DK160991B - 5,14-dihydrobenzoe5,6aaisoindolooe2,1-baaisoquinolin-8,13-dionderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse - Google Patents
5,14-dihydrobenzoe5,6aaisoindolooe2,1-baaisoquinolin-8,13-dionderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK160991B DK160991B DK196885A DK196885A DK160991B DK 160991 B DK160991 B DK 160991B DK 196885 A DK196885 A DK 196885A DK 196885 A DK196885 A DK 196885A DK 160991 B DK160991 B DK 160991B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- dione
- isoindolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 160991 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 5,14-dihydrobenz[5,6]isoindolo[2/1-b]isoquinolin-8,13-dion-derivater med den i krav 1 viste almene formel I, hvor R1, R4 og A har de sammesteds angivne betydninger, samt frem-5 gangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse med formlen I sammen med mindst én farmaceutisk bærer eller excipient.
I en doktorafhandling af C.R. Spray, afgivet til University of Bath, England, i 1980, er der beskrevet fremstil-10 ling af 5,14-dihydro-7-metylbenz[5,6]isoindolo[2,l-b]isoqui-nolin-8,13-dion, men der blev ikke tilskrevet den således fremstillede forbindelse nogen fysiologisk aktivitet.
I verserende europæiske patentansøgningspublikation nr. 108620 er der angivet og opstillet krav på 5,14-dihydro-15 benz[5,6]isoindolo[2,l-b]isoquinolin-8,13-dion. Det har nu vist sig at visse andre isoquinolinderivater har ønskværdig antikræft-aktivitet.
I en særlig klasse forbindelser med formel I betegner R4 et halogenatom, en C2_3 alkylgruppe eller en fenylgruppe 20 mens R1 er et hydrogenatom.
Forbindelser med formel I kan eksistere som stereoi-somerer og/eller tautomerer, og opfindelsen skal forstås således at den indbefatter alle sådanne isomerer af forbindelser med formel I, herunder blandinger af forskellige isome-25 rer.
I den almene formel I kan symbolet R1 fx betegne et hydrogenatom eller en metyl-, ætyl-, n-propyl- eller isopro-pylgruppe, men er fortrinsvis et hydrogenatom.
Eksempler på grupper repræsenteret ved R4 er hydro-30 gen, fluor, klor, brom og jod samt ætyl, n-propyl, isopropyl eller fenyl; R4 er imidlertid fortrinsvis et hydrogen- eller bromatom eller en metylgruppe.
Symbolerne Rs og Re kan fx hver betegne et hydrogenatom eller en hydroxy-, metoxy- eller acetyloxygruppe, men 35 betegner hver fortrinsvis et hydrogenatom eller en hydroxy-gruppe.
Når ring A i formel I er en ring af type (i) kan den R5 2
DK 160991 B
fx være 5 eiier 5CCr6 R6 hvor Rs og Rs har de i forbindelse med den almene formel I angivne betydninger.
10 Eksempler på forbindelser der er særlig nyttige i henhold til opfindelsen er sådanne hvor R1 er et hydrogenatom eller en metylgruppe, R4 et hydrogen- eller bromatom eller en metylgruppe og ring A en gruppe med formlen R5 <a>)Q <b)Xb (ciCXR6 ener <a> i hvor et af symbolerne Rs og Re betegner et hydrogenatom el-20 ler en hydroxy-, metoxy- eller acetyloxygruppe og det andet en hydroxy-, metoxy- eller acetyloxygruppe.
Ring A er fortrinsvis en gruppe med en af de ovenfor viste formler (a), (b) eller (d).
Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er 25 forbindelser med formlen R1 0 R5 3iy00 30 T4 J l6 R 0 Rb hvor R1, R4, Rs og Re har de ovenfor angivne betydninger, og navnlig sådanne af disse hvor R3- er et hydrogenatom eller en metylgruppe? R4 et hydrogenatom eller bromatom eller en me-35 tylgruppe; og RB og R6, der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom eller en hydroxy-, metoxy- eller a-cetyloxygruppe.
3
DK 160991 B
Særlig interessante forbindelser blandt forbindelserne med formel I er (a) 5,14-dihydro-14-metylbenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoqui- nolin-8,13-dion, 5 (b) 5,14-dihydro-9-hydroxybenz[5,6]isoindolo[2,1-b]iso- quinolin-8,13-dion, (c) 5,14-dihydro-12-hydroxybenz[5,6]isoindolo[2,1-b]-iso-quinolin-8,13-dion, (d) 5,14-dihydro-9-metoxybenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoqui-10 nolin-8,13-dion, (e) 5,14-dihydro-12-metoxybenz[5,6]isoindolo[2,1-b]iso-quinolin-8,13-dion, (f) 7-brom-5,14-dihydrobenz[5,6]isoindolo[2,l-b]isoquino-lin-8,13-dion, 15 (g) 9,12-bis-(acetyloxy)-5,14-dihydrobenz[5,6]isoindolo- [2,1-b]isoquinolin-8,13-dion, (h) 5,9,12,14-tetrahydrobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoqui-nolin-8,13-dion og (i) 5,14-dihydro-9,12-dihydroxybenz[5,6]isoindolo[2,1-b]-20 isoquinolin-8,13-dion.
Forbindelserne med formel I har anticancer-virkning, navnlig mod svulster såsom sarcomer, carcinomer og hepato-mer.
Når således en forbindelse med formel I indgives in-25 traperitonealt eller intravenøst til mus med en subkutan svulst der stammer fra implantering af S180-celler har påfølgende undersøgelse vist at svulstvæksten er blevet signifikant reduceret, og i nogle tilfælde er der indtrådt total regression af svulsten.
30 Der er foretaget forsøg over forbindelsernes biolo giske virkning, nemlig den velkendte muse S180 test. Resultaterne for en række repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen fremgår af nedenstående tabel, hvor identiteten af de forskellige substituenter fremgår af tabellen og deres 35 positioner af formlen over tabellen. Ved testen bestemmes den dosis der behøves til opnåelse af målreduktion i % gennemsnitlig svulstvægt og dosis er den indgivne mængde af
DK 160991B
4 vedkommende forbindelse udtrykt i mg/kg.
r1 q r6 5 10 R1 R1 2 3 Rs Rs Muse S180 (mg/kg) H Br Η H 12,5 15 H Me 9-OH H 50 H Ph Η H - 50 Η H 9-OAcetyl 12-OAcetyl 6,25 Η H 9-OH 12-OH 12,5 Η H 9-OH H 12,5 20 Η H 9-OMe H 6,25 Η H 10-OAcetyl H 25 Η H 10-OH H 50 Η Η H 12-OH 12,5 Η Η H 12-OMe 6,25 25 Me Η Η H 0,19 H Et Η H 25
Et Η Η H 25 1 1 2 '10 3 ’ 5 6 7 f 9 5
DK 160991 B
Til farmaceutisk indgift kan en forbindelse med den almene formel I inkorporeres i konventionelle præparater i enten fast eller flydende form.
Præparaterne kan fx foreligge i en form som egner sig 5 til oral, rektal, topisk eller fortrinsvis parenteral indgift. Egnede former er fx tabletter, kapsler, granuler, suppositorier, cremer, salver og lotioner og særlig suspensioner og/eller opløsninger til injektion eller infusion. Når der ønskes suspensioner kan disse med fordel fremstilles unit) der anvendelse af forbindelser med formel I findelt, fx mi-krokrystallinsk form.
Det virksomme stof kan inkorporeres i excipienter der sædvanemæssigt anvendes i farmaceutiske præparater som fx talkum, gummi arabicum, laktose, stivelse, magniumstearat, 15 kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærevæsker, fedtagtige stoffer af animalsk eller vegetabilsk opfindelse, paraffinderivater, glykoler eller forskellige befugtnings-, disper-gerings- eller emulgeringsmidler og/eller konserveringsmidler.
20 Med fordel kan præparaterne oparbejdes som dosisenhe der idet hver enhed er tilpasset til at tilføre en fastsat dose af forbindelsen med formel I. Passende dosisenheder til voksne mennesker indeholder fra 50 til 1000 mg af forbindelsen med formel I.
25 Dosis, der kan varieres under hensyn til den særlige patient som skal behandles og den pågældende lidelse kan fx være fra 0,25 til 7,0 g om dagen hos voksne mennesker.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder som er nærmere defineret i krav 30 4. I de beskrevne almene processer kan det være nødvendigt at tilstedeværende hydroxygrupper er i en beskyttet form, og sluttrinnet i processen kan således være fjernelse af en beskyttelsesgruppe. Beskyttelsesgruppen kan være en hvilken som helst konventionel hydroxyalkylbeskyttelsesgruppe som fx 35 en acylgruppe. Der kan bruges standardbeskyttelsesprocesser, fx omsætning med en syre eller et aktiviseret derivat deraf, fx et syreklorid, i nærværelse af en base såsom triætylamin 6
DK 160991 B
eller pyridin. Beskyttelsesfjernelse kan udføres ved sur hydrolyse under anvendelse fx af en vandige mineralsk syre såsom vandig saltsyre. Når der vindes blandinger af isomerer ved de i det følgende beskrevne processer kan de enkelte i-5 somerer skilles derfra på konventionel måde, fx ved kroma-tografering under anvendelse af fx silikagel.
Hvis man går frem i henhold til metode (a) i krav 4 kan processen fx udføres i nærværelse af et alkansyreanhy-drid såsom eddikesyreanhydrid, eventuelt i nærværelse af et 10 opløsningsmiddel som fx et kulbrinteopløsningsmiddel såsom toluen. Processen kan fx udføres under opvarmning, fx ved 80-1200 C.
Ved en hensigtsmæssig udførelsesform for denne proces kan forbindelsen med formel II dannes in situ således at man 15 omsætter en tilsvarende forbindelse, hvor gruppen 0 -C-R4 er erstattet med hydrogen, med quinonen med formel III i nærværelse af et syreanhydrid (R4CO)20, hvor R4 er som netop defineret undtagen et hydrogenatom, der vindes herved 20 en forbindelse med formel I hvor R4 er en alkyl- eller fenylgruppe.
Mellemproduktforbindelserne med formel II og III er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved metoder der er analoge med dem der bruges til fremstilling af de 25 kendte forbindelser.
Hvis man ifølge krav 4(b) omsætter en forbindelse med formel IV eller et hydroxylbeskyttet derivat deraf med en forbindelse med formlen RSL, hvor den udskiftelige fraspaltelige gruppe L fx kan være et halogenatom, fx klor-, brom-30 eller jodatom, eller en kulbrintesulfonyloxygruppe såsom metyl sul f ony loxy eller p-toluensulfonyloxy, og hvor R8 har den for R3- angivne betydning undtagen et hydrogenatom, i nærværelse af en base (fx natriumhydrid eller kaliumkarbonat) kan det hensigtsmæssigt ske i et opløsningsmiddel såsom ace-35 tonitril, diklormetan eller dimetylformamid og eventuelt i nærværelse af en faseoverføringskatalysator såsom benzyltri-ætylammoniumklorid, hvorpå man om nødvendigt fjerner alle 7
DK 160991 B
anvendte beskyttelsesgrupper.
Mellemproduktforbindelserne med formel IV kan fremstilles ved kondensation af en passende tetrahydroisoquino-linkarboxylsyre og en passende quinon som beskrevet tidlige-5 re til fremstilling af forbindelser med formel I.
En given forbindelse med formel I kan eventuelt fremstilles ved omdannelse af en anden forbindelse med den almene formel I.
Fx kan der ved halogenering af en forbindelse I, hvor 10 R4 er et hydrogenatom i henhold til reaktion (c) i krav 4, bruges standardprocedurer, fx omsætning med et N-klor-, N-brom- eller N-jodimid, fx N-klor-, N-brom- eller N-jodsuc-cinimid, i nærværelse af en syre såsom svovlsyre i et vandigt opløsningsmiddel, eller ved omsætning med perkloryl-15 fluorid.
Hvis man følger reaktion (d) i krav 4 kan der bruges konventionelle hydrolyseprocesser, fx sur hydrolyse ved hjælp af en vandig mineralsyre såsom vandig saltsyre, eller en organisk syre såsom trifluoreddikesyre. I dette tilfælde 20 virker alkanoyloxygruppen effektivt som en beskyttet hydroxy lgruppe .
Ved den i krav 4(e) angivne alkyleringsproces kan der bruges konventionelle alkyleringsprocedurer, fx ved omsætning med et alkyleringsmiddel RSL eller ReL (hvor L har den 25 foran angivne betydning) under anvendelse af de betingelser der er beskrevet foran med hensyn til omsætning af mellemprodukterne med formel IV.
Ved acylering i henhold til krav 4(f) af en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R5 og/eller R« er en 30 hydroxylgruppe kan der bruges konventionelle acyleringspro-cesser, fx omsætning med en passende syre R5- eller ReC00H (hvor Rs og/eller R6 er Ca._3 alkyl) eller et aktiviseret derivat deraf, fx syreklorid eller syreanhydrid i nærværelse af en base såsom triætylamin eller pyridin.
35 De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
DK 160991 B
8
Mellemprodukt 1 5.14- Pihydrobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoguinolin-8,13-dion
En blanding af 17,50 g 2-formyl-3-karboxyl-l,2,3,4-5 tetrahydroisoquinolin og 26,95 g 1,4-naftoquinon i 437 ml eddikesyreanhydrid opvarmedes til 100°C under omrøring i 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøledes og det faste stof opsamledes ved filtrering, vaskedes med æter og tørredes.
10 Omkrystallisation fra kloroform/metylenklorid gav 11,13 g af den i overskriften angivne forbindelse med λ (ætanol) 245 (ε = 43.700), 265 (ε = 14.100) og 368 max nm (ε = 5.200).
1 5 Eksempel 1 5.14- Dihydro-7-fenylbenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoquinolin- 8.13- dion_
En blanding af 6,0 g 2-benzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-2Q 3-isoquinolinkarboxylsyre og 6,75 g 1,4-naftalendion i 240 ml eddikesyreanhydrid omrørtes ved ca. 100°C i 20 minutter. Reaktionsblandingen fik lov at henstå ved stuetemperatur i 48 timer og. det grønne faste stof (7,16 g) opsamledes ved filtrering. Råproduktet omkrystalliseredes fra kloro-2^ form/petroleumsæter (kogepunkt 40-60°C) hvorved der vandtes 5,04 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 267°C (sønderdeling), λ (i ætanol) 246,5 nm (ε =
ItlclX
45.500), 320 nm (ε = 2.440) og 388 nm (ε = 6.120).
2Q Eksempel 2 5.14- Dihydro-2-hydroxy-7-metylbenz[5,6]isoindolo[2,1-b]- isoquinolin-8,13-dion__
En blanding af 2 g 6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroiso- 35 9
DK 160991 B
quinolin-3-karboxylsyre og 3,4 g 1,4-naftalendion i 150 ml eddikesyreanhydrid omrørtes i et oliebad ved 100°C i 15 minutter. Blandingen fik derefter til at afkøle til stuetemperatur og det grønne faste stof (2,74 g) opsamledes 5 ved filtrering, vaskedes med eddikesyreanhydrid og æter og tørredes ved 100°C i 2 timer i vakuum, hvorved der vandtes den i overskriften angivne forbindelse med smp. 275- 320°C (sønderdeling), λ (i ætanol) 244,5 nm (e = 26.220),
fllclX
318 nm (e = 4.510) og 383 nm (ε = 6.390).
10
Eksempel 3 8,13-Dihydro-6-metylpyrrolo[1,2-b:4,3-g1]diisoquinolin-5,14-dion og/eller 6 , ll-dihydro-13-metylpyrrolo[ 1,2 b: 3,4-g^" ] di- isoquinolin-5,14-dion_
En blanding af 5,57 g 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquino-linkarboxylsyre og 10,00 g 5,8-isoquinolindion i 130 ml eddikesyreanhydrid omrørtes i 15 minutter ved ca. 100°C. Suspensionen henstod ved stuetemperatur i 90 minutter, det grønne produktet opsamledes ved filtrering, vaskedes med 20 diætylæter for at fjerne den purpurfarve som var forbundet med filtratet og tørredes. Råproduktet, 8,22 g, omkrystalliseredes fra kloroform/petroleumsæter (kp. 40-60°C) og tørredes i vakuum ved 120°C til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse (5,96 g) med smp. 220°C (søn-25 derdeling). λ (i ætanol) 231,5 nm (ε = 29.770), 295 nm
IuaX
(ε = 5.120) og 399 nm (ε = 5.940).
Eksempel 4 30 (a) 5,14-Dihydro-9-hydroxybenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoqui- nolin-8,13-dion og 5,14-dihydro-12-hydroxybenz[5,6]- isoindolo[ 2, l~b ] isoquinolin-8,13 -dion________
En blanding af 20 g 2-formyl-l,2,3,4,-tetrahydro-
3-isoquinolinkarboxylsyre og 33,90 g 5-hydroxy-l,4-naftalen-35 dion i 300 ml eddikesyreanhydrid omrørtes ved ca. 100°C
(badtemperatur) i 15 minutter. Der konstateredes et grønt 10
DK 160991 B
bundfald og suspensionen henstod ved stuetemperatur i 1,5 time før produktet, 22,76 g, opsamledes ved filtrering, vaskedes med 300 ml eddikesyreanhydrid og tørredes ved 100°C i vakuum. Råproduktet (en portion på 5 g) omkrystallisere-des fra kloroform/petroleumsæter (kp. 40-60°C) til frembringelse af 3,7 g af en blanding af de i overskriften angivne forbindelser, smp. 242°C (sønderdeling). λ (i ætanol) 244,5 nm (e = 34.020), 269 nm (e = 13.370) og 397 nm (e = 11.860).
^ g En portion på 3 g af råproduktet opløstes i kloro form og kromatograferedes på silikagel. Eluering med kloroform og derefter kloroform indeholdende 1% ætylacetat gav (b) 350 mg 5,14-dihydro-9-hydroxybenz[5,6]isoindolo[2,l-b]isoquinolin-8,13-dion med smp. >265°C (sønderdeling).
._ λ__(i ætanol) 243 nm (ε = 33.000), 267 nm (ε = 13.800) I b iticix og (c) 798 mg 5,14-dihydro-12-hydroxybenz[5,6]isoindolo- [2,l-b]isoquinolin-8,13-dion med smp. >260°C (sønderdeling).
λ 243 nm (ε = 34.500) og 268 nm (ε = 13.400). max 2Q Eksempel 5 9,12-Bis-(acetyloxy)-5,l4-dihydrobenz[5,6]isoindolo[ 2,1- b ] isoquinolin-8,13-dion______ 4,28 g 5,8-bis-(acetyloxy)-1,4-naftalendion og 1,60 g 2-formy1-1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinkarboxylsyre 25 o i 65 ml eddikesyreanhydrid opvarmedes til 100 C (20 minutter). Reaktionsblandingen afkøledes til ca. 20°C (1 time) og det faste stof opsamledes ved filtrering, vaskedes med 3 x 30 ml æter og tørredes i vakuum. Råproduktet opløstes i diklormetan og opløsningen overførtes på en kolonne af 175 g silikagel pakket i diklormetan. Kolonnen elueredes med 5 rumfangs% ætylacetat i diklormetan og fraktioner indeholdende hovedkomponenten inddampedes til tørhed og tørredes yderligere i vakuum ved 65°C til frembringelse af den i overskriften forbindelse i en mængde på 1,34 g som et gul-grønt fast stof med smp. 228-232°C (sønderdeling). ^max (i CH2C12) 242 nm (ε = 40.700) og 377 nm (ε = 6.400).
11
DK 160991 B
Eksempel 6 7-Brom-5,14-dihydrobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoquinolin- 8.13- dion ___________
En blanding af mellemprodukt 1 og 89 mg N-bromsuccin-^ imid i 25 ml diklormetan omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Der tilsattes 50 ml diklormetan og blandingen filtreredes. Fjernelse af opløsningsmidlet under nedsat tryk gav en remanens som ekstraheredes med ætanol til fjernelse af succinimid. Blandingen filtreredes og det gulgrønne faste ^ stof tørredes i vakuum til frembringelse af 0,155 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. >320°C. ^max (i CHCl^) 246,5 nm (ε = 52.850), 266 nm (ε = 15.540) og 376,5 nm (ε = 6.880).
^ ^ Eksempel 7 5,9,12-14 —Tetrahydrobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoquinolin- 8.13- dion ___
Lys udelukkedes fra reaktionsbeholderen ved omvik-20 ling med sølvfolie. 2,25 g 5,8-dihydro-l,4-naftalendion og 2-formyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinkarboxylsyre i eddikesyreanhydrid (50 ml) opvarmedes til 100°C i 15 minutter. Reaktionsblandingen afkøledes til 20°C (1 time).
Det faste stof isoleredes ved filtrering, vaskedes med æter 25 og tørredes i vakuum til frembringelse af råproduktet i en mængde på 1,81 g.
20 vægt%s sølvnitrat på silikagel tilberedtes ved tilsætning af 24,4 g sølvnitrat i 350 ml acetonitril til 126 g silikagel. Acetonitrilen fjernedes under nedsat tryk 30 og remanensen tørredes i vakuum ved ca. 20°C (17 timer).
Råproduktet, 805 mg, i 200 ml diklormetan overførtes på en kolonne af 20%s sølvnitrat på silikagel (70 g) pakket i diklormetan. Efter eluering af en urenhed elueredes produtket med 10 rumfangs% ætylacetat i diklormetan.
35 Fjernelse af opløsningsmidlet fra eluatet gav 738 mg af den i overskriften angivne forbindelse som et gulgrønt fast stof med smp. 250-254°C (sønderdeling), λ 3 c max 12
DK 160991 B
(CE^Clj) 250 nm (ε = 14.200) og 384 nm (ε = 5.000).
Eksempel 8 10 (og 11)-(Acetyloxy)-5,14-dihydrobenz[5,6]isiondolo[2,1- ^ b ] isoquinolin--8,13-dion_ 5,31 g 6-acetyloxy-l,4-naftalendion og 2,53 g 2-for-myl-l,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinkarboxylsyre i 120 ml eddikesyreanhydrid opvarmedes til 95°C (25 minutter). Reaktionsblandingen henstod ved ca. 20°C i 2 timer. Produktet 1 o opsamledes ved filtrering, vaskedes med 2 x 50 ml æter og tørredes i vakuum til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse (17) som 3,82 g grønt fast stof med smp. 235-240°C (sønderdeling), λ (i CH~C1~) 248,5 nm max ^ ώ (ε = 48.800), 267 nm (ε = 18.300) og 367,5 nm (ε = 5.840).
1 5
Ved højtryksvæskekromatografering viste produktet sig at være en blanding af isomerer i forholdet ca. 3:1.
Eksempel 9 20 (a) 5,14-Dihydro-9 (og 12)-metoxybenz[5,6]isoindolo[2,1- b]isoquinolin-8,13-dion_
Til 10,05 g 5-metoxy-1,4-naftalendion og 5,48 g 2-formyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinkarboxylsyre sattes der 250 ml eddikesyreanhydrid. Reaktionsblandingen opvarme-25 des til 100°C (25 minutter) og fik derefter lov til at afkøle til ca. 20°C i løbet af 2,25 timer. Produktet opsamledes ved filtrering, vaskedes med 2 x 50 ml æter og tørredes i vakuum til frembringelse af 5,47 g af et gulgrønt fast stof.
30 Ved henståen af moderludene ved ca. 20°C i 4 dage vandtes der yderligere et udbytte af råproduktet. Dette opsamledes ved filtrering, vaskedes med 2 x 25 ml æter og tørredes i vakuum til frembringelse af et gulgrønt fast stof i en mængde på 1,23 g.
35 Råproduktet kunne ved tyndlagskromatografering (sili- ka, 5 rumfangs% ætylacetat i kloroform) konstateres at indeholde to komponenter 9- og 12-metoxyisomeren (R^ = 0,14) 13
DK 160991 B
og (R^ = 0,35). Råproduktet i kloroform overførtes på en silikagelkolonne pakket i kloroform. Kolonnen elueredes med 5 rumfangs% ætylacetat i kloroform. De adskilte isome-rer vandtes som følger: (b) 9 (eller 12)-metoxyisomer, et ^ gult fast stof i en mængde på 2,81 g og med smp. 246-251°C (sønderdeling), λ (i CH0C10) 242,5 nm (ε = 43.000) og 371 nm (ε = 11.300) .
(c) 12 (eller 9)-metoxyisomer, et gulgrønt fast stof i en 1q mængde på 1,13 g og med smp. 227-230°C (sønderdeling).
X (i CH_C10) 242,5 nm (ε = 39.000) og 375 nm (e = fflclX ^ z 9.450).
Eksempel 10 1 5 5,l4-Dihydro-7-metylbenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoquinolin- 8,13-dion_
En blanding af 4,0 g 1,2,3,4,-tetrahydro-3-isoquino-linkarboxylsyre-hydroklorid og 5,5 g 1,4-naftoquinon i 115 ml eddikesyreanhydrid opvarmedes til 100°C under omrøring 20 i 5,5 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og det grønne krystallinske faste stof opsamledes ved filtrering, vaskedes med eddikesyreanhydrid og æter og tørredes. Omkrystallisation fra eddikesyreanhydrid gav 3,5 g af den i overskriften angivne forbindelse der sønderdeles ved 240-245°C 25 uden tab af krystallinsk form. xmax (i ætanol) 245 nm (ε = 60.470), 265,5 nm (ε = 15.270) og 386 nm (ε = 7.706).
Eksempel 11 30 5,14-Dihydro-9,12-dihydrobenz[5,6]isoindolo]2,1-b]isoquino- lin-8,13-dion__
Metode_A
Til 190 mg af den i eksempel 5 angivne forbindelse sattes der 3 ml trifluoreddikesyre. Reaktionsblandingen 3 5 o henstod i 17 timer ved ca. 20 C og fortyndedes derefter omhyggeligt med 30 ml vand. Det faste stof opsamledes ved filtrering, vaskedes med 3 x 10 ml vand og tørredes i va- 14
DK 160991 B
kuum. Råproduktet, 160 mg, i 40 ml diklormetan overførtes på en 25 g's silikagelkolonne pakket i diklormetan. Kolonnen elueredes med 5 rumfangs% ætylacetat i diklormetan og fraktioner indeholdende hovedkomponenten (R^ = 0,73) inddam-5 pedes til tørhed til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse som et orangefarvet fast stof i en mængde på 50 mg og med smp. >320°C (sønderdeling).
Beregnet for ^qH-^NO^ C 72,5 H 4,0 N 4,2 Fundet: C 72,1 H 3,9 N 4,1% 10
Metode_B
Til 790 g af forbindelsen ifølge eksempel 5 sattes der 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml 2M saltsyre. Reaktionsblandingen ovparmedes i 7,5 timer under tilbagesvaling 15 til 78°C og fortyndedes derefter med 100 ml vand. Det faste stof opsamledes ved filtrering, vaskedes med 3 x 40 ml vand og tørredes i vakuum. Råproduktet, 565 mg, i 1000 ml diklormetan overførtes på en 300 g1s silikagelkolonne pakket i diklormetan. Kolonnen elueredes med 5 rumfangs! 20 ætylacetat i diklormetan og fraktioner indeholdende hovedkomponenten (R^ = 0,75) inddampedes til tøhred til frembringelse af den i overskriften angivne forbindelse som 393 mg orangefarvet fast stof med smp. >320°C (sønderdeling) .
25 Beregnet for C20H13NO4: C 72,5 H 4,0 N 4,2 Fundet: C 72,4 H 4,1 N 4,0%
Eksempel 12 20 5,14-Dihydro-14-(2-propenyl)-benz[5,6]isoindolo[2,1-b]iso- quinolin-8,13-dion_
En blanding af 300 mg mellemprodukt 1, 690 mg kaliumkarbonat, 32 mg benzyltriætylammoniumklorid og 0,20 ml allylbromid i 25 ml acetonitril omrørtes og opvarmedes un- 2^ der tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen afkøledes til stuetemperatur, fortyndedes med 200 ml diklormetan og filtreredes. Filtratet inddampedes til tørhed og remanensen rense- 15
DK 160991 B
des ved søjlekromatografering på silikagel under eluering med kloroform, hvorved der vandtes 240 mg af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 159-160°C. Omkrystallisation fra kulstoftetraklorid gav 185 mg gule nåle med ς smp. 160-162°C. λ (i ætanol) 245 nm (ε = 48.190), 265 nm -> max (ε = 17.140) og 370 nm (ε = 6.280).
Eksempel 13 5,14-Dihydro-14-metylbenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoquinolin- 10 8,13-dion_____
En blanding af 0,96 g 5,14-dihydrobenz[5,6]isoindolo- [2,l-b]isoquinolin-8,13-dion (mellemprodukt 1), 0,16 g ben- zyltriætylammoniumklorid, 2,20 g kaliumkarbonat og 0,45 ml jodmetan i 100 ml acetonitril omrørtes og opvarmedes 15 under tilbagesvaling i 4 timer. Der tilsattes en yderligere portion på 0,5 ml jodmetan og blandingen omrørtes ved 80°C i 1 time. Blandingen afkøledes til stuetemperatur, fortyndedes med 250 ml diklormetan og filtreredes. Filtratet koncentreredes i vakuum og remanensen rensedes på præparative 20 plader under eluering fem gange med kloroform til frembringelse af 98 mg af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 215-218°C. (i CHCK) 246,5 nm (e = 51.050),
IllciX j 266,5 nm (ε = 18.250) og 366,55 nm (ε = 3.700).
25
Eksempel 14
Suspension til parenteral indgift "Virksom bestanddel" som omtalt i det følgende kan fx være forbindelsen ifølge eksempel 10.
30
Virksom bestanddel 1000 mg "Tween" ® 80 1000 mg
Dimetylformamid 1000 ml
Frisk destilleret vand 1000 ml 35 16
DK 160991 B
Udskiftnings-bærevæske: "Tween" ® 80 50 mg
Natriumklorid 900 mg
Frisk destilleret vand indtil 100 ml 5
Ei§^§tillingsmåde 1000 mg "Tween" 80 og 1000 ml af den virksomme bestanddel opløstes i dimetylformamid. Denne opløsning sæt-1q tes til 1000 ml frisk destilleret vand under anvendelse af en radial Silverson forsynet med et injektionsrør. Der omrøres i 30 minutter. Suspensionen udhældtes i centrifugalrør og centrifugeres ved 3000 opm indtil den ovenstående væske er klar. Den ovenstående væske dekanteres. "Kagen" 15 gensuspenderes med en portion af udskiftnings-bærevæsken.
Der suppleres til 100 ml med udskiftnings-bærevæsken.
Toxicitet 20 Forbindelserne ifølge opfindelsen frembringer gene relt ingen signifikante toxiske virkninger i mus ved doser hvor de bevirker signifikant reduktion af den gennemsnitlige svulstvækst. Forbindelserne ifølge eksemplerne 9b og 9c fremkaldte fx ikke nogen signifikante toxiske virknin-25 ger før de blev indgivet intraperitonealt hos mus i doser op til ca. 50 mg/kg om dagen i op til 20 dage.
30 35
Claims (6)
- 20 R° hvor Rs og Re hver betegner et hydrogenatom eller en hydroxyl-, Cx-4 alkoxy- eller Ci-4 alkanoyloxygruppe, dog således at når A er en gruppe med formel (i) så 25 repræsenterer mindst et af symbolerne R1 og R4-Re en fra et hydrogenatom forskellig gruppe, og når A er en gruppe med formel (i) og R3-, R5 og R6 er hydrogenatomer, så er R4 et halogenatom, en C2-3 alkylgruppe eller en fenylgruppe.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved 30 at R1 er et hydrogenatom eller en metylgruppe, R4 et hydrogen- eller bromatom eller en metylgruppe og ringen A en gruppe med formlen R5 5 35 (b)X) (C^CCr6 ell« <d> Xj) R6 DK 160991 B hvor et af symbolerne R* og Re repræsenterer et hydrogenatom eller en hydroxyl-, metoxy- eller acetyloxygruppe og det andet en hydroxyl-, metoxy- eller acetyloxygruppe.
- 3. Forbindelse med formel I ifølge krav 4, 5 kendetegnet ved at den er (a) 5,14-dihydro-14-metylbenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoqui-nolin-8,13-dion, (b) 5,14-dihydro—9—hydroxybenz[5,6]isoindolo[2,1-b]iso-quinolin-8,13-dion, 10 (c) 5,14-dihydro-12-hydroxybenz[5,6]isoindolo[2,l-b]-iso- quinolin-8,13-dion, (d) 5,14-dihydro-9-metoxybenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoqui-nolin-8,13-dion, (e) 5,14-dihydro-12-metoxybenz[5,6]isoindolo[2,1-b]iso-15 quinolin-8,13-dion, (f) 7-brom-5,14-dihydrobenz[5,6]isoindolo[2,1-b]isoquino-lin-8,13-dion, (g) 9,12-bis-(acetyloxy)-5,14-dihydrobenz[5,6]isoindolo-[2,1-b]isoquinolin-8,13-dion, 20 (h) 5,9,12,14-tetrahydrobenz[5,6]isoindolo[2,l-b]isoqui- nolin-8,13-dion eller (i) 5,14-dihydro-9,12-dihydroxybenz[5,6]isoindolo[2,1-b]- isoquinolin-8,13-dion.
- 4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med 25 formel I som defineret i krav 1, kendetegnet ved at den omfatter mindst én af følgende behandlinger: (a) til fremstilling af en forbindelse med formel I hvor R4 er et hydrogenatom eller en Ci_3 alkylgruppe eller feny lgruppe og Rx og A har den i krav 1 angivne betydning, 30 kondenserer en forbindelse med den almene formel 0¾ hvor R"7 har den for R4 angivne betydning undtagen hydrogen og Rx den i krav 1 angivne betydning, eller et hydroxylbe- 35 DK 160991 B skyttet derivat deraf, med en guinon med den almene formel O 5 φ*' O hvor A har den i krav 1 angivne betydning, eller et hydroxy lbeskyttet derivat deraf, under karboxylgruppeaktiviseren-de betingelser og om nødvendigt påfølgende fjernelse af en-10 hver anvendt beskyttelsesgruppe, eller (b) til fremstilling af en forbindelse med formel I hvor R1 er forskellig fra et hydrogenatom og R4 og A har de i krav 1 angivne betydninger, omsætter en forbindelse med den almene formel 15 0 occå*) i41 20 hvor R4 og A har de i krav 1 angivne betydninger, eller et hydroxylbeskyttet derivat deraf, med en forbindelse med formlen RSL, hvor L er en udskiftelig fraspaltelig gruppe og Rs har den for R1 angivne betydning undtagen hydrogen, i 25 nærværelse af en base og eventuelt i nærværelse af en faseoverføringskatalysator, og om nødvendigt påfølgende fjernelse af en enhver anvendt beskyttelsesgruppe, eller (c) til fremstilling af en forbindelse med formel I hvor R4 er et halogenatom og R1 og A har de i krav 1 angivne 30 betydninger, halogenerer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R4 er et hydrogenatom, eller (d) til fremstilling af en forbindelse med formel I hvor et eller to af symbolerne R5 og Re betegner en hydroxylgrup-pe og R1 og R4 har de i krav 1 angivne betydninger, hydroly- 35 serer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor et eller to af symbolerne R= og R6 betegner en alkanoyloxygruppe, eller DK 160991 B (e) til fremstilling af en forbindelse med formel I hvor et eller to af symbolerne Rs og R6 betegner en Ci_4 alkoxy-gruppe og R1 og R4 har de i krav l angivne betydninger, alkylerer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor et 5 eller to af symbolerne R5 og Rs betegner en hydroxylgruppe, eller (f) til fremstilling af en forbindelse med formel I hvor et eller to af symbolerne Rs og Re betegner en Ci_4 alkano-yloxygruppe og R1 og R4 har de i krav 1 angivne betydninger, 10 acylerer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor et eller to af symbolerne Rs og Re betegner en hydroxylgruppe.
- 5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det indeholder en forbindelse med formel I som defineret i krav 1, sammen med mindst én farmaceutisk bærer eller exci- 15 pient.
- 6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved at det indeholder 50-1000 mg af forbindelsen med formel I. 25
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8411407 | 1984-05-03 | ||
| GB848411408A GB8411408D0 (en) | 1984-05-03 | 1984-05-03 | Chemical compounds |
| GB8411408 | 1984-05-03 | ||
| GB848411407A GB8411407D0 (en) | 1984-05-03 | 1984-05-03 | Chemical compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK196885D0 DK196885D0 (da) | 1985-05-02 |
| DK196885A DK196885A (da) | 1985-11-04 |
| DK160991B true DK160991B (da) | 1991-05-13 |
| DK160991C DK160991C (da) | 1991-11-11 |
Family
ID=26287697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK196885A DK160991C (da) | 1984-05-03 | 1985-05-02 | 5,14-dihydrobenzoe5,6aaisoindolooe2,1-baaisoquinolin-8,13-dionderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835158A (da) |
| EP (1) | EP0161102B1 (da) |
| AU (1) | AU587184B2 (da) |
| CA (1) | CA1268178A (da) |
| DE (1) | DE3576066D1 (da) |
| DK (1) | DK160991C (da) |
| IL (1) | IL75083A (da) |
| NO (1) | NO163330C (da) |
| NZ (1) | NZ211960A (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK158666C (da) * | 1982-11-04 | 1990-11-19 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,14-dihydrobenz-oe5,6aa-isoindolooe2,1-baa-isoquinolin-8,13-dion |
| NZ211960A (en) * | 1984-05-03 | 1989-05-29 | Glaxo Group Ltd | Benz(5,6)isoindolo(2,1-b)isoquinoline-8,13-dione derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB8513460D0 (en) * | 1985-05-29 | 1985-07-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| NO872963L (no) * | 1986-07-29 | 1988-02-01 | Glaxo Group Ltd | Isokinolinderivater. |
| DK616087A (da) * | 1986-11-27 | 1988-05-28 | Glaxo Group Ltd | Isoquinolinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende dem |
| GB8800312D0 (en) * | 1988-01-07 | 1988-02-10 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB9708119D0 (en) * | 1997-04-22 | 1997-06-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| IT1318986B1 (it) * | 2000-10-09 | 2003-09-19 | Archimica S P A Ora Clariant L | Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide. |
| CN109678798B (zh) * | 2019-01-20 | 2023-01-17 | 湖南科技大学 | 一种异喹啉化合物的合成方法 |
| CN114805204B (zh) * | 2022-04-01 | 2023-09-15 | 云南师范大学 | 一种制备4-碘异喹啉-1(2h)-酮类化合物的方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1087221A (en) * | 1963-03-16 | 1967-10-18 | Geigy Uk Ltd | 12-aminonaphthindolizinediones and processes for their manufacture |
| GB1459137A (en) * | 1973-05-30 | 1976-12-22 | Sandoz Ltd | Naphthoquinone derivatives |
| US4033966A (en) * | 1975-06-24 | 1977-07-05 | Kanebo, Ltd. | Novel berbine derivatives |
| US4087426A (en) * | 1976-08-16 | 1978-05-02 | Research Corporation | Oxybisberberine and a process for its production |
| FR2387229A1 (fr) * | 1977-04-13 | 1978-11-10 | Anvar | Dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2436786A1 (fr) * | 1978-09-21 | 1980-04-18 | Anvar | Nouveaux derives des pyrido (4,3-b) carbazoles (ellipticines), substitues en position 1 par une chaine polyaminee, leur obtention et leur application a titre de medicaments |
| US4399282A (en) * | 1979-07-10 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives |
| JPS5942382A (ja) * | 1982-09-02 | 1984-03-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | サフラシン誘導体 |
| DK158666C (da) * | 1982-11-04 | 1990-11-19 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,14-dihydrobenz-oe5,6aa-isoindolooe2,1-baa-isoquinolin-8,13-dion |
| NZ211960A (en) * | 1984-05-03 | 1989-05-29 | Glaxo Group Ltd | Benz(5,6)isoindolo(2,1-b)isoquinoline-8,13-dione derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1985
- 1985-05-02 NZ NZ211960A patent/NZ211960A/xx unknown
- 1985-05-02 NO NO851758A patent/NO163330C/no unknown
- 1985-05-02 CA CA000480589A patent/CA1268178A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-02 EP EP85303139A patent/EP0161102B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-02 DE DE8585303139T patent/DE3576066D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-02 DK DK196885A patent/DK160991C/da active
- 1985-05-03 IL IL75083A patent/IL75083A/xx unknown
- 1985-05-03 AU AU41965/85A patent/AU587184B2/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-11-16 US US07/120,654 patent/US4835158A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK160991C (da) | 1991-11-11 |
| DK196885D0 (da) | 1985-05-02 |
| IL75083A0 (en) | 1985-09-29 |
| DE3576066D1 (de) | 1990-03-29 |
| DK196885A (da) | 1985-11-04 |
| NO163330C (no) | 1990-05-09 |
| NO163330B (no) | 1990-01-29 |
| IL75083A (en) | 1990-07-12 |
| AU587184B2 (en) | 1989-08-10 |
| EP0161102B1 (en) | 1990-02-21 |
| NZ211960A (en) | 1989-05-29 |
| EP0161102A3 (en) | 1987-03-04 |
| EP0161102A2 (en) | 1985-11-13 |
| AU4196585A (en) | 1985-11-07 |
| NO851758L (no) | 1985-11-04 |
| CA1268178A (en) | 1990-04-24 |
| US4835158A (en) | 1989-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1115725B1 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| WO1994018199A1 (de) | Imidazopyridine und ihre anwendung zur behandlung von magen-darm krankheiten | |
| SE465163B (sv) | Imidazokinolinyleterderivat, foerfarande foer framstaellning av detta och en farmaceutisk beredning | |
| AU655634B2 (en) | New active compounds | |
| DK160991B (da) | 5,14-dihydrobenzoe5,6aaisoindolooe2,1-baaisoquinolin-8,13-dionderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| PL125321B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines | |
| NO314084B1 (no) | Tetrahydropyridforbindelser | |
| CS207619B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on | |
| US4495187A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| AU700730B2 (en) | Imidazopyridine-azolidinones | |
| JPH0641127A (ja) | 新規なアクリジン化合物 | |
| EP0107455B1 (en) | Triazoloquinoxalines as antidepressants and antifatigue agents | |
| US4623725A (en) | [1,2,4]Triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives | |
| GB2089792A (en) | Substituted benzopyranotriazoles | |
| CA1167440A (en) | 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo[4,3-e]pyrido[3,2- b][1,4]diazepin-10-ones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4547501A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| RU2057754C1 (ru) | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
| WO1996003404A1 (de) | Acylimidazopyridine | |
| DK159108B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-anilino-5,8-quinoxalindioner | |
| NO801875L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av benzimidazolderivater | |
| JP2531687B2 (ja) | ベンズオキセピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン化合物 | |
| CN110818706A (zh) | 一种四稠环喹喔啉类衍生物及其制备方法 | |
| JPH01224376A (ja) | インドロ［３，２，１―ｄｅ］［１，４］オキサジノ［２，３，４―ｉｊ］［１，５］ナフチリジンの新誘導体、その製造法及び得られる新中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物 | |
| IL33177A (en) | 5-phenyl-4-(hydroxy or mercaptoalkyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-onium salts and process for preparing the same | |
| ZA200102107B (en) | Tetrahydropyridoethers. |