EP0773944A1 - Benzylimidazopyridine - Google Patents

Benzylimidazopyridine

Info

Publication number
EP0773944A1
EP0773944A1 EP95927725A EP95927725A EP0773944A1 EP 0773944 A1 EP0773944 A1 EP 0773944A1 EP 95927725 A EP95927725 A EP 95927725A EP 95927725 A EP95927725 A EP 95927725A EP 0773944 A1 EP0773944 A1 EP 0773944A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compounds
formula
methyl
hydrogen
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP95927725A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Richard Riedel
Stefan Postius
Wolfgang-Alexander Simon
Georg Rainer
Jörg Senn-Bilfinger
Gerhard Grundler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of EP0773944A1 publication Critical patent/EP0773944A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system

Definitions

  • the invention relates to new benzylimidazopyridines which are to be used in the pharmaceutical industry as active ingredients for the production of medicaments.
  • European patent application EP-A-0033094 describes imidazo [1,2-a] pyridines which carry an aryl substituent in the 8-position which preferably has a phenyl, thienyl, pyridyl or chlorine, fluorine, Methyl, tert-butyl, trifluoromethyl, methoxy or cyano-substituted phenyl radical.
  • the invention relates to compounds of the formula I (see attached formula sheet), in which R0 is methyl or hydroxymethyl,
  • R2 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
  • R4 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen or trifluoromethyl,
  • R5 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy or halogen and
  • A denotes 0 (oxygen) or NH, where R4 and R5 do not simultaneously denote hydrogen if R2 denotes 1-4C-alkyl, and their salts.
  • 1-4C-Alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and especially the methyl radical.
  • 1-4C-Alkoxy stands for an oxygen atom to which one of the 1-4C-alkyl radicals mentioned above is bound.
  • the methoxy radical is preferred.
  • Halogen in the sense of the invention is bromine, fluorine and especially chlorine.
  • Suitable salts for compounds of the formula I are preferably all acid addition salts. Particular mention should be made of the pharmacologically tolerable salts of the inorganic and organic acids usually used in galenics. Pharmacologically incompatible salts, which may initially be obtained as process products in the preparation of the compounds according to the invention on an industrial scale, are converted into pharmacologically acceptable salts by processes known to the person skilled in the art.
  • Suitable as such are water-soluble and water-insoluble acid addition salts with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, D-gluconic acid, benzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, sulfosalicylic acid, maleic acid, maleic acid Lauric acid, malic acid, fumaric acid, succinic acid, oxalic acid, tartaric acid, ebonic acid, stearic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or 3-hydroxy-2-naphthoic acid, the acids in the salt production - depending on whether it is a or multi-base acid and, depending on which salt is desired, be used in an equimolar or a different ratio.
  • acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid
  • R2 is hydrogen, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, chlorine or fluorine,
  • R4 is hydrogen, 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy
  • A is 0 (oxygen) or NH, where R4 is not hydrogen if R2 is 1-4C-alkyl, and their salts.
  • R4 is hydrogen
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I and their salts.
  • the method is characterized in that a) for the preparation of compounds of the formula I in which RO is hydroxymethyl, compounds of the formula II (see the enclosed formula sheet), in which R1, R2, R3, R4, R5 and A have the meanings given above , reduced, or that one
  • the compounds I obtained according to a), b) or c) are subsequently converted into their salts, or if desired the compounds I are subsequently released from the salts of the compounds I obtained.
  • the compounds II are reduced in a manner known per se to the person skilled in the art. It takes place in inert solvents, e.g. nie ⁇ their aliphatic alcohols, e.g. using suitable hydrides, such as sodium borohydride, if necessary with the addition of water.
  • inert solvents e.g. nie ⁇ their aliphatic alcohols
  • suitable hydrides such as sodium borohydride
  • reaction of the compounds III with the compounds IV is carried out in a manner known per se to the person skilled in the art, for example using methods analogous to those described in European patent applications EP-A-0268989 or EP-A-0308917.
  • a suitable leaving group is, for example, a halogen atom (preferably chlorine or bromine) or a methanesulfonyloxy group.
  • a base for example an inorganic hydroxide, such as sodium hydroxide, or an inorganic carbonate, such as potassium carbonate, or an organic nitrogen base, such as triethylamine, pyridine, collidine or 4-dimethylaminopyridine
  • catalysts such as Alkali iodide or tetrabutylammonium bromide
  • Y halogen
  • the reaction is advantageously carried out in the presence of an acid-binding agent (proton acceptor).
  • proton acceptors are alkali metal carbonates (such as potassium carbonate) or hydrogen carbonates (such as sodium hydrogen carbonate), or tertiary amines (such as triethylamine).
  • the substances according to the invention are isolated and purified in a manner known per se, e.g. such that the solvent is distilled off in vacuo and the residue obtained is recrystallized from a suitable solvent or subjected to one of the customary purification methods, such as, for example, column chromatography on a suitable support material.
  • Acid addition salts are obtained by dissolving the free base in a suitable solvent, e.g. in water, in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, a lower aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol), a ketone, such as acetone, or an ether, such as THF or diisopropyl ether, which contains the desired acid, or which contains the desired acid Acid is then added.
  • a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform
  • a lower aliphatic alcohol ethanol, isopropanol
  • a ketone such as acetone
  • an ether such as THF or diisopropyl ether
  • the salts are obtained by filtration, reprecipitation, precipitation with a non-solvent for the addition salt or by evaporation of the solvent. Salts obtained can by alkalization, for example with aqueous ammonia solution, are converted into the free bases, which in turn can be converted into acid addition salts. In this way, pharmacologically unacceptable acid addition salts can be converted into pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • the starting compounds II can be prepared in a manner known per se, for example by reacting the compounds VII with the compounds IV (see attached formula sheet), in which R1, R2, R3, R4, R5 and A have the meanings indicated above and X has one suitable leaving group, e.g. represents a halogen atom (preferably chlorine or bromine), or using methods analogous to those described, for example, in European patent applications EP-A-0 268989 or EP-A-0308917.
  • R1, R2, R3, R4, R5 and A have the meanings indicated above
  • X has one suitable leaving group, e.g. represents a halogen atom (preferably chlorine or bromine), or using methods analogous to those described, for example, in European patent applications EP-A-0 268989 or EP-A-0308917.
  • the starting compounds III are known from European patent application EP-A-0299470, the starting compounds IV can be prepared in an analogous manner to that described in European patent application EP-A-0308917.
  • the starting compounds V can be prepared in a manner known per se from the corresponding nitro compounds by reduction or by hydrolysis of suitable N-acyl derivatives.
  • the nitro compounds in turn can be prepared from the compounds III and corresponding nitro compounds corresponding to the compounds IV.
  • Examples 2-10 are prepared in an analogous manner, the amount of solvent and the temperature being able to be reduced in the case of more readily soluble derivatives.
  • the mixture is filtered while hot and a solution of 0.7 g of fumaric acid in 70 ml of acetone is added to the filtrate.
  • the mixture is left to crystallize for 5 hours with stirring and cooling and the hemifumarate of the title compound (mp. 191-192'C, dec.) Is separated off.
  • Example II By reacting the above compound analogously to Example Ec, after concentration on a rotary evaporator, the title compound is obtained as a crude product which is used directly in Example Ie.
  • the compounds of the formula I and their salts have valuable pharmacological properties which make them commercially usable. In particular, they have a pronounced inhibition of gastric acid secretion and an excellent gastric and intestinal protective effect in warm-blooded animals.
  • the compounds according to the invention are distinguished here by a high degree of selectivity of action, a comparatively long duration of action, good enteral activity, the absence of essential side effects and a large therapeutic breadth.
  • “Stomach and intestinal protection” in this context means the prevention and treatment of gastrointestinal diseases, in particular gastrointestinal inflammatory diseases and lesions (such as, for example, ulcer ventriculi, duodenal ulcer, gastritis, hyperacid or drug-induced irritable stomach), which are caused, for example, by microorganisms (eg Helicobacter pylori), bacterial toxins, medications (eg certain anti-inflammatory drugs and anti-rheumatic drugs), chemicals (eg ethanol), gastric acid or stressful situations.
  • the compounds of the invention also have an intrinsic activity against the Helicobacter pylori germ.
  • the compounds according to the invention surprisingly prove to be clearly superior to the compounds known from the prior art on various models in which the antiulcerogenic and the antisecretory properties are determined.
  • the compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable salts are outstandingly suitable for use in human and veterinary medicine, and are used in particular for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the stomach and / or intestine.
  • the invention therefore furthermore relates to the compounds according to the invention for use in the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned diseases.
  • the invention also includes the use of the compounds according to the invention for the production of medicaments which are used for the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned diseases.
  • the invention further comprises the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of the abovementioned diseases.
  • the invention further relates to medicaments which contain one or more compounds of the formula I and / or their pharmacologically tolerable salts.
  • the pharmaceuticals are produced by methods known per se and familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliaries and excipients suitable for the desired pharmaceutical formulations on the basis of his specialist knowledge.
  • active substance carriers for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctives, preservatives, solubilizers, colorants or in particular performance promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) can be used.
  • the active ingredients can be administered orally, parenterally or percutaneously.
  • the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of about 0.01 up to about 20, preferably 0.05 to 5, in particular 0.1 to 1.5 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 4, individual doses to achieve the desired result.
  • a daily dose of about 0.01 up to about 20, preferably 0.05 to 5, in particular 0.1 to 1.5 mg / kg of body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 4, individual doses to achieve the desired result.
  • parenteral treatment similar or (in particular when the active compounds are administered intravenously) generally lower doses can be used. Any person skilled in the art can easily determine the optimum dosage and mode of application of the active ingredients required on the basis of his or her specialist knowledge.
  • the pharmaceutical preparations can also comprise one or more pharmacologically active constituents of other groups of medicaments, such as antacids, for example aluminum hydroxide, magnesium aluminate; Tranquilizers, such as benzodiazepines, for example diazepam; Antispasmodics, e.g. Bieta iverin, Camylofin, Anticholinergica, such as e.g. Oxyphencycl i in, phencarbamide; Local anesthetics, e.g. Tetracaine, procaine; optionally also contain ferments, vitamins or amino acids.
  • antacids for example aluminum hydroxide, magnesium aluminate
  • Tranquilizers such as benzodiazepines, for example diazepam
  • Antispasmodics e.g. Bieta iverin, Camylofin
  • Anticholinergica such as e.g. Oxyphencycl i in, phencarbamide
  • the combination of the compounds according to the invention with Phar aka which inhibit acid secretion such as, for example, H 2 blockers (for example cimetidine, ranitidine), H + / K + -ATPase inhibitors (for example omeprazole, pantoprazole), or should be emphasized in particular furthermore with so-called peripheral anticholinergics (eg Pirenzepin, Telenzepin) and with gastrin antagonists with the aim of strengthening the main effect in an additive or superadditive sense and / or eliminating or reducing the side effects, or furthermore the combination with antibacterial effective substances (such as cephalosporins, tetracyclines, nalidixic acid, penicillins or bismuth salts) for combating Helicobacter pylori. pharmacology
  • H 2 blockers for example cimetidine, ranitidine
  • H + / K + -ATPase inhibitors for example omeprazole, pantoprazole
  • gastrin antagonists
  • the excellent gastric protective effect and the gastric acid secretion-inhibiting effect of the compounds according to the invention can be demonstrated in studies on animal experimental models.
  • the compounds according to the invention investigated in the model listed below have been given numbers which correspond to the numbers of these compounds in the examples.
  • Table A below shows the influence of the compounds according to the invention after intravenous administration on the acid secretion of the perfused rat stomach stimulated by pentagastrin in vivo.
  • anesthetized rats (CD rat, female, 200-250 g; 1.5 g / kg in urethane) were opened by a median upper abdominal incision and a PVC catheter transorally in the esophagus and a white ⁇ fixed via pylorus in such a way that the tube ends just protruded into the stomach lumen.
  • the catheter leading out of the pylorus led outwards through a lateral opening in the right abdominal wall.
  • warm physiological NaCl solution was continuously passed through (0.5 ml / min, pH 6.8-6.9; Braun-Unita I).
  • Dosimat 665 Metrohm 0.01 N NaOH to pH 7
  • the body temperature of the animals was kept at a constant 37.8-38 * C by infrared radiation and heating pad (automatic, stepless regulation via rectal temperature sensor).
  • the table shows the dose which led to a maximum inhibition of acid secretion by approximately 100%.

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten und Symbole die in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, und ihre therapeutische Anwendung zur Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.

Description

Benzylimidazopyridine
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Benzylimidazopyridine, die in der pharmazeu¬ tischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln ver¬ wendet werden sollen.
Bekannter technischer Hintergrund
In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0033094 werden Imidazo[l,2-a]py- ridine beschrieben, die in 8-Position einen Arylsubstituenten tragen, der bevorzugt ein Phenyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder ein durch Chlor, Fluor, Me¬ thyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl , Methoxy oder Cyan substituierter Phenyl- rest ist. Als besonders interessante Arylreste sind in der EP-A-0033094 die Reste Phenyl, o- oder p-Fluorphenyl , p-Chlorphenyl und 2,4,6-Trimethyl- phenyl genannt, wovon die Reste Phenyl, o- oder p-Fluorphenyl und 2,4,6- Trimethylphenyl besonders bevorzugt sind. - In den europäischen Patentan¬ meldungen EP-A-0204285, EP-A-0 228006, EP-A-0268989 und EP-A-0308917 werden Imidazo[l,2-a]pyridine beschrieben, die in 3-Position einen ungesät¬ tigten aliphatischen Rest, insbesondere einen (substituierten) Alkinylrest tragen. - In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0266890 werden Imida- zo[l,2-a]pyridine beschrieben, die in 8-Position durch einen Alkenyl-, Al- kyl- oder Cycloalkylalkylrest substituiert sind.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen Verbindun¬ gen, die sich von den Verbindungen des Standes der Technik insbesondere durch die Substitution in 3- oder in 8-Position unterscheiden, überraschen¬ de und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindungen sind Verbindungen der Formel I (siehe beigefüg¬ tes Formelblatt), worin R0 Methyl oder Hydroxymethyl ,
Rl 1-4C-Alkyl,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl,
R3 l-4C-Alkoxy,
R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy oder Halogen und
A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet, wobei R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn R2 1-4C-Alkyl bedeutet, und ihre Salze.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methylrest.
l-4C-Alkoxy steht für ein Sauerstoffatom, an das einer der vorstehend ge¬ nannten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Bevorzugt ist der Methoxyrest.
Halogen im Sinne der Erfindung ist Brom, Fluor und insbesondere Chlor.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I bevorzugt alle Säureadditi¬ onssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträg¬ lichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielswei¬ se bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze überge¬ führt. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säuread¬ ditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bern¬ steinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, E bonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfon- säure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrba- sige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimo- laren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden. Hervorzuhebende Verbi ndungen der Formel I si nd sol che , i n denen
RO Methyl oder Hydroxymethyl ,
Rl 1 -4C-Al kyl ,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Chlor oder Fluor,
R3 l-4C-Alkoxy,
R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy,
R5 Wasserstoff und
A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet, wobei R4 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R2 1-4C-Alkyl bedeutet, und ihre Salze.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
RO Methyl oder Hydroxymethyl ,
Rl Methyl ,
R2 Chlor,
R3 l-4C-Alkoxy,
R4 Wasserstoff,
R5 Wasserstoff und
A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet, und ihre Salze.
Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt:
Tabelle 1
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit R1-CH3, A-0 (Sauerstoff) und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
RO R2 R3 IM R5
CH, H H O OCCHH33 5-CH3 H
CH, F F O OCCHH33 H H
CH3 0 OCCHH33 O OCCHH3 H H
CH3 CCHH,3, OOCCHH,3 3-OCH3 H CH3 CCll O0CCHH3, H H CH3 HH OOCCHH3, 3-CH, H Fortsetzung Tabel l e 1 :
RO R2 R3 R4 R5
CH3 CH, 0CH3 5-CH3 H
CH20H CH3 0CH3 5-C1 H
Tabelle 2
Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit R1=CH,, A=NH und den folgenden weiteren Substituentenbedeutungen:
RO R2 R3 R4 R5
CH3 0CH3 0CH3 H H
CH3 Cl OC2H5 H H
und die Salze der in den Tabellen genannten Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch ge¬ kennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen RO Hydroxyme¬ thyl bedeutet, Verbindungen der Formel II (siehe das beiliegende For¬ melblatt), worin Rl, R2, R3, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeu¬ tungen haben, reduziert, oder daß man
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen RO Methyl be¬ deutet, Verbindungen der Formel III (siehe das beiliegende Formel- blatt), worin Rl und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel IV (siehe beiliegendes Formelblatt), worin R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine ge¬ eignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen RO Methyl be¬ deutet, Verbindungen der Formel V (siehe beiliegendes Formelblatt), wo¬ rin Rl, R2, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel VI (siehe beiliegendes Formelblatt), worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen hat und Y eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt
und daß man gewünschtenfalls anschließend die nach a), b) oder c) erhalte¬ nen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Verbindungen I freisetzt.
Die Reduktion der Verbindungen II wird in einer dem Fachmann an sich ge¬ wohnten Weise vorgenommen. Sie erfolgt in inerten Lösungsmitteln, z.B. nie¬ deren aliphatischen Alkoholen, z.B. unter Verwendung geeigneter Hydride, wie beispielsweise Natriumborhydrid, gewünschtenfalls unter Zusatz von Was¬ ser.
Die Umsetzung der Verbindungen III mit den Verbindungen IV erfolgt auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise, beispielsweise unter analoger Anwen¬ dung solcher Verfahren, wie sie in den europäischen Patentanmeldungen EP-A-0268989 oder EP-A-0308917 beschrieben sind.
Eine geeignete Abgangsgruppe ist beispielsweise ein Halogenatom (bevorzugt Chlor oder Brom) oder eine Methansulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base (z.B. eines anorganischen Hy¬ droxids, wie Natriumhydroxid, oder eines anorganischen Carbonates, wie Ka¬ liumcarbonat, oder einer organischen Stickstoffbase, wie Triethylamin, Pyridin, Kollidin oder 4-Dimethylaminopyridin), wobei durch Zusatz von Katalysatoren, wie Alkalijodid oder Tetrabutylammoniumbromid, die Reak¬ tionsführung begünstigt werden kann.
Die Umsetzung der Verbindungen V mit den Verbindungen VI erfolgt ebenfalls auf eine dem Fachmann an sich bekannte Weise wie sie für die Herstellung von aromatischen Urethanen üblich ist, bevorzugt durch Umsetzung der Ver¬ bindungen V mit Halogenameisensäureestern (Y = Halogen), wie Chlorameisen¬ säureestern, in inerten Lösungsmitteln. Die Umsetzung erfolgt vorteilhaf¬ terweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels (Protonenakzeptors). Als Protonenakzeptoren seien beispielsweise Alka imetallcarbonate (wie Kalium- carbonat) oder -hydrogencarbonate (wie Natriumhydrogencarbonat), oder ter¬ tiäre Amine (wie Triethylamin) genannt.
Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahrens im einzel¬ nen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläu¬ fig.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum ab¬ destilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispiels¬ weise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem ge¬ eigneten Lösungsmittel, z.B. in Wasser, in einem chlorierten Kohlenwasser¬ stoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem niederen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), einem Keton, wie Aceton, oder einem Ether, wie THF oder Diisopropylether, das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird.
Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nichtlö- sungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmit¬ tels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z.B. mit wäßri- ger Ammoniaklösung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakolo¬ gisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln.
Die Ausgangsverbindungen II können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindungen VII mit den Verbin¬ dungen IV (siehe beiliegendes Formelblatt), worin Rl, R2, R3, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe, z.B. ein Halogenatom (bevorzugt Chlor oder Brom) darstellt, oder unter ana¬ loger Anwendung solcher Verfahren, wie sie beispielsweise in den europäi¬ schen Patentanmeldungen EP-A-0 268989 oder EP-A-0308917 beschrieben sind.
Die Ausgangsverbindungen III sind aus der europäischen Patentanmeldung EP-A-0299470 bekannt, die Ausgangsverbindungen IV können auf analoge Weise wie in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0308917 beschrieben hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen V können in an sich bekannter Weise aus den ent¬ sprechenden Nitroverbindungen durch Reduktion oder durch Hydrolyse geeig¬ neter N-Acylderivate hergestellt werden. Die Nitroverbindungen ihrerseits lassen sich aus den Verbindungen III und entsprechenden, zu den Verbin¬ dungen IV korrespondierenden Nitroverbindungen herstellen.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Insbesondere dienen die Beispiele auch da¬ zu, die Umsetzungen gemäß den Verfahrensvarianten a, b und c sowie die Her¬ stellung ausgewählter Ausgangsverbindungen exemplarisch zu beschreiben. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I sowie weitere Ausgangsver¬ bindungen, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung übli¬ cher Verfahrenstechniken hergestellt werden. Die Abkürzung RT steht für Raumtemperatur, h steht für Stunde(n), min für Minute(n), Schmp. für Schmelzpunkt, Zers. für Zersetzung. Bei spiel e
Endprodukte
1. 8- (6-Chl or-2-methoxycarbonv1 amino-benzyl amino) -2-methy1 - imidazoπ .2-a1 - pyridin-3-methanol
1,6 g 8-(6-Chlor-2-methoxycarbonylamino-benzylamino)- -methyl-imidazo[1,2- a]pyridin-3-carboxaldehyd und 0,16 g Natriumborhydrid werden in 100 ml Me¬ thanol bei 40-50*C gerührt, bis das Dünnschichtchromatogramm vollständige Umsetzung anzeigt. Man konzentriert im Rotationsverdampfer auf ca. 20 ml, versetzt mit Wasser und kühlt im Eisbad. Man filtriert, wäscht mit Wasser und kristallisiert den Niederschlag aus Acetonitril um. Man erhält 1,5 g (94 %) der Titelverbindung. Schmp. 167-168'C (Zers.).
In analoger Weise werden die Verbindungen der Beispiele 2 - 10 hergestellt, wobei man bei leichter löslichen Derivaten die Lösungsmittelmenge und die Temperatur verringern kann.
2. 8-(6-Fluor-2-methoχycarbonylamino-benzylamino)-2-methv1-imidazori.2-al- pyridin-3-methanol. Schmp. 155-156'C (aus Dichlormethan/Petrolether).
3. 8-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl-benzylamino)-2-methyl-imidazo- fK2-alpyridin-3-methanol . Schmp. 170-172'C unter Zers. (aus Toluol).
4. 8-(2-Methoxycarbonylamino-5-methyl-benzylamino)-2-methyl-imidazo- π.2-alDyridin-3-methanol . Schmp. 187-188'C (Zers.).
5. 8-(2-Methoxycarbonylamino-3.6-dimethyl-benzylamino)-2-methyl-imidazo- π,2-alpyridin-3-methano1. Schmp. 179-180'C (aus Toiuol/Diisopropyl- ether).
6. 8-(3-Methoxy-2-methoxycarbonylamino-6-methyl-benzylamino)-2-methyl- imidazofl,2-alpyridin-3-methanol . Schmp. 118-122'C (Zers.).
7. 8-(6-Chlor-2-methoxycarbonylamino-benzyloxy)-2-methyl-imidazoπ.2-al- pyridin-3-methanol . Schmp. 184-186'C unter Zers. (aus Acetonitril). 8. 8-(6-Methoxy-2-methoxycarbonylamino-benzylamino)-2-methyl-imidazo- π.2-alpyridin-3-methanol . Schmp. 159-161'C.
9. 8-(6-Fluor-2-methoxycarbonylamino-benzyloxy1-2-methyl-imidazoπ.2-al- pyridin-3-methanol . Schmp. 175-176βC (Zers.).
10. 8-(2-Methoxycarbonylamino-3.5-dimethyl-benzyloxy)-2-methyl-i idazo- π.2-alpyridin-3-methanol . Schmp. 155"C unter Zers. (aus Toluol/- Petrolether) .
11. 8-(6-Chlor-2-methoxycarbonylamino-benzylamino)-2.3-dimethyl -imidazo- f1.2-alpyridin
Man rührt eine Mischung von 1,98 g 8-Amino-2,3-dimethyl-imidazo[l,2-a]pyri- din, 2,5 g (3-Chlor-2-chlormethyl-phenyl )carbamidsäuremethylester, 2,6 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 0,4 g Natriumiodid in 50 ml Aceton 30 h bei RT. Man filtriert in der Wärme und versetzt das Filtrat mit einer Lö¬ sung von 0,7 g Fumarsäure in 70 ml Aceton. Man läßt 5 h unter Rühren und Kühlen kristallisieren und trennt das Hemifumarat der Titelverbindung (Schmp. 191-192'C, Zers.) ab. Man suspendiert es in Wasser/Aceton und stellt mit verdünnter Natronlauge auf pH 10. Dann schüttelt man mit Di- chlor ethan aus, engt im Rotationsverdampfer ein und kristallisiert den Rückstand aus Ethylacetat/Petrolether um. Man erhält die Titelverbindung in 65 % Ausbeute (Schmp. 146-147'C, Zers.).
Ausgangsverbindungen
A. (3-Ch1or-2-ch1ormethy1-phenyl)carbamidsäuremethv1ester
a. Man tropft zu einer Suspension von 17.2 g 2-Amino-6-chlorbenzoesäure in 300 ml Ether unter Rühren bei 5'C in 1 h 100 ml einer 1 m Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (H2-Entwicklung). Man rührt noch 0,5 h, tropft 6 ml Wasser, 6 ml 15 %ige Natriumhydroxidlösung und 16 ml Wasser zu und rührt noch 1 h bei 0*C. Man filtriert die Salze ab, wäscht mit Ether aus, engt die Filtrate im Vakuum ein und kristalli- siert den Rückstand aus Petrolether (100/140'C). Man erhält 9,6 g (61 %) 2-Amino-6-chlorbenzylalkohol vom Schmp. 81-82 *C.
b. Zu 9,0 g der voranstehenden Verbindung und 4,6 ml Pyridin in 200 ml Dichlor ethan tropft man bei 0-5'C in 10 min 4,41 ml Chlorameisen¬ säuremethylester und rührt noch 2 h im Eisbad. Man wäscht die organi¬ sche Lösung mit Wasser, versetzt mit 50 ml Petrolether (100-140*C), engt am Rotationsverdampfer auf ca. 50 ml ein und erhält 11,5 g (93,4 %) (3-Chlor-2-hydroxymethyl-phenyl)carbamidsäuremethylester vom Schmp. 126-127'C.
c. Man tropft zu 11,0 g der voranstehenden Verbindung in 150 ml Dichlor¬ methan 3,9 ml Thionylchlorid und rührt noch 4 h bei 35-40'C. Man setzt 50 ml Petrolether (100/140'C) zu, engt am Rotationsverdampfer auf ca. 50 ml ein, rührt noch 2 h und wäscht mit Petrolether (40*C). Man erhält 10,6 g (88,8 %) der Titelverbindung vom Schmp. 136-137*C.
B. (2-Chlormethyl -3-fluorphenv1 )carbamidsäuremethyl ester
a. Analog Beispiel Aa erhält man aus 2-Amino-6-fluorbenzoesäure und Lithiumaluminiumhydrid in 81 % Ausbeute 2-Amino-6-fluorbenzylalkohol vom Schmp. 87-88'C.
b. Analog Beispiel Ab erhält man aus voranstehender Verbindung und Chlor¬ ameisensäuremethylester in 92 % Ausbeute (3-Fluor-2-hydroxymethyl- phenyl)carbamidsäuremethylester vom Schmp. 92-94'C.
c. Analog Beispiel Ac erhält man aus voranstehender Verbindung und Thio¬ nylchlorid in 92 % Ausbeute die Titelverbindung vom Schmp. 113-114'C.
C. ( 2-Chl ormethyl -6-methyl phenyl )carhamidsäuremethyl ester
Analog Beispiel A erhält man aus 2-Amino-3-methylbenzylalkohol und Chlorameisensäuremethylester (2-Hydroxymethyl-6-methylphenyl)carba- idsäuremethylester vom Schmp. 90-9TC und weiter daraus mit Thionyl¬ chlorid die Titelverbindung vom Schmp. 115-116'C. D. (2-Chlormethyl -4-methylphenyl )carbamidsäuremethylester
Analog Beispiel A erhält man aus 2-Amino-4-methylbenzylalkohol und Chlorameisensäuremethylester nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester (2-Hydroxymethyl-4-methyl-phenyl)carbamidsäure- ethylester als Öl und weiter daraus mit Thionylchlorid die Titel¬ verbindung vom Schmp. 126-127'C (aus Diisopropylether) .
E. (2-Chlormethyl-3,6-dimethylphenyl Icarbamidsäuremethylester
a. Zu 0,70 g 2-Amino-3,6-dimethylbenzylalkohol und 0,37 ml Pyridin in 20 ml Dichlormethan tropft man bei 0-5'C in 20 min 0,36 ml Chlor¬ ameisensäuremethylester in 2 ml Dichlormethan, rührt noch 0,5 h, wäscht 3 x mit Wasser, trocknet die Lösung und engt im Vakuum ein. Das zurück¬ bleibende Öl wird mit Diisopropylether und Petrolether (40'C) zur Kristallisation gebracht. Man erhält 0,79 g (82 %) (2-Hydroxymethyl- 3,6-dimethylphenyl)carbamidsäuremethylester vom Schmp. 94-95*C.
b. Man tropft zu 0,75 g der voranstehenden Verbindung in 20 ml Dichlor¬ methan bei 0-5'C 0,26 ml Thionylchlorid, rührt noch 15 min, engt im Vakuum ein, chromatographiert an Kieselgel mittels Essigsäureethylester und kristallisiert aus Diisopropylether. Man erhält 0,52 g der Titel¬ verbindung vom Schmp. 127-128*C.
F. (2-Chlormethv1-6-methoxy-3-methylphenyl )carbamidsäuremethylester
a. 15 g 7-Methoxy-4-methylindol-2,3-dion (Houben-Weyl VI1/4, 17) und 150 ml 10 % Natriumhydroxidlösung werden auf 100'C erwärmt und in 30 min 75 ml 30 % Wasserstoffperoxidlösung zugetropft. Man rührt noch 15 min bei 100*C, stellt mit halbkonzentrierter Salzsäure auf pH 4 und extrahiert die wäßrige Lösung mit Isopropylacetat. Die organische Lösung wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Essigsäureethylester/Isopropanol (4:1) chromatographiert. Man erhält 1 g 2-Amino-3-methoxy-6-methylbenzoesäure vom Schmp. 118-120'C (Zers.) nach Anreiben mit Petrolether. b. Man reduziert 0,85 g der voranstehenden Verbindung in 10 ml Tetra- hydrofuran mit 11,7 ml 1 m Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran analog Beispiel Aa). Man erhält 0,64 g (82 %) 2-Amino-3-methoxy-6- methylbenzylalkohol vom Schmp. 70-72*C, kristallisiert aus Petrolether (50/70'C).
c. Durch Umsetzung der voranstehenden Verbindung analog Beispiel Ea erhält man nach Kristallisieren aus Petrolether (50/70'C) in 89 % Ausbeute (2-Hydroxymethyl-6-methoxy-5-methylphenyl )carbamidsäuremethylester vom Schmp. 89-93'C.
d. Durch Umsetzung der voranstehenden Verbindung analog Beispiel Ec erhält man nach Einengen am Rotationsverdampfer die TitelVerbindung als Roh¬ produkt, welches direkt in Beispiel Ie eingesetzt wird.
6. (2-Chlormethyl-3-methoχyphenyl )carbamidsäuremethv1ester
a. Man erwärmt eine Mischung von 10 g 2-[(2,2-Dimethyl-l-oxopropyl)- amino]-6-methoxybenzoesäure (J.Org.Chem. 50, 718, 1985), 20 ml Wasser und 45 ml konzentrierter Schwefelsäure 8 h auf 70*C, gibt auf Eis und stellt mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 5. Man extrahiert mit Isopro- pylacetat, engt die organische Lösung im Vakuum ein und kristallisiert aus Toiuol/Petrolether (40'C) um. Man erhält 4,6 g (69 %) 2-Amino-6- methoxybenzoesäure vom Schmp. 79-81*C.
b. Man reduziert die voranstehende Verbindung analog Beispiel Fb und erhält in 55 % Ausbeute 2-Amino-6-methoxybenzylalkohol vom Schmp. 59-60'C (aus Diisopropylether/Petrolether (40*C)).
c. Durch Umsetzung der voranstehenden Verbindung analog Beispiel Ea mit Chlorameisensäuremethylester erhält man (2-Hydroxymethyl-3-methoxy- phenyl)carbamidsäuremethylester vom Schmp. 94,5-96'C.
d. Aus der voranstehenden Verbindung erhält man analog Beispiel Ab mit Thionylchlorid in 84 % Ausbeute die Titelverbindung vom Schmp. 131-133'C (aus Diisopropylether). H. 8-(6-Chlor-2-methoχycarbonylamino-benzylamino)-2-methyl-imidazoπ.2-al- pyridin-3-carboxaldehvd
Man rührt eine Mischung von 1,2 g 8-Amino-2-methyl-imidazo[l,2-a]-pyridin- 3-carboxaldehyd, 1,7 g (3-Chlor-2-chlormethyl-phenyl)carbamid-säuremethyl- ester, 1,5 g feinkörnigem wasserfreiem Natriumcarbonat und 0,2 g Natriumio- did in 40 ml Aceton 7 h bei 50'C. Man versetzt mit 60 ml Eis/Wasser, dann mit Eisessig bis pH 7,5 und rührt noch 30 min. Man filtriert, wäscht mit Wasser, löst in 300 ml Isopropylacetat, trocknet mit Magnesiumsulfat und klärt mit Aktivkohle. Dann konzentriert man auf ca. 80 ml und kühlt im Eis. Man erhält 1,8 g (76 %) der TitelVerbindung vom Schmp. 194-196'C.
I. Durch Umsetzung analog Beispiel H von 8-Amino-2-methyl-imidazo[l,2-a]- pyridin-3-carboxaldehyd mit
(2-Chlormethyl-3-fluorphenyl)carbamidsäuremethylester, (2-Chlormethyl-6-methylphenyl)carbamidsäuremethylester, (2-Chlormethyl-4-methylphenyl)carbamidsäuremethylester, (2-Chlormethyl-3,6-dimethylphenyl)carbamidsäuremethylester, (2-Chlormethyl-6-methoxy-3-methylphenyl)carbamidsäuremethylester und (2-Chlormethyl-3-methoxyphenyl)carbamidsäuremethylester erhält man
a. 8-(6-Fluor-2-methoxycarbonv1amino-benzylamino)-2-methy1-imidazoπ.2-al- pyridin-3-carboxaldehvd. Schmp. 142-144'C (aus Diisopropylether nach Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat).
b. 8-(2-Methoxycarbonylamino-3-methyl -benzylamino)-2-methyl-imidazo- f1.2-alpyridin-3-carboxaldehvd. Schmp. 195-196*C unter Zers. (aus Toluol/Petrolether).
c. 8-(2-Methoxycarbonylamino-5-methyl-benzylamino)-2-methyl-i idazo- π.2-a1pyridin-3-carboxaldehvd. Schmp. 144-146'C (aus Toluol/Petrol¬ ether nach Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat).
d. 8-(2-Methoxycarbony1amino-3,6-dimethv1-benzylamino)-2-methyl-i idazo- n.2-alpyridin-3-carboxaldehvd. Schmp. 170-170,5*C (aus Toluol/Petrol¬ ether nach Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat). e. 8-(3-Methoxy-2-methoxycarbonylamino-6-methyl-benzylamino)-2-methyl- imidazo[1 ,2-alpyridin-3-carboxal ehyd. Schmp. 176-178'C (aus Toluol/Petrolether nach Chromatographie über Kieselgel mit Ethyl¬ acetat) .
f. 8-(6-Methoxy-2-methoxycarbonylamino-benzylamino)-2-methyl-i idazo- π.2-alpyridin-3-carboxaldehvd. Schmp. 146-149'C (aus Toluol nach Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat).
K. Durch Umsetzung analog Beispiel H von 8-Hydroxy-2-methyl-imidazo- [l,2-a]pyridin-3-carboxaldehyd mit
(3-Chlor-2-chlormethyl-phenyl)carbamidsäuremethylester, (2-Chlormethyl-3-fluorphenyl)carbamidsäuremethylester und (2-Chlormethyl-3,6-dimethylphenyl)carbamidsäuremethylester erhält man
a. 8-(6-Chlor-2-methoxycarbonylamino-benzyloxy)-2-methyl-imidazof1.2-al- pyridin-3-carboxaldehvd. Schmp. 233-234*C (aus Acetonitril).
b. 8-(6-Fluor-2-methoxycarbonylamino-benzyloxy)-2-methyl-imidazof1.2-al- pyridin-3-carboxaldehvd. Schmp. 214-216*C (aus Toluol/Petrolether).
c. 8-(2-Methoxycarbonylamino-3,6-dimethyl-benzyloxy)-2-methyl-imidazo- π.2-a1pyridin-3-carboxaldehvd. Schmp. 171-172'C (nach Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat).
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakolo- gische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie weisen ins¬ besondere eine ausgeprägte Magensäuresekretionshemmung und eine ausgezeich¬ nete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern auf. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine hohe Wirkungsselektivi¬ tät, eine vergleichsweise lange Wirkungsdauer, eine gute enterale Wirksam¬ keit, das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine große therapeutische Breite aus.
Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z.B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen) ver¬ standen, die beispielsweise durch Mikroorganismen (z.B. Helicobacter pylo- ri), Bakterientoxine, Medikamente (z.B. bestimmte Antiphlogistika und Anti- rheumatika), Chemikalien (z.B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hierbei auch eine Eigenwirkung gegen den Keim Helicobacter pylori.
In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an verschiedenen Modellen, in denen die antiulcerogenen und die antisekretorischen Eigenschaften bestimmt werden, überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Vete¬ rinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Magens und/oder Darms verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der vorste¬ hend genannten Krankheiten. Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindun¬ gen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophy¬ laxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krank¬ heiten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder meh¬ rere Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs¬ oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen einge¬ setzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt und wobei durch die entsprechende Wahl der Hilfs- und Trägerstoffe eine auf den Wirkstoff und/oder auf den gewünschten Wirkungseintritt genau angepaßte galenische Darreichungsform (z.B. eine Retardform oder eine ma- gensaftresistente Form) erzielt werden kann.
Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelformu- lierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens ge¬ läufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten- hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidan- tien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Per- eationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet wer¬ den.
Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,1 bis 1,5 mg/kg Kör¬ pergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzel- gaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intrave¬ nösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Do¬ sierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann auf¬ grund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Salze zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeuti¬ schen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestand¬ teile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminium¬ hydroxyd, Magnesiumaluminat; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispiels¬ weise Diazepam; Spasmolytika, wie z.B. Bieta iverin, Camylofin, Anticholi- nergica, wie z.B. Oxyphencycl i in, Phencarbamid; Lokalanaesthetika, wie z.B. Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Amino¬ säuren enthalten.
Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Phar aka, die die Säuresekretion hemmen, wie beispielsweise H2-Blockern (z.B. Cimetidin, Ranitidin), H+/K+-ATPase- Hemmstoffen (z.B. Omeprazol , Pantoprazol), oder ferner mit sogenannten pe- ripheren Anticholinergika (z.B. Pirenzepin, Telenzepin) sowie mit Gastrin- Antagonisten mit dem Ziel, die Hauptwirkung in additivem oder überadditivem Sinn zu verstärken und/oder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu ver¬ ringern, oder ferner die Kombination mit antibakteriell wirksamen Substan¬ zen (wie z.B. Cephalosporinen, Tetracyclinen, Nalidixinsäure, Penicillinen oder auch Wismutsalzen) zur Bekämpfung von Helicobacter pylori. Pharmakologie
Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensäuresekretionshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Untersuchungen an tier¬ experimentellen Modellen nachgewiesen werden. Die in dem nachstehend aufge¬ führten Modell untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Nummern versehen worden, die den Nummern dieser Verbindungen in den Beispielen ent¬ sprechen.
Prüfung der sekretionshemmenden Wirkung am perfundierten Rattenmagen
In der folgenden Tabelle A ist der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindun¬ gen nach intravenöser Gabe auf die durch Pentagastrin stimulierte Säurese¬ kretion des perfundierten Rattenmagens in vivo dargestellt.
Tabelle A
Nr. Dosis Hemmung der Säureausscheidung i .v.
97
Methodik
Narkotisierten Ratten (CD-Ratte, weiblich, 200-250 g; 1,5 g/kg i. . Ure- than) wurde nach Tracheotomie das Abdomen durch einen medianen Oberbauch¬ schnitt eröffnet und ein PVC-Katheter transoral im Ösophagus sowie ein wei¬ terer via Pylorus derart fixiert, daß die Schlauchenden eben noch in das Magenlumen hineinragten. Der aus dem Pylorus führende Katheter führte über eine seitliche Öffnung in der rechten Bauchwand nach außen. Nach gründlicher Spülung (ca. 50-100 ml) wurde der Magen mit 37*C warmer physiologischer NaCl-Lösung kontinuierlich durchströmt (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). In dem jeweils im 15 Minutenabstand aufgefangenen Effluat wurde der pH-Wert (pH-Meter 632, Glaselektrode EA 147; ψ = 5 mm, Metrohm) sowie durch Titration mit einer frisch zubereiteten 0,01 N NaOH bis pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) die sezernierte HC1 bestimmt.
Die Stimulation der Magensekretion erfolgte durch Dauerinfusion von 1 μg/kg (- 1,65 ml/h) i.v. Pentagastrin (V. fern, sin.) ca. 30 min nach Operations¬ ende (d.h. nach Bestimmung von 2 Vorfraktionen). Die zu prüfenden Substan¬ zen wurden intravenös in 1 ml/kg Flüssigkeitsvolumen 60 min nach Beginn der Pentagastrin-Dauerinfusion verabreicht.
Die Körpertemperatur der Tiere wurde durch Infrarot-Bestrahlung und Heiz¬ kissen (automatische, stufenlose Regelung über rektalen Temperaturfühler) auf konstant 37,8-38*C gehalten.
In der Tabelle ist diejenige Dosis angegeben, die zu einer maximalen Hem¬ mung der Säuresekretion um ca. 100 % führte.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
(I)
worin RO Methyl oder Hydroxymethyl, Rl 1-4C-Alkyl,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, R3 l-4C-Alkoxy,
R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy oder Halogen und A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet, wobei R4 und R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn R2 1-4C-Alkyl bedeutet, und ihre Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
RO Methyl oder Hydroxymethyl,
Rl 1-4C-Alkyl,
R2 Wasserstoff , 1 -4C-Al kyl , l -4C-Al koxy , Chl or oder Fl uor,
R3 l -4C-Al koxy, R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy,
R5 Wasserstoff und
A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet, wobei R4 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R2 1-4C-A1 yl bedeutet, und ihre Salze.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen RO Methyl oder Hydroxymethyl ,
Rl Methyl ,
R2 Chlor,
R3 l-4C-Alkoxy,
R4 Wasserstoff,
R5 Wasserstoff und
A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet, und ihre Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen RO Hydroxyme¬ thyl bedeutet, Verbindungen der Formel II (siehe das beiliegende For¬ melblatt), worin Rl, R2, R3, R4, R5 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, oder daß man
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen RO Methyl be¬ deutet, Verbindungen der Formel III (siehe das beiliegende Formel¬ blatt), worin Rl und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel IV (siehe beiliegendes Formelblatt), worin R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen RO Methyl be¬ deutet, Verbindungen der Formel V (siehe beiliegendes Formelblatt), wo¬ rin Rl, R2, R4, R5 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel VI (siehe beiliegendes Formelblatt), worin R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und Y eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt und daß man gewünschtenfalls anschließend die nach a), b) oder c) erhalte¬ nen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Verbindungen I freisetzt.
5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ein pharmakologisch verträgl ches Salz davon zusammen mit üblichen pharmazeu¬ tischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.
7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.
EP95927725A 1994-07-28 1995-07-26 Benzylimidazopyridine Withdrawn EP0773944A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2389/94 1994-07-28
CH238994 1994-07-28
PCT/EP1995/002952 WO1996003403A1 (de) 1994-07-28 1995-07-26 Benzylimidazopyridine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0773944A1 true EP0773944A1 (de) 1997-05-21

Family

ID=4232645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP95927725A Withdrawn EP0773944A1 (de) 1994-07-28 1995-07-26 Benzylimidazopyridine

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0773944A1 (de)
JP (1) JPH10505331A (de)
AU (1) AU700737B2 (de)
CA (1) CA2196077A1 (de)
NZ (1) NZ290818A (de)
WO (1) WO1996003403A1 (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0882048B1 (de) * 1996-01-26 2005-05-04 ALTANA Pharma AG 3-alkylimidazopyridine
AU6551198A (en) * 1997-05-30 1998-12-30 Dr. Reddy's Research Foundation Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE9802794D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0266890A1 (de) * 1986-10-07 1988-05-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazopyridinderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US4831041A (en) * 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
GB8722488D0 (en) * 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound
IL108520A (en) * 1993-02-15 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
EP0773945A1 (de) * 1994-07-28 1997-05-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Acylimidazopyridine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9603403A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU3166095A (en) 1996-02-22
AU700737B2 (en) 1999-01-14
CA2196077A1 (en) 1996-02-08
WO1996003403A1 (de) 1996-02-08
NZ290818A (en) 1998-10-28
JPH10505331A (ja) 1998-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0683780B1 (de) Imidazopyridine und ihre anwendung zur behandlung von magen-darm krankheiten
US6436953B1 (en) Tetrahydropyridoethers
EP0723544B1 (de) ALKOXYALKYLCARBAMATE VON IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINEN
DE3240248A1 (de) Substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE60002855T2 (de) Haloalkoxy-imidazonaphthyridine
DE60115466T2 (de) Wirkstoffvorläufer von imidazopyridin-derivaten
DE69823493T2 (de) Tetrahydropyridoverbindungen
DE60127131T2 (de) Tricyclische imidazopyridine
EP0609328B1 (de) Pyrrolo-pyridazine mit magen- und darmschutzwirkungen
WO1991017164A1 (de) Neue pyridazine
DE60131968T2 (de) PYRANOÄ2,3-cÜIMIDAZOÄ1,2-aÜPYRIDIN-DERIVATE ZUR BEHANDLUNG VON GASTROINTESTINALEN ERKRANKUNGEN
EP0773946B1 (de) Imidazopyridin-azolidinone
WO1996005199A1 (de) Imidazopyridinsalz
EP0882048B1 (de) 3-alkylimidazopyridine
WO1996003404A1 (de) Acylimidazopyridine
EP0773944A1 (de) Benzylimidazopyridine
EP0138034B1 (de) Substituierte Pyrido(1,2-c)imidazo((1,2-a)benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
EP0772614A1 (de) Halogenimidazopyridine
EP0085893A2 (de) Pyridobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0368158A1 (de) Neue Imidazopyridine
WO1997027193A1 (de) Halogenimidazopyridine
DE19602855A1 (de) Neue 3-Methylimidazopyridine

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19970121

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: LT PAYMENT 970121;LV PAYMENT 970121;SI PAYMENT 970121

17Q First examination report despatched

Effective date: 19981208

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20010130