【発明の詳細な説明】
ハロゲンイミダゾピリジン発明の使用分野
本発明は、製薬工業において、医薬品の製造のための作用物質として使用され
るべき新規ハロゲンイミダゾピリジンに関する。公知の背景技術
欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第００３３０９４号明細書中には、８−位にアリー
ル置換基、有利にはフェニル−、チエニル−、ピリジル基又は塩素、フッ素、メ
チル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はシアノで置換されたフェ
ニル基を有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記載されている。特に重要な
アリール基として、この欧州特許第００３３０９４号明細書中には、基フェニル
、ｏ−又はｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル及び２，４，６−トリメ
チルフェニルが挙げられており、その内、基フェニル、ｏ−又はｐ−フルオロフ
ェニル及び２，４，６−トリメチルフェニルが特に有利である。欧州特許出願（
ＥＰ−Ａ）第０２０４２８５号、同第０２２８００６号、同第０２６８９８９号
及び同第０３０８９１７号明細書中では、３−位に不飽和の脂肪族基、殊に（置
換された）アルキニル基を有するイミダゾ［１，２−
ａ］ピリジンが記載されており、欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第０２６６８９０号
明細書中には、８−位でアルケニル−、アルキニル−又はシクロアルキルアルキ
ル基により置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記載されている。発明の詳細な記載
ところで、技術水準の化合物とは殊に３−又は８−位の置換基により異なって
いる、後に詳述する化合物は、意外にもかつ特に重要な特性を有することが判明
した。
本発明の目的物は、一般式Ｉ
［式中、Ｒ０は、ハロゲン又はチオシアネートを表し、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン又はトリ
フルオロメチルを表し
、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン又はトリ
フルオロメチルを表し、
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はハロゲンを表し
、
Ａは、Ｏ（酸素）又はＮＨを表す］の化合物及びその塩である。
本発明におけるハロゲンは、臭素、塩素又はフッ素である。
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、炭素原子数１〜４を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル
基である。例としては、ブチル−、イソ−ブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル
−、プロピル−、イソプロピル−、エチル−及び殊にメチル基が挙げられる。
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子に前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基が結合して
いるものである。メトキシ基が有利である。
式Ｉの化合物の塩としては、有利に全ての酸付加塩がこれに該当する。特に、
製剤学的に慣用されている無機酸及び有機酸の生理学酌に認容性の塩が挙げられ
る。例えば工業的規模での本発明の化合物の製造時に反応生成物として最初に生
じうる生理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法で、生理学的に認容性の
塩に変じることができる。そのものとしては、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐
酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒド
ロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリ
ン酸、リンゴ酸、フマル酸、琥珀酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸
、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸
との水溶性及び非水溶性の酸付加塩が好適であり、この際、造塩時の酸は、１塩
基性又は多塩基性の酸であるかに応じ、かつ、如何なる塩を所望とするかに応じ
て、当モル量の又はそれからはずれた量比で使用される。
式Ｉの有利な化合物は、式中のＲ０が臭素、塩素又はフッ素を表し、Ｒ１がＣ1
〜Ｃ4−アルキルを表し、Ｒ２がＣ1〜Ｃ4−アルキル、塩素又はフッ素を表し、
Ｒ３がＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５が水素を表し、Ａ
がＯ（酸素）又はＮＨを表すもの及びその塩である。
特に有利な式Ｉの化合物は、式中のＲ０が臭素又は塩素を表し、Ｒ１がＣ1〜
Ｃ4−アルキルを表し、Ｒ２がＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、Ｒ３がＣ1〜Ｃ4−ア
ルコキシを表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５が水素を表し、ＡがＯ（酸素）又はＮ
Ｈを表すもの及びその塩である。
本発明による化合物の例を、次の第１表に挙げる：
及びこの表中に記載の化合物の塩。
本発明の更なる目的は、式Ｉの化合物及びその塩の製法である。この方法は、
ａ）式ＩＩ：
［式中、Ｒ０、Ｒ１及びＡは前記のものを表す］の化合物と式ＩＩＩ：
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記のものを表し、Ｘは好適な離脱可能な
基を表す］の化合物とを反応させるか、又は
ｂ）式中のＲ０が臭素又はチオシアネートを表す式Ｉの化合物を製造するために
、式ＩＶ：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは前記のものを表す］の化合物を
臭素と、かつ所望の場合には、引き続きアルカリ−チオシアネートと反応させ、
かつ、所望の場合には、引き続き、ａ）又はｂ）で得られた化合物Ｉをその塩に
変じるか、又は所望の場合には、引き続き得られた化合物Ｉの塩から化合物Ｉを
遊離させることを特徴とする。
化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応は、当業者に信頼されている方法で、例え
ば欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第０２６８９８９号又は同第０３０８９１７号明細
書中に記載されているような方法の同様な使用下に行う。
好適な離脱可能な基は、例えばハロゲン原子（有利に塩素又は臭素）又はメタ
ンスルホニルオキシ基である。この反応は、塩基（例えば無機水酸化物、例えば
水酸化ナトリウム又は無機炭酸塩、例えば炭酸カリウ
ム又は有機窒素塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、コリジン又は４−ジ
メチルアミノピリジン）の存在下に行うのが有利であり、この際、触媒、例えば
沃化アルカリ又はテトラブチルアンモニウムブロミドの添加により反応実施を好
適化することができる。
化合物ＩＶの臭素化及び所望の場合のそれに引き続くアルカリチオシアネート
（アルカリローダニド）との反応は、同様に、このような化合物の製造のために
慣用であるような当業者に公知の方法で、有利には氷酢酸中での化合物ＩＶの臭
素化、かつ所望の場合には、その場で、同じ溶剤中でチオシアン酸ナトリウム又
は同カリウムとの反応により行う。
この方法の実施のために個々の場合に必要な反応条件は、当業者にはその専門
知識に基づき周知である。
本発明による物質の単離及び精製は、自体公知の方法で、例えば溶剤を真空中
で留去し、得られる残分を適当な溶剤から再結晶させるか又は慣用の精製法で、
例えば適当な担体でのカラムクロマトグラフィにかけることにより行う。
酸付加塩は、遊離の塩基を適当な溶剤中に、例えば、所望の酸を含有するか、
又は引き続きそれに所望の酸が添加される水、塩素化炭化水素、例えば塩化メチ
レン又はクロロホルム、低級脂肪アルコール（エタノール、イソプロパノール）
、ケトン、例えばアセトン又はエーテル、例えばＴＨＦ又はジイソプロピルエー
テル中に溶かすことにより得られる。
この塩は、濾過、再沈殿、付加塩に対する非溶剤を用いる沈殿又は溶剤の蒸発
により取得される。得られる塩は、例えばアンモニア水溶液を用いるアルカリ性
化により遊離の塩基に変じられ、これは再び酸付加塩に変じることができる。こ
うして、薬物学的に非認容性の酸付加塩は、薬物学的に認容性の酸付加塩に変じ
ることができる。
出発化合物ＩＩは、後の実施例に記載のように、例えば、式中のＲＯが水素原
子であるような化合物ＩＩのハロゲン化（基−ＡＨの中間的保護下に）により製
造することができる。化合物ＩＩは、適当な出発化合物から、欧州特許（ＥＰ−
Ａ）第０２６８９８９号又は同第０３０８９１７号明細書中に記載のような方法
（方法１又は方法Ａ）の使用下に製造することもできる。出発化合物ＩＩＩは、
欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第０３０８９１７号明細書中に記載と同様な方法で製
造することができる。
出発化合物ＩＶは、公知の出発化合物から、かつ／又は公知の方法（欧州特許
（ＥＰ−Ａ）第００３３０９４号、同第０２６８９８９号及び同第０３０８９１
７号参照）の同様な使用下に公知方法で製造できる。
次の実施例を、本発明の化合物の製造の詳細な説明のために使用する。殊に、
方法ａ及びｂによる反応並びに選択された出発化合物の製造を実施例で記載する
ためにもこれらの実施例を使用する。同様に、式Ｉの他の化合物並びにその製造
が例示されていない他の出発化合物も、類似の又は当業者に信頼されている方法
で、慣用の方法技術を用いて製造することができる。略字ＲＴは「室温」を、ｈ
は「時間」を、ｍｉｎは「分」を、Ｓｃｈｍｐ．は「融点」を、Ｚｅｒｓ．は「
分解」を意味する。実施例
最終生成物
１．３−クロロ−８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジル アミノ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン
無水アセトン（１００ｍｌ）中の８−アミノ−３−クロロ−２−メチル−イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ、５．５ミリモル）、２−メトキシカル
ボニルアミノ−６−メチル−ベンジルクロリド（１．２ｇ、５．５ミリモル）、
沃化ナトリウム（１．０ｇ、６．６ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１．４５ｇ
、１３．７５ミリモル）の懸濁液を、室温で１６時間撹拌する。その後、溶剤を
回転蒸発器で留去する。残分を水（２００ｍｌ）中に入れ、酢酸エステル（４×
１５０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濃縮させる。残留する褐色油状物をシリカゲルのクロマト
グラフィにかける（溶離剤：トルエン／ジオキサン＝
９：１）。Ｒｆ＝０．３のフラクシヨンを濃縮させ、酢酸エステルから結晶させ
る。表題化合物（１．０ｇ、５１％）が無色固体として単離される。融点１６５
〜１６６℃。
２．３−ブロム−８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジル オキシ）−２−メチル−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン
氷酢酸（２０ｍｌ）中の８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−
ベンジルオキシ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．５ｇ，
１．５ミリモル）の懸濁液に、氷酢酸（５ｍｌ）中の臭素（０．１ｍｌ、１．７
ミリモル）の溶液を強い撹拌下に滴加する。室温でなお１時間撹拌し、その後溶
剤を留去する。残分を水（１００ｍｌ）中に入れ、酢酸エステル（４×７０ｍｌ
）で抽出する。有機抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濃縮させる。残分をシリカゲルのクロマトグラフィ（溶離剤：トルエ
ン／ジオキサン＝２０：１）により精製する。Ｒｆ＝０．３のフラクシヨンを濃
縮させ、メタノールから結晶させる。表題化合物（０．１８ｇ、３０％）が淡黄
色固体として単離される。融点＝２０５℃（分解）。
３．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジルオキシ）−２ −メチル−３−チオシアナート−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
氷酢酸（２５ｍｌ）中の８−（メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベン
ジルオキシ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ、３ミ
リモル）及びカリウムローダニド（１．５ｇ、１５ミリモル）の懸濁液に、氷酢
酸（５ｍｌ）中の臭素（０．１５ｍｌ、３ミリモル）の溶液を強い撹拌下に滴加
する。室温でなお２時間撹拌し、その後、溶剤を留去する。残分を重炭酸ナトリ
ウム水溶液（１５０ｍｌ）中に入れ、酢酸エステル（４×１００ｍｌ）で抽出す
る。有機抽出物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
流縮させる。残分をシリカゲルでのクロマトグラフィ（溶離剤：トルエン／ジオ
キサン＝１０：１）により精製する。Ｒｆ＝０．２のフラクシヨンを濃縮させ、
酢酸エステルから結晶させる。表題化合物（０．２７ｇ、２０％）が淡黄色固体
として単離される。融点１７１〜１７３℃。
４．３−クロロ−８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジル オキシ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
エタノール（１０ｍｌ）中の８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチ
ル−ベンジルオキシ）−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．６ｇ、
１．８ミリモル）の懸濁液にＮ−クロロスクシンイミドを添加し、室温で３０分
間撹拌する。その後、１％塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を添加し、酢酸エス
テル（３×３０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を食塩溶液（３０ｍｌ）で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。酢酸エステルからの結晶化の後
に表題化合物は無色粉末として単離される。収率８５％；融点１９７〜１９９℃
。
５．３−ブロモ−８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジル アミノ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
例１に記載の操作法により、８−アミノ−３−ブロモ−２−メチル−イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン及び２−メトキシ−カルボニルアミノ−６−メチル−ベ
ンジルクロリドから出発して、シリカゲルでのクロマトグラフィ（溶離剤：トル
エン／ジオキサン＝９：１）による精製及び酢酸エステルからの結晶化の後に、
表題化合物がベージュ色粉末として得られる。収率４７％；融点１７８〜１７９
℃。
６．３−フルオル−８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジ ル）アミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
８−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０
．３７ｇ（２．２ミリモル）、２−メトキシ−カルボニルアミノ−６−メチル−
ベンジルクロリド０．５１ｇ（２．４ｍｌ）及び炭酸ナトリウム０．５６ｇ（５
．６ミリモル）をアセトン１０ｍｌ中に懸濁させ、沃化ナトリウム０．０９ｇ（
０．６ミリモル）の添加後に室温で１６時間激しく撹拌する。その後、この混合
物に水５０ｍｌを加え、塩化メチレンで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、真空中で濃縮乾涸させる。シリカゲルでの精製（塩化メチレン／メ
タノール＝１００：１）及びジエチルエーテルでの接種の後に、融点８４〜８８
℃の表題化合物０．２７ｇが得られる。
７．３−フルオロ−８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジ ル）オキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
３−フルオロ−８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン０．３ｇ（１．８ミリモル）、２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−
ベンジルクロリド０．４２ｇ（２ミリモル）、炭酸ナトリウム０．４８ｇ（４．
５ミリモル）、沃化ナトリウム０．０７ｇ（０．５ミリモル）及びアセトン１０
ｍｌからの混合物を、室温で１６時間激しく撹拌する。その後、反応混合物に水
５０ｍｌを加え、塩化メチレンで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮の後にシリカゲル（塩化メチレン／メタノール＝１００：１
）で精製する。融点１６９〜１７２℃の表題化合物０．３ｇが得られる。出発化合物
Ａ１．３−クロロ−２−メチル−８−ピバロイルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ ］ピリジン
８−アミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び塩化ピバロイ
ルから製造された２−メチル−８−ピバロイルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジンヒドロクロリド（融点２２９〜２３０℃）５．０ｇ（１８．６ミリモル
）を氷酢酸（２０ｍｌ）中に溶かし、１５℃で、ＤＣ−コントロールによる反応
の終了までゆっくり塩素ガスを導入する（約２０分）。次いで、溶剤を留去し、
残分を酢酸エステル／水（それぞれ３０ｍｌ）中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で塩基性に調節し、抽出する。引き続き、再度酢酸エステル（３×３０ｍ
ｌ）で抽出する。集めた有機抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濃縮させる。残分をシリカゲルのクロマトグラフィ（溶離剤：
トルエン／ジオキサン＝９：１）により精製する。Ｒｆ＝０．２のフラクシヨン
の濃縮の後に、表題化合物（４．１ｇ、８３％）が無色固体として得られる。融
点１１７〜１１８℃。
Ａ２．８−アミノ−３−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
６０％硫酸（２５ｍｌ）中の３−クロロ−２−メチル−８−ピバロイルアミノ
−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４．０ｇ、１５ミリモル）の懸濁液を１０
０℃で１時間撹拌する。室温まで冷却の後に、水（１００ｍｌ）を添加し、１０
Ｎ苛性ソーダでｐＨ１０に調節する。次いで、酢酸エステル（３×５０ｍｌ）で
抽出する。集めた有機抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濃縮させる。残分を沸騰トルエン中に入れ、シリカゲルで清澄化させ
、結晶させる。表題化合物がベージュ色固体として単離される。収量１．９ｇ（
７０％）、融点１２６〜１２７℃。
Ａ３．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジルオキシ）− ２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４．８ｇ、
３２．４ミリモル）を室温で、強い撹拌下に小量ずつ、テトラヒドロフラン（２
００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．１ｇ、パラフィン中の８０％）の懸濁液
に加える。更に３０分間撹拌し、引き続き、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）
中の２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジルクロリド（６．９ｇ
、３２．４ミリモル）の溶液を滴加し、室温で更に３時間撹拌する。その後溶剤
を回転蒸発器で留去し、残分を水（２００ｍｌ）中に入れ、酢酸エステル（４×
１５０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濃縮させる。残留する褐色油状物をシリカゲルでのクロマ
トグラフィにかける（溶離剤：トルエン／ジオキサン９：１〜４：１）。Ｒｆ＝
０．４のフラクシヨンの濃縮の後に、表題化合物（３
．０ｇ、２８％）がベージュ色固体として単離される。融点１７０〜１７２℃。
Ｂ１．３−ブロモ−２−メチル−８−ピバロイルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ ］ピリジン
氷酢酸（１００ｍｌ）中の２−メチル−８−ピバロイルアミノ−イミダゾ［１
，２−ａ］ピリジンヒドロクロリド（１０ｇ、３７．３ミリモル）の溶液に、４
℃で、氷酢酸（１０ｍｌ）中の臭素（１．９１ｍｌ、３７．３ミリモル）の溶液
を強い撹拌下に滴加する。その後、４℃で更に３０分撹拌し、引き続き、氷酢酸
を留去する。残留油状物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エステル（それ
ぞれ１００ｍｌ）の混合物中に入れ、酢酸エステル（３×１００ｍｌ）で抽出す
る。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。残分をシリカゲ
ルのクロマトグラフィ（溶離剤：トルエン／ジオキサン＝２０：１）により精製
する。ジイソプロピルエーテルからの結晶化の後に、表題化合物がベージュ色固
体として得られる。収率８９％；融点１４４〜１４６℃。
Ｂ２．８−アミノ−３−ブロム−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
例Ａ２に記載の操作法に従って、３−ブロム−２−メチル−８−ピバロイルア
ミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから出発して、表題化合物が、トルエン
からの結晶化の後にベージュ色固体として得られる。
収率４５％；融点１５６〜１５７℃。
Ｃ１．８−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ ］ピリジン
２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジン９ｇ、１−ブロモ−１−フルオロ−
アセトン９．６ｇ及びエタノール５０ｍｌからの混合物を還流下に８時間加熱し
、室温で１６時間放置の後に真空中で乾燥濃縮させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液１００ｍｌを注ぎ、塩化メチレンで２回抽出する。有機相を乾燥させ、真空中
で濃縮させ、残分をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール＝１００：３）で精
製する。ジエチルエーテルでの接種の後に融点１２８〜１３０℃の表題化合物２
．８ｇが得られる。
Ｃ２．３−フルオロ−８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピ リジン
テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の８−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−メ
チル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．５ｇ（１．９５ミリモル）、シクロ
ヘキサジエン−１，４ ０．４ｍｌ（４ミリモル）及びパラジウム／Ｃ−型−９
０−触媒０．０８ｇからの混合物を、還流下に４時間加熱し、触媒を濾去し、濾
液を真空中で濃縮させ、残分をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール＝１３：
１）で精製する。融点１６８〜１７１℃の表題化合物０．１６ｇが得られる。
Ｃ３．３−フルオロ−２−メチル−８−ピバロイルア ミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
テトラヒドロフラン１２ｍｌ中の２−アミノ−３−ピバロイルアミノ−ピリジ
ン１．５ｇ（７．７ミリモル）及び１−ブロモ−１−フルオロ−アセトン１．３
ｇ（８．４ミリモル）からの混合物を還流下に５時間沸騰させ、引き続き濾過し
、濾液を酢酸エチル５０ｍｌ中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に撹拌
する。濾液の濃縮及びシリカゲル（塩化メチレン／メタノール＝１３：１）での
精製の後に、表題化合物０．８ｇが赤色粘粘凋性の油状物として得られる。
Ｃ４．８−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジ ン
３−フルオロ−２−メチル−８−ピバロイルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン０．７ｇ（２．８ミリモル）を６０％硫酸１０ｇ中で１００℃に４５分
間加熱し、反応混合物を冷却後に氷水５０ｍｌ上に注ぎ、６Ｎ苛性ソーダ並びに
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で８〜９のｐＨに調節する。この混合物を塩化メチ
レンで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮させる。
融点６５〜６８℃の表題化合物０．４ｇが得られる。産業上の使用性
式Ｉの化合物及びその塩は、これを産業上使用可能にする重要な薬物学的特性
を有する。これらは、殊に温血動物における優れた胃酸分泌抑制及び優れた胃腸
保護作用を有する。この際、本発明による化合物は、高い作用選択率、比較的長
い作用時間、良好な経腸作用、著しい副作用の欠如及び大きな治療領域で優れて
いる。
この関係で、「胃腸保護」とは、例えば胃腸疾病、殊に、微生物（例えばヘリ
コバクター ピロリ）、細胞毒、医薬品（例えば特定の抗消炎剤及び抗リウマチ
剤）、化学品（例えばエタノール）、胃酸又はストレス状態に基因しうる胃腸の
炎症性疾病及び障害（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、過酸性又は医薬品制
限された胃の刺激）の予防及び処置を意味する。ここで、本発明の化合物は、菌
ヘリコバクター ピロリに対する特有の作用も有する。
その優れた特性で、本発明の化合物は、抗胃潰瘍及び抗分泌特性が測定される
種々のモデルで、意外に技術水準から公知の化合物よりも明らかに優れているこ
とが立証された。この特性に基づき、式Ｉの化合物及びその薬物学的に認容性の
塩は、ヒト−及び獣医医療における使用のために極めて好適であり、この際、こ
れは、殊に、胃及び／又は腸の疾病の処置及び／又は予防のために使用される。
従って、本発明のもう一つの目的は、本発明の化合物を前記の疾病の処置及び
／又は予防において使用することである。
同様に、本発明は、本発明の化合物を、前記の疾病
の処置及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のために使用することを
包含する。
更に、本発明は、本発明の化合物を前記の疾病の処置及び／又は予防のために
使用することを包含する。
本発明のもう一つの目的は、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に認容性の
塩１種以上を含有する医薬品である。
この医薬品は、自体公知の当業者に慣用の方法で製造される。医薬品として、
本発明の薬物学的に有効な化合物（＝作用物質）は、そのものとして、又は有利
に適当な薬物学的助剤−又は担持剤と組み合わせて、錠剤、糖衣丸、カプセル、
坐剤、擦剤（例えばＴＴＳとして）、乳液、懸濁液又は溶液の形で使用され、こ
の際、作用物質含有率は、有利に０．１〜９５％であり、助剤−及び担持物質の
適当な選択により、作用物質及び／又は所望の作用開始に正確に適合された製剤
学的適用形（例えば徐放剤形又は胃液抵抗性形）を得ることができる。
所望の医薬品処方のためにいかなる助剤及び担持剤が好適であるかは、当業者
には、その専門知識に基づき周知である。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤助
剤及び他の作用物質担持剤と並んで、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡
剤、矯味剤、保存剤、溶解助剤、色素又は殊に浸透促進剤及び錯形成剤（例えば
シクロデキストリン）を使用することができる。
作用物質は、経口、非経腸又は経皮的に適用することができる。
一般に、ヒト医療においで、作用物質を経口適用で、約０．０１〜約２０、有
利に０．０５〜５、殊に０．１〜１．５ｍｇ／体重ｋｇの１日量で、場合によっ
ては、複数の、有利に１〜４投与で、所望の結果を得るために適用することが有
利であると立証されている。非経腸的処置の場合には、類似の、又は（殊に作用
物質の静脈適用の場合には）一般に低い適用量を使用することができる。その都
度に必要な最適適用量及び作用物質の適用方法の決定は、各当業者によりその専
門知識に基づき容易に行うことができる。
本発明の化合物及び／又は塩を前記の疾病の処置のために使用すべき場合には
、薬物学的組成物は、他の医薬品群の１種以上の薬物学的に活性の成分、例えば
制酸剤、例えば水酸化アルミニウム、アルミン酸マグネシウム；トランキライザ
ー、例えばベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム；抗痙攣剤、例えばビエタミフ
ェリン（Bietamiverin）、カミロフィン（Camylofin）、抗コリン剤、例えばオ
キシフェンサイクリミン（Oxyphencyclimin）、フェンカルバミド（Phencaibami
d）；局所麻酔剤、例えばテトラカイン、プロカイン；場合によっては酵素、ビ
タミン又はアミノ酸を含有していてもよい。
この関連において、殊に本発明の化合物と酸分泌を
抑制する医薬品、例えばＨ2−遮断剤（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ+／
Ｋ+−ＡＴＰアーゼ抑制剤（例えばオメプラゾール、パントプラゾール）との組
合せ物又は更にいわゆる末梢性抗コリン剤（例えばピレンゼピン、テレンゼピン
）との及び主要作用を付加的又は過付加的意味において強化し、かつ／又は副作
用を除去するか又は低減させる目的を有するガストリン拮抗剤との組合せ物、又
は更にヘリコバクター ピロリを駆除するための抗細菌作用を有する物質（例え
ばセファロスポリン、テトラサイクリン、ナリジキシン酸、ペニシリン又はビス
マス塩も）との組み合わせ物も優れている。薬物学
本発明の化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌抑制作用は、動物実験モデル
での試験で立証できる。次に挙げたモデルで試験した本発明の化合物は、実施例
中の化合物の番号に一致する番号を有する。灌流ラッテ胃における分泌抑制作用の試験
次のＡ表中に、生体内での本発明による化合物の静脈適用の後の、ペンタガス
トリンにより刺激された灌流ラッテ胃の酸分泌への影響を示す。
方法
麻酔されたラッテ（ＣＤ−ラッテ、雌、２００〜２５０ｇ；ウレタン１．５ｇ
／ｋｇ ｉ．ｍ．）で、気管切開術の後に腹部を正中上腹部切開により開腹し、
ＰＶＣ−カテーテルを経口で食道中に、かつ更に幽門を経て、ホース末端がなお
胃腔内に侵入しているように固定する。幽門からカテーテルが右腹壁中の側部開
口部を経て外に通じている。
充分な洗浄（約５０〜１００ｍｌ）の後に、この胃に３７℃の温生理ＮａＣｌ
−溶液を連続的に灌流させた（０．５ｍｌ／ｍｉｎ．ｐＨ６．８〜６．９；Brau
n-Unita Ｉ）。いずれの場合にも１５分間隔で採取した流出液中で、ｐＨ−値
（ｐＨ測定器６３２、ガラス電極ＥＡ １４７；φ＝５ｍｍ、Metrohm）並びに
新製０．０１ＮＮａＯＨを用いるｐＨ７（Dosimat ６６５ Metrohm）までの滴
定により、分泌されたＨＣｌを測定した。
胃分泌の刺激は、手術終了後（即ち２前フラクシヨンの測定の後）約３０分間
ペンタガストリン（Ｖ．ｆｅｍ．ｓｉｎ．）１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／ｈ
）（ｉ．ｖ．）の連続注入により行った。ペンタガストリン−連続注入の開始後
６０分に、試験すべき物質を液体量１ｍｌ／ｋｇで静脈から適用した。
動物の体温を、赤外線及びヒートクッシヨン（直腸温度センサーを介してオー
トマチック、無段階制御）
により一定の３７．８〜３８℃に保持した。
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ
Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ
，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，
ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ
(72)発明者 ゲルハルト グルントラー
ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ
ンツ メールスブルガーシュトラーセ ４
(72)発明者 ヨルク ゼン ビルフィンガー
ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ
ンツ ゼンティスシュトラーセ ７
(72)発明者 ゲオルク ライナー
ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ
ンツ ビルナウアーシュトラーセ 23
(72)発明者 ヴォルフガング アレキサンダー ジモン
ドイツ連邦共和国 Ｄ−78464 コンスタ
ンツ シューベルトシュトラーセ 17