrC2-alkilową podstawioną przez grupę Cj-C^-alkoksylową, R3 oznacza grupę CrC4-alkiloksykarb^n^lową albo C2-C4-alkenyloksykarbonylową, X oznacza tlen albo siarkę.
Szczególne znaczenie mają związki o wzorze 1 albo 1a o następujących znaczeniach podstawników: n oznacza zero albo 1, R1 oznacza fluor, chlor, grupę metoksylową lub etoksylową, R2 oznacza grupę metylotiometylową, etylową, propylową, grupę C ^-alkilową podstawioną przez grupę C ^-alkoksylową R3 oznacza grupę Cj-Ctyalkiloksykarbonylową albo C2-C4-alkenyloksykarbonylową a X oznacza tlen albo siarkę.
Szczególne znaczenie ma związek S-4-izopropoksykarbonylo-6-metoksy-3-(metylotiometylo)-3,4-dihydrochinoksalino-2(1H)-tion (nr kodowy 85).
Związki o wzorze 1 i 1a posiadają asymetryczny atom węgla o konfiguracji S.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują niespodziewanie wyraźnie podwyższone działanie przeciwwirusowe. Stwierdzono ponadto, że czyste enancjomery sąwyraźnie łatwiej rozpuszczalne niż odpowiednie związki racemiczne. Te ostatnie występują jako racematy, to jest jako związki 1: 1 obydwu enancjomerów, o indywidualnych właściwościach fizycznych.
W związku z tym czyste enancjomery w doświadczeniach na zwierzętach po podaniu per os są wyraźnie lepiej resorbowane. Jest to ważną przesłanką dla rozwijania nowego środka leczniczego.
Ogólnie wiadomo, że dla uzyskania możliwie silnego farmakologicznego lub chemoterapeutycznego działania szczególnie ważne jest osiąganie wysokiego poziomu we krwi.
Biorąc pod uwagę fakt, że za pomocą wielu potencjalnych wirusostatyków przeciwko HIV ze względu na ich niską biodostępność po podaniu doustnym nie można osiągnąć wystarczającego, dla zahamowania replikowania wirusa, poziomu we krwi, związki według wynalazku stanowią przewyższające pod względem działania środki przeciwwirusowe i wobec tego stanowią terapeutyczny postęp.
Czyste enancjomery związków o wzorze 1 i 1a można wytwarzać znanymi metodami albo analogicznie do znanych metod w sposób bezpośredni albo można je następnie rozdzielać.
Związki o wzorze 1 i 1a można wytwarzać według znanych metod lub ich modyfikacji (np. EP-509398-A, Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, S. Coffey, M.F. Ansell (wydawca); Elsevier, Amsterdam, 1989; tom IV część IJ, str. 301 do 311. Heterocyclic Compounds, R.C. Elderfield (wydawca); Wiley, Nowy Jork, 1957; tom 6, str. 491-495).
Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania związków o wzorze 1 i 1a, o wyżej podanych znaczeniach podstawników, który polega na tym, że A) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X oznacza tlen, a R1, R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, związek o wzorze 2, w którym R1 i R2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 ma znaczenie wyżej podane, a Z oznacza grupę odszczepialną, zwłaszcza chlor, korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze -10°Cdol60°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, korzystnie w obecności zasady albo B) w przypadku wytwarzania
184 860 związków o wzorze 1, w którym X oznacza siarkę, a R1, R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, związek o wzorze 1, w którym X oznacza tlen, a R1, R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, podaje się reakcji wprowadzania siarki za pomocą siarczków, korzystnie P2S5, korzystnie w rozpuszczalnikach organicznych, w temperaturze -10°C do 120°C, korzystnie w temperaturach od pokojowej do 60°C.
W przypadku wyżej opisanej metody A) reakcję prowadzi się korzystnie za pomocą estru alkilowego lub alkenylowego kwasu chlorowcomrówkowego, węglanu dialkilowego lub dialkenylowego albo estru dialkilowego lub alkenylowego kwasu pirowęglowego. Podstawnikiem Z we wzorze 3 jest odpowiednia grupa odszczepialna, takajak na przykład chlor, brom lub jod, grupa alkoksylową albo alkenyloksylowa, albo grupa alkoksy- lub alkenyloksykarbonyloksylowa. Korzystnie Z oznacza chlor.
Reakcję prowadzi się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednie są np. węglowodory aromatyczne, takie jak toluen lub ksylen, niższe alkohole, takie jak metanol, etanol albo 1-butanol, etery, takie jak tetrahydrofuran lub eter dimetylowy glikolu, dipolame rozpuszczalniki aprotyczne, takie jak N,N-dimetyloformamid, N-metylo-2-pirolidon, acetonitryl, nitrobenzen, sulfotlenek dimetylowy albo mieszaniny tych rozpuszczalników. Można też stosować układy dwufazowe z wodnymi roztworami zasad w obecności katalizatora przenoszenia fazowego takiego jak np. chlorek benzylotrietyloamoniowy.
Do wiązania uwalnianego podczas reakcji kwasu można korzystnie stosować odpowiednią zasadę, np. węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, jak węglan sodu, węglan wapnia albo wodorowęglan sodu, wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, jak wodorotlenek potasu albo wodorotlenek baru, alkoholan, jak etanolan sodu lub IH-rz.butanolan potasu, związek litoorganiczny, jak butylolit lub diizopropyloamidek litu, wodorek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, jak wodorek sodu albo wodorek wapnia, fluorek metalu alkalicznego, jak fluorek potasu, albo zasadę organiczną, j ak trietyloamina, pirydyna, 4-metylopirydyna albo 4-(dimetyloamino)-pirydyna.
W niektórych przypadkach stosuje się dodatek soli jodu, np. jodku potasu. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze od -10°C do 160°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
W reakcji tej ewentualnie obecne podstawniki nukleofilowejaknp. grupy: hydroksylową merkapto albo aminowe z wyjątkiem pozycji 4 w związkach o wzorze 2, musząbyć przed reakcjąpoddane zabezpieczeniu w odpowiedni sposób przez zwykle stosowane grupy ochronne, takie jak np. grupa acetylowa, benzylowa, trytylowa, tetrahydropinrnylowa albo III-rz.butoksykarbonylowa.
Do reakcji według punktu B) stosuje się korzystnie 2,4-disiarczek 2,4-bis-(4-metoksyfenylo)-1,3-ditia-2,4-difosfetanu (odczynnik Lawessona), siarczek bis-(tricykloheksylocyny), siarczek bis-(tri-n-butylocyny), siarczek bis-(trifenylocyny), siarczek bis-(trimetylosililowy) albo pięciosiarczek fosforu.
Proces prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku organicznym albo w mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze od -10°C do 120°C, korzystnie w temperaturze pokojowej do 60°C i możliwie w warunkach bezwodnych. Odpowiednie są np. dwusiarczek węgla, toluen, ksylen, pirydyna, dichlorometan, 1,2-dichloroetan, tetrahydrofuran, octan etylu albo octan butylu. W przypadku stosowania podanych wyżej siarczków cyny lub siarczków sililowych reakcję siarkowania prowadzi się korzystnie w obecności kwasu Lewisa, takiego jak trichlorek boru.
Obecność grupy karbonylowej w reszcie R3 w związkach o wzorze 1 nie przeszkadza, ze względu na jej małą reaktywność, możliwe jest selektywne siarkowanie.
Stosowane w opisanych syntezach jako związki wyjściowe chinoksaliny o ogólnym wzorze 2 są znane albo też można je wytwarzać znanymi metodami, np. według europejskiego zgłoszenia patentowego EP-509398-A.
Związki według wynalazku mają zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych, korzystnie do leczenia schorzeń wirusowych, zwłaszcza do leczenia chorób wywołanych przez HIV. Do tego zastosowania korzystne są związki o wzorze ogólnym 1 względnie 1a.
Środek leczniczy według wynalazku wytwarza się znanym jako taki sposobem polegającym na zmieszaniu skutecznej ilości substancji czynnej tj. związków według wynalazku
184 860 ze znanymi farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi po czym przeprowadza się w odpowiednią postać do podawania.
Przedmiotem wynalazku są również środki lecznicze zawierające obok znanych dopuszczalnych farmakologicznie nośników /lub środków pomocniczych skuteczną ilość substancji czynnej stanowiącej związki według wynalazku.
Środki lecznicze według wynalazku można podawać dojelitowo (doustnie), pozajelitowo (dożylnie), doodbytniczo, podskórnie, domięśniowo albo lokalnie (miejscowo).
Można je podawać w postaci roztworów, proszków (tabletki, kapsułki włącznie z mikrokapsułkami), maści (kremy albo żele) albo czopków. Jako substancje pomocnicze dla takich preparatów bierze się pod uwagę zwykle stosowane ciekłe lub stałe wypełniacze i rozcieńczalniki, rozpuszczalniki, emulgatory, substancje zwiększające poślizg, substancje polepszające smak, barwniki i/lub substancje buforowe.
Korzystny zakres dawkowania wynosi 0,1-10 mg/kg wagi ciała korzystnie 0,2-8 mg/kg wagi ciała jeden raz lub kilkakrotnie w ciągu dnia. Stosowane jednostki dawkowania zależą korzystnie od każdorazowej farmakokinetyki stosowanej substancji względnie od stosowanego preparatu galenowego.
Stosowana jednostka dawkowania związków według wynalazku wynosi np. 1-1500 mg, korzystnie 50-500 mg.
Związki według wynalazku można też podawać w zestawieniu z innymi środkami przeciwwirusowymi, takimi jak np. analogi nukleozydów, inhibitory proteazy albo inhibitory adsorpcji, immunostymulatory, interferony, interleukiny i czynniki stymulujące kolonie (np. GM-CSF, G-CSF, M-CSF).
Pod pojęciem czystych enancjomerów rozumie się takie związki, w których stosunek enancjomerów wynosi co najmniej 95:5, korzystnie co najmniej 97:3.
Wynalazek jest bliżej wyjaśniony za pomocą następujących przykładów oraz za pomocą treści zastrzeżeń patentowych.
Przykład I. N-(5-fluoro-2-nitrofenylo)-S-metylo-L-cysteina (nr kodowy 1)
16,2 g (0,1 mola) (-)-S-metylo-L-cysteiny zawiesza się w mieszaninie 120 ml wody i 120 ml acetonu w kolbie czteroszyjnej w atmosferze azotu. Mieszając dodaje się szybko 30,4 ml (22,2 g) trietyloaminy (0,22 mola). Do otrzymanego żółtego roztworu dodaje się, dalej mieszając, 15,9 g (0,1 mola) 2,4-difluoronitrobenzenu. Mieszając ogrzewa się w ciągu 7,5 godziny pod chłodnicą zwrotną (pomarańczowy roztwór), na wyparce rotacyjnej usuwa się aceton pod obniżonym ciśnieniem i wodnąpozostałość przenosi do rozdzielacza i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po około 50 ml eteru metylo-III-rz.butylowego (eter MTB). Ekstrakt ten składa się głównie z 2,4-difluoronitrobenzenu i odrzuca się go. Fazę wodną przenosi się do kolby czteroszyjnej, traktuje 150 ml eteru MTB i chłodząc (<25°C) nastawia pH 1 za pomocą około 25 ml 38% kwasu siarkowego. Miesza się aż do otrzymania klarownych faz. Fazę eterową oddziela się, a fazę wodną ponownie ekstrahuje za pomocą 50 ml eteru MTB. Wyciągi suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje na wyparce rotacyjnej. Otrzymuje się 27 g żółtego oleju, który wkrótce zestala się, przy czym otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 147°C (z wody/metanolu).
MS: chemiczna jonizacja, (M+H)’ = 275
Analiza: obliczono znaleziono
C 43,8% 43,8%
H 4,0% 4,1%
N 10,2% 10,0%
S 11,-7% 113%
Przykład II. N-(5-metoksy-2-nitrofenylo)-S-metylo-L-cysteina (nr kodowy 2) g (0,1 mola) N-(5-fluoro-2-nitrofenylo)-S-metylo-L-cysteiny z przykładu I rozpuszcza się u kolbie czteroszyjnej w 150 ml absolutnego metanolu i silnie mieszając, stosując argon i chłodzenie za pomocąkąpieli lodowej zadaje się w ciągu 20 minutporcjami 14,4 g 95% metanolami sodu (0,25 mola). Mieszając ogrzewa się w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po kontroli
184 860 za pomocąDC (chromatografia cienkowarstwowa) reakcja jest zakończona. Głównailość metanolu usuwa się na wyparce rotacyjnej pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość traktuje się 200 ml wody z lodem i za pomocą około 25 ml 38% kwasu siatkowego nastawia pH 1 imieszaz 150 ml eteru MTB. Fazę eterową oddziela się, a fazę wodną ponownie ekstrahuje za pomocą 30 ml eteru MTB i odwirowuje pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się 21,5 g brązowoczerwonego oleju, który powoli krystalizuje.
MS: chemiczna jonizacja, (M+H)+ = 287 HPLC: 99,3% enancjomeru S
Analiza: obliczono znaleziono
C 46,2% 47,3%
H 4,·9% 5,6%
N 9,8% 94%
S 114% 10,6%
Przykład III. S-6-metoksy-3-(metylotiometylo)-3,4-dihydrochinok.salin-2(1H)-on (nr kodowy 3)
20,7 g (0,065 mola) związku z przykładu II rozpuszcza się w 250 ml metanolu i w atmosferze argonu uwodornia w obecności 0,5 ml lodowatego kwasu octowego i około 20 g niklu Raneya pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Jeżeli według DC nie wykrywa się już materiału wyjściowego, to uwodornianie jest zakończone. Mieszaninę odsysa się w atmosferze azotu i przemywa 100 ml metanolu. Pozostałość na sączku włącznie z katalizatorem miesza się w atmosferze azotu z dimetyloformamidem (DMF) w temperaturze 45-50°C, po czym ponownie odsysa przez warstwę klarującą. Do roztworu DMF zawierającego produkt doprowadza się natychmiast, mieszając, 1 litr wody z lodem, do której dodano 2 g kwasu askorbinowegojako przeciwutleniacza. Produkt wydziela się przy tym w postaci jasnożółtych kryształów. Następnie odsysa się, przemywa około 2 litrami wody, a następnie 500 ml etanolu i potem 300 ml pentanu i suszy nad pięciotlenkiem fosforu. Otrzymuje się 10,8 g, dalsze 1,3 g można otrzymać po zatężeniu przesączu, produktu o temperaturze topnienia 186-187°C w postaci żółto-szarego stałego produktu.
1H-NMR (200 MHz, dć-DMSO): δ = 2,08 (s, 3H, SCH3), 2,75 (dą^, 2H, -CH2-S), 3,65 (s, 3H, MeO), 3,95 (m, 1H, CH), 6,05 (br, s, NH), 6,1-6,7 (m, 3H, aromaty), 10,15 (s, 1H, amid).
MS: chemiczna jonizacja, (M+H)+ = 239
HPLC: 97,5% czystość, 98,2% enancjomer S
Skręcalność optyczna: (a)22D = -42° (c=1 w acetonie)
Analiza: obliczono znaleziono
C 55,5% 55,22/o
H 5,9% 5,8%
N 11,8% 1147/0
S 13,4% 11,3%
W analogiczny sposób otrzymuje się następujące związki:
Przykład IV. S-6-etoksy-3-(metylotiometylo)-3,4-dihydrochinoksalin-2(lH)-on (nr kodowy 4)
Związek ten otrzymuje się ze związku z przykładu I za pomocą etanolanu litu w etanolu i przez redukcję i reakcję zamykania pierścienia analogicznie do przykładu II.
MS: chemiczna jonizacja, (M+H)' = 253
Ή-NMR (200 MHz, d6-DMSO): grupa etoksy δ = 1,27 (t, 3H), ^,87(q,HHł). Przykład V. S-3-(metyiotiometylo)-6-propoksy-3,4-dihydrochinoksalin-2(1H)-on (nr kodowy 5)
Związek ten otrzymuje się ze związku z przykładu I za pomocąpropylanu sodu w propanolu. Temperatura topnienia: żywica.
MS: chemiczna jonizacja, (M+H)+ = 267
184 860
H-NMR (200 MHz, d6-DMSO/: grupa propoksy δ= 0,95 (t, 3H), 1,67 (q, 2H), 3,79 (t, 2H).
Przykład VI. S-3-(metylotiometylo)-3,4-dihydrochinoksalin-2(1H)-on (nrkodowy 6)
Związek ten otrzymuje się, stosując 2-fluoronitrobenzen zamiast 2,4-difluoronitrobenzenu w przykładzie I. Temperatura topnienia produktu wynosi 109°C.
MS: chemiczna jonizacja, (M+H)+ =208
Przykład VII. S-6-fluoro-3-(metylotiometylo)-3,4-dihydrochinoksalin-2(lH)-on (nr kodowy 7)
Związek ten otrzymuje się przy bezpośrednim dalszym stosowaniu związku z przykładu I w reakcji redukcji i zamykania pierścienia według przykładu III. Temperatura topnienia produktu wynosi 149°C.
MS: chemiczna jonizacja, (M+H)+ = 243
Przykład VIII. S-6-chloro-3-(metylotiometylo)-3,4-dihydrochinoksalln-2(1H)-on (nr kodowy 8)
Związek ten otrzymuje się, stosując 2,4-dichloronitrobenzen zamiast 2,4-difluoronitrobenzenu w przykładzie I i stosując wodorotlenek sodu i eter monometylowy glikolu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Temperatura topnienia produktu wynosi 149°C.
MS: chemiczna jonizacja, (M+H)+ = 243
W sposób an;dogiczny do przykładów I-VIII można otrzymywać przy zastosowaniu innych aminokwasów odpowiednie związki o wzorze 2, w których podstawnik stosowanego aminokwasu staje się podstawnikiem R2 w związku o wzorze 2.
Tabela 1
Związki o wzorze 2
Nr kodowy r1 R2 Temperatura topnienia °C
1 2 3 4
9 H (n = 0) C2H5 olej
10 H (n = 0) c3h7 żywica
11 H (n = 0) C4H, olej
12 H (n = 0) HO-CH2 82
13 6-Cl C2H5 120
14 6-Cl C3H7 75-77
15 6-Cl C4H9 olej
16 6-F C2H5 93
17 6-F C3H7 żywica
18 6-F HO-CH2 134
19 6-CH3O C2H5 olej
20 6-CH3O C3H7 138
21 6-CH3O C4H9
22 6-CH3O HO-CH2 125 rozkład
23 6-CH3O CH3 CH(OH)- 156
24 6-CH3O CH3 O-CH2 167
25 6-C2H5O C2H5
26 6-C2H5O C3H7
27 6-C2H5O CH3O-CH2
28 6-C3H7O C2H5
28a 6-OH CH3SCH2 146
184 860
Przykład IX. S-4-izopropoksykarbonylo-6-metoksy-3-(metylotiometylo)-3,4-dihydrochmoksahn-2(1H)-on (nr kodowy 29)
11,9 g (0,05 mola) związku z przykładu III zawiesza się w 300 ml chlorku metylenu w atmosferze azotu. Mieszając, dodaje się szybko 7,0 g (0,075 mola) 4-metylopirydyny jako zasady. Następnie wkrapla się 60 ml 1 molamego roztworu estru izopropylowego kwasu chloromrówkowego w toluenie (0,06 mola) w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, przy czym zawiesina powoli przechodzi do roztworu. Według kontroli DC reakcja dobiega końca po upływie 4-6 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór zakwasza się 2n kwasem, siarkowym, fazę organiczną oddziela się, fazę wodną jeszcze raz ekstrahuje 50 ml chlorku metylenu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem otrzymuje się półstały produkt, który mieszając przekrystalizowuje się z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 15,0 g produktu o temperaturze topnienia 115°C.
'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ =1,3 (2d, J=7 Hz, 6H, 2 izopropyl-CH3), 2,1 (s, 3H, SCH3), 2,35 + 2,7 (dąAB, 2H, -CH2-S), 3,73 (s, 3H, MeO), 4,87 (q, 1H, CH), 4,97 (m, J=7 Hz, 1H, izopropyl-CH), 6,7-7,25 (m, 3H, aromat), 10,65 (s, 1H, amid).
MS: chemiczna jonizacja, (M+H)+ = 325
HPLC: 98% czystość, 99,9% enancjomer S
Skręcalność optyczna: (a)22D = 39° (c = 1 w metanolu)
Analiza: obliczono znaleziono
C 55,6% 55,5%
H 6,2% 5,8%
N 8,6% 8,4%
S 9,8% 9,7%
W sposób analogiczny do przykładu IX, stosując związki o wzorze 2 o nr kodowych 3-28, przez reakcję z odpowiednimi związkami o wzorze 3 można otrzymać następujące związki o wzorze 1, w którym X=0.
Tabela 2
Związki o wzorze 4
Nr kodowy związku R'n R2 R3 Temperatura topnienia °C
1 2 3 4 5
30 H (n=0) C 2H 5 COOCH(CH 3)2 163
31 H(n=0) C3H7 COOCH(CH 3)2 117
32 H(n=0) c4h9 COOCH(CH 3)2 120
34 H (n=0) CH3SCH 2 COOCH(CH3)2 119
35 6-Cl C2H5 COOCH(CH 3)2 145-147
38 6-Cl CH3SCH 2 COOCH(CH 3)2 105
39 6-F C H5 COOCH(CH 3)2 123-125
40 6-F C 3H7 COOCH(CH 3)2 110
42 6-F CH3SCH 2 COOCH(CH3)2 136
43 6-CH3O C2H 5 COOCH(CH 3)2 olej, dana biologiczna
44 6-CH3O C 3h7 COOCH(CH 3)2 153
48 6-CH3O CH3O-CH2 COOCH(CH 3)2 98
52 6-C2HsO CH3SCH 2 COOCH(CH 3)2 112
54 6-C3H7O CH3SCH 2 COOCH(CH 3)2 105
Z84 860
c.d. tabeli 2
1 2 3 4 5
57 6-Cl C2H 5 COOCH(CH 3)2 Z 43
58 6-Cl C2H 5 COOCH(CH 3)2 Z22-Z24
59 6-Cl CH3SCH2 COOC(CH3)=CH 2 Z82
60 6-Cl ch3sch2 cooc 3h2 68
6Z 6-Cl CH3SCH2 COOC2H 5 Z43
62 6-F C2H5 COOC(CH3)=CH 2 Z25
68 6-CH3O CH3SCH2 COOC(CH 3)=CH 2 Z52
78 6-F C2H5 COOC2H 5 ZZ6
84a 6-OH CH3SCH 2 COOCH(CH3)2 Z82
84b 6-OH C2H 5 COOCH(CH3)2 201
84c 6-Cl CH3 COOOC2H5 Z5Z
84d 6-Cl C4H 9 COOC(CH3)=CH 2 Z58
84o 6-Cl CH3SCH2 COOC2H5 Z43
84f 6-Cl CH3SCH2 COOC3H 7 68
84g 6-CHjO CH3SCH2 COOCH(CH3)-C2H5 86
84h 6-CH 3O CH3SCH 2 COOCH2CH(CH3)2 60
84i 6-F CH3 COOCH(CH3)2 Z5Z
84j 6-F C2H5 COOCH(CH3)-C 2H5 żywica, dana biologiczna
8k 6-F C2H 5 COOCH3 50
84Z 6-F C2H 5 COOC4H9 92
84m 6-F C2H5 COOCH2CH(CH3)2 90
84o 6-F CH3OCH2 COOCH(CH3)2 ZZ4
Przykład X. S-4-lonpropoksykarbonylo-6-metoksy-3-(metylottometylo)-3,4-dlZydrochinoksaHn-2( ZH)-tion (nr kodowy 85)
Z6,Z g związku z przykładu IX (0,05 mola) rozpuszcza się w 200 ml bezwodnego dimetoksyetanu i w atmosferze argonu, mieszając, zadaje się Z3 g drobno sproszkowanego pięciosiarczku fosforu (0,06 mola) i miesza w temperaturze pokojowej. Po upływie 24 godzin reakcja nie jest jeszcze zakończona, tak że dodaje się dalsze 4 g pięciosiarczku fosforu. Po upływie 24 godzin w temperaturze pokojowej miesza się jeszcze w ciągu 3 godzin w temperaturze 30°C. W celu oddzielenia substancji stałych odsysa się przez warstwę klarującą i przemywa dimetoksy etanem. Połączone przesącze odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany ciemny olej roztwarza się w 250 ml eteru MTB i miesza z 200 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazy rozdziela się, fazę wodną ponownie ekstrahuje się 20 ml eteru MTB. Wyciągi organiczne suszy się nad siarczanem magnezu lub siarczanem sodu i odwirowuje. Otrzymany żółtobrązowy olej rozpuszcza się na gorąco w 30 ml eteru diizopropylowego. Olej ten krystalizuje podczas chłodzenia z mieszaniem. Wytrącone kryształy przemywa się niewielką ilością eteru diizopropylowego i n-pentanu i suszy w eksykatorze. Otrzymuje się 9Z,4 g produktu o temperaturze topnienia Z03°C.
Z^-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = Z,27 (2d, J=7 Hz, 6H, 2 izopropyl-CH·,), 2,Z (s, 3H, SCH3), 2,34 + 2,79 (dcAB, 2H, -CH2-S), 3,75 (s, 3H, MoO), 4,97 (m, J=7 Hz, ZH, izopropyl-CH),
5,25 (q, ZH, CH), 6,75-7,3 (m, 3H, aromaty), Z2,73 (s, ZH, tioamid).
MS: chemiczna jonizacja, (M+H)+ = 34Z
HPLC: 99,6% czystość, 99,4% onancjnmor S
Skręcalność optyczna: (a)22D = Z8° (c=Z w metanolu)
184 860
Analiza: obliczono znaleziono
C 512,9% 52,9%
H 5,9% 5,3%
N 8,4% 8,3%
S 18,8% 18,6%
W sposób analogiczny do przykładu X, przy zastosowaniu związków o wzorze 1, w którym X=0, wymienionych jako związki o nr kodowych 30-84, przez reakcję z odpowiednimi reagentami siarkującymi, otrzymuje się następujące związki o wzorze 1, w którym X=S.
Tabela 3
Związki o wzorze 5
Nr kodowy r1 R2 R3 Temperatura topnienia °C
1 2 3 4 5
86 H (n=0) C2H5 COOCH(CH3)2 114
87 H (n=0) C3H7 COOCH(CH3)2 128
88 H (n=0) c4h9 COOCH(CH3)2 78
90 H (n=0) CH3SCH2 COOCH(CH3)2 olej, dana biologiczna
91 6-Cl C2H5 COOCH(CH3)2 161
94 6-Cl CH3SCH2 COOCH(CH3)2 124
95 6-F C2H5 COOCH(CH3)2 93
96 6-F C3H7 COOCH(CH3)2 60
98 6-F CH3SCH2 COOCH(CH3)2 122
99 6-CH3O ch5 COOCH(CH3)2 74
100 6-CH 3O C3H7 COOCH(CH3)2 140
104 6-CH 3O CH3O-CH2 COOCH(CH3)2 137
108 6-C 2H5O CH3SCH2 COOCH(CH3)2 olej, dana biologiczna
110 6-C 3H7O CH3SCH2 COOCH(CH3)2 żywica, dana biologiczna
113 6-Cl C2H 5 COOC(CH3)=CH 2 170
114 6-Cl c7hs COOCH(CH3)2 123
115 6-Cl CH3SCH2 COOC(CH3)=CH 2 128
124 6-CH 3O CH3SCH2 COOC(CH3)=CH 2 152
125 6-CH 3O CH3SCBH 2 COOCH2CH(CH 3)-Ca H 5 dana biologiczna
134 6 -F C2H5 COOC2H 5 żywica, dana biologiczna
140a 6-OH CH3SCH2 COOCH(CH3)2 113
140b 6-OH C2H5 COOCH(CH3)2 żywica, dana biologiczna
140c 6-Cl ch3 COOCH2CH=CH 2 144
140d 6-Cl ch3 COOC(CH3)=CH 2 149
I40e 6-Cl C4H 9 COOC(CH3)=CH 2 132
140f 6-CH 3O CH3SCH2 COOCH(CH3)-C 2H 5 60
140g 6-CH 3O CH3SCH2 COOCH-CIHCII,), 89
184 860
c.d. tabeli 3
1 2 3 4 5
I40h 6-F C2H5 COOCH3 146
140i 6-F C2H5 COOC4H9 103
140j 6-F C2H5 COOCH2CH(CH3)2 żywica, dana biologiczna
140k 6-F C2H5 COOCH(CH3)-C2H5 51
1401 6-F CH3OCH2 COOCH(CH3)2 143
Testowanie aktywności:
Badanie preparatów przeciwko HIV w kulturach komórkowych
Opis metody:
Pożywka: RmPI, pH 6,8
Kompletna pożywka zawiera dodatkowo 20% płodowej surowicy cielęcej i 40 IU/ml rekombinowanej interleukiny 2.
Komórki:
Limfocyty wyodrębnione ze świeżej krwi dawcy za pomocą gra<^^^^t^o,wego odwirowania FicollR z dodatkiem 2 g/ml fitohemaglutyniny (Wellcome) hoduje się w kompletnej pożywce w ciągu 36 godzin w temperaturze 37°C przy 5% CO2. Komórki po dodaniu 10% DMSO przy gęstości komórek 5 x 106 wymraża się i przechowuje się w ciekłym azocie. Do testu komórki rozmraża się, przemywa pożywką RPMI i hoduje w kompletnej pożywce w ciągu 3-4 dni.
Zestaw:
Badane preparaty rozpuszcza się w stężeniu 16,7 mg/ml w DMSO i rozcieńcza w kompletnej pożywce do 1 mg/ml. W płytce o 24 zagłębieniach umieszcza się 0,4 ml pożywki. Po dodaniu 0,1 ml rozpuszczonego preparatu do górnego szeregu płytki przez przeniesienie każdorazowo 0,1 ml uzyskuje się geometryczny szereg rozcieńczeń. Próby kontrolne bez preparatu zawierają stale 0,4 ml kompletnej pożywki z 0,5% DMSO. Kultury limfocytów o liczbie komórkowej 5 x 105 komórek/ml zakaża się przez dodanie 1/50 objętości cieczy znad osadu zakażonych HIV kultur limfocytów. Miano tych cieczy znad osadu kultury określa się przez rozcieńczenie końcowe za pomocą 1-5 x 106 zakaźnych jednostek/ml. Po upływie 30 minut inkubacji w temperaturze 37°C zakażone limfocyty odwirowuje się i ponownie roztwarza w takiej samej objętości pożywki. Z tej zawiesiny pobiera się każdorazowo po 0,6 ml i umieszcza we wszystkich zagłębieniach płytki testowej. Zestawy poddaje się inkubacji w ciągu 3 dni w temperaturze 37°C.
Ocena:
Zakażone kultury komórkowe bada się pod mikroskopem na obecność komórek olbrzymich, które wykazują aktywne rozmnażanie wirusa w kulturze. Najmniejsze stężenie preparatu, przy którym nie występują komórki olbrzymie, określa się jako stężenie hamujące przeciwko HIV. Dla kontroli bada się ciecze znad osadu płytek kulturowych za pomocą testu antygenowego HIV odpowiednio do danych wytwórcy (Organon) na obecność antygenu HIV.
Wyniki:
Tabela 4
Związek 0 nr kodowym Testowanie kultury komórkowej T MHK EC50 (ng/ml)
1 2
29 <8
30 <40
31 50
34 <1
35 <80
184 860
c.d. tabeli 4
1 2
38 <1
42 <8
43 <1
44 <80
52 <8
54 40
57 1
58 10
59 20
60 40
61 2
68 8
85 2
86 1
87 4
88 <40
90 <8
91 2
94 <8
95 2
99 <1
100 4
108 <5
110 4
113 0,8
114 1,6
115 1,6
124 <8
39 8
40 80
62 80
78 <80
84i 80
84j <80
841 80
84o 80
96 80
98 3
104 8
134 8
140a 40
140b <80
184 860
c.d. tabeli 4
1 2
140c 40
140d 10
140f 8
140g 40
140h 10
140i 10
140j 10
140k 8
1401 8
Badanie substancji na hamowanie HIV-„odwrotnej transkiyptazy”
Aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) określa się za pomocą testu bliskości scyntylacyjnej (SPA).
Zestaw reagentów do RT-SPA pochodzi z Amersham/Buchler /Braunschweig/'. Enzym RT (z HIV klonowanego u E. coli) pochodzi z firmy HT-Biotechnology Ltd, Cambridge, W. Brytania.
Zestaw:
Test prowadzi się według manualnej metody wytwórcy Amersham, z następującymi modyfikacjami:
- do buforu testowego dodaje się albuminę surowicy bydlęcej do stężenia końcowego 0,5 mg/ml,
- test prowadzi się w naczyniach reakcyjnych Eppendorfa przy objętościach zestawu 100 pl,
- RT-koncentrat wytwórcy (5000 U/ml) rozcieńcza się w buforze Tris-HCl 20 mM; pH 7,2; 30% gliceryny do aktywności 15 U na ml,
- czas inkubacji dla zestawów wynosi 60 minut (37°C),
- po zakończeniu reakcji i „rozwijaniu” za pomocą perełkowej zawiesiny 130 pl zestawu przenosi się do 4,5 ml buforu Tris-HCl, 10 mM; pH 7,4; 0,15 M NaCl i mierzy aktywność trytu w liczniku β.
Badanie substancji:
Do wstępnego badania aktywności hamującej substancje rozpuszcza się w DMSO (roztwór podstawowy c=T mg/ml) i testuje w rozcieńczeniu w DMSO 101, 10‘2, 10'3 itd.
Dla określenia wartości IC50 roztwory podstawowe inhibitora rozcieńcza się dalej w buforze Tns-HCl, 50 mM, pH 8 i testuje w odpowiednich stężeniach.
Z graficznego przedstawienia aktywności RT wobec log C,nh określa się stężenie odpowiadające 50% hamowaniu enzymu.
Wyniki przedstawia tabela 5.
Tabela 5
Nr kodowy związku Testowanie odwrotnej transkryptazy IC50 (ng/ml)
1 2
29 10-100
34 10-100
35 10
38 5
52 10-100
57 10-100
58 10-100
184 860
c.d. tabeli 5
1 2
59 18
60 10
61 10-100
68 16
85 8
86 11
87 27
90 5
91 4
94 15
99 11
100 16
108 8
110 10-100
113 6
114 7
115 10
125 15 .
39 20
40 10-100
62 92
78 80
84g 118
84i 170
84j 87
841 150
96 16
98 12
104 35
134 3
140a 93
140b 70
140c 110
140d 27
140f 19
140g 17
140h 8
140i 22
140j 15
140k 16
1401 22
184 860
WZÓR 1
WZÓR 2
184 860
WZÓR 3
WZÓR 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz
Cena 4,00 zł.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Chinoksaliny o wzorze 1 i 1a oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole o własnościach leczniczych, zwłaszcza antywirusowych, przy czym we wzorach 1 i 1a n oznacza zero albo 1, R1 oznacza fluor, chlor, grupę hydroksylową, grupę C ^-alkoksylową R2 oznacza grupę CrC4-alkilową ewentualnie podstawionąprzez grupę CrC4-alkoksylowąalbo C ^-alkilotio, R3 oznacza grupę CrC4-alkiloksykarbonylową albo C2-C4-alkenyloksykarbonylową, a X oznacza tlen albo siarkę.
  2. 2. Związki o wzorze 1 względnie 1a według zastrz. 1, znamienne tym, że n oznacza zero albo 1, R1 oznacza fluor, chlor, grupę metoksylową, etoksylową, propoksylową R2 oznacza grupę metylotiometylową, etylową, propylową, grupę C ^-alkilową podstawioną przez grupę CrC4-alkoksylową, R3 oznacza grupę C ^-alkoksykarbonylową albo Cj-Cj-alkenyloksykarbonylową, X oznacza tlen albo siarkę.
  3. 3. Związki o wzorze 1 albo 1a według zastrz. 2, znamienne tym, że n oznacza zero albo 1, R1 oznacza fluor, chlor, grupę metoksylową, etoksylową, R2 oznacza grupę metylotiometylową, etylową, propylową, grupę C1-C2-alkilowąpodstawionąprzez grupę CrC4-alkoksylową R3 oznacza grupę Cj-C4-alkiloksykarbonylową albo C2-C4-alkenyloksykarbonylową a X oznacza tlen albo siarkę.
  4. 4. Sposób wytwarzania chinoksaliny o wzorze 1 względnie 1a oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli o własnościach leczniczych, zwłaszcza antywirusowych, przy czym we wzorach 1 i 1a n oznacza zero albo 1, R1 oznacza fluor, chlor, grupę hydroksylową grupę CrC3-alkoksylową, R2 oznacza grupę CrC4-alkilowąewentualnie podstawionąprzez grupę CrC4-alkoksylową albo CrC4-alkilotio, R3 oznacza grupę CrC4-alkiloksykarbonylową albo C2-C4-alkenyloksykarbonylową a X oznacza tlen albo siarkę, znamienny tym, że A) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X oznacza tlen, a R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, związek o wzorze 2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenia, a Z oznacza grupę odszczepialną, zwłaszcza atom chloru, korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze -10°C do 160°C korzystnie w temperaturze pokojowej, korzystnie w obecności zasady, albo B) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X oznacza siarkę, a R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, związek o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, a R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji wprowadzania siarki, za pomocą siarczków, korzystnie pięciosiarczku fosforu, korzystnie w rozpuszczalnikach organicznych, w temperaturze -10°C do 120°C, korzystnie w temperaturach od pokojowej do 60°C.
  5. 5. Środki lecznicze, zawierające substancję czynnąi znane dopuszczalne farmakologicznie nośniki i/lub środki pomocnicze, znamienne tym, że zawierają skuteczną ilość substancji czynnej stanowiącej związek chinoksaliny o wzorze 1 względnie 1a, lub jego fizjologicznie dopuszczalne sole, przy czym we wzorach 1 i 1a n oznacza zero albo 1, R1 oznacza fluor, chlor, grupę hydroksylową, grupę C-Cj-alkoksylową R2 oznacza grupę CrC4-alkilową ewentualnie podstawionąprzez grupę CrC4-alkoksylowąalbo CrC4-alkilotio, R3 oznacza grupę CrC4-alkiloksykarbonylową albo CĘ-Cj-alkenyloksykarbonylową, a X oznacza tlen albo siarkę.
PL95311016A 1994-10-19 1995-10-18 Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne PL184860B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4437406A DE4437406A1 (de) 1994-10-19 1994-10-19 Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL311016A1 PL311016A1 (en) 1996-04-29
PL184860B1 true PL184860B1 (pl) 2003-01-31

Family

ID=6531202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95311016A PL184860B1 (pl) 1994-10-19 1995-10-18 Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5723461A (pl)
EP (1) EP0708093B1 (pl)
JP (1) JPH08225544A (pl)
KR (1) KR960014108A (pl)
CN (1) CN1094930C (pl)
AT (1) ATE198747T1 (pl)
AU (1) AU708293B2 (pl)
BR (1) BR9504456A (pl)
CA (1) CA2160859A1 (pl)
CZ (1) CZ271295A3 (pl)
DE (2) DE4437406A1 (pl)
DK (1) DK0708093T3 (pl)
ES (1) ES2154311T3 (pl)
FI (1) FI954946L (pl)
GR (1) GR3035673T3 (pl)
HR (1) HRP950524B1 (pl)
HU (1) HUT73485A (pl)
IL (1) IL115641A0 (pl)
MY (1) MY132057A (pl)
NO (1) NO306615B1 (pl)
NZ (1) NZ280258A (pl)
PL (1) PL184860B1 (pl)
PT (1) PT708093E (pl)
SI (1) SI9500329A (pl)
SK (1) SK128495A3 (pl)
TW (1) TW328954B (pl)
ZA (1) ZA958783B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6369057B1 (en) * 1991-04-15 2002-04-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Quinoxalines, processes for their preparation and their use
US6015800A (en) * 1997-09-03 2000-01-18 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists
AU9318298A (en) * 1997-11-14 1999-06-07 Warner-Lambert Company Small molecule intervention in hiv-1 replication
GB9901795D0 (en) * 1999-01-28 1999-03-17 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9911887D0 (en) * 1999-05-21 1999-07-21 Glaxo Group Ltd Methods and medicaments for post exposure prophylaxis of an hiv infection
US20030114385A1 (en) * 2001-04-27 2003-06-19 Cathers Brian E. Viral enzyme activated prototoxophores and use of same to treat viral infections
WO2005018531A2 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Pharmaceutical compositions, azo-heterocyclic compounds and method for the production and use thereof
US7351709B2 (en) * 2004-06-09 2008-04-01 Wyeth Estrogen receptor ligands
RS61664B1 (sr) 2012-04-24 2021-04-29 Vertex Pharma Inhibitori dna-pk
SI3527563T1 (sl) 2013-03-12 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitorji DNA-PK
SI3424920T1 (sl) 2013-10-17 2020-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kokristali (s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-(4,5'-bipirimidin)-6-il)amino)propan-2-il) kinolin-4-karboksamida in devterirani derivati le-teh kot inhibitorji dna-pk
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
CA3220889A1 (en) * 2021-07-02 2023-01-05 Aldexa Therapeutics, Inc. Heterocyclic aldehyde trapping compounds and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2164639T3 (es) * 1991-04-15 2002-03-01 Aventis Pharma Gmbh Quinoxalinas, procedimiento para su preparacion y su empleo.
DE4342024A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Hoechst Ag Kombinationspräparate, enthaltend ein Chinoxalin und ein Nukleosid

Also Published As

Publication number Publication date
NZ280258A (en) 1997-09-22
ATE198747T1 (de) 2001-02-15
DE59508969D1 (de) 2001-02-22
AU3431695A (en) 1996-05-02
US5723461A (en) 1998-03-03
CZ271295A3 (en) 1996-08-14
GR3035673T3 (en) 2001-06-29
ES2154311T3 (es) 2001-04-01
HK1011988A1 (en) 1999-07-23
AU708293B2 (en) 1999-07-29
TW328954B (en) 1998-04-01
HRP950524B1 (en) 2002-06-30
NO954139L (no) 1996-04-22
SK128495A3 (en) 1996-06-05
SI9500329A (en) 1996-04-30
EP0708093B1 (de) 2001-01-17
JPH08225544A (ja) 1996-09-03
NO954139D0 (no) 1995-10-18
CN1094930C (zh) 2002-11-27
PT708093E (pt) 2001-06-29
NO306615B1 (no) 1999-11-29
HUT73485A (en) 1996-08-28
PL311016A1 (en) 1996-04-29
ZA958783B (en) 1996-05-09
FI954946A0 (fi) 1995-10-17
HU9503005D0 (en) 1995-12-28
IL115641A0 (en) 1996-01-19
CN1135483A (zh) 1996-11-13
HRP950524A2 (en) 1997-10-31
BR9504456A (pt) 1997-05-20
FI954946A7 (fi) 1996-04-20
MY132057A (en) 2007-09-28
CA2160859A1 (en) 1996-04-20
FI954946L (fi) 1996-04-20
DK0708093T3 (da) 2001-04-30
KR960014108A (ko) 1996-05-22
DE4437406A1 (de) 1996-04-25
EP0708093A1 (de) 1996-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1426452A3 (ru) Способ получени производных карбостирила или их галогенводородных солей
US3758476A (en) 2-(thienyl-3&#39;-amino)-1,3-diazacycloalkenes
FI77026C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(alkyltio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl)-4-kinoloner.
HUT65302A (en) Azaquinoxaline- derivatives with antiviral effect and process for the production of these compounds and of pharmaceutical preparatives containing it
PL184860B1 (pl) Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne
NZ201294A (en) Imidazoquinoxaline derivatives
HU177959B (en) Process for producing 1,2-dihydro-quinoline-2-one derivatives
JPS6236382A (ja) チエノピリドン治療薬及びその製法
US5574039A (en) Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents
JP2000508299A (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
NO770161L (no) Tiazolidinderivater og fremgangsm}te til deres fremstilling.
HU193073B (en) Process for producing new benzimidazoles
US4442109A (en) 3-Methylthiomethyl-and 3-methylsulfinylmethyl-4-quinolinones useful for treating hypertension
US3636041A (en) 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans
CS203184B2 (en) Process for preparing new pyrroloquinoxalinones and pyrrolobenzodiazepinones
US3530138A (en) 3 - hydroxy - pyrid - 2 - thiones and 3-hydroxy-2-mercapto - pyridines and their ethers
WO1987006580A1 (en) 1-acyl-2,3-dihydro-4(1h)-quinolinone-4-oxime derivatives
CA1205078A (en) Indole derivatives
KR900006857B1 (ko) 유기염 및 이의 제조방법
DK159108B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-anilino-5,8-quinoxalindioner
JP2550631B2 (ja) ピリダジノン誘導体
GB2047691A (en) Therapeutic agents
CZ199798A3 (cs) Derivát cyklického sulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US4692444A (en) 1,4-Dihydro[1]benzothiopyrano[4,3-c]pyrazole derivatives, compositions containing them, and pharmacological methods of using them
US3478022A (en) 4-substituted aminopropyl-4h-thieno (2,3-b)(1,4)benzothiazines