WO1996003402A1

WO1996003402A1 - Halogenimidazopyridine

Info

Publication number: WO1996003402A1
Application number: PCT/EP1995/002951
Authority: WO
Inventors: Gerhard Grundler; Jörg Senn-Bilfinger; Georg Rainer; Wolfgang-Alexander Simon; Richard Riedel; Stefan Postius
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date: 1994-07-28
Filing date: 1995-07-26
Publication date: 1996-02-08
Also published as: AU3221795A; EP0772614A1; JPH10505330A; CA2196075A1

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), worin die Substituenten und Symbole die in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, und ihre therapeutische Anwendung zur Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.

Description

Halogenimidazopyridine

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue Halogenimidazopyridine, die in der pharmazeutischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden sollen.

Bekannter technischer Hintergrund

In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0033094 werden Imidazo[1,2-a]pyridine beschrieben, die in 8-Position einen Arylsubstituenten tragen, der bevorzugt ein Phenyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder ein durch Chlor, Fluor, Methyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Cyan substituierter Phenylrest ist. Als besonders interessante Arylreste sind in der EP-A-0033094 die Reste Phenyl, o- oder p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl und 2,4,6-Trimethylphenyl genannt, wovon die Reste Phenyl, o- oder p-Fluorphenyl und 2,4,6- Trimethylphenyl besonders bevorzugt sind. - In den europäischen Patentanmeldungen EP-A-0204 285, EP-A-0228006, EP-A-0268989 und EP-A-0308917 werden Imidazo[1,2-a]pyridine beschrieben, die in 3-Position einen ungesättigten aliphatischen Rest, insbesondere einen (substituierten) Alkinylrest tragen. - In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0266890 werden Imidazo[1,2-a]pyridine beschrieben, die in 8-Position durch einen Alkenyl-, Alkyl- oder Cycloalkylalkylrest substituiert sind.

Beschreibung der Erfindung

Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen Verbindungen, die sich von den Verbindungen des Standes der Technik insbesondere durch die Substitution in 3- oder in 8-Position unterscheiden, überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.

Gegenstand der Erfindungen sind Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelbbatt), worin R0 Halogen oder Thiocyanat,

R1 1-4C-Alkyl,

R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl,

R3 1-4C-Alkoxy,

R4 Wasserstoff , 1 -4C-Al kyl , 1 -4C-Al koxy, Halogen oder Tri fl uormethyl ,

R5 Wasserstoff, 1-4C-Al kyl , 1 -4C-Al koxy oder Hal ogen und

A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet,

und ihre Salze.

Halogen im Sinne der Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.

1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert. -Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methylrest.

1-4C-Alkoxy steht für ein Sauerstoffatom, an das einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Bevorzugt ist der Methoxyrest.

Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I bevorzugt alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicyl säure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfel säure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden. Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, in denen

R0 Brom, Chlor oder Fluor,

R1 1-4C-Alkyl,

R2 1-4C-Alkyl, Chlor oder Fluor,

R3 1-4C-Alkoxy,

R4 Wasserstoff,

R5 Wasserstoff und

A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet,

und ihre Salze.

Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, in denen

R0 Brom oder Chlor,

R1 1-4C-Alkyl,

R2 1-4C-Alkyl,

R3 1-4C-Alkoxy,

R4 Wasserstoff,

R5 Wasserstoff und

A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet,

und ihre Salze.

Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt:

Tabelle 1

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit R1=CH₃, R4=H, R5=H und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbol bedeutungen:

Fortsetzung Tabel l e 1 :

0

und die Salze der in der Tabelle genannten Verbindungen.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der Formel II (siehe das beiliegende Formelblatt), worin R0, R1 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel III (siehe beiliegendes Formelblatt), worin R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R0 Brom oder Thiocyanat bedeutet, Verbindungen der Formel IV (siehe beiliegendes Formelblatt), worin R1, R2, R3, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Brom und gewünschtenfalls anschließend mit Alkali-thiocyanat umsetzt und daß man gewünschtenfalls anschließend die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Verbindungen I freisetzt. Die Umsetzung der Verbindungen II mit den Verbindungen III erfolgt auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise, beispielsweise unter analoger Anwendung solcher Verfahren, wie sie in den europäischen Patentanmeldungen EP-A-0 268989 oder EP-A-0308917 beschrieben sind.

Eine geeignete Abgangsgruppe ist beispielsweise ein Halogenatom (bevorzugt Chlor oder Brom) oder eine Methansulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base (z.B. eines anorganischen Hydroxids, wie Natriumhydroxid, oder eines anorganischen Carbonates, wie Kaliumcarbonat, oder einer organischen Stickstoffbase, wie Triethylamin, Pyridin, Kollidin oder 4-Dimethylaminopyridin), wobei durch Zusatz von Katalysatoren, wie Alkalijodid oder Tetrabutylammoniumbromid, die Reaktionsführung begünstigt werden kann.

Die Bromierung der Verbindungen IV und die sich gewünschtenfalls daran anschließende Umsetzung mit Alkali-thiocyanat (Alkalirhodanid) erfolgt ebenfalls auf eine dem Fachmann an sich bekannte Weise, wie sie für die Herstellung solcher Verbindungen üblich ist, bevorzugt durch Bromierung der Verbindungen IV in Eisessig und gewünschtenfalls Umsetzung mit Natriumoder Kaliumthiocyanat in situ im gleichen Lösungsmittel.

Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahrens im einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig.

Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.

Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Wasser, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem niederen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), einem Keton, wie Aceton, oder einem Ether, wie THF oder Diisopropylether, das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfallen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z.B. mit wäßriger Ammoniaklösung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln.

Die Ausgangsverbindungen II können so, wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, hergestellt werden, beispielsweise durch Halogenierung solcher Verbindungen II (unter intermediärem Schutz des Restes -AH), in denen R0 ein Wasserstoffatom bedeutet. Alternativ können die Verbindungen II auch aus geeigneten Ausgangsverbindungen unter analoger Anwendung solcher Verfahren hergestellt werden, wie sie in der EP-A-0268989 bzw. in der EP-A-0308917 (Process 1 bzw. Process A) beschrieben sind. Die Ausgangsverbindungen III können auf analoge Weise wie in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0308917 beschrieben hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen IV können aus bekannten Ausgangsverbindungen und/oder unter analoger Anwendung bekannter Verfahren (siehe

EP-A-0033094, EP-A-0268989 und EP-A-0308917) in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Insbesondere dienen die Beispiele auch dazu, die Umsetzungen gemäß den Verfahrensvarianten a und b sowie die Herstellung ausgewählter Ausgangsverbindungen exemplarisch zu beschreiben. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I sowie weitere Ausgangsverbindungen, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden. Die Abkürzung RT steht für Raumtemperatur, h steht für Stunde(n), min für Minute(n), Schmp. für Schmelzpunkt, Zers. für Zersetzung. Bei spi el e

Endprodukte

1. 3-Chlor-8-(2-methoxycarbonylamino-6-methyl-benzylamino)-2-methyl-imidazo[1,2-a]-pyridin

Eine Suspension von 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (1,0 g, 5,5 mMol), 2-Methoxycarbonylamino-6-methyl-benzylchlorid (1,2 g, 5,5 mMol), Natriumjodid (1,0 g, 6,6 mMol) und Natriumcarbonat (1,45 g, 13,75 mMol) in wasserfreiem Aceton (100 ml) wird 16 h bei RT gerührt. Danach wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser (200 ml) aufgenommen und mit Essigester (4 x 150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende braune Öl wird an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Toluol/Dioxan - 9:1). Die Fraktionen mit Rf = 0,3 werden eingeengt und aus Essigester kristallisiert. Die Titelverbindung (1,0 g, 51 %) wird als farbloser Feststoff isoliert. Schmp.

165-166ºC.

2. 3-Brom-8-(2-methoxycarbonylamino-6-methyl-benzyloxyl-2-methyl-imidazo- [1,2-a]pyridin

Zu einer Suspension von 8-(2-Methoxycarbonylamino-6-methyl-benzyloxy)-2- methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,5 g, 1,5 mMol) in Eisessig (20 ml) wird eine Lösung von Brom (0,1 ml, 1,7 mMol) in Eisessig (5 ml) unter starkem Rühren zugetropft. Es wird noch 1 h bei RT gerührt und danach das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser (100 ml) aufgenommen und mit Essigester (4 x 70 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan - 20:1) gereinigt. Die Fraktionen mit Rf - 0,3 werden eingeengt und aus Methanol kristallisiert. Die Titelverbindung (0,18 g, 30 %) wiid als hellgelber Feststoff isoliert. Schmp. 205ºC (Zers.) 3. 8-(2-Methoxycarbonylamino-6-methyl-benzyloxy)-2-methyl-3-thiocyanatoimidazo[1,2-a]pyridin

Zu einer Suspension von 8-(2-Methoxycarbonylamino-6-methyl-benzyloxy)-2- methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (1,0 g, 3 mMol) und Kaliumrhodanid (1,5 g, 15 mMol) in Eisessig (25 ml) wird eine Lösung von Brom (0,15 ml, 3 mMol) in Eisessig (5 ml) unter starkem Rühren zugetropft. Es wird noch 2 h bei RT gerührt und danach das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in wäßriger Natriumbicarbonatlösung (150 ml) aufgenommen und mit Essigester (4 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser

(200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 10:1) gereinigt. Die Fraktionen mit Rf = 0,2 werden eingeengt und aus Essigester kristallisiert. Die Titelverbindung (0,27 g, 20 %) wird als hellgelber Feststoff isoliert. Schmp. 171-173ºC.

4. 3-Chl or-8- (2-methoxycarbonyl ami no-6-methyl -benzyl oxy) -2-methyl - imi dazo[1, 2-a]pyridin

Eine Suspension von 8-(2-Methoxycarbonylamino-6-methyl-benzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,6 g, 1,8 mmol) in Ethanol (10 ml) wird mit N-Chlorsuccinimid versetzt und 30 min bei RT gerührt. Danach wird eine 1 %ige Natriumchloridlösung (30 ml) zugegeben und mit Essigester (3x30 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation aus Essigester isoliert man die Titelverbindung als farbloses Pulver. Ausb. 85 %; Schmp. 197-199ºC.

5. 3-Brom-8- ( 2-methoxycarbonyl ami no-6-methyl -benzyl ami no) -2-methyl -imi dazo[1, 2-a]pyridin

Nach der für Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 8-Amino-3-brom-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin und 2-Methoxy-carbonylamino- 6-methyl-benzyl chlorid die Titelverbindung nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 9:1) und Kristallisation aus Essigester als beiges Pulver. Ausb. 47 %; Schmp. 178-179ºC. 6. 3-Fluor-8-(2-methoxycarbonylamino-6-methyl-benzyl)amino-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

0,37 g (2,2 mmol) 8-Amino-3-fluor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin, 0,51 g (2,4 mmol) 2-Methoxy-carbonylamino-6-methyl-benzylchlorid und 0,56 g (5,6 mmol) Natriumcarbonat werden in 10 ml Aceton suspendiert und nach Zusatz von 0,09 g (0,6 mmol) Natriumjodid 16 Std. bei RT intensiv gerührt. Danach wird das Gemisch mit 50 ml Wasser versetzt, 2 x mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Nach Reinigung an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol = 100:1) und Animpfen mit Diethylether werden 0,27 g der Titelverbindung vom Schmp. 84-88ºC erhalten.

7. 3-Fluor-8-(2-methoxycarbonylamino-6-methyl-benzyl)oxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Ein Gemisch aus 0,3 g (1,8 mmol) 3-Fluor-8-hydroxy-2-methyl-imidazo- [1,2-a]pyridin, 0,42 g (2 mmol) 2-Methoxycarbonylamino-6-methyl-benzylchlorid, 0,48 g (4,5 mmol) Natriumcarbonat, 0,07 g (0,5 mmol) Natriumjodid und 10 ml Aceton wird 16 Std. bei RT intensiv gerührt. Die Reaktionsmischung wird danach mit 50 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid zweimal extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Einengen im Vakuum an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol = 100:1) gereinigt. Es werden 0,3 g der Titelverbindung vom Schmp. 169-172ºC erhalten.

Ausgangsverbindungen

A1. 3-Chlor-2-methyl-8-pivaloylamino-imidazo[ 1,2-a]pyridin

Man löst 5,0 g (18,6 mMol) 2-Methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin- hydrochlorid, hergestellt aus 8-Amino-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin und Pivaloylchlorid, Schmp. 229-230ºC, in Eisessig (20 ml) und leitet bei 15ºC langsam Chlorgas ein, bis die Reaktion nach DC-Kontrolle beendet ist (ca. 20 min). Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Essigester/Wasser (jeweils 30 ml) aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonatlösung basisch gestellt und extrahiert. Anschließend wird nochmals mit Essigester (3 x 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 9:1) gereinigt. Nach Einengen der Fraktionen mit Rf = 0,2 erhält man die Titelverbindung (4,1 g, 83 %) als farblosen Feststoff. Schmp. 117-118ºC.

A2. 8-Amino-3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Eine Suspension von 3-Chlor-2-methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin (4,0 g, 15 mMol) in 60 %iger Schwefelsäure (25 ml) wird 1 h bei 100ºC gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird Wasser (100 ml) zugegeben und mit 10 N Natronlauge auf pH 10 gestellt. Dann wird mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in siedendem Toluol aufgenommen, mit Kieselgel geklärt und kristallisiert. Die Titelverbindung wird als beiger Feststoff isoliert. Ausb. 1,9 g (70 %), Schmp. 126-127ºC.

A3. 8-(2-Methoxycarbonylamino-6-methyl-benzyloxy)-2-methyl-imidazo[1,2-a]- pyridin

8-Hydroxy-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin (4,8 g, 32,4 mMol) wird bei RT portionsweise unter starkem Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,1 g, 80 %ig in Paraffin) in Tetrahydrofuran (200 ml) gegeben. Es wird noch 30 min gerührt, anschließend eine Lösung von 2-Methoxycarbonylamino- 6-methyl-benzylchlorid (6,9 g, 32,4 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugetropft und weitere 3 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird danach am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand in Wasser (200 ml) aufgenommen und mit Essigester (4 x 150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende braune Öl wird an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan 9:1 bis 4:1) chromatographiert. Nach Einengen der Fraktionen mit Rf = 0,4 wird die Titelverbindung (3,0 g, 28 %) als beiger Feststoff isoliert. Schmp. 170-172ºC. B1. 3-Brom-2-methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin

Zu einer Lösung von 2-Methyl-8-pivaloylamino-imidazo[l,2-a]pyridin-hydro- chlorid (10 g, 37,3 mmol) in Eisessig (100 ml) wird bei 4ºC eine Lösung von Brom (1,91 ml, 37,3 mmol) in Eisessig (10 ml) unter starkem Rühren zugetropft. Danach wird noch 30 min bei 4ºC gerührt und anschließend der Eisessig abdestilliert. Das verbleibende Öl wird in einem Gemisch von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Essigester (jeweils 100 ml) aufgenommen und mit Essigester (3x100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Toluol/Dioxan = 20:1) gereinigt. Nach Kristallisation aus Di isopropyl ether erhält man die Titelverbindung als beigen Feststoff. Ausb. 89 %; Schmp. 144-146ºC.

B2. 8-Amino-3-brom-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Nach der für Beispiel A2. angegebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 3-Brom-2-methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin die Titelverbindung nach Kristallisation aus Toluol als beigen Feststoff. Ausb. 45 %;

Schmp. 156-157ºC.

C1. 8-Benzyloxy-3-fluor-2-methyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin

Ein Gemisch aus 9 g 2-Amino-3-benzyloxypyridin, 9,6 g 1-Brom-1-fluor-aceton und 50 ml Ethanol wird 8 h am Rückfluß erhitzt, nach 16-stündigem Stehen bei RT im Vakuum zur Trockene eingeengt, mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung Übergossen und 2 x mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol = 100:3) gereinigt. Nach Animpfen mit Diethylether werden 2,8 g der Titel Verbindung vom Schmp. 128-130ºC erhalten.

C2. 3-Fluor-8-hydroxy-2-methyl-imidazo[ 1,2-a]pyridin

Ein Gemisch aus 0,5 g (1,95 mmol) 8-Benzyloxy-3-fluor-2-methyl-imidazo- [1,2-a]pyridin, 0,4 ml (4 mmol) Cyclohexadien-1,4 und 0,08 g Palladium/C- Typ-90-Katalysator in 10 ml Tetrahydrofuran wird 4 h am Rückfluß erhitzt, vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol = 13:1) gereinigt. Es werden 0,16 g der Titelverbindung vom Schmp. 168-171ºC erhalten.

C3. 3-Fluor-2-methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin

Ein Gemisch aus 1,5 g (7,7 mmol) 2-Amino-3-pivaloylamino-pyridin und 1,3 g (8,4 mmol) 1-Brom-1-fluor-aceton in 12 ml Tetrahydrofuran wird 5 h am Rückfluß gekocht, anschließend filtriert, das Filtrat in 50 ml Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verrührt. Nach Einengen des Filtrats und Reinigung an Kieselgel (Methylenchlorid/ Methanol = 13:1) werden 0,8 g der Titelverbindung als rötliches, zähes Öl erhalten.

C4. 8-Amino-3-fluor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

0,7 g (2,8 mmol) 3-Fluor-2-methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin werden in 10 g 60 %iger Schwefelsäure 45 min auf 100ºC erwärmt, das Reaktionsgemisch nach Abkühlen auf 50 ml Eiswasser gegossen und mit 6 N Natronlauge sowie gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH von 8-9 eingestellt. Dieses Gemisch wird mit Methylenchlorid 2 x extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 0,4 g der Titelverbindung vom Schmp. 65-68ºC erhalten.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie weisen insbesondere eine ausgeprägte Magensäuresekretionshemmung und eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern auf. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine hohe Wirkungsselektivität, eine vergleichsweise lange Wirkungsdauer, eine gute enterale Wirksamkeit, das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine große therapeutische Breite aus.

Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z.B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen (z.B. Helicobacter pylori), Bakterientoxine, Medikamente (z.B. bestimmte Antiphlogistika und Antirheumatika), Chemikalien (z.B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hierbei auch eine Eigenwirkung gegen den Keim Helicobacter pylori.

In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an verschiedenen Modellen, in denen die antiulcerogenen und die antisekretorischen Eigenschaften bestimmt werden, überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Magens und/oder Darms verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten. Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.

Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt und wobei durch die entsprechende Wahl der Hilfs- und Trägerstoffe eine auf den Wirkstoff und/oder auf den gewünschten Wirkungseintritt genau angepaßte galenische Darreichungsform (z.B. eine Retardform oder eine magensaftresistente Form) erzielt werden kann.

Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittel formulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.

Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appliziert werden. Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,1 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Salze zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxyd, Magnesiumaluminat; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam; Spasmolytika, wie z.B. Bietamiverin, Camylofin, Anticholinergica, wie z.B. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika, wie z.B. Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Aminosäuren enthalten.

Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Pharmaka, die die Säuresekretion hemmen, wie beispielsweise H -Blockern (z.B. Cimetidin, Ranitidin), H⁺/K⁺-ATPaseHemmstoffen (z.B. Omeprazol, Pantoprazol), oder ferner mit sogenannten peripheren Antichol inergika (z.B. Pirenzepin, Telenzepin) sowie mit Gastrin- Antagonisten mit dem Ziel, die Hauptwirkung in additivem oder überadditivem Sinn zu verstärken und/oder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu verringern, oder ferner die Kombination mit antibakteriell wirksamen Substanzen (wie z.B. Cephalosporinen, Tetracyclinen, Nalidixinsäure, Penicillinen oder auch Wismutsalzen) zur Bekämpfung von Helicobacter pylori. Pharmakologie

Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensäuresekretionshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Untersuchungen an tierexperimentellen Modellen nachgewiesen werden. Die in dem nachstehend aufgeführten Modell untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Nummern versehen worden, die den Nummern dieser Verbindungen in den Beispielen entsprechen.

Prüfung der sekretionshemmenden Wirkung am perfundierten Rattenmagen

In der folgenden Tabelle A ist der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen nach intravenöser Gabe auf die durch Pentagastrin stimulierte Säuresekretion des perfundierten Rattenmagens in vivo dargestellt.

Methodik

Narkotisierten Ratten (CD-Ratte, weiblich, 200-250 g; 1,5 g/kg i.m. Urethan) wurde nach Tracheotomie das Abdomen durch einen medianen Oberbauchschnitt eröffnet und ein PVC-Katheter transoral im Ösophagus sowie ein weiterer via Pylorus derart fixiert, daß die Schlauchenden eben noch in das Magenlumen hineinragten. Der aus dem Pylorus führende Katheter führte über eine seitliche Öffnung in der rechten Bauchwand nach außen. Nach gründlicher Spülung (ca. 50-100 ml) wurde der Magen mit 37ºC warmer physiol ogi scher NaCl -Lösung kont i nui erl i ch durchströmt (0, 5 ml/min , pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). In dem jeweils im 15 Minutenabstand aufgefangenen Effluat wurde der pH-Wert (pH-Meter 632, Glaselektrode EA 147; Φ = 5 mm, Metrohm) sowie durch Titration mit einer frisch zubereiteten 0,01 N NaOH bis pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) die sezernierte HCl bestimmt.

Die Stimulation der Magensekretion erfolgte durch Dauerinfusion von 1 pg/kg (= 1,65 ml/h) i.v. Pentagastrin (V. fern, sin.) ca. 30 min nach Operationsende (d.h. nach Bestimmung von 2 Vorfraktionen). Die zu prüfenden Substanzen wurden intravenös in 1 ml/kg Flüssigkeitsvolumen 60 min nach Beginn der Pentagastrin-Dauerinfusion verabreicht.

Die Körpertemperatur der Tiere wurde durch Infrarot-Bestrahlung und Heizkissen (automatische, stufenlose Regelung über rektalen Temperaturfühler) auf konstant 37,8-38ºC gehalten.

Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel I,

worin

R0 Halogen oder Thiocyanat,

R1 1-4C-Alkyl,

R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl,

R3 1-4C-Alkoxy,

R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl,

R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen und

A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet,

und ihre Salze.

2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen

R0 Brom, Chlor oder Fluor,

R1 1-4C-Alkyl,

R2 1-4C-Alkyl, Chlor oder Fluor,

R3 1-4C-Alkoxy,

R4 Wasserstoff, R5 Wasserstoff und

A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet,

und ihre Salze.

3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen

R0 Brom oder Chlor,

R1 1-4C-Alkyl,

R2 1-4C-Alkyl,

R3 1-4C-Alkoxy,

R4 Wasserstoff,

R5 Wasserstoff und

A 0 (Sauerstoff) oder NH bedeutet,

und ihre Salze.

4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R0 Fluor bedeutet.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der Formel II (siehe das beiliegende Formelblatt), worin R0, R1 und A die nach Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel III (siehe beiliegendes Formelblatt), worin R2, R3, R4 und R5 die nach Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen RO Brom oder Thiocyanat bedeutet, Verbindungen der Formel IV (siehe beiliegendes Formelblatt), worin R1, R2, R3, R4, R5 und A die nach Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Brom und gewünschtenfalls anschließend mit Alkali-thiocyanat umsetzt und daß man gewünschtenfalls anschließend die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünschtenfalls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Verbindungen I freisetzt.

6. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.

8. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.