WO1996003404A1 - Acylimidazopyridine - Google Patents

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WO1996003404A1
WO1996003404A1 PCT/EP1995/002953 EP9502953W WO9603404A1 WO 1996003404 A1 WO1996003404 A1 WO 1996003404A1 EP 9502953 W EP9502953 W EP 9502953W WO 9603404 A1 WO9603404 A1 WO 9603404A1
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WO
WIPO (PCT)
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compounds
methyl
alkyl
formula
amino
Prior art date
Application number
PCT/EP1995/002953
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gerhard Grundler
Georg Rainer
Jörg Senn-Bilfinger
Wolfgang-Alexander Simon
Richard Riedel
Stefan Postius
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to EP95927726A priority patent/EP0773945A1/de
Priority to JP8505481A priority patent/JPH10505332A/ja
Publication of WO1996003404A1 publication Critical patent/WO1996003404A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system

Definitions

  • the invention relates to new acylimidazopyridines which are to be used in the pharmaceutical industry as active ingredients for the production of medicaments.
  • European patent application EP-A-0033094 describes imidazo [1,2-a] pyridines which carry an aryl substituent in the 8-position which preferably has a phenyl, thienyl, pyridyl or chlorine, fluorine, Methyl, tert-butyl, trifluoromethyl, methoxy or cyano-substituted phenyl radical.
  • aryl radicals in EP-A-0033094 are the radicals phenyl, o- or p-fluorophenyl, p-chlorophenyl and 2,4,6-trimethylphenyl, of which the radicals phenyl, o- or p-fluorophenyl and 2,4,6-tri ethylphenyl are particularly preferred.
  • EP-A-0204285, EP-A-0228006, EP-A-0268989 and EP-A-0308917 imidazo [1,2-a] pyridines are described which have an unsaturated in the 3-position saturated aliphatic radical, especially a (substituted) alkynyl radical.
  • European patent application EP-A-0266890 describes imidazo [1,2-a] pyridines which are substituted in the 8-position by an alkenyl, alkyl or cycloalkylalkyl radical.
  • the invention relates to compounds of the formula I (see attached formula sheet), in which R0 1-4C-alkyl, hydroxymethyl, halogen or thiocyanate,
  • R2 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
  • R4 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
  • R5 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy or halogen and
  • 1-4C-Alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and especially the methyl radical.
  • Halogen in the sense of the invention is bromine, chlorine and fluorine.
  • 1-4C-Alkoxy stands for an oxygen atom to which one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above is bound.
  • the methoxy and ethoxy radicals may be mentioned.
  • 1-4C-Alkylcarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above.
  • the acetyl radical may be mentioned in particular.
  • the acetoxy radical may be mentioned as the preferred 1-4C-alkylcarbonyloxy radical.
  • 1-4C-Alkoxycarbonyl stands for a radical which, in addition to the carbonyl group, contains one of the 1-4C-alkoxy radicals mentioned above.
  • the methoxycarbonyl and the ethoxycarbonyl radical may be mentioned.
  • Examples of the 1-4C-alkylcarbonylamino radical are the propionylamino and in particular the acetylamino radical.
  • Examples of the l-4C-alkoxycarbonylamino radical are methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino and in particular t-butoxycarbonyla amino radical.
  • Suitable salts for compounds of the formula I are preferably all acid addition salts. Particular mention should be made of the pharmacologically tolerable salts of the inorganic and organic acids usually used in galenics. Pharmacologically incompatible salts, which may initially be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • Suitable as such are water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, maleic acid, maleic acid Lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, embonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid, the acids during salt production - depending on whether it is a mono- or is multi-base acid and, depending on which salt is desired, be used in an equi o ⁇ lar or a different ratio.
  • acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid,
  • RO 1-4C-alkyl hydroxymethyl or halogen
  • R4 is hydrogen
  • R2 1-4C-alkyl chlorine or fluorine
  • R3 amino, chlorine-substituted 1-4C-alkoxy or substituted 1-4C- -alkyl with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, oxo, 1-4C-alkylcarbonyloxy, chlorine, 1-4C-alkoxy, amino, 1- 4C-alkylcarbonylamino and 1-4C-alkoxycarbonylamino,
  • R4 is hydrogen
  • Preferred compounds are those of the formula I in which
  • R4 is hydrogen
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I and their salts.
  • the method is characterized in that
  • the compounds I obtained are subsequently converted into their salts, or if desired the compounds I are subsequently released from the salts of the compounds I obtained.
  • the compounds II are reduced in a manner known per se to the person skilled in the art. It takes place in inert solvents, e.g. never their aliphatic alcohols, e.g. using suitable hydrides, such as sodium borohydride, if necessary with the addition of water.
  • reaction according to process variant c) is also carried out in a manner known per se to the person skilled in the art, as is known for the production of urea derivatives from amines, for example by adding an aqueous solution of an alkali metal anyanate (for example potassium cyanate) to a solution or suspension of the compound III in acid.
  • an alkali metal anyanate for example potassium cyanate
  • the person skilled in the art is familiar with the reaction conditions which are required for carrying out the process in detail on the basis of his specialist knowledge.
  • the substances according to the invention are isolated and purified in a manner known per se, for example by distilling off the solvent in vacuo and recrystallizing the residue obtained from a suitable solvent or using one of the customary purification methods, such as column chromatography on a suitable support material, submits.
  • Acid addition salts are obtained by dissolving the free base in a suitable solvent, e.g. in water, in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, a lower aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol), a ketone, such as acetone, or an ether, such as THF or diisopropyl ether, which contains the desired acid, or which contains the desired acid Acid is then added.
  • a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform
  • a lower aliphatic alcohol ethanol, isopropanol
  • a ketone such as acetone
  • an ether such as THF or diisopropyl ether
  • the salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation with a non-solvent for the addition salt or by evaporation of the solvent.
  • Salts obtained can be obtained by alkalization, e.g. with aqueous ammonia solution, are converted into the free bases, which in turn can be converted into acid addition salts. In this way, pharmacologically unacceptable acid addition salts can be converted into pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • the starting compounds II can be prepared in a manner known per se, for example by reacting the compounds IV with the compounds V (see attached formula sheet), in which R1, R2, R3, R4, R5 and A have the meanings indicated above and X has one suitable leaving group, e.g. represents a halogen atom (preferably chlorine or bromine), or using analogous methods such as those described, for example, in European patent applications EP-A-0268989 or EP-A-0308917.
  • R1, R2, R3, R4, R5 and A have the meanings indicated above
  • X has one suitable leaving group, e.g. represents a halogen atom (preferably chlorine or bromine), or using analogous methods such as those described, for example, in European patent applications EP-A-0268989 or EP-A-0308917.
  • the starting compounds III are known from EP-A-0308917 or they can be prepared in an analogous manner to that described there.
  • the starting compounds III can be prepared in a manner known per se from the corresponding nitro compounds by reduction.
  • the following examples serve to explain the preparation of the compounds according to the invention in more detail.
  • the examples also serve to describe, by way of example, the preparation of the compounds of the formula I and the preparation of selected starting compounds.
  • further compounds of the formula I and further starting compounds can be prepared in an analogous manner or in a manner familiar to the person skilled in the art using customary process techniques.
  • the abbreviation RT stands for room temperature
  • h stands for hour (s), min for minute (s), mp for melting point, dec. for decomposition.
  • Example 2 The procedure given in Example 1 is followed by chromatography from O-acetyl-D-iic acid chloride and 8- (2-amino-6-methyl-benzylamino) -3-formyl-2-methylimidazo [1,2-ajpyridine Silica gel (eluent: toluene / dioxane - 9: 1) and crystallization from ethyl acetate / cyclohexane, the title compound of mp. 131-134'C.
  • the precipitate formed in the aqueous residue is filtered off, washed with water and dried in vacuo.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate / methanol 20: 1 to 10: 1). After concentration of the fractions with Rf-0.3 and crystallization from ethyl acetate / cyclohexane, the title compound (0.26 g, 47%) is obtained as a beige powder. 164-168'C (dec.).
  • N-acetylglycine (0.36 g, 3.0 mmol) in anhydrous dichloromethane (20 ml) is mixed at -10 ° C. with N-methylmorpholine (034 g, 3.0 mmol) and 1 h stirred.
  • Isobutyl chloroformate (0.4 ml, 3.0 mmol), dissolved in 5 ml dichloromethane, is then added dropwise and the mixture is stirred again at -10 ° C. for 1 h.
  • 10b 8- [2- (2-Acetylamino-acetylamino) -6-methyl-benzylamino] -3-formyl-2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine. 150-154'C. 10c. 8- [2- (2-tert-Butyloxycarbonylamino-acetylamino) -6-methyl-benzyla i-no] -2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine. 172-174'C. lOd.
  • Example 11 The procedure given in Example 11 gives 8- [2- (2-tert-butyloxycarbonylaminoacetylamino) -6-methylbenzylamino] -3- formyl-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine the title compound as a beige solid. 149-15rc. 13. 8-T2-.2-amino-acetylamino) -6-methyl-benzylamino! -3-hydroxymethyl-2-methyl-imidazofl.2-alpyridine
  • Example 15 The procedure described in Example 15 gives diketene starting from 8- (2-amino-6-methyl-benzyloxy) -2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a] pyridine and 4-dimethylaminopyridine the title compound (49%) as a beige powder. 174-175'C.
  • Example 15 According to the procedure described in Example 15, the title compound is obtained starting from 8- (2-amino-6-methyl-benzyloxy) -3-formyl-2-methyl-imidazo [1,2-a] pyridine, diketene and 4-dimethylaminopyridine (49%) as a beige powder. 174-175 # C.
  • the compounds of the formula I and their salts have valuable pharmacological properties which make them commercially usable. In particular, they have a pronounced inhibition of gastric acid secretion and an excellent gastric and intestinal protective effect in warm-blooded animals.
  • the compounds according to the invention are distinguished here by a high degree of selectivity of action, a comparatively long duration of action, good enteral activity, the absence of essential side effects and a large therapeutic breadth.
  • “Stomach and intestinal protection” in this context means the prevention and treatment of gastrointestinal diseases, in particular gastrointestinal inflammatory diseases and lesions (such as, for example, ulcer ventriculi, duodenal ulcer, gastritis, hyperacid or drug-induced irritable stomach), which are caused, for example, by microorganisms (eg Helicobacter pylori), bacterial toxins, medications (eg certain anti-inflammatory drugs and anti-rheumatic drugs), chemicals (eg ethanol), gastric acid or stressful situations.
  • the compounds of the invention also have an intrinsic activity against the Helicobacter pylori germ.
  • the compounds according to the invention surprisingly prove to be clearly superior to the compounds known from the prior art on various models in which the antiulcerogenic and the antisecretory properties are determined.
  • the compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable salts are outstandingly suitable for use in human and veterinary medicine, and are used in particular for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the stomach and / or intestine.
  • the invention therefore furthermore relates to the compounds according to the invention for use in the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned diseases.
  • the invention also includes the use of the compounds according to the invention for the production of medicaments which are used for the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned diseases.
  • the invention further comprises the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned diseases.
  • the invention further relates to medicaments which contain one or more compounds of the formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries and excipients suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, flavor correcting agents, preservatives, solubilizers, colorants or, in particular, permeation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) can be used.
  • the active ingredients can be administered orally, parenterally or percutaneously.
  • the pharmaceutical preparations can also comprise one or more pharmacologically active constituents of other groups of medicaments, such as antacids, for example aluminum hydroxide, magnesium aluminate; Tranquilizers, such as benzodiazepines, for example diazepam; Antispasmodics, e.g. Bietamiverin, Camylofin, Anticholinergica, e.g. Oxyphencyclimine, phencarbamide; Local anesthetics, e.g. Tetracaine, procaine; optionally also contain ferments, vitamins or amino acids.
  • antacids for example aluminum hydroxide, magnesium aluminate
  • Tranquilizers such as benzodiazepines, for example diazepam
  • Antispasmodics e.g. Bietamiverin, Camylofin, Anticholinergica, e.g. Oxyphencyclimine, phencarbamide
  • Local anesthetics e.
  • the combination of the compounds according to the invention with pharmaceuticals which inhibit acid secretion such as, for example, H blockers (for example cimetidine, ranitidine), H + / K + -ATPase inhibitors (for example omeprazole, pantoprazole), or also with, should be emphasized So-called peripheral anticholinergics (eg pirenzepin, telenzepin) and with gastrin antagonists with the aim of strengthening the main effect in an additive or superadditive sense and / or eliminating or reducing the side effects, or furthermore the combination with antibacterial substances ⁇ zen (such as cephalosporins, tetracyclines, nalidixic acid, penicillins or bismuth salts) to combat Helicobacter pylori. pharmacology
  • H blockers for example cimetidine, ranitidine
  • H + / K + -ATPase inhibitors for example omeprazole, pantoprazole
  • gastrin antagonists with the
  • the excellent gastric protective effect and the gastric acid secretion-inhibiting effect of the compounds according to the invention can be demonstrated in studies on animal experimental models.
  • the compounds according to the invention investigated in the model listed below have been given numbers which correspond to the numbers of these compounds in the examples.
  • Table A below shows the influence of the compounds according to the invention after intravenous administration on the acid secretion of the perfused rat stomach stimulated by pentagastrin in vivo.
  • anesthetized rats (CD rat, female, 200-250 g; 1.5 g / kg in urethane) were opened with a median upper abdominal incision and a PVC catheter transorally in the esophagus and another one after tracheotomy fixed via the pylorus in such a way that the tube ends just protruded into the stomach lumen.
  • the catheter leading out of the pylorus led outwards through a lateral opening in the right abdominal wall.
  • warm physiological NaCl solution was continuously passed through (0.5 ml / min, pH 6.8-6.9; Braun-Unita I).
  • pH value pH meter 632, glass electrode EA 147; $ - 5 mm, Metrohm
  • Dosimat 665 Metrohm determines the secreted HC1.
  • the body temperature of the animals was by infrared irradiation and Wien ⁇ pads (automatic, stepless control via rectal temperature sensor) at a constant 37.8-38 ⁇ C.
  • the table shows the dose which led to a maximum inhibition of acid secretion by approximately 100%.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten und Symbole die in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, und ihre therapeutische Anwendung zur Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.

Description

Acyli idazopyridlne
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Acylimidazopyridine, die in der pharmazeu¬ tischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden sollen.
Bekannter technischer Hintergrund
In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0033094 werden Imidazo[l,2-a]py- ridine beschrieben, die in 8-Position einen Arylsubstituenten tragen, der bevorzugt ein Phenyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder ein durch Chlor, Fluor, Me¬ thyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl , Methoxy oder Cyan substituierter Phenyl- rest ist. Als besonders interessante Arylreste sind 1n der EP-A-0033094 die Reste Phenyl, o- oder p-Fluorphenyl , p-Chlorphenyl und 2,4,6-Trimethyl- phenyl genannt, wovon die Reste Phenyl, o- oder p-Fluorphenyl und 2,4,6- Tri ethylphenyl besonders bevorzugt sind. - In den europäischen Patentan¬ meldungen EP-A-0204285, EP-A-0228006, EP-A-0268989 und EP-A-0308917 werden Imidazo[l,2-a]pyridine beschrieben, die in 3-Position einen ungesät¬ tigten aliphatischen Rest, insbesondere einen (substituierten) Alkinylrest tragen. - In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0266890 werden Imida- zo[l,2-a]pyridine beschrieben, die in 8-Position durch einen Alkenyl-, Al- kyl- oder Cycloalkylalkylrest substituiert sind.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen Verbindun¬ gen, die sich von den Verbindungen des Standes der Technik insbesondere durch die Substitution in 3- oder in 8-Position unterscheiden, überraschen¬ de und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindungen sind Verbindungen der Formel I (siehe beigefüg¬ tes Formelblatt), worin R0 1-4C-Alkyl, Hydroxymethyl , Halogen oder Thiocyanat,
Rl 1-4C-Alkyl,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl,
R3 Amino, Pyridyl, durch Halogen substituiertes l-4C-Alkoxy oder substi¬ tuiertes 1-4C-Alkyl mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Oxo, l-4C-Alkylcarbonyloxy, Carboxy, Halogen, l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycar- bonyl, Amino, l-4C-Alkylcarbonylamino und l-4C-Alkoxycarbonyla ino,
R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy oder Halogen und
A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet, und ihre Salze.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methylrest.
Halogen im Sinne der Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
l-4C-Alkoxy steht für ein Sauerstoffatom, an das einer der vorstehend ge¬ nannten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.
l-4C-Alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei insbe¬ sondere der Acetylrest genannt. Als bevorzugter l-4C-Alkylcarbonyloxyrest sei der Acetoxyrest genannt.
l-4C-Alkoxycarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten l-4C-Alkoxyreste enthält. Beispielsweise sei der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest genannt.
Als l-4C-Alkylcarbonylaminorest sei beispielsweise der Propionylamino- und Insbesondere der Acetylaminorest genannt. Als l-4C-Alkoxycarbonylaminorest seien beispielsweise der Methoxycarbonyl- amino-, der Ethoxycarbonylamino- und insbesondere der t-Butoxycarbonyl- a inorest genannt.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I bevorzugt alle Säureadditi¬ onssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträg¬ lichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielswei¬ se bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze überge¬ führt. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säuread¬ ditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bern¬ steinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfon- säure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrba- sige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äqui o¬ laren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Hervorzuhebende Verbindungen sind solche der Formel I, worin
RO 1-4C-Alkyl, Hydroxymethyl oder Halogen,
Rl 1-4C-Alkyl,
R2 1-4C-Alkyl oder Halogen,
R3 Amino, Pyridyl, durch Halogen substituiertes l-4C-Alkoxy oder substi¬ tuiertes 1-4C-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Oxo, l-4C-Alkylcarbonyloxy, Halogen, 1-4C-A1k- oxy, Amino, l-4C-Alkylcarbonylamino und 1-4C-AIkoxycarbonylamino,
R4 Wasserstoff,
R5 Wasserstoff und
A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet, und ihre Salze.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen sind solche der Formel I, worin RO Methyl, Hydroxymethyl oder Chlor, Rl Methyl ,
R2 1-4C-Alkyl, Chlor oder Fluor,
R3 Amino, durch Chlor substituiertes l-4C-Alkoxy oder substituiertes 1-4C- -Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Oxo, l-4C-Alkylcarbonyloxy, Chlor, l-4C-Alkoxy, Amino, 1-4C- Alkylcarbonylamino und l-4C-Alkoxycarbonylamino,
R4 Wasserstoff,
R5 Wasserstoff und
A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet, und ihre Salze.
Bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel I, worin
RO Methyl oder Hydroxymethyl ,
Rl Methyl,
R2 1-4C-Alkyl,
R3 Amino, 1-Hydroxyethyl , 1-Acetoxyethyl, 1-Oxoethyl, Acetoxymethyl, 2-0xopropyl, 2-Hydroxypropyl, 1-Butoxycarbonylaminomethyl, Acetamino- methyl , Aminomethyl, 3-Chlorpropyl, Methoxymethyl oder 2-Chlorethoxy,
R4 Wasserstoff,
R5 Wasserstoff und
A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet, und ihre Salze.
Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt:
Tabelle 1
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit Rl-CH , R4-H, R5-H und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
RO R2 R3
CH3 CH(0H)CH3 NH
CH3 CH(0H) CH3 0
Cl CH(0H)CH3 NH
Cl CH(0H)CH3 0
Cl CH3 CH(0H)CH3 NH Fortsetzung Tabelle 1
RO R2 R3 A
Cl CH3 CH(OH)CH3 0
Cl Cl CH(0H)CH3 NH
Cl Cl CH(0H) CH3 0
F CH3 NH2 NH
F CH3 NH2 0
F Cl NH2 NH
F Cl NH2 0
Cl CH3 NH2 NH
Cl CH3 NH2 0
Cl Cl Nil NH
Cl Cl NH 0
CH3 Cl CH(OH)CH NH
CH3 Cl CH(0H)CII3 0
CH OH Cl CH(OH) CH3 NH
2
CH OH Cl CH(OH)CH 0
und die Salze der in der Tabelle genannten Verbindungen.
Verbindungen der Formel I können im Substituenten R3 ein Chiralitätszentrum haben. Die Erfindung umfaßt bei den chiralen Verbindungen daher sowohl die reinen Enantio eren als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis, einschließlich der Racemate.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch ge¬ kennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen RO Hydroxymethyl bedeutet, Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt), worin Rl, R2, R3, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, oder daß man b) in Verbindungen der Formel III (siehe beigefügtes Formelblatt), worin RO, Rl, R2, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, den Rest R3-C0- in geeigneter Weise einführt und gewünschtenfalls an¬ schließend den Rest R3 in einen anderen Rest R3 überführt, oder daß man
c) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R3 Amino bedeutet, Verbin¬ dungen der Formel III (siehe beigefügtes Formelblatt), worin RO, Rl, R2, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Alkalicyanat umsetzt,
und daß man gewünschtenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen I in Ihre Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend aus er¬ haltenen Salzen der Verbindungen I die Verbindungen I freisetzt.
Die Reduktion der Verbindungen II wird in einer dem Fachmann an sich ge¬ wohnten Weise vorgenommen. Sie erfolgt in inerten Lösungsmitteln, z.B. nie¬ deren aliphatisehen Alkoholen, z.B. unter Verwendung geeigneter Hydride, wie beispielsweise Natriumborhydrid, gewünschtenfalls unter Zusatz von Was¬ ser.
Die Einführung des Restes R3-C0- in die Verbindungen III erfolgt auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise, beispielsweise so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben oder unter analoger Anwendung solcher Verfahren, wie sie in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0308917 beschrieben sind.
Die Umsetzung nach Verfahrensvariante c) erfolgt ebenfalls auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise, wie sie für die Herstellung von Harn¬ stoffderivaten aus Aminen bekannt ist, beispielsweise durch Zugabe einer wäßrigen Lösung eines Alkalieyanats (z.B. Kaliumcyanat) zu einer Lösung oder Suspension der Verbindung III im Sauren.
Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahrens im einzel¬ nen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläu¬ fig. Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum ab¬ destilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispiels¬ weise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem ge¬ eigneten Lösungsmittel, z.B. in Wasser, in einem chlorierten Kohlenwasser¬ stoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem niederen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), einem Keton, wie Aceton, oder einem Ether, wie THF oder Diisopropylether, das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird.
Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nichtlö- sungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmit¬ tels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z.B. mit wäßri¬ ger Ammoniaklösung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakolo¬ gisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln.
Die Ausgangsverbindungen II können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindungen IV mit den Verbin¬ dungen V (siehe beigefügtes Formelblatt), worin Rl, R2, R3, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe, z.B. ein Halogenatom (bevorzugt Chlor oder Brom) darstellt, oder unter analoger Anwendung solcher Verfahren, wie sie beispielsweise in den euro¬ päischen Patentanmeldungen EP-A-0268989 oder EP-A-0308917 beschrieben sind.
Die Ausgangsverbindungen III sind aus der EP-A-0308917 bekannt bzw. sie können auf analoge Weise wie dort beschrieben hergestellt werden.
Beispielsweise können die Ausgangsverbindungen III in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Nitroverbindungen durch Reduktion hergestellt werden. Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Insbesondere dienen die Beispiele auch da¬ zu, die Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie die Herstellung ausgewählter Ausgangsverbindungen exemplarisch zu beschreiben. Ebenso kön¬ nen weitere Verbindungen der Formel I sowie weitere Ausgangsverbindungen, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrens¬ techniken hergestellt werden. Die Abkürzung RT steht für Raumtemperatur, h steht für Stunde(n), min für Minute(n), Schmp. für Schmelzpunkt, Zers. für Zersetzung.
Beispiele
Endprodukte
1. 8-f2-(2(S)-Acetoxypropionylamino)-6-methyl-benzylaminol-2.3-dimethv1- imida-ZQπ,?-alpyridiη
O-Acetyl-L-miIchsäurechlorid (0,34 g, 2,25 Mol), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml), wird bei RT zu einer Lösung von 8-(2-Amino-6-methyl- benzylamino)-2,3-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin (0,56 g, 2,2 mMol) in was¬ serfreiem Dichlormethan (25 ml) getropft. Die Lösung wird anschließend 2 h bei RT gerührt und dann wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (3 x 15 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kie¬ selgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan « 9:1) gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen mit Rf«0,2 und Kristallisation aus Diisopropylether erhält man die Titelverbindung (0,76 g, 96 %) als farbloses Kristallisat. Schmp. 177-178'C, Drehwert (589 nm, 22*C): -37'C (c-1, CHC13).
2. 8-r2-(2(R)-Acetoxypropionylamino)-6-methyl-benzylaminol-2.3-dimethyl- imidazoπ.2-a1pyridin
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man aus O-Acetyl-D- miIchsäurechlorid und 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl-imida- zo[l,2-a]pyridin die Titelverbindung vom Schmp. 177-179*C. Drehwert (589 nm, 22*C): +40'C (c-1, CHC13).
3. 8-r2-(2(S)-Acetoxypropionv1amino)-6-methv1-benzylamino1-3-formv1-2-me- thv1-imidazoπ.2-a1pyridin
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man aus O-Acetyl-L- miIchsäurechlorid und 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-3-formyl-2-methyl- 1midazo[l,2-a]pyridin nach Kristallisation des Rohprodukts aus Essigester/- Diisopropylether die Titelverbindung vom Schmp. 132-136'C. 4. 8- ["2- (2(R) -Acetoxypropionyl ami no) -6-methyl -benzyl mi no1 -3-formyl -2-me- thv1 - imidazoπ .2-a1pyridin
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man aus O-Acetyl-D- iIchsäurechlorid und 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-3-formyl-2-methyl- imidazo[l,2-ajpyridin nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: To- luol/Dioxan - 9:1) und Kristallisation aus Essigester/Cyclohexan die Titel¬ verbindung vom Schmp. 131-134'C.
5. 8-r2-(2(S)-Hvdroxypropionylamino)-6-methyl-benzylamino!-2.3-dimethyl- imidazoπ.2-alpyridin
Eine Lösung von 8-[2-(2(S)-Acetoxypropionylamino)-6-methyl-benzylamino]- 2,3-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin (0,70 g, 1,77 mMol) in Methanol (15 ml) wird mit Natriummethanolat (0,2 ml 30 ige Lösung in Methanol) versetzt und 30 min bei RT gerührt. Danach wird Wasser (20 ml) zugegeben und das Metha¬ nol am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der im wäßrigen Rückstand ausge¬ fallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Va¬ kuum getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol = 9:1) gereinigt. Nach Einengen der Frak¬ tionen mit Rf=0,25 und Kristallisation aus Essigester/Diisopropylether wird die Titelverbindung (0,5 g) als beiges Kristallisat isoliert. Schmp. 185-186*C, Drehwert (589 nm, 22*C): -41'C (c-1, CHC13).
6. 8-T2-(2(R)-Hvdroxypropionylamino)-6-methyl-benzylamino!-2.3-dimethyl- imidazof1.2-alpyridin
Nach der in Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise erhält man aus 8-[2-(2(R)- Acetoxypropionylamino)-6-methyl-benzylamino]-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]py- ridin und Natriummethanolat die Titelverbindung. Schmp. 178-180'C, Drehwert (589 nm, 22*C): +37*C (c-1, CHC13).
7. 8-T2-( (Sl-Hvdroxypropionylamino)-6-methyl-benzylamino!-3-hvdroxyme- thv1-2-methyl-imidazori.2-alpyridin
Eine Suspension von 8-[2-(2(S)-Acetoxypropionylamino)-6-methyl-benzylami- no]-3-formyl-2-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin (0,51 g, 1,25 mMol) in wasser- freiem Methanol (40 ml) wird mit Natriummethanolat (0,1 ml einer 30 %igen Lösung in Methanol) 2 h bei RT gerührt. Anschließend wird Natriumborhydrid (0,55 g, 1,4 mMol) zu der gelben Lösung zugegeben und eine weitere Stunde bei RT gerührt. Danach wird Wasser (50 ml) zugegeben und das Methanol am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der im wäßrigen Rückstand ausgefallenen Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum ge¬ trocknet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Flie߬ mittel: Essigester/Methanol 20:1 bis 10:1) gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen mit Rf-0,3 und Kristallisation aus Essigester/Cyclohexan erhält man die Titelverbindung (0,26 g, 47 %) als beiges Pulver. Schmp. 164-168'C (Zers.).
8. 8-r2-(2(R)-Hydroxypropionylamino)-6-methyl-benzylaminol-3-hvdroχyme- thyl-2-methv1-imidazori.2-alpyridin
Nach der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise erhält man aus 8-[2-(2(R)- Acetoxypropionylamino)-6-methyl-benzylamino]-3-formyl-2-methyl-imida- zo[l,2-a]pyridin, Natriummethanolat und Natriumborhydrid die TitelVerbin¬ dung als beiges Pulver. Schmp. 166-170'C.
9a. 8-r2-f2-Chloracetylamino)-6-methyl-benzylamino1-2.3-dimethyl-imidazo- π.2-alpvridin
Eine Lösung von 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl-imidazo- [l,2-a]pyridin (0,28 g, 1 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) wird mit 1,1 Äquivalenten Chloracetylchlorid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Anschließend wird mit wäßriger Natriumcarbonatiösung (3 x 15 ml) extra¬ hiert. Die organische Phase wird mit Wasser (15 ml) gewaschen, über Magne¬ siumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation aus Essigester/- Diisopropylether wird die TitelVerbindung (0,35 g, 84 % d.Th.) als beiger Feststoff isoliert. Schmp. 159-162'C.
Nach der in Beispiel 9a beschriebenen Arbeitsweise werden durch Umsetzung von 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin bzw. von 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazo[l,2-a]- pyridin mit den entsprechenden Säurechloriden bzw. den Chlorameisensäure¬ estern folgende Verbindungen hergestellt: 9b. 2,3 Dimethyl-8-[6-methyl-2-(2-oxo-propionylamino)-benzylamino]-imida- zo[l,2-a]pyridin. Schmp. 156-158*C (Kristallisation aus Essigester/Di- isopropylether) .
9c. 8-[2-(2-Acetoxy-acetylamino)-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl-imida- zo[l,2-a]pyridin. Schmp. 96-98'C.
9d. 8-[2-(2-Chlorethoxycarbonylamino)-6-methyl-benzylamino]-2,3-dimethyl- imidazo[l,2-a]pyridin-hydrochlorid. Extraktion mit Wasser statt mit Natriumcarbonatlösung. Schmp. 199-202'C (Kristallisation aus Essig¬ ester).
9e. 8-[2-(2-Chlorethoxycarbonylamino)-6-methyl-benzylamino]-3-chlor-2-me- thyl-imidazo[l,2-a]pyridin. Schmp. 136-139'C.
9f. 8-[2-(4-Chlorbutyrylamino)-6-methyl-benzylamino]-2,3-dimethyl-imidazo- [l,2-a]pyridin. Schmp. 138-140'C.
9g. 8-[2-(4-Chlorbutyrylamino)-6-methyl-benzylamino]-3-chlor-2-methyl-imi- dazo[l,2-a]pyridin. Schmp. 130-132'C.
9h. 8-[2-(2-Methoxyacetylamino)-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl-imi- dazo[l,2-a]pyridin. Schmp. 130-131'C.
10a. 8-T2-(2-Acetylamino-acetylamino)-6-methyl-benzylaminol-2.3-dimethyl- imidazoπ.2-alpyridin
Eine Lösung von N-Acetylglycin (0,36 g, 3,0 mMol) in wasserfreiem Dichlor¬ methan (20 ml) wird bei -10*C mit N-Methylmorpholin (034 g, 3,0 mMol) ver¬ setzt und 1 h gerührt. Dann wird Chlorameisensäureisobutylester (0,4 ml, 3,0 mMol), gelöst in 5 ml Dichlormethan, zugetropft und wieder 1 h bei -10*C gerührt. Danach wird eine Lösung von 8-(2-Amino-6-methyl-benzylami- no)-2,3-dimethyl-imidazo[l,2a]pyridin (0,43 g, 1,5 mMol) in Dichlormethan (30 ml) zugetropft. Die Lösung wird dann auf RT erwärmt, 20 h gerührt und anschließend mit Wasser (4 x 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kie¬ selgel (Fließmittel: Essigester/Methanol 10:1) chromatographiert. Die Frak¬ tionen mit Rf-0,15 werden eingeengt und aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert. Die Titelverbindung (0,14 g, 26 %) wird als beiger Fest¬ stoff isoliert. Schmp. 192-195*C. Nach der in Beispiel 10a beschriebenen Arbeitsweise werden durch Umsetzung verschiedener Carbonsäuren mit Chlora eisensäureisobutylester und den ent¬ sprechend substituierten Imidazopyridinen folgende Verbindungen herge¬ stellt:
10b. 8-[2-(2-Acetylamino-acetylamino)-6-methyl-benzylamino]-3-formyl-2-me- thyl-imidazo[l,2-a]pyridin. Schmp. 150-154'C. 10c. 8-[2-(2-tert.-Butyloxycarbonylamino-acetylamino)-6-methyl-benzyla i- no]-2,3-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin. Schmp. 172-174'C. lOd. 8-[2-(2-tert.-Butyloxycarbonylamino-acetylamino)-6-methyl-benzylami- no]-3-formyl-2-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin. Schmp. 112-116'C. lOe. 2,3-Dimethyl-8-{2-[(pyridin-2-carbonyl)-amino]-6-methyl-benzylamino}- imidazo[l,2-a]pyridin. Schmp. 178-179*C. lOf. 2,3-Dimethyl-8-{2-[(pyridin-3-carbonyl)-amino]-6-methyl-benzylamino)- imidazo[l,2-a]pyridin. Schmp. 119-121'C.
11. 8-r2-(2-Amino-acetylamino)-6-methyl-benzylaminol-2.3-dimethyl-imidazo- fl,2-a1pγr1d1n
8-[2-(2-tert.-Butyloxycarbonylamino-acetylamino)-6-methyl-benzylamino]-2,3- dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin (0,44 g, 1 mMol) wird bei RT portionsweise zu einer Lösung von Anisol (2 ml) in Trifluoressigsäure (10 ml) gegeben und 30 min gerührt. Anschließend gibt man das Reaktionsgemisch in 2 N Natron¬ lauge (50 ml) und rührt 15 min bei 4'C. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Diisopropylether ausgerührt und getrocknet. Die Titelverbindung (0,29 g, 85 %) wird als beiger Feststoff isoliert. Schmp. 134-136*C.
12. 8-T2-(2-Amino-acetylamino)-6-methyl-benzylaminol-3-formyl-2-methyl-1mi- dazoπ.2-alpyridin
Nach der in Beispiel 11 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 8-[2-(2-tert.-Butyloxycarbonylamino-acetylamino)-6-methyl-benzylamino]-3- formyl-2-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin die Titelverbindung als beigen Fest¬ stoff. Schmp. 149-15rc. 13. 8-T2-.2-Amino-acetylamino)-6-methyl-benzylamino!-3-hydroxymethyl-2-me- thyl-imidazofl.2-alpyridin
Eine Lösung von 8-[2-(2-Amino-acetylamino)-6-methyl-benzylamino]-3-formyl- 2-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin (0,24 g, 0,68 mMol) in wasserfreiem Ethanol (25 ml) wird mit Natriumborhydrid versetzt und 30 min bei RT gerührt. Dann wird Wasser (50 ml) zugegeben und das Ethanol am Rotationsverdampfer ab¬ destilliert. Der Niederschlag im wäßrigen Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Danach wird der Feststoff nochmals aus Di¬ isopropylether ausgerührt und wieder getrocknet. Die Titelverbindung (0,29 g, 85 %) wird als beiger Feststoff isoliert. Schmp. 134-136*C.
14. 8-r2-(2-Acetv!amino-acetylamino)-6-methyl-benzylaminol-3-hydroxymethyl- 2-methyl-imidazoπ.2-alpyridin
Nach der in Beispiel 13 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 8-[2-(2-Acetylamino-acetylamino)-6-methyl-benzylamino]-3-formyl-2-methyl- imidazo[l,2-a]pyridin die Titelverbindung als beigen Feststoff. Schmp. 162-167'C.
15. 2.3-Dimethyl-8-r6-methyl-2-(3-oxo-butyry1amino)-benzylaminol-imidazo- π,2-alpγridin
Zu einer Suspension von 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl-imi- dazo[l,2-a]pyridin (1,0 g, 3,5 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (10 mg) in wasserfreiem Aceton (30 ml) wird eine Lösung von Diketen (0,7 ml 50 %ige Lösung in Aceton, 3,5 mMol) in 2 ml Aceton bei RT zugetropft. Es wird noch 1 h bei RT gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsver¬ dampfer abdestilliert und das verbleibende Öl aus Essigester umkristalli¬ siert. Die Titelverbindung (0,31 g, 10 %) wird als beiges Produkt isoliert. Schmp. 133-135'C.
16. 2.3-Dimethv1-8-r6-methy1-2-(3-oxo-butyrylamino)-benzyloχyl-imidazo- fl.2-alpyridin
Nach der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 8-(2-Amino-6-methyl-benzyloxy)-2,3-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyridin, Diketen und 4-Dimethylaminopyridin die Titelverbindung (49 %) als beiges Pulver. Schmp. 174-175'C.
17. 3-Formv1-2-methyl-8-f6-methyl-2-(3-oxo-butyrylamino)-benzyloxyl-imida- zo-π.2-alpyridin
Nach der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 8-(2-Amino-6-methyl-benzyloxy)-3-formyl-2-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin, Diketen und 4-Dimethylaminopyridin die TitelVerbindung (49 %) als beiges Pulver. Schmp. 174-175#C.
18. 8-r2-(3-Hvdroχy-butyrv1amino)-6-methyl-benzyloxyl-3-hvdroχymethyl-2- methyl-imidazoπ.2-alpyridin
Eine Lösung von 3-Formyl-2-methyl-8-[6-methyl-2-(3-oxo-butyrylamino)-benz- yloxy]-imidazo-[l,2-a]pyridin (0,8 g, 2,1 mMol) in Tetrahydrofuran (80 ml) und Ethanol (80 ml) wird mit Natriumborhydrid (80 mg) versetzt und 30 min bei RT gerührt. Danach wird mit Essigsäure neutralisiert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Me¬ thanol = 10:1) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf-0,15 werden einge¬ engt und aus Essigester kristallisiert. Die Titelverbindung (0,52 g, 65 %) wird als beiger Feststoff isoliert. Schmp. 168-169*C.
19. 2.3-Dimethyl-8-(6-methyl-2-ureido-benzylamino)-imidazori.2-alpyridin
Zu einer Suspension von 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl-imi- dazo[l,2-a]pyridin (0,56 g, 2 mMol) in 80 %iger Essigsäure (25 ml) wird eine Lösung von Kaliumcyanat (0,33 g, 4 mMol) in 8 ml Wasser bei RT langsam zugetropft. Die Lösung wird noch 2 h bei RT gerührt. Anschließend wird Wasser (80 ml) zugegeben und mit Essigester (4 x 75 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesium¬ sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Diisopropylether/- Essigester kristallisiert. Die Titelverbindung (0,18 g, 28 %) wird als beiger Feststoff isoliert. Schmp. 280*C Zers.). 20. 3-Formyl- - ethyl-8-(6-methyl-2-ureido-benzylamino)-imidazor1.2-al-py¬ ridin
Nach der in Beispiel 19 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-3-formyl-2-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin und Kaliumcyanat die TitelVerbindung (94 %) als beiges Pulver. Schmp. 291-292'C
21. 3-Hvdroxymethyl-2-methyl-8-(6-methv1-2-ureido-benzylamino)-imidazo- π,2-al-pγridin
Eine Lösung von 3-Formyl-2-methyl-8-(6-methyl-2-ureido-benzylamino)-imida- zo[l,2-a]-pyridin (0,27 g, 0,8 mMol) in Ethanol (20 ml) wird mit Natrium¬ borhydrid (30 mg, 0,8 mMol) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wird Wasser (50 ml) zugegeben und das Ethanol am Rotationsverdampfer ab¬ destilliert. Der Niederschlag im wäßrigen Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Chro¬ matographie an Kieselgel (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol = 10:1) ge¬ reinigt. Nach Einengen der Fraktionen mit Rf=0,3 und Kristallisation aus Diisopropylether wird die Titelverbindung (0,11 g, 41 %) als beiger Fest¬ stoff isoliert. Schmp. 247'C (Zers.).
22. 3-Chlor-2-methyl-8-(6-methyl -2-ureido-benzylamino)-imidazo-"l,2-al- pyridin
Nach der in Beispiel 19 angegebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin und Kaliumcyanat die Titelverbindung (72 %) als beiges Pulver. Schmp. 265-267*C. Ausgangsverbindungen
AI. 8-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-6-methyl-benzylamino)-2.3-dimethyl- imidazoπ.2-alpyridin
Zu einer Lösung von 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]pyridine (4,8 g) und 2-tert.-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzylchlorid (9,2 g) in Aceton (250 ml) gibt man bei RT 5,5 g Natriu jodid und 8,0 g Natriumcarbonat und erhitzt anschließend für 6 h unter Rückfluß zum Sieden. Nach Abkühlen der Lösung auf RT und Einengen wird der Rückstand in einem Gemisch aus 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser gelöst und die organische Phase wird abge¬ trennt. Nach drei weiteren Extraktionen mit jeweils 100 ml Ethylacetat wer¬ den die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Die Titelverbindung kristallisiert als schwach gelber Feststoff. Nach chro atografischer Reinigung an Kieselgel (Fließmit¬ tel: Toluol/Dioxan = 20:1) und U kristallisation aus Diisopropylether er¬ hält man 7,1 g (62 %) der TitelVerbindung vom Schmp. 149-152*C.
A2. 8-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-6-methyl-benzylamino)-3-formyl-2-methv1- imidazoπ.2-a1pyridin
Ausgehend von 8-Amino-3-formyl-2-methylimidazo[l,2-a]pyridin (4,0 g), 2-tert.-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzylchlorid (7,0 g), Natriumjodid (4,1 g) und Natriumcarbonat (6,1 g) in Aceton (250 ml) erhält man in analo¬ ger Anwendung des Verfahrens von Beispiel AI nach Chromatografie an Kiesel- gel (Fließmittel Toluol/Dioxan 9:1) und Umkristallisation aus Diisopropyl¬ ether 7,3 g (81 %) der Titelverbindung vom Schmp. 210-212'C.
A3. 8-(2-Aπιino-6-methyl -benzylamino)-2.3-dimethyl-i idazof1.2-alpyridin Methode A:
Eine Lösung von 8-(6-Methyl-2-nitrobeι.zylamino)-2,3-dimethylimidazo[l,2-a]- pyridin (61 g) in Methanol (5,5 1) wird in Gegenwart von 15 g Palladium auf Aktivkohle (5 %) als Katalysator bei RT und unter Atmosphärendruck für 1,5 h hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen wird der Rückstand in siedendem Ethylacetat yelϋst (2,7 1). Nach dem Abkühlen auf RT werden 51 g (82 %) der TitelVerbindung vom Schmp. 206-208'C isoliert. Methode B :
6,7 g 8-(2-tert. -Butoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimi- dazo[l,2-a]pyridin werden bei 25-30"C portionsweise zu einer Mischung aus Trifluoressigsäure (30 ml) und Anisol (3 ml) zugefügt. Nach 30-minütigem Rühren bei RT wird die Lösung in 100 ml Eiswasser gegossen und anschließend mit 75 ml 6 N Natronlauge versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und an Kieselgel chromatografisch gereinigt (Lösungsmittel: Toluol/Dioxan = 8:1). Nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat erhält man 3,1 g (62 %) der Titelverbindung vom Schmp. 206-208'C.
A4. 8-(2-Amino-6-methy1 -benzylamino)-3-for yl -2-methyl-imidazoπ,2-alpyri- din
Ausgehend von 8-(2-tert. -Butoxycarbonylamino-6-methyl -benzylamino)-3-for- myl-2-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin (3,6 g), Trifluoressigsäure (15 ml) und Anisol (5 ml) erhält man nach der für Beispiel A3 (Methode B) beschriebenen Arbeitsweise nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan - 9:1) und Kristallisation aus Essigester/Cyclohexan 2,3 g (76 %) der Ti¬ telverbindung vom Schmp. 230-234'C.
Bl. 8-(2-Amino-6-methyl -benzylamino)-3-chlor-2-methyl-imidazoπ.2-aloyri- din-hvdrochlorid
Eine Lösung von 3-Chlor-2-methyl-8-(6-methyl-2-nitro-benzylamino)-imida- zo[l,2-a]pyridin (2,0 g, 6 mmol) in Methanol (175 ml) und Dioxan (175 ml) wird mit Platin-auf-Kohle-Katalysator (5 %ig) versetzt und 2 h bei RT und Atmosphärendruck hydriert. Nach 2 h wird 2 N Salzsäure (5 ml) zugegeben und nochmals 1 h unter denselben Bedingungen hydriert. Danach wird der Kataly¬ sator abfiltriert, das Filtrat mit 2 N Natronlauge auf pH 8,5 gestellt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird in siedendem Essigester (400 ml) gelöst. Nach Abkühlen auf RT wird Diiso¬ propylether (250 ml) zugegeben und zur Vervollständigung der Kristallisa¬ tion 30 min bei 4*C gerührt. Danach wird der Niederschlag abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die TitelVerbindung (1,66 g, 92 %) wird als beiger Feststoff isoliert. Schmp. 243-246'C. B2. 3-Chlor-2-methyl -8-(6-methyl -2-nitro-benzylamino)-imidazoπ,2-alpyridin
Ausgehend von 8-Amino-3-chlor-imidazo[l,2-a]pyridin (9,26 g), 6-Methyl-2- nitrobenzylchlorid (10,5 g), Natriumcarbonat (13,7 g) und Natriumjodid (8,55 g) in Aceton (380 ml) erhält man nach der in Beispiel AI angegebenen Arbeitsweise nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan - 20:1) und Kristallisation aus Essigester/Cyclohexan 10,6 g (63 %) der Titelverbindung vom Schmp. 142-144'C.
B3. 8-Amino-3-chlor-imidazofl .2-alpyridin
Eine Suspension von 3-Chlor-2-methyl-8-pivaloylamino-imidazo[l,2-a]pyridin (4,0 g, 15 mmol) in 60 iger Schwefelsäure (25 ml) wird 1 h bei 100*C ge¬ rührt. Nach Abkühlen auf RT wird Wasser (100 ml) zugegeben und mit 10 N Natronlauge auf pH 10 gestellt. Dann wird mit Essigester ( 3 x 50 ml) ex¬ trahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in siedendem Toluol aufgenommen, mit Kieselgel geklärt und kristalli¬ siert. Die Titelverbindung wird als beiger Feststoff isoliert. Ausbeute 1,9 g (70 %), Schmp. 126-127'C.
B4. 3-Chlor-2-methyl-8-pivaloylamino-imidazofl ,2-alpyridin
Man löst 5,0 g (18,6 mmol) 2-Methyl-8-pivaloylamino-imidazo[l,2-a]pyridin- hydrochlorid, hergestellt aus 8-Amino-2-methyl-imidazo[l,2-a]pyridin und Pivaloylchlorid, Schmp. 229-230'C, in Eisessig (20 ml) und leitet bei 15*C langsam Chlorgas eingeleitet, bis die Reaktion nach DC-Kontrolle beendet ist (ca. 20 min). Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Essigester/Wasser (jeweils 30 ml) aufgenommen, mit gesättigter Natriu - hydrogencarbonatlösung basisch gestellt und extrahiert. Anschließend wird nochmals mit Essigester (3 x 30 ml ) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock¬ net und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 9:1) gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen mit Rf « 0,2 erhält man die Titelverbindung (4,1 g, 83 ) als farblosen Feststoff. Schmp. 117-118'C. Gewerbliche Anwendbarkeit
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakolo- gische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie weisen ins¬ besondere eine ausgeprägte Magensäuresekretionshemmung und eine ausgezeich¬ nete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern auf. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine hohe Wirkungsselektivi¬ tät, eine vergleichsweise lange Wirkungsdauer, eine gute enterale Wirksam¬ keit, das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine große therapeutische Breite aus.
Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z.B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen) ver¬ standen, die beispielsweise durch Mikroorganismen (z.B. Helicobacter pylo- ri), Bakterientoxine, Medikamente (z.B. bestimmte Antiphlogistika und Anti- rheumatika), Chemikalien (z.B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hierbei auch eine Eigenwirkung gegen den Keim Helicobacter pylori.
In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an verschiedenen Modellen, in denen die antiulcerogenen und die antisekretorischen Eigenschaften bestimmt werden, überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Vete¬ rinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Magens und/oder Darms verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der vorste¬ hend genannten Krankheiten. Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindun¬ gen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophy¬ laxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krank¬ heiten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder meh¬ rere Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs¬ oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen einge¬ setzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt und wobei durch die entsprechende Wahl der Hilfs- und Trägerstoffe eine auf den Wirkstoff und/oder auf den gewünschten Wirkungseintritt genau angepaßte galenische Darreichungsform (z.B. eine Retardform oder eine ma- gensaftresistente Form) erzielt werden kann.
Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelformu- lierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens ge¬ läufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten- hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem können beispielsweise Antioxidan- tlen, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentlen, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Per- meationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet wer¬ den.
Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appliziert werden.
Im ullijυiiiυIni-n hat u-. --Uli In er lliim.iium.- l/ In al-> vur -l I uM. erwiesen, «Ion «xlor <llo Wlrkstoffo bot oraler f.aho in ol or l-i-'i-srinsls von olwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,1 bis 1,5 mg/kg Kör¬ pergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzel¬ gaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intrave¬ nösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Do¬ sierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann auf¬ grund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Salze zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeuti¬ schen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestand¬ teile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminium¬ hydroxyd, Magnesiumaluminat; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispiels¬ weise Diazepam; Spasmolytika, wie z.B. Bietamiverin, Camylofin, Anticholi- nergica, wie z.B. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika, wie z.B. Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Amino¬ säuren enthalten.
Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Pharmaka, die die Säuresekretion hemmen, wie beispielsweise H -Blockern (z.B. Cimetidin, Ranitidin), H+/K+-ATPase- Hemmstoffen (z.B. Omeprazol , Pantoprazol), oder ferner mit sogenannten pe- ripheren Anticholinergika (z.B. Pirenzepin, Telenzepin) sowie mit Gastrin- Antagonisten mit dem Ziel, die Hauptwirkung in additivem oder überadditivem Sinn zu verstärken und/oder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu ver¬ ringern, oder ferner die Kombination mit antibakteriell wirksamen Substan¬ zen (wie z.B. Cephalosporinen, Tetracyclinen, Nalidixinsäure, Penicillinen oder auch Wismutsalzen) zur Bekämpfung von Helicobacter pylori. Pharmakologie
Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensäuresekretionshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Untersuchungen an tier¬ experimentellen Modellen nachgewiesen werden. Die in dem nachstehend aufge¬ führten Modell untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Nummern versehen worden, die den Nummern dieser Verbindungen in den Beispielen ent¬ sprechen.
Prüfung der sekretionshem enden Wirkung am perfundierten Rattenmagen
In der folgenden Tabelle A ist der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindun¬ gen nach intravenöser Gabe auf die durch Pentagastrin stimulierte Säurese¬ kretion des perfundierten Rattenmagens in vivo dargestellt.
Tabelle A
Nr. Dosis Hemmung der Säureausscheidung
Figure imgf000025_0001
i.v.
5 3 96
6 3 94
19 3 100
Methodik
Narkotisierten Ratten (CD-Ratte, weiblich, 200-250 g; 1,5 g/kg i.m. Ure- than) wurde nach Tracheotomie das Abdomen durch einen medianen Oberbauch¬ schnitt eröffnet und ein PVC-Katheter transoral im Ösophagus sowie ein wei¬ terer via Pylorus derart fixiert, daß die Schlauchenden eben noch in das Magenlumen hineinragten. Der aus dem Pylorus führende Katheter führte über eine seitliche Öffnung in der rechten Bauchwand nach außen. Nach gründlicher Spülung (ca. 50-100 ml) wurde der Magen mit 37*C warmer physiologischer NaCl -Lösung kontinuierlich durchströmt (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). In dem jeweils im 15 Minuten-Abstand aufgefangenen Effluat wurde der pH-Wert (pH-Meter 632, Glaselektrode EA 147; $ - 5 mm, Metrohm) sowie durch Titration mit einer frisch zubereiteten 0,01 N NaOH bis pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) die sezernierte HC1 bestimmt.
Die Stimulation der Magensekretion erfolgte durch Dauerinfusion von 1 μg/kg (- 1,65 ml/h) i.v. Pentagastrin (V. fern, sin.) ca. 30 min nach Operations¬ ende (d.h. nach Bestimmung von 2 Vorfraktionen). Die zu prüfenden Substan¬ zen wurden intravenös in 1 ml/kg Flüssigkeitsvolumen 60 min nach Beginn der Pentagastrin-Dauerinfusion verabreicht.
Die Körpertemperatur der Tiere wurde durch Infrarot-Bestrahlung und Heiz¬ kissen (automatische, stufenlose Regelung über rektalen Temperaturfühler) auf konstant 37,8-38βC gehalten.
In der Tabelle ist diejenige Dosis angegeben, die zu einer maximalen Hem¬ mung der Säuresekretion um ca. 100 % führte.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000027_0001
(I)
worin
RO 1-4C-Alkyl, Hydroxymethyl, Halogen oder Thiocyanat,
Rl 1-4C-Alkyl,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl ,
R3 Amino, Pyridyl, durch Halogen substituiertes l-4C-Alkoxy oder substi¬ tuiertes 1-4C-Alkyl mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Oxo, 1-4C-A1kylcarbonyloxy, Carboxy, Halogen, l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkoxycar- bonyl , Amino, l-4C-Alkylcarbonylamino und l-4C-Alkoxycarbonylamino,
R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy oder Halogen und
A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet, und ihre Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
RO 1-4C-A1 yl , Hydroxymethyl oder Halogen,
Rl 1-4C-Alkyl,
R2 1 -4C-Al kyl oder Hal ogen , R3 Amino, Pyridyl, durch Halogen substituiertes l-4C-Alkoxy oder substi¬ tuiertes 1-4C-A1kyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Oxo, l-4C-Alkylcarbonyloxy, Halogen, 1-4C-A1 - oxy, Amino, l-4C-Al ylcarbonylamino und l-4C-Alkoxycarbonylamino,
R4 Wasserstoff,
R5 Wasserstoff und
A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet, und ihre Salze.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin RO Methyl, Hydroxymethyl oder Chlor,
Rl Methyl ,
R2 1-4C-Alkyl, Chlor oder Fluor,
R3 Amino, durch Chlor substituiertes l-4C-Alkoxy oder substituiertes 1-4C- -Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Oxo, l-4C-Alkylcarbonyloxy, Chlor, l-4C-Alkoxy, Amino, 1-4C- Alkylcarbonylamino und l-4C-Alkoxycarbonylamino,
R4 Wasserstoff,
R5 Wasserstoff und
A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet, und ihre Salze.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin RO Methyl oder Hydroxymethyl ,
Rl Methyl ,
R2 1-4C-Alkyl,
R3 Amino, 1-Hydroxyethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Oxoethyl, Acetoxymethyl, 2-Oxopropyl , 2-Hydroxypropyl , 1-Butoxycarbonylaminomethyl , Acetamino- methyl, Aminomethyl, 3-Chlorpropyl , Methoxymethyl oder 2-Chlorethoxy,
R4 Wasserstoff,
R5 Wasserstoff und
A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet, und ihre Salze.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin RO Fluor bedeutet.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen RO Hydroxymethyl bedeutet, Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt), worin Rl, R2, R3, R4, R5 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, oder daß man
b) in Verbindungen der Formel III (siehe beigefügtes Formelblatt), worin RO, Rl, R2, R4, R5 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ha¬ ben, den Rest R3-C0- in geeigneter Weise einführt und gewünschtenfalls anschließend den Rest R3 in einen anderen Rest R3 überführt, oder daß man
c) zur Herstellung von Verbindungen I, in denen R3 Amino bedeutet, Verbin¬ dungen der Formel III (siehe beigefügtes Formelblatt), worin RO, Rl, R2, R4, R5 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Alkalicyanat umsetzt,
und daß man gewünschtenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend aus er¬ haltenen Salzen der Verbindungen I die Verbindungen I freisetzt.
7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon zusammen mit üblichen pharmazeu¬ tischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 und ihre pharmakologisch verträglichen Sal¬ ze zur Anwendung bei der Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krank¬ heiten.
9. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.
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