DK159108B

DK159108B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-anilino-5,8-quinoxalindioner

Info

Publication number: DK159108B
Application number: DK446683A
Authority: DK
Inventors: Winston Stanley Marshall; Jerome Herbert Fleisch; George Joseph Cullinan
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1983-09-29
Publication date: 1990-09-03
Also published as: GB8325679D0; KR840006219A; GR78726B; EP0107365A2; GB2127815B; IE832277L; IE55975B1; IL69816A0; CA1212677A; EP0107365B1; DK446683A; DK159108C; JPS5982375A; US4486432A; HU191639B; GB2127815A; DE3372615D1; EP0107365A3; KR860001583B1; DK446683D0

Description

i

DK 159108 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af en klasse af hidtil ukendte quinoxalindioner, som er nyttige som inhibitorer for leukotrien-frigi-velsen og til terapeutisk behandling af øjeblikkelige 5 hypersensitivitetsreaktioner og tilstande, som kan karakteriseres ved en unormalt stor frigivelse af leukotriener.

Langsomt reagerende anafylaksi-substanser (SRS-A) eller leukotriener er naturligt forekommende substan-10 ser, som fremkalder en sammentrækning af den glatte muskulatur, i særdeleshed bronchialmuskulaturen. Den unødigt store frigivelse af disse substanser har vist sig at være knyttet til en række forskellige allergiske og inflammatoriske tilstande, herunder hypersensitivi-15 tetsreaktioner af den øjeblikkelige type såsom astma.

Desuden har man i de seneste få år opnået resultater, som viser, at der er leukotriener til stede i spyttet hos patienter med kronisk bronchitis (Turnbull et al.,

Lancet II, 526 (1977)) og cystisk fibrose (Cromwell et 20 al., Lancet II, 164 (1981)), hvilket tyder på, at leu-kotrienerne spiller en rolle i disse sygdommes patologi.

Forbindelser, som inhiberer frigivelsen af leukotriener, indikeres således til en række forskellige tilstande, herunder astma, hvori leukotrienerne er en 25 faktor.

Den foreliggende opfindelse angår således en analogi fremgangsmåde til fremstilling af 6-anilino-5,8-quinoxalindioner med den almene formel R2 /\/l\ /=v4 Υ» !II) 9 11

DK 159108 B

2 hvori R1, R2 og R3 hver for sig er hydrogen eller C^-Cg- 4 alkyl, og hvori R er hydrogen, t^-Cg-alkyl, C^C^alkoxy, halogen, trif luormethyl, nitro, hydroxy, C,-C-,-alkylthio eller 1 oJ 1 2 C,-C-,-alkylcarbonyl, forudsat, at når R og R begge er •L * -z Λ 5 methyl og n er hydrogen, er R ikke 4'-halogen eller 4'-methyl. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en 5,8-quinoxalindion med formlen 9 il ..

/\/\/ • 1 ......ji -f (IX)

Vv'v i 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger med 10 en anilin med formlen ..........* i3 \—/ (x) hvori R3 og R^ har de ovenfor anførte betydninger, i et ikke-reaktivt polært organisk opløsningsmiddel, eventueltT i nærværelse af en katalytisk mængde cerium-chlorid, eller omsætter en 5,8-dihydroxyquinoxalin med 15 formlen

OH

/ \ /\ .r1 .....- I J- I (VIII) γ\/ν

OH

1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, med et oxidationsmiddel og en anilin med den ovenfor viste formel (X).

DK 159108 B

3

Et vigtigt aspekt ved opfindelsen er den opdagelse, at forbindelser med den ovenfor viste formel (I) har den uventede egenskab, at de kan inhibere frigivelsen af leukotriener i pattedyr.

5 En serie af 6-anilino-5,8-quinoxalindioner er tidligere blevet fremstillet af Ford og Joullié , J. Het. Chem., _3, 529 (1966), herunder p-fluor-, p-chlor-, p-brom- og p-methyl-anilino-2,3-dimethyl-5,8-quinoxalindion, men der rapporteredes ikke nogen biologisk aktivitet for 10 disse forbindelser.

Fra US patentskrift nr. 3 890 319 kendes en gruppe af (2-imidazolin-2-ylamino)substituerede quinoliner, quinox-aliner og quinazoliner, der er nyttige som antihyperten-sive midler. Disse forbindelser er imidlertid såvel ke-15 miske som biologisk helt forskellige fra forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen. Strukturelt set er de nævnte kendte forbindelser 2-imidazolin-2-ylamino-substi-tuerede forbindelser, hvori aminogruppen er substitueret på benzen-delen af den bicycliske struktur. Modsat kan de 20 omhandlede forbindelser ikke indeholde en sådan hetero- cyclisk gruppe på amino-funktionen. Den ikke-heterocyc-liske ring i den bicycliske kerne i forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er desuden en struktur af qui-non-typen og ikke den i US patentskriftet omtalte benzen-25 ring. De kendte forbindelser finder som nævnt anvendelse som antihypertensive midler, medens der ikke omtales nogen eventuelt anvendelsesmulighed for forbindelserne som inhibitorer for lenkotrienfrigivelsen og dermed som midler mod astma.

30 Betegnelsen "halogen" betyder fluor, chlor, brom eller iod.

DK 159108 B

4

Betegnelsen "C^-Cg-alkyl" refererer til ligekædede og forgrenede alifatiske grupper med 1-6 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, amyl, isoamyl, sec-amyl, sec-5 isoamyl (1,2-dimethylpropyl), tert-amyl (1,1-dimethyl- propyl), hexyl, isohexyl (4-methylpentyl), sec-hexyl (1-methylpentyl), 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 10 1,1,2-trimethylpropyl og lignende. Betegnelsen "C^-Cg- alkyl" omfatter også betegnelserne "C^'^-alkyl" °9 "C1-C3-alkyl".

Betegnelsen "C^-C^-alkoxy" omfatter ligekædede og forgrenede alifatiske ethergrupper med 1-6 carbonatomer 15 såsom methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy og lignende.

Foretrukne forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er sådanne, hvori: a) R"*· er hydrogen, 2 20 b) R er hydrogen., c) R^ er hydrogen, og 4 d) R er halogen, især fluor.

Særligt foretrukne forbindelser'er sådanne, hvori: 12 3 a) hver af grupperne R , R og R er hydrogen, og . 4 ° 25 b) R er fluor, især i metha- eller 31-stillingen, idet 6-(3-fluoranilino)-5,8-quinoxalindion er den mest foretrukne forbindelse.

Fremstillingen af 5,8-quinoxalindion-forbindelserne og de anvendte udgangsmaterialer forløber som vist på 50 det ‘følgende reaktionsskema:

DK 159108 B

5

CfCHs OCHs <j)CH3 /*\ reduk- '·

i t ^ f C ΐ C

%/* % /^°2 %/-NHs

JcHs JcHs JcHs

III IV V

OCH3 OH O

/W’ av Λν ........ - -i 1 —» I I 1 —^ i 11 1 \ W K2 \ \s Y V X8a OCHa OH 0

VII VIII IX

-*-*I ........-.............

Omdannelsen af p-dimethoxybenzenen (III) til den tilsvarende diamin (V) er beskrevet af King et al., J. Chem. Soc. 3012 (1949). Således behandler man en opløsning af p-dimethoxybenzen i eddikesyre eller 3 svovlsyre med salpetersyre ved en temperatur på 0-100 °C. Efter opvarmning til 50-100 °C i 5-15 minutter og isolation ved filtrering, efter at opløsningen er sat til vand, omdannes den resulterende blanding af 2,3- og 2,5-dinitro-l,4-dimethoxybenzener til den 10 tilsvarende blanding af diaminer. Denne reduktion kan gennemføres kemisk, f.eks. ved vandig behandling med na-triumhydrosulfit eller ved behandling med zink, tin eller jern i nærværelse af en mineralsyre såsom saltsyre, eller reduktionen kan fortrinsvis ske ved katalytisk hy-15 drogenering. Denne katalytiske hydrogenering kan gennemføres i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, eksempelvis i en alkohol eller en ether, idet man anvender en passende katalysator såsom Raney-nikkel, platinoxid, palla-

DK 159108 B

6 dium-på-carbon eller lignende.

De således dannede diaminer kan separeres ved krystallisation eller ved chromatografisk adskillelse, eller de kan anvendes sammen i den efterfølgende re-5 aktion med en dion med formlen 0 0 1 " " 2

R -C-C-R VI

1 2 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger.

Denne transformation er beskrevet af King (supra) og Adachi (Chemical Abstracts 5_1> 17936b), idet man anvert-der et addukt af glyoxal (VI, R og· R er begge hydrogen) 10 med natriumbisulfit. Reaktionerne med andre dioner med formel VI gennemføres på lignende måde, idet man omsætter diaminen V med dionen VI i et protisk opløsningsmiddel, såsom vand eller en alkohol, ved en temperatur på mellem 20 og 100 °C, sædvanligvis i nærværelse af 15 en lille mængde syre, såsom en mineralsyre. Efter tilsætning af en base, såsom natriumhydroxid, og fjernelse af det organiske opløsningsmiddel, hvis et sådant er til stede, udfælder det ønskede produkt (VII) efter afkøling.

I det ovennævnte tilfælde, hvor der anvendes en blanding 20 af diaminer i reaktionen med dionen VI, vil den ikke- omsatte 2,5-diamin udfælde først ved tilsætning af basen til opløsningen, hvorefter den udfældede diamin kan fjernes ved filtrering. De øvrige biprodukter vil almindeligvis forblive i opløsning, medens forbindelsen VII fælder ud af 25 opløsningen. Alternativt kan man anvende chromatografi og/eller krystallisation til rensning af det ønskede produkt VII.

Demethyleringen af produktet VII til dehydroxy-derivatet VIII er også beskrevet af Adachi (supra), idet man opvar-

DK 159108 B

7 mer dimethoxy-forbindelsen VII under tilbagesvaling med aluminiumchlorid i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel såsom benzen. Demethyleringen kan også gennemføres ved at opvarme forbindelsen VII i hydrogenbromid-5 syre/eddikesyre på sædvanlig måde.

Oxidationen af 5,8-dihydroxyquinoxalinen (VIII) til den tilsvarende dion (IX) foretages ved behandling med sølv (I) oxid som beskrevet af Adachi (supra).

Alternativt kan dimethoxy-forbindelsen (VII) omdannes 10 til dionen (IX) ved direkte indvirkning af den sølv-katalysator, der er beskrevet i Chemistry Letters 1980, 725, på forbindelsen VII i nærværelse af vandig acetonitril, eller ved indvirkning af sølv (II) oxid i nærværelse af salpetersyre som beskrevet af Farina og 15 Torres, Synthesis, Sept. 1980, 753.

Behandlingen af 5,8-quinoxalindionen (IX) med aniliner med den almene formel

KW

hvori R'5 og har de samme betydninger som angivet ovenfor, 'fører til de ønskede slutprodukter. Den generelle 20 procedure, som anvendes, svarer til proceduren beskrevet af Ford og Joullié, J. Het. Chem. 3, 529 (1966). En opløsning af anilinen X, sædvanligvis i et overskud på 2-5 mol, sættes til en opløsning af dionen IX i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom en ether, f. eks. 1,2-dimethoxy-25 ethan, eller en alkohol, f. eks. ethanol. Reaktionen får sædvanligvis lov at forløbe ved stuetemperatur, selv om man også kan anvende forhøjede temperaturer, nærmere bestemt op til opløsningsmidlets

DK 159108 B

8 tilbagesvalingstemperatur. Endvidere er det ønskeligt at indføre katalytiske mængder ceriumchlorid med henblik på at lette kondensationenj se Pratt, J. Org.

Chem. Z7, 3905 (1962). Reaktionsblandingen oparbejdes 5 på sædvanlig måde, og det ønskede produkt kan renses ved konventionelle metoder, såsom krystallisation eller chromatografi.

Det er også muligt at kombinere visse trin af syntesen. F.eks. kan 5,8-dihydroxyquinoxalin (Ulli, R^ 2 10 og R er begge hydrogen) omdannes direkte til 6-(3- 12 3 fluoranilino)-5,8-quinoxalindion (I, R , R og R er 4 % alle hydrogen, R er 3'-fluor) ved opvarmning med 3-fluoranilin og sølv (I) oxid.

Det skal bemærkes, at der i den situation, hvor R^ og 2 15 R er forskellige, kan dannes to forskellige isomere, og anilinen X kondenseres med dionen IX eller diolen VIII. En separation af de to isomere kan foretages ved krystallisation eller chromatografi på normal måde.

Fremstillingen af de omhandlede quinoxalindioner beskri-20 ves nærmere i de følgende eksempler. Disse eksempler er

DK 159108 B

9 illustrative for de forbindelser, som omfattes af opfindelse, og for de metoder, der sædvanligvis anvendes ved deres fremstilling. Betegnelsen "m/e", som benyttes til at karakterisere produkterne, refererer 5 til masse-ladnings-forholdet for de ioner, som op træder i produkternes massespektre. Generelt svarer værdierne til molekylvægtene for hovedabsorptionerne, og de er i så fald betegnet "M+n.

Præparation 1 10 Fremstilling af 5,8-dihydroxyquinoxalin 10 g 5,8-dimethoxyquinoxalin blev opløst i 100 ml iseddikesyre. Efter tilsætning af 60 ml 48% hydrogen-bromidsyre til opløsningen, blev blandingen opvarmet under tilbagesvaling natten over. Derefter blev op-15 løsningen inddampet til tørhed i vakuum, og der til sattes en opløsning af 5% natriumbicarbonat, indtil reaktionen var basisk. Opløsningen blev ekstraheret flere gange med methylenchlorid. De kombinerede methy-lenchloridekstrakter blev tørret med natriumsulfat og 20 inddampet til dannelse af et amorft pulver, som uden rensning blev benyttet i de efterfølgende reaktioner.

Præparation 2

Fremstilling af 5,8-quinoxalindion A) Titelforbindelsen blev fremstillet ud fra 5,8- 25 dihydroxyquinoxalin i overensstemmelse med proceduren beskrevet af Adachi (Chemical Abstracts .51, 17936b).

B) .Titelforbindelsen blev endvidere fremstillet på følgende måde: 10 DK 1591088

Man fremstillede en sølv (II)-katalysator som beskrevet i Chemistry Letters, 1980, 725. Man suspenderede 33,4 g pyridin-2,6-dicarboxylsyre i 4 liter vand, pg man tilsatte 16,9 g sølvnitrat. I løbet af en pe-5 riode på 1 time tilsatte man derefter 135 g kalium- peroxydisulfat. Efter omrøring ved stuetemperatur natten over blev katalysatoren opsamlet ved filtrering, vasket med vand og tørret, hvilket førte til 43 g sorte nåle.

10 En suspension af 22 g af den ovenfor fremstillede sølv-katalysator, 148 ml acetonitril og 32 ml vand blev i løbet af 30 minutter sat til 2,0 g 5,8-dimethoxyquino-xalin. Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter blev katalysatoren filtreret 15 fra og vasket med methylenchlorid. Til filtratet sattes vand, og derefter ekstraheredes filtratet med det methylenchlorid, som blev benyttet til vask af katalysatoren. Methylenchloridfasen blev tørret over natrium-sulfat og inddampet til opnåelse af titel forbindelsen 20 i form af et brunt pulver, som blev benyttet uden yder-li gererensning.

C) Titelforbindelsen blev endvidere fremstillet på følgende måde, idet man anvendte proceduren beskrevet af Farina og Torres, Synthesis, Sept. 1980, 753: 25 Til en opløsning af 7,6 g 5,8-dimethoxyquinoxalin i 400 ml dioxan sattes 20 g sølv (Il)-oxid. Efter omrøring i omkring 5 minutter tilsattes 40 ml 6N salpetersyre. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen filtreret. Filtreringsresten blev 30 kogt i omkring 400 ml vand og filtreret i varm tilstand.

Omkring 100 ml af en mættet saltopløsning blev sat til filtratet, og det resulterende gulligt-hvide bundfald blev fjernet ved filtrering. Den resulterende mørkebrune

DK 159108 B

n opløsning, som indeholdt titelforbindelsen, blev benyttet som den forelå til de efterfølgende transformationer.

EKSEMPEL 1

Fremstilling af 6-anilino-5,8-quinoxalindion 5 Omkring 2 g 5,8-quinoxalindion blev opløst i 200 ml 95% ethanol. Der tilsattes 1,2 g anilin, og reaktions-blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev inddampet, der tilsattes vand, og blandingen blev ekstraheret flere gange med methy-10 lenchlorid. De kombinerede ekstrakter blev tørret over • · natriumsulfat og inddampet til tørhed. Inddampnings- resten blev chromatograferet over en silicagel-kolonne, idet der elueredes med ethylacetat. De ønskede fraktioner blev kombineret og inddampet. Materialet blev kry-15 stalliseret fra ethylacetat, hvilket gav 50 mg af titel-forbindelsen i form af et rødt pulver med et smeltepunkt på omkring 203-205 °C.

Analyse: ci4^gN3°2’

Beregnet: C 66,93, H 3,61, N 16,73; 20 Fundet: C 69,02, H 4,11, N 17,00.

EKSEMPEL 2

Fremstilling af 6-(N-methylanilino)-5,8-quinoxalindion

Ved at gentage proceduren fra eksempel 1 under anvendelse af 2 g N-methylanilin i stedet for anilin opnåede 25 man 700 mg af titelforbindelsen som krystaller fra ethyl-acetat/hexan. Smeltepunkt ca. 207-208 °C.

DK 159108 B

12

Analyse: ^15^11^3^2’

Beregnet: C 67,92, H 4,18, N 15,84,

Fundet: C 67,82, H 4,33, N 15,53.

EKSEMPEL 3 5 Fremstilling af 6-(2-fluoranilino)-5,8-quinoxalindion

Omkring 350 ml af en vandig opløsning af 5,8-quinoxalindion (se præparation 2C), 3 g 2-fluoranilin og 5 g ceriumchlorid blev omrørt sammen ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev ekstraheret med 10 methylenchlorid. Methylenchloridekstrakten blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev chromatograferet over silicagel, idet der elueredes med methylacetat. De ønskede fraktioner blev kombineret, og opløsningsmid-15 let blev afdampet. Inddampningsresten blev omkrystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav omkring 100 mg af titelforbindelsen i form af røde plader. Et massespektrum gav en M+-værdi på 269.

Analyse: Cj^HgFN-jO^ 20 Beregnet: C 62,46, H 3,00, N 15,61, F 7,06$

Fundet: C 57,78$ H 3,07, N 14,41, F 5,83.

EKSEMPEL 4

Fremstilling af 6-(3-chloranilino)-5,8-quinoxalindion

Idet man fulgte proceduren fra eksempel 3, omsatte man 25 3-chloranilin med en vandig opløsning af 5,8-dimethoxy-quinoxalin i nærværelse af ceriumchlorid, hvorved man opnåede titelforbindelsen. Et massespektrum gav M+-værdier på 285 og 287.

DK 159108 B

13

Analyse: ^14^8^^3^2 ’

Beregnet: C 58,86, H 2,82, N 14,71;

Fundet: C 60,78, H 2,94, N 15,35.

EKSEMPEL 5 5 Fremstilling af 6-(3-fluoranilino)-5,8-quinoxalindion

Omkring 1 g 5,8-dihydroxyquinoxalin blev opløst i 100 ml 2B ethanol. Til denne opløsning sattes omkring 5 g frisk fremstillet sølv (I)-oxid og omkring 3 g 3-fluoranilin. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stue-10 temperatur og oparbejdet på samme måde som beskrevet i eksempel 3. En krystallisation fra ethylacetat gav omkring 500 mg af titel forbindelsen.

Analyse: C^^HgFN^02;

Beregnet: C 62,46, H 3,00, N 15,61, F 7,06; 15 Fundet: C 62,69, H 3,26, N 15,35, F 6,94.

EKSEMPEL 6

Fremstilling af 6-anilino-2,3-dimethyl-5,8-quinoxalindion

Idet man fulgte proceduren fra eksempel 5, omsatte man 2,3-dimethyl-5,8-dihydroxyquinoxalin og anilin til op-20 nåelse af titelforbindelsen, som blev renset ved chro-matografi over silicagel, idet der elueredes med ethylacetat, og krystallisation fra ethylacetat/hexan.

Analyse: ^16^13N3°2’

Beregnet: C 68,81, H 4,69, H 15,05; 25 Fundet: C 69,51, H 4,96, N 14,11.

14

DK 15910 8 B

De omhandlede forbindelser med formel II er nyttige til at inhibere frigivelsen af SRS-A, hvilket demonstreres ved den følgende testprocedure:

Hartley-marsvin af hankøn, sædvanligvis 1-2 uger gam-5 le, blev sensibiliseret med hensyn til ovalbumin ved intreperitoneal indgivelse af 0,15 ml hyperimmunserum opnået fra' marsvin, som forinden var blevet aktivt sensibiliseret over for ovalbumin. Efter to dage eller derover blev dyrene aflivet ved halshugning, og lun-10 gerne blev udskåret og perfuseret igennem lungearterien med Krebs' bicarbonatopløsning med den følgende sammensætning i mmol/liter: KC1 4,6; CaCl^^H^Q 1,8; KI^PO^ 1,2; MgS04*7H20 1,2; NaCl 118,2; NaHCO-j 24,8 og dextrose 10,0. Dårligt perfuserede og blodige områder blev 15 bortkastet. De normale lunger blev udskåret i terninger med kantlængde 1 mm ved hjælp af en Mcllu/ain-vævsskærer, vasket med Krebs' opløsning og opdelt i prøver på 400 mg.

Det fragmenterede væv blev derefter inkuberet ved 37 °C i 15 minutter i Krebs' opløsning indeholdende indome-20 thacin til optimering af SRS-A-frigivelsen samt en passende koncentration af forbindelsen, der skulle afprøves. Der tilsattes derefter et antigen (ovalbumin) til opnåelse af en endelig koncentration på 1 x 10 ^ g/ml.

15 minutter senere blev inkubationsmediet dekanteret og 25 centrifugeret ved 3 000 g i 5 minutter ved 4 °C. Super-natant-opløsningen blev opsamlet og afprøvet for SRS-A under anvendelse af en programmeret bioprøve, som gør brug af isoleret marsvine-ileum (Fleisch et al.,, J.

Pharmacol. Exp. Ther. 209, 238-243, (1979)). Frigivelsen 30 af SRS-A i nærværelse af en forbindelse ifølge opfindelsen blev sammenlignet med en kontrolprøve, og resultaterne blev udtrykt som den procentvise inhibering af SRS-A-frigivelsen. Disse resultater er vist i den efterfølgende tabel I.

DK 159108 B

15

S

r- * l * O Q Eh E-ι En vo Eh

H -¾ S IS S S

i tt n C ; (D : «-<

CO A

” 1 7

-Ϊ ! O COOJBEHCNH

C i H <N s s ™ M

5 3 cn.a c p H O .

ρ p- s

03 VO

_Q <4— i _

.^CO O CN Eh oj CO CO O

c jz HOJZHCNJ'T^ CD C C tt CO Ή O ro i—I ·Η · ω -P -P _ > c co S3

•H 03 P LO

03 O 4-3 I * •H OC O Ei o ^ ^ t' r1 p PCD «—I z H S Ϊ3 ^ Σ2

Cl- 0-0 „ tt

) C rH

< O 5- l-H I ^ - ~ ^ a 7 rH cr in o ω cn i t: J3 O LO C3 ro !—I I—I b-l ^ CO P- H Γ·· LO CO Γ~· 00 2 v

1- CO tt X

03 .5 T3 P · ® 03 ^ o So 2 o 5 +J 1 03

> -P

S E

p O

CL ' 4J t|_ CO

CO CD

-Q

03 “<D

CO -P _v

r-H - X X

03 · -Η -H

Η Μ ΙΟ ί ΙΑ Ό * * •H 03 * n

P CO O P L·. W

DK 159108 B

16

De omhandlede forbindelser kan indgives ad oral eller rektal vej, topisk, parenteralt, eksempelvis ved injektion, eller ved kontinuerlig eller diskontinuerlig intra-arteriel infusion, i form af eksempelvis tablet-5 ter, pastiller, tabletter til anbringelse under tungen, oblatkapsler, puddere, eliksirer, suspensioner, aerosoler, salv er, eksempelvis indeholdende fra 1 til 10 vægt-SJ af den aktive forbindelse i en egnet basis, bløde og hårde gelatinekapsler i fysiologisk acceptable 10 medier eller sterilt pakkede pulvere, som er absorberet på et bærende materiale til fremstilling af injektions-opløsninger. Til dette formål kan man med fordel tilvejebringe sammensætninger på enhedsdosisform, idet hver dosisenhed fortrinsvis indeholder fra 5 til 500 mg 15 ( fra 5,0 til 50 mg ved parenteral indgivelse, fra 5,0 til 50 mg ved inhalering og fra 25 til 500 mg ved oral eller rektal indgivelse) af en forbindelse med formel II. Man kan indgive doser på mellem 0,5 og 300 mg/kg pr. dag, fortrinsvis på mellem 0,5 og 20 mg/kg af den 20 aktive forbindelse, selv om det vil være klart, at den mængde af forbindelse eller forbindelserne med formel II, som faktisk indgives, fastlægges af lægen i lyset af alle de relevante omstændigheder, herunder tilstanden, der skal behandles, valget af forbindelse, der skal ind-25 gives, og valget af indgivelsesvej, og derfor skal det ovenfor anførte foretrukne dosisinterval ikke opfattes som værende begrænsende for den foreliggende opfindelse.

Formuleringer består normalt af mindst én forbindelse med formel II blandet eller fortyndet med et bærestof 30 eller indesluttet i en spiselig indkapsling i form af eksempelvis en kapsel eller en papirbeholder eller i en beholder, der kan bortkastes, såsom en ampul. Bærestoffet eller fortyndingsmidlet kan være et fast, halvfast eller flydende materiale, der tjener som bærestof, exi-35 piens eller medium for den aktive terapeutiske substans.

17,

DK 159108 B

Nogle eksempler på fortyndingsmidler eller bærestoffer, som kan anvendes i de farmaceutiske midler, omfatter lactose, dextrose, saccharose, sorbitol, mannitol, pro-pylenglycol, flydende paraffin, hvid blød paraffin, 5 kaolin, røget siliciumdioxid, mikrokrystallinsk cellu lose, calciumsilicat, silica, polyvinylpyrrolidon, ce-tostearylalkohol, stivelse, modificerede stivelser, acaciegummi, calciumphosphat, cacaosmør, ethoxylerede estere, theobrominolie, arachisolie, alginater, tra-10 gantgummi, gelatine, sirup, methylcellulose, polyoxy- ethylensorbitanmonolaurat, ethyllactat, methyl- og pro-pylhydroxybenzoat, sorbitantrioleat, sorbitansesquioleat og oleylalkohol samt drivmilder såsom trichlormonofluor-methan, dichlordifluormethan og dichlortetrafluorethan.

15 Når der er tale om tabletter, kan man inkorporere et smørende middel for at undgå, at de pulveriserede bestanddele klæber til tabletmaskinens stempel og støbeform.

Til dette formål kan man eksempelvis anvende aluminium-, magnesium- eller calciumstearat, talkum eller mineralolie.

20 Foretrukne farmaceutiske former er kapsler, tabletter, suppositorier, injicerbare opløsninger, cremer og salver. En særligt foretrukken formulering er en formulering til inhalering, såsom en aerosol.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-anilino-5,8-quinoxalindioner med den almene formel Ra Å Λ /“O* Yi r (II) £·\ · *7 R ·-· R1/ \a/ 2' s' 12 3 hvori R , R og R hver for sig er hydrogen eller 4

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 10 net ved, at man fremstiller en forbindelse med for- 12 3 mel (II), hvori R , R og R alle betegner hydxogen.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelsen 6-(3-fluor-anilino)-5,8-quinoxalindion.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at man fremstiller forbindelsen 6-anilino-2,3-dimethyl-5,8-quinoxalindion.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelsen 6-(3-chlor- 20 anilino)-5,8-quinoxalindion.

5 C-^-Cg-alkyl, og hvori R er hydrogen, C-^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, halogen, trifluormethyl, nitro, hydroxy, C-^-C^-alkyl- thio eller C,-C,-alkylcarbonyl, med den begrænsning, 1 1 2^ 3 at når R og R begge er methyl og R er hydrogen, er R^ ikke 4'-halogen eller 4'-methyl, kendeteg- 10 net ved, at man omsætter en 5,8-quinoxalindion med formlen Ϊ N . /vV ir ! Ϊ <IX) V\A8 i 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, med en anilin med formlen rCy "> DK 159108 B 3 4 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, i et ikke-reaktivt polært organisk opløsningsmiddel, eventuelt i nærværelse af en katalytisk mængde cerium-chlorid, eller man 5 omsætter en 5,8-dihydroxyquinoxalin med formlen ?H A/V I ji T (UIII) Y'V'v OH 12 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, med et oxiderende middel og en anilin med formlen (X) som defineret ovenfor.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelsen 6-(2-fluor-anilino)-5,8-quinoxalindion. DK 159108 B

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelsen 6 —(N — methylanilino)-5,8-quinoxalindion.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 5 net ved, at man fremstiller forbindelsen 6-anilino-5,8-quinoxalindion.