NO801875L

NO801875L - Fremgangsmaate ved fremstilling av benzimidazolderivater

Info

Publication number: NO801875L
Application number: NO801875A
Authority: NO
Inventors: Michael John Ashton; Garry Penton; Anthony Howard Loveless; David Riddels
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1979-06-25
Filing date: 1980-06-23
Publication date: 1980-12-29
Also published as: NO801876L; ES8105268A1; SE8004622L; AU5954680A; GR69292B; DK268080A; CA1141765A; IT8022965A0; IL60379A0; FR2459796A1; NL8003627A; PT71445A; LU82546A1; ATA328780A; PT71444A; YU163680A; FI802009A; IT1197459B; GB2053912A; NZ194123A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye terapeutisk virksomme benzimidazolderivater, fremgangsmåte for fremstilling av disse og farmasøytiske blandinger som inneholder dem.

Benzimidazolderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med den generelle formel:

hvori R betyr et hydrogenatom, en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer (som kan være substituert-med en eller flere av samme type substituenter valgt fra hydroksygruppen, alkenylgrupper med 2 til 5 karbonatomer og

2 alkanoyloksygrupper med 2 til 7 karbonatomer), og R betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe, fortrinnsvis en rett-kjedet alkylgruppe med 7 til 20 (fortrinnsvis 10 til 18) karbonatomer, og farmasøytisk fordragelige salter derav. Fortrinnsvis betyr R"*" et hydrogenatom eller en metylgruppe eller en n-butyl, 2,3-dihydroksyprop-l-yl, allyl eller pivaloyloksymetylgruppe.

Gruppen R^OOC er knyttet til 4- eller fortrinnsvis 5-stillingen i benzimidazolringsystemet.

Det vil være klart for en fagmann at forbindelsen med den generelle formel I oppviser tautomeri slik at hydrogenatomet som er plassert på ett av nitrogenatomene kan sitte på det andre nitrogenatomet, og at begge formene som således er beskrevet kan foreligge i større eller mindre grad og befinn-er seg i en dynamisk likevektstilstand med hverandre. I tautomerene blir 4- og 5-stillingene hhv. 6- og 7-stilling-er. Videre bidrar i visse tilfeller substituentene R 1 og R<2>. til optisk isomeri. Alle slike former er omfattet av foreliggende oppfinnelse.

Med uttrykket "farmasøytisk fordragelig salt" menes et salt som dannes ved omsetning med en syre eller , når R"^ betyr, et hydrogenatom, ved omsetning med en base, slik at anionene (i tilfelle av et syreaddisjonssalt) eller kationet (i til-;

felle av"et salt dannet av en forbindelse med formel I hvor ' betyr et hydrogenatom) er relativt uskadelig for animalsk organisme ved bruk i terapeutiske doser slik at de fordel-aktige farmakologiske egenskapene til utgangsforbindelsen med den generelle formel I ikke ødelegges ved bivirkninger som tilskrives dette anionet eller kationet. •

Egnede syreaddisjonssalter innbefatter salter av uorganiske baser, f.eks hydroklorider, hydrobromider, fosfater, sulfat-er og nitrater, og organiske salter, f.eks. metansulfonater,

2-hydroksyetansulfonater, oksalater, laktater, tartrater,

acetater, salicylater, sitrater, propionater, succinater, .fumarater, maleater, metylen-bis-|3-hydroksynaftoater, genti-sater og di-p-toluentartrater..

Egnede salter som dannes med forbindelser med generell formel I hvori R"^ betyr et hydrogenatom innbefatter alkalimetall (f.eks. natrium og kalium), j ordalkalimetall, (f.eks.' kalsium og magnesium) og ammoniumsalter, og salter av aminer som er kjent for å være farmasøytisk f ordrage.].ige, f. eks. etylendiamin, cholin, dietanolamin, trietanolamin, oktade-cylamin, dietylamin, trietylamin, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-propan-1,3-dien og 1-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-isopropylamino-etanol.

Det må være klart at når det i denne beskrivelse henvises til forbindelser med den generelle formel I, menes også deres farmasøytisk fordragelige salter hvor sammenligning til-later dette.

Forbindelsene med den generelle formel I har nyttige farmakologiske egenskaper, spesielt hypolipidemisk aktivitet. F.eks. reduserer de cholesterolkonsentrasjonene og konsentrasjonene av triglyserider i blodet. Videre hindrer de eller forebygger utvikling- av atheromatiske lesjoner, og dertil, reduserer de vegetativ formering av arterielle glatte muskel celler som er et hovedtrekk ved atheromatisk "plaques". Forbindelsene med den generelle formel I senker også blod-sukkernivået hos mus som lider av diabetes mellitus. For-bindelseiie med den generelle formel I nedsetter også lymfo-<:>cytt-transformasjonen i likehet med antireumatiske medisiner. De kan også anvendes for å forebygge eller behandle diabetes, mellitus, hyperlipoproteinemiske tilstander, atherosclerose<:>og medfølgende tilstander så som angina, myocardial infarkt,; cerebral vaskulær tilstopping, arterisk aneuri, perifere.; vaskulære sykdommer, inntatt pankreatitis og xanthomas samt arthrit, immunologiske sykdommer, kreft og transplantasjons-avvisning.

Forbindelser' med den generelle formel I som er av særlig in-teresse er de følgende forbindelser, deres optisk aktive■ former og deres salter:

Bokstavene A til PP betegner forbindelsene for å enklere kunne henvise til dem senere i beskrivelsen, f.eks. i ta-bellene.

Egenskapene til forbindelsene med den generelle formel I ble påvist 'gjennom de følgende forsøk:

. Hypolipidemisk aktivitet hos rotter

Wistar. hannrotter som alle veide mellom 120 og 150 g ble buret i grupper på 8 og foret med en pulverdiett i 10 dager.

I de siste 7 dager av denne perioden ble forsøksforbindelse-ne gitt oralt ved å blande forbindelsene i dietten og la> dyrene fores normalt. FSrforbruket ble målt den 9. dag i hver gruppe.

Midt på 10. dag ble dyrene avlivet ved inhalering av karbondioksyd fra fast karbondioksyd. En blodprøve ble fjernet vei d kardialpunktur og serum cholesterol og serum triglyseIr-idi! ier ble "■ analysert ved hjelp av en autoanalyser.

Kpntrollgrupper (som bare fikk normal, ikke medisintilsatt diett) inngikk i hvert forsøk.

i r

RéI d.uksjonsandelene i konsentrasjoner av serum cholesterolbg

l i serum triglyserider ble beregnet ved sammenligning med sam-ti idige kontroller for hver konsentrasjon'av den anvendtej|for<->søksforbindelse. i |

i ■ - 1

i

De erholdte resultater er vist i den følgende tabell I. I

Anti- atheroma- aktivitet hos kaniner.. Hvite New Zealand hannkaniher som alle veide 2,2-2,8 kg ble underkastet de-endotelialisering av hovedpulsåren og en lårarterie ved ballongkateter. Etter å.ha kommet seg fra bedøvelsen fikk de alle en diett som var tilsatt 1 vekt-' % cholesterol og en viss konsentrasjon ,av forsøksforbindels-. .en i 14 dager. På slutten av dette tidsrommet ble dyrene avlivet og konsentrasjonen av serum cholesterol ble bestemt. Aorta og lårarteriene ble fjernet, "intima-media" ble fjernet fra adventitia og cholesterolkonsentrasjonene ble bestemt. Deler av lårarteriene ble undersøkt histologisk.

- En kontrollgruppe som ikke fikk forsøksforbindelsen inngikk

i hvert forsøk.

Reduksjonsandelene i konsentrasjonene av serum cholesterol og arterisk cholesterol ble beregnet med sammenligning med samtidige kontroller.

D.e erholdte resultater er vist i den følgende tabell II:

Hypoglykemiaktivitet hos diabetiske mus

Diabetiske mus (stamme C 57, sorte, MRI-avledede Obese/Obese) av begge kjønn som alle veide mellom 45 og 70 g ble foret, med pulverisert diett i et tidsrom på en uke før forsøket. Behandlede dyr ble så gitt forsøksforbindelsen blandet, inn i dietten i en bestemt konsentrasjon i flere dager. Dyrene . ble veiet, bedøvet med karbondioksyd og årelatt ved kardialpunktur.

De følgende serumparametere ble målt:

1. Glukose - ved glukose-oksidase-metoden til God-Perid

2. Cholesterol og triglyserider - disse ble målt med en auto-analyser etter å ha fjernet fosforlipider ved hjelp av aktiv-ert zeolitt og ekstraksjon med iso-. propanol.

Kontrollgrupper (som bare fikk normal, ikke medisintilsatt diett) inngikk i hvert forsøk.

Den prosentuelle reduksjonen av konsentrasjonene av serum-', glukose og serum-cholesterolog serum-triglyserider ble beregnet ved sammenligning med samtidige kontroller for hver , konsentrasjon av den anvendte forsøksforbindelse.

De erholdte resultater er vist i følgende tabell III.

Inhibierende virkning på vegetativ vekst av glatte aorta-muskelceller Glatte muskelceller ble dyrket i kultur fra eksplantasjoner

av grise-thorax-aorta ved bruk av Dulbecco's Modified Eagles (DME) Medium inneholdende 20% kalvefosterserum (FCS.) og antibiotika. Cellene ble inkubert ved 37°C i en atmosfære •

av 95% luft og 5%'karbondioksyd. Ved sammenløpning ble cellene rutinemessig dyrket ved trypsinjisering og repletter-ing av omtrent 1/3 av deres sammenløpningsdensitet i DME Medium inneholdende 10% FCS og antibiotika.

De glatte muskelcellene ble plettert ut i densiteter på

100 000 til 200 000 celler pr. 35 x 10 mm Falcon skål i 2 ml DME Medium som inneholdt 10% FCS og antibiotika. Etter 24 timer når cellen hadde festet seg til skålene ble mediet erstattet med 2 ml DME Medium inneholdende 1% FCS og antibiotika. Kulturene ble inkubert i ytterligere 3 dager for at cellene skulle bli statiske, d.v.s. ikke lenger.under-løpe_ celledeling). Mediet ble så erstattet med 2 ml kontroll -eller forsøksmedium. Forsøksmédiet besto av DME Medium (innholdende 10% FCS bg antibiotika) og forbindelsen som skulle undersøkes i en konsentrasjon på 5- ug/ml medium. Forbindelsene var forut oppløst i vann, aceton eller glyko-furol slik at sluttkonsentrasjonen til løsningsmidlet i mediet var 0,2% (v/v). Kontrollmediet besto av DME Medium (inneholdende 10%. FCS og antibiotika) og riktig løsnings-middel ved 0,2% (v/v) konsentrasjon. Etter tre dagers in-kubering i forsøks- eller kontrollmediet ble mediet erstattet med friskt forsøks- eller kontrollmedium og cellene inkubert 'i.ytterligere 3 eller 4 dager. På slutten av 6 eller 7 dagers inkuberingsperiodene ble celletallene bestemt ved •

trypsinjisering av celler og telling av cellesuspensjonen i en Coulter-teller.

Alle resultatene i tabell IV i det følgende gjengir gjennom-snittsverdien for 4 skåler med celler. Prosent inhibiering av vegetativ'vekst ble beregnet ved bruk av følgende formel:

Prosentuell inhibiering av vegetativ vekst

hvor S = gjennomsnittlig celletall pr. skål ved.start-en av eksperiment (etter tilsetning av kontroll- eller forsøksmedium).

T = Midlere celleantall pr. skål.i forsøkskulturer

ved eksperimentets avslutning.

C = Gjennomsnittlig celletall pr. skål i kontroll-,

kulturer ved eksperimentets avslutning.

Mitogen- stimulert lymfeknutecelle- lymfocytt- transformasjons-. inhibierende aktivitet hos marsvin

Marsvin ble sensibilisert overfor Mycobacterium tuberculosum ved fotputeinjeksjoner av Freund's Complete Adjuvant (FCA)

(0,05 ml; 0,05 mg/ml av 50% v/v FCA løsning i sterilt fysiologisk saltvann).

Etter 14 dager erholdtes lymfeknuteceller og ble suspendert i Eagles Minimal Essential (EME) Medium som inneholdt 10% kalvefosterserum'(FCS) og pufret med Earle's salter i en

konsentrasjon på 2,5 x 10^ celler/ml.

I 24 timer ble 0,1 ml cellesuspensjon inkubert ved 37°C i en atmosfære av 95% luft og 5% karbondioksyd i nærvær av 0,15

ml mitogen eller mitogen og forbindelsen som skulle under-søkes i EME medium (inneholdende 10% FCS og pufret med Earle's salter)

Atten timer før høsting ble 3H-thymidin (1 pl av 10 uCi/ml løsning i 0,9% sterilt saltvann) tilsatt.

Som-en indeks på DNA-syntese ble graden av 3 H■-thymidin- . innebygning av cellene målt i sammenligning med mitogenkon-trollen.

Resultatene er angitt nedenfor i tabell V.

Anvendeligheten av forbindelsene økes ved at de bare er meg-et lite toksiske som vist i det følgende forsøk:

Oral toksisitet på mus

Grupper av mus ble oralt gitt graderte'doser av forsøksfor-'bindelsen (i en 0,5% w/v vandig suspensjon av tragant grøt) og observert i tre påfølgende dager. Prosentdelen av dyr som døde under denne perioden ved hvert doseringsnivå ble brukt til å konstruere en kurve hvorfra LD,-q, d.v.s. den dose i mg/kg animalsk kroppsvekt som var nødvendig for å drepe. 50% av musene, ble beregnet.

Forbindelser med formel I som er angitt, i listen ovenfor

T

ble undersøkt og LD^q for alle- forbindelser var større enn, 1000 mg/kg animalsk kroppsvekt

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de som i det følgende er angitt med bokstavene B, D, GG, KK, F, H, AA, U, Z , L og. 0.

Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles

ved anvendelse .eller tilpasning av kjente metoder, f.eks.

som angitt i det følgende.

1. Ifølge et trekk ved foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelser med den generelle formel I ved syklisering av en forbindelse med den generelle formel: 0 2 1 (hvor R betyr et hydrogenatom eller eh gruppe -COR , og R og R 2 er .som forut beskrevet), eventuelt fremstilt in situ, f,eks. ••som beskrevet i det følgende for sykliseringen av forbindelser med den generelle formel III eller IV. (i) Når således R 0 er en gruppe -COR 2, sykliseres en forbindelse med den generelle formel 12 ■ (hvori R og R er som forut angitt), fortrinnsvis ved høy-ere temperatur, f.eks. mellom 60° og .100°C, f.eks. ved eller nær 8 0°C, ved omsetning med en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, i nærvær av vann og. i et organisk løsningsmiddel, f.eks. en alkohol så som metanol eller etanol, eller et ke-ton så som aceton eller, fortrinnsvis metyletylketon, eller . (ii) når R 0 er et hydrogvenatom (spesielt med hensyn til slike forbindelser hvor R"*" betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer) sykliseres en forbind else med den generelle formel

■ 1 2 (hvori R og R er som forut angitt), enten under lignende betingelser som de som er forut beskrevet under (i), eller eventuelt ved omsetning med en organisk syre, f.eks. p-toluensulfonsyre i■vann eller et organisk løsningsmiddel, f.eks. toluen, fortrinnsvis ved høyere temperatur, f-, eks. mellom 60° og 100°C, f.eks. på eller nær 80°C,. eller (iii) (spesielt med hensyn til sådanne forbindelser hvor R"<*>" betyr en rettlinjet eller, forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer) syklisering normalt uten isolering av et acylert mellomprodukt med formel III eller IV enten (a) uten et organisk 'løsningsmiddel og ved høyere temperatur, f.eks. mellom..150° og 250°C, eller (b) i nærvær av vann og "en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, og i et egnet organisk løs-ningsmiddel, f.eks. diglym. 2. Ifølge et videre trekk ved foreliggende oppfinnelse- fremstilles forbindelser med den generelle formel I ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel:

(hvori R er som. forut angitt) med en forbindelse, med den generelle formel: 2 (hvori R er som forut angitt) og et kopper(II)salt, for eksempel kppperacetat i nærvær av et- vandig inert organisk løsningsmedium, f.eks. en blanding av vann og metanol ved mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur etterfulgt av overføring av det resulterende koppersalt i den tilsvarende forbindelse med formel I. 3. Ifølge et annet trekk ved foreliggende oppfinnelse fremstilles karboksylsyrer med den generelle formel I (hvor R<2>er som forut angitt og R"*" betyr et hydrogenatom) ved hydro- . lyse av en tilsvarende ester med den generelle formel I 2 1 hvor R er som forut angitt og R betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som kan sub-situeres med en eller flere av samme type substituenter valgt fra hydroksygruppen, alkenylgrupper med 2 til 5 karbon- . atomer eller alkanoyloksygrupper med 2 til 7 karbonatomer. Fortrinnsvis utføres hydrolysen under alkaliske betingelser, f.eks. med et alkalimetallhydroksyd i et vandig organisk løsning.smiddelsystem og ved høyere temperatur, f. eks. i nærvær av natriumhydroksyd i vandig etanol og ved tilbakeløps-temperatur.. 4. Ifølge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse 2 fremstilles estere med den generelle formel I (hvor R er som forut angitt og R"'" betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, som kan være substitu-<:>ert med en eller flere av samme type substituenter valgt fra

hydroksygruppen, alkenylgrupper med 2 til 5 karbonatomer eller alkanoyloksygrupper med 2 til 7 karbonatomer) ved forestring av en tilsvarende karboksylsyre med generell formel

I hvor R er som forut angitt og R" betyr et hydrogenatom.Forestringén kan utføres ved anvendelsé eller tilpasning av kjente metoder,'.f.eks. ved omsetning av syren med et overskudd av den viktige alkoholen med den generelle formel:

T

(hvori R 3 betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer (som kan være substituert med en eller .flere av samme type substituenter valgt fra hydroksygruppen, alkenylgrupper med 2 til 5 karbonatomer eller alkanoyloksygrupper méd 2 til' 7 karbonatomer) eventuelt som løsningsmedium, og i nærvær av en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, fortrinnsvis ved en høyere temperatur,. f.eks. mellom 60° og 100°C; eller ved omsetning med det tilsvarende alkylhalogenid.

Syrekloridet som dannes ved omsetning med tionylklorid, eller salter av syrene kan brukes.

Med uttrykket "kjente metoder"' som brukes i foreliggende beskrivelse menes metoder som tidligere er brukt eller beskrevet i litteraturen.

5. Ifølge et ytterligere.trekk ved foreliggende oppfinnelse

kan forbindelser med den generelle formel I overføres i far-masøytisk fordragelige salter, og vice versa, ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder. Denne fremgangsmåten kan både være anvendelig i seg selv og kan brukes for rensning for forbindelser med den generelle formel I og deres salter ved å utnytte forskjeller i løselighet i vann og for-skjellige organiske løsningsmidler for forbindelsene og. deres salter og for hvilke, som helst tilstedeværende foru-rensninger ved hjelp,av kjente metoder slik som krystalli-sering.

(i) Forbindelser med generell formel I kan overføres i sine farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter, f.eks. ved omsetning med den riktige syre i løsning eller suspensjon i et passende løsningsmiddel, f.eks. aceton, metanol eller etanol, om nødvendig etterfulgt av inndampning av en del av eller alt løsningsmidlet og oppsamling av det faste salt. (ii) På den annen side kan syreaddisjonssaltene overføres til moderforbindelsene med den generelle formel I, f.eks. ved omsetning med vandig ammoniakk i nærvær av et egnet løs-ningsmiddel, f.eks. etanol, etterfulgt av behandling med en svak .syre, f. eks. iseddik.-(iii) Syrer med den generelle formel I hvor R betyr et . hydrogenatom (R 2 er som forut angitt) kan overføres til salter av farmasøytisk fordragelige baser, f.eks. ved omsetning med den riktige base, f.eks. ved riktig amin eller en forbindelse med den generelle formel:

(hvori M"*" betyr et alkalimetall, f. eks. natrium eller kalium, og. R 4betyr en alkylgruppe med opptil .4 karbonatomer, f .eks. metyl eller etyl, eller et hydrogenatom) i et egnet løsnings-middel, f.eks. metanol eller etanol, eller en blanding av vann og aceton, om nødvendig etterfulgt av inndampning av en del av eller alt løsningsmidlet, og oppsamling av. det faste salt.

(iv) Di.sse salter kan overføres til moderf orbindelsene med formel I f.eks. ved omsetning med en egnet syre, f.eks. iseddik, i løsning i et passende løsningmsiddel, f.eks. vann eller etanol, om nødvendig etterfulgt av inndampning av en del av eller alt løsningsmidlet, og oppsamling ay den faste forbindelse med formel I.-

For en fagmann vil det være klart at under gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan det være ønskelig å innføre kjemiske beskyttelsesgrupper i reak-

tantene for å unngå sekundærreaksjoner, f.eks. i fremgangsmåte 1 forut beskrevet kan det ha vært nødvendig- å overføre hydroksygrupper i substituentén R"<*>" i den generelle formel II til benzyloksygrupper før den beskrevne omsetning med etter-følgende fjerning av benzylgruppen. Videre kan en fremstill-, ingsprosess velges fremfor andre som et middel til å frem-stille visse angitte forbindelser med generell formel I.

Forbindelser med generell- 'formel II hvor R^ betyr et hydro-.. genatom kan fremstilles fra forbindelser méd den generelle formel:

12

(hvor R og R er som forut angitt) ved reduksjon, f, eks.-ved katalytisk.hydrogenering, ved bruk av f.eks. palladium-, på-karbon.

Forbindelser med den generelle formel II hvor R^ betyr en gruppe med formel -COR 2 (R 2 er som forut angitt) kan fremstilles fra forbindelser med den generelle formel II hvor R betyr et hydrogenatom ved.omsetning med forbindelser med den generelle formel XI som er angitt i det følgende.

Forbindelser med generell formel IX kan fremstilles ved om-setningen av en forbindelse med. den generelle formel:

(hvor R"<*>" er som forut angitt) med en forbindelse med generell formel XI på lignende måte som beskrevet i metode A(i). Forbindelser med generell formel II hvori substituentgruppen 2 1 0 -NHCOR er meta til substituentgruppen -COOR' og hvori R betyr et hydrogenatom, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse-med generell formel V med en forbindelse med generell formel XI som beskrevet i metode A(ii).

Forbindelser med generell formel II hvor betyr'en gruppe med formel -COR 2 (R 2er'som forut beskrevet) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med generell formel V med en forbindelse med generell formel XI som beskrevet i metode A (i) .

Forbindelser med generell formel II hvori R betyr en rett-eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer (som kan være substituert med en eller flere av samme type substituent valgt fra hydroksygruppen, alkenylgrupper med 2 til 5 karbonatomer. og alkanoyloksygrupper med 2 til 7 karbonatomer)' kan fremstilles ved forestring av de. tilsvarende forbindelser med generell formel II hvor R betyr et hydrogenatom ved anvendelse eller tilpasning av kjente metoder, f.eks. ved omsetning av det■tilsvarende diazoalkan i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel.

Metode A

Forbindelsene med generell formel II kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel:

(hvor R"*" er som forut angitt) med et' acyleringsmiddel med den generelle formel: ■ . hvori R 2 er som forut angitt og X 1' betyr et halogen, for- .trinnsvis klor, atom) eller en hydroksygruppe. (Ifølge en fremgangsmåte ved foreliggende oppfinnelse følger sykliseringen av det resulterende produkt eventuelt in situ). Spe sielt egnede betingelser er som følger: (i) Forbindelser med den generelle formel V (hvor R"<*>" er som forut angitt) kan omsettes med acylhalogenider med generell 2 t 1 formel XI (hvor R er som forut angitt og X betyr et halogen, fortrinnsvis klor, atom) i et inert organisk løsnings-middel, f.eks. diklormetan eller dimetylformamid, fortrinnsvis under vandige betingelser og fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et trialkylamin, f.eks. trietylamin, eller et alkalimetallkarbonat'eller -bikarbonat, f. eks. vannfritt natrium eller kaliumkarbonat. (ii) Forbindelser med generell formel V (spesielt sådanne hvor R"'" betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe med 1. til 6 karbonatomer) kan omsettes med acylhalogenider med 1 generell formel XI (hvor R er som forut angitt og X betyr et halogen, fortrinnsvis klor, atom) under betingelser i lik-' het med sådanne som er beskrevet under, (i), men ved bruk av .en mindre mengde av acylhalogenidet og kontroll av temperaturen, fortrinnsvis ved mellom 0°C og. romtemperatur.

■ Ved å bruke forsøksbetingelser mellom dem som forut er beskrevet under (i) og dem som forut er beskrevet under (ii) ville man få en blanding av mellomprodukter med generell formel III og IV, hvilke ville kunne .sykliseres under de betingelser som forut er beskrevet under l(i) og l(ii).

(iii). Forbindelser med generell formel V (spesielt sådanne . hvor R"*" betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer) kan omsettes med forbindelser med generell

formel XI (hvor R er som forut angitt og X betyr en hydroksygruppe eller et kloratom) for å danne forbindelser med generell formel I, normalt uten isolering av acylerté mellomprodukter, enten (a) uten løsningsmiddel og ved høyere temperatur, f.eks. ved mellom 150° og 250°C, eller (b) i nærvær av vann og en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, og i et pass-' .

ende løsningsmiddel, f.eks. diglym.

De følgende eksempler og referanseeksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL 1

Forbindelse A

En løsning av metyl 4-amino-3-(n-heksadekanamido)benzoat (46

g) og p-toluensulfonsyre (15 g) i toluen (1000 ml) ble rørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer mens vannet som ble

dannet ble fjernet kontinuerlig ved hjelp av et Dean and Stark -apparat. Løsningen ble avkjølt til 60°C<p>g ble vasket med vandig natriumkarbonatløsning (2N; 2 x 200 ml). To- ■ luensjiktet .ble tørket over magnesiumsulfat og ble så konsentrert i vakuum og ga en olje. Oljen ble revet med petroleter (kokepunkt 40° til 60°C) og ga et.brungult fast stoff som, etter omkrystallisering fra petroleter (kokepunkt 40°

til 60°C), ga metyl 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylat (24,6 g) i form av et hvitt fast stoff, smp.. 96° til 98°C.

Metyl 4-amino-3-(n-heksadekanamido)benzoatet som brukes som utgangsmateriale ble fremstilt ved en av de følgende metoder: (i) En omrørt løsning av metyl 3,4-diaminobenzoat (35 g) i tørt dimetylformamid (1200 ml) som inneholdt vannfritt natriumkarbonat (11,8 g) ble behandlet dråpevis med n-heksadekanoylklorid (5-8 g) 1 time. Tilsetningshastigheten av n-heksadekanoylkloridet var slik at temperaturen i reaksjonsblandingen steg fra en begynnelsestemperatur på 10°C til romtemperatur. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i ytterligere 3 timer og deretter helt i vann (5 liter). Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og kokt i aceton

(1000 ml) og den kokende blanding ble deretter filtrert. Filtratet ble avkjølt til 0°C og det resulterende brungule faste stoff frafiltrert, hvilket ga metyl 4-amino-3-(n-heksadekanamido)benzoat (48,2 g), smp. 112° til 114°C.

(ii) En omrørt løsning av metyl 3,4-diamino-benzoat (16,6 g)

i tørt diklormetan (270 ml) inneholdende trietylamin (10,3 g) ble behandlet dråpevis med en løsning av n-heksadekanoyl-klorid (27,5 g) i tørt diklormetan (30 ml) i 45 min.. Temperaturen under tilsetningen, ble holdt mellom 16° og 20°C. Blandingen ble rørt i ytterligere 2 timer. Det resulterende faste stoff ble så oppsamlet og kokt i en blanding av ace-

ton (1000 ml) og metanol (150 ml)' og det uløselige materiale ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble avkjølt til 25°C og behandlet med vann (800 ml) hvilket ga metyl 4-åmino-3-(n-heksadekanamido)benzoat i form av et brungult fast stoff, smp. 112° til 114°C.

EKSEMPEL 2

Forbindelse A

En løsning av metyl 4-amino-3-(n-heksadekanamido)benzoat

(34 g; fremstilt som forut beskrevet i eksempel 1) i en blanding av etanol og vann (200 ml; 9:1 v/v) ble behandlet med et overskudd av en mettet løsning av hydrogenklorid i etanol. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i.2 timer og ble så avkjølt. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann (9:1 v/v) hvilket ga metyl 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylathydroklérid (24,2 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 230°-232°C (under spaltning).

EKSEMPEL 3

Forbindelse A

Metyl 3,4-diaminobenzoat (8,8 g) og heksadekansyre (12,8,g) ble malt sammen til en grundig blanding. Blandingen ble oppvarmet ved. 200°C i 150 min. Blandingen ble så avkjølt til 60°C og ekstrahert med kokende petroleter (kokepunkt 60°-80°C; 200 ml). Ekstraktet ble konsentrert i vakuum dg ga en brun olje. Oljen ble oppløst i etanol (100 ml) og løs-ningen ble behandlet med en løsning av kaliumhydroksyd i. etanol (10 vekt-%) inntil blandingens pH var 7. Blandingen ble sa o • avkjølt til 0 oC og filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum og ga en brun olje (10,2 g). Oljen ble opp-løst i kloroform (15 ml) og kromatografert på kiselgel (275

g). Elueririg med kloroform ga et gråhvitt fast stoff (6,0 g) som ble omkrystallisert fra petroleter (kokepunkt 40°-60°C)

og ga metyl 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylat (5,3

g)' i form av et hvitt fast stoff, smp. 96°-98°C.

EKSEMPEL - 4

Forbindelse B En omrørt løsning av metyl 2-(n-pentadecyl.) benzimidazol-5-karboksylat (3& g; fremstilt som forut beskrevet i eksempel 1 eller 3) i en blanding av etanol og vann (500 ml; 4:1-v/v) inneholdende natriumhydroksyd (8 g) ble oppvarmet under til-, bakeløp i 90 min. ■ Blandingen.ble avkjølt til Q°C og ble sur-gjort ved behandling med konsentrert saltsyre. Det resulterende gråhvite faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert , (under behandling med aktivt karbon) fra en blanding av etanol og vann (800 ml; 4:1 v/v) og ga 2-(n-pentadecyl)ben-zimidazol-5-karboksylsyre-hydroklorid (32 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 289°-291°C (under spaltning).

EKSEMPEL 5 .

Forbindelse B

En løsning av metyl 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylat-hydroklorid (24,2 g;.fremstilt som forut beskrevet i eksempel 2) i en blanding av etanol og vann (2 50 ml; 4:1 v/v), inneholdende natriumhydroksyd (7 g) ble behandlet på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 4 og ga 2-(n-pentadecyl) benzimidazol-5-karboksylsyre-hydroklorid (22,4 g) smp. 289<0>;-291<0>C (under spaltning) .

EKSEMPEL 6

Forbindelse C

En løsning av metyl 4-.amino-3-(n-dodékanamido) benzoat (41,0 g) i toluen (1000 ml) inneholdende p-toluensulfonsyre (25 g) ble behandlet på. lignende måte som beskrevet'forut i eksempel. 1 og' ga metyl 2-(n-undecyl)-benzimidazol-5-karboksylat (27,0 g.) i form av et hvitt fast stoff, smp. 9-3°-95°C.

Metyl 4-amino-3-(n-dodekanamido)benzoatet som brukes som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning av metyl 3,4-diaminobenzoat (25,0 g) i tørt dimetylformamid (1120. ml) inneholdende vannfritt natriumkarbonat (7,7 g) ble behandlet med n-dodekanoylklorid (30,5 g) på;. lignende måte som forut beskrevet i eksempel l(i.) og ga. rått metyl 4-amino-3-(n-dodekånamido) benzoat (41 g) i form av et' brungult-fast stoff.

' EKSEMPEL" 7

Forbindelse C

Metyl 3,4-diaminobenzoat (33 g) og dodekansyre (40 g).ble malt' sammen og ga en grundig blanding og blandingen ble oppvarmet ved 200°'C i 3 timer. Blandingen ble så behandlet på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 3 og ga metyl 2-(n-undecyl)benzimidazol-5-karboksylat (19 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 92°-94°C.

EKSEMPEL 8

Forbindelse D En løsning av metyl 2-(n-undecyl)benzimidazol-5-karboksylat (28,6 g; fremstilt som forut beskrevet i eksempel 7) i en blanding 'av etanol og vann (350 ml; 4:1 v/v) inneholdende natriumhydroksyd (6,93 g) ble behandlet på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 4 og ga 2-(n-undecyl)benzimidazol-5-karboksylsyrehydroklorid (22,3 g) i form av et.'hvitt fast stoff, smp. 289°-294°C (under spaltning).

EKSEMPEL 9

Forbindelse E

Metyl 3,4-diaminobenzoat (33,0 g) og n-tetradekansyre (45,6-g) ble malt sammen til en grundig blanding og blandingen ble oppvarmet ved 2 00°C i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til

60°C og deretter ekstrahert med petroleter (kokepunkt 60°-80°C), og petroleterekstraktene ble konsentrert i vakuum og ga en brun olje. Oljen ble oppløst i etanol (500 ml) og løs-ningen ...ble behandlet med en løsning av kaliumhydroksyd i . etanol (10% w/v) inntil blandingens pH var 7. Blandingen ble.avkjølt til 0°C og filtrert og filtratet ble konsentrert"i vakuum og ga en brun olje. Oljen ble fordelt mellom en varm blanding av petroleter (kokepunkt 60°-80°C).og toluen (300 ml; .4:1 v/v) , og vann (300 ml). Det organiske sjiktet ble konsentrert i vakuum og ga en olje som deretter ble opp-løst i varm toluen (100 ml) og behandlet med et overskudd av en mettet løsning av hydrogenklorid i etanol. Det resul-

terende faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra etanol (under behandling med aktivt karbon) og ga metyl 2-(n-tridecyl)benzimidazol-5-karboksylathydroklorid (16 g) i form; av et hvitt fast stoff, smp; 228°-236°C (under spaltning). !•

EKSEMPEL 10..

■ Forbindelse E

Metyl 4-amino-3-(n-tetradekanamido)benzoat (40 g) ble behandlet på lignende måte som beskrevet forut i eksempel 2 og■ga metyl 2-(n-tridecyl)benzimidazol-5-karboksylathydroklorid (33 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 228°-234°C (under, spaltning).

Metyl 4-amino-3-(n-tetradekanamido)benzoatet sorti brukes som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

En omrørt løsning av metyl 3,4-diaminobenzoat (25,0 g) i

tørr diklormetan (500 ml) inneholdende trietylamin (15,5'g) , ble behandlet dråpevis med en løsning av n-tetradekanoylklorid (37,12 g) i tørr diklormetan (50 ml) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel l(ii)og ga rått metyl 4-amino-3-(n-tetrådekanamido)benzoat (40 g) i form av et brungult fast stoff..

EKSEMPEL 11

Forbindelse F

En løsning av metyl 2-(n-tridecyl)benzimidazol-5-karboksylat (7,9 g) i en blanding av etanol og vann (200 ml; 4:1 v/v) inneholdende natriumhydroksyd (2,4 g) ble behandlet på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 4 og ga 2-(n-tride-cyl ) bénzimidazol-5-karboksylsyrehydroklorid (5,7 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 299°- 306°C (under spaltning).

EKSEMPEL 12 Forbindelse B

2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyrehydroklorid

(15,0 g; fremstilt som forut beskrevet i eksempel 4) ble oppløst i en. varm blanding av etanol og vann (1000 ml;- 6:1 v/v). Den varme løsning ble behandlet med vandig ammoniakk-'

løsning (2N) inntil løsningen var alkalisk. Iseddik ble deretter satt til blandingen inntil løsningen var sur, og løs--' ningen ble avkjølt til 0 o C og ga et hvitt fast stoff (12,3 g.) .'r Dette faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann (4:1 v/v) og ga 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-, 5-karboksylsyre (12,0 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 113°-115°C som ble antatt å være monohydratet.

E KS: EMPEL 13

■ Forbindelse G

Metyl 4-amino-3-(n-tridekanamido)benzoat (fremstilt som i

det følgende beskrevet fra 17,8 g av metyl 3,4-diaminobenzoat og brukt uten ytterligere rensning) ble oppløst i varm etanol (500 ml) inneholdende et overskudd av saltsyre, og ble behandlet på lignende måte som beskrevet forut i eksempel 2 og ga 2-(n-dodecyl)benzimidazol-5-karboksylat-hydro-klorid (25,5 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 221°-225°C (under spaltning)'.

Metyl 4-amino-3-(n-tridekanamido)benzoatet som brukes som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: "En løsning av metyl 3,4-diaminobenzoat (17,8 g) i diklor-. metan (350 ml)- inneholdende trietylenamin (10,8 g) ble behandlet med n-tridekanoylklorid (25 g) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel l(ii) og ga rått metyl 4-amino-3-(n-tridekanamido)benzoat (40 g).

EKSEMPEL 14 Forbindelse H En løsning av metyl 2-(n-dodecyl)benzimidazol-5-karboksylat (15,5 g) i en blanding av etanol og vann (100 ml; 4:1 v/v), inneholdende natriumhydroksyd (50 g) ble behandlet på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 4 oa ga 2-(n-dodecyl)-benzimidazol-5-karboksylsyréhydroklorid (11,7 g) i form av et hvitt fast. stoff, smp. 276°-290°C (under spaltning) . EKSEMPEL 15 Forbindelse B En løsning av 3,4-bis(n-heksadekanamido)benzosyre (20 g)'i metyletylketon (400 ml) ble behandlet med konsentrert salt- j syre (35 ml med styrke 36,5% w/v). Blandingen ble oppvarmet', ved tilbåkeløp i 5 timer og deretter avkjølt. Det resulter-, ende faste stoff ble oppsamlet og vasket med kokende petrol-;

eter (kokepunkt 60°-80°C) og omkrystallisert fra etanol og

ga 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyrehydroklorid (15 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 298°-291°C (under1 spaltning).

3,4-bis(n-heksadekanamido)benzosyren som brukes som. utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

En løsning av 3,4-diaminoben.z,osyre (7,5 g) i diklormetan (100 ml) inneholdende trietylamin (15 g) ble behandlet med n-heksadekanoylklorid (27,5 g) på lignende måte som forut beskrevet i, eksempel l(ii). Et fast stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra iseddik og deretter omkrystallisert fra metyletylketon (under filtrering av den varme løsning) hvilket ga 3,4-bis(n-heksadekanamido)benzoat (20 g) i form av et brungult fast stoff, smp. 198-202°C. EKSEMPEL 16 Forbindelse A .En løsning av metyl 3,4-bis(n-heksadekanamido)benzoat (10,0 g) i metyletylketon (100 ml) ble behandlet på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 15.. og ga metyl 2- (n-pentadecyl ) ben'zimidazol-5-karboksylathydroklorid (5,7 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 230°-232°C (under spaltning).

Metyl 3,4-bis(n-heksadekanamido)benzoatet som ble brukt som

utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

En' løsning av metyl 3,4-diaminobenzoat (5,0 g) i diklormetan (50 ml) inneholdende trietylamin (6,2 g) ble behandlet med n-heksadekanoylklorid. (16/5 g) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel l(ii) (reaksjonsblandingens tempera tur under tilsetningen fikk stige fra 20°C til 30°C). Et fast stoff ble-oppsamlet og omkrystallisert fra kloroform og ga metyl 3, 4-bis (n-heksadekanamido) benzoat (14,9 g) . i form av et hvitt fast stoff, smp. 129°-132°C.

EKSEMPEL 17 Forbindelse I

En omrørt løsning av metyl 3,4-bis(n-undekanamido)benzoat (33,0 g) i metanol (400 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (50 ml med styrke '3 6,5% v//v) ble oppvarmet ved tilbake-løp i 3 timfer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C og filtrert, og det erholdt faste, stoff slått sammen med inn-dampningsresten fra filtratet i vakuum. De samlede faste stoffer ble vasket med varm petroleter (kokepunkt 60°-80°C;

200 ml) og omkrystallisert fra etanol (under filtrering av den varme løsning) .og ga metyl 2-(n-decyl)benzimidazol-5-karboksylathydroklorid i form av et hvitt fast stoff (13,7 g), smp. 230°-240°C (under spaltning).

Metyl 3,4-bis(n-undekanamido)benzoatet som brukes som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning'av metyl 3,4-diaminobenzoat (17,9 g) i diklormetan (300 ml) inneholdende trietylamin (21,8 g) ble behandlet med n-undekanoylklorid (44,3 g) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 16. Et fast stoff ble oppsamlet og omkrystallisert toganger fra etanol (under filtrering av den varme løsning) og ga metyl 3,4-bis(n-undekanamido)benzoat (40,2 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 139°-141°C..

EKSEMPEL 18

Forbindelse J

En løsning av metyl 2-(n-decyl)benzimidazol-5-karboksylat-hydroklorid (13,7 g; fremstilt som forut beskrevet i eksempel 17) i en blanding av etanol og vann (250 ml; 4:1 v/v) inneholdende natriumhydroksyd (4,6 g) ble behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 4 og ga 2-(n-decyl)benzi-midazol-5-karboksylsyrehydroklorid (9,4 g) i form .av et hvitt fast stoff, smp. 270°-282°C (under spaltning).

EKSEMPEL 19

Forbindelse B

En løsning -av 2-(n-pentadecyl) benzimidazol-5-karboksylsyre-monohydråt (11,16 g; fremstilt som forut beskrevet i eksempel 12) i metanol (150 ml) ble oppvarmet til 60°C og behand-•.

lét med en løsning av natriummetoksyd [fremstilt ved forsiktig oppløsning av natrium (0,69 g) i vannfri metanol (40 ml)] og blandingen ble deretter avkjølt. Løsningsmidlet ble inndampet i vakuum og resten ble omkrystallisert fra vann qg ga natrium 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksyl-atmonohydrat (9,7 g) i form av et hvitt fast stoff som mørkner ved 250°C og spaltes''ved over 300°C.

. EKSEMPEL 2 0 Forbindelse B En omrørt suspensjon av 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-kar-boksylsyremonohydrat (1,00 g; fremstilt som forut beskrevet i.eksempel 12) i aceton (30 ml) ble behandlet dråpevis med

en løsning av metansulfonsyre (0,25 g) i metanol (15 ml)

ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet i 4 0°C og ga •'. en løsning, og deretter ble løsningsmidlet fordampet i vakuum. Den hvite faste resten ble revet med aceton (30 ml) og det resulterende faste stoff ble oppsamlet og vasket med aceton (10 ml) og ga 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboks-• ylsyremetansulfonat (1,19 g) i' form av et hvitt fast stoff, .. •smp. 115°-1170C.

EKSEMPEL 21

Forbindelse B

En omrørt suspensjon ay 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-kar-boksylsyremonohydrat (1,00 g; fremstilt som forut beskrevet;

i eksempel 12) i aceton (30 ml) ble behandlet med et overskudd av.en løsning av 2-hydroksyetylsulfonsyre (10% w/v)

i en blanding av metanol og vann (19:1 v/ v) .. Løsningen ble fordampet i vakuum og resten ble revet med aceton (30 ml). Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og vasket med aceton (10 ml) og ga 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyre 2-hydroksyetylsulfonat (1,24 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 93°- 95°C.

EKSEMPEL 2, 2

Forbindelse A. 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyrehydroklorid i (10,0 'g;"fremstilt som forut beskrevet i eksempel 4) ble oppløst i kokende metanol (250 ml) i en tilbakeløpsapparatur og deretter behandlet med konsentrert saltsyre (20 ml med styrke 36,5% w/v). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp

i 3 timer og så avkjølt'til 0°C. Det resulterende hvite faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol og- ga metyl 2-(n-pentadecyl) benzimidaz.ol-5-karboksylathydroklorid ( 9, 2 g) ' i form av et hvitt fast stoff smp. 230°-232°C (under spaltning).

EKSEMPEL 23

Forbindelse K

Metyl 3,4-diaminobenzoat (33,0 g) og n-oktadekansyre (56,8 g). ble malt sammen til en grundig blanding og blandingen ble oppvarmet ved 2 00°C i 210 min. Blandingen ble så behandlet på lignende måte som beskrevet forut i eksempel 9. Den erholdte brune olje ble etter fordeling mellom en varm blanding, av petroleter , toluen og vann, oppløst i kloroform (25 ml) og kromatografert på en kolonne av-kiselgel.. (750 g) . Eluering med en blanding.av kloroform og metanol (19:1 v/v)-ga et lysebrunt fast. stoff (40 g). Dette faste stoff ble oppløst i varm toluen (200 ml) og behandlet med et overskudd av en mettet oppløsning av hydrogenklorid i etanol. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert .(.under behandling med aktivt karbon) fra en blanding av etanol og vann (9:1 v/v), og ga metyl 2-(n-heptadecyl)ben-zimidazol-5-karboksylathydroklorid (19,9 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 229°-234°C (under spaltning).

EKSEMPEL 2 4

Forbindelse L

En løsning av metyl 2-(n-heptadecyl)benzimidazol-5-karboksy-lathydroklorid (11,5 g; fremstilt som forut beskrevet i eksempel 23) i en blanding av etanol og vann (2.00 ml; 1:1 v/v) inneholdende natriumhydroksyd (14,35 g) ble behandlet på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 4 og ga

2- (-n-heptadecyl) benzimidazol-5-ka.rboksylsyrehydroklorid

(8,8 g) i form'av et hvitt fast stoff, smp. 279°-284°C

(under spaltning).

EKSEMPEL 2 5 Forbindelse M

En blanding av metyl 4-amino-3-(n-dekanamido)-benzoat (16 ,7 g)

r

og toluen (600 ml) inneholdende p-toluensulfonsyre (5,0 g) ble behandlet på lignende måte som forut beskrevet i eksemp-, el 1 og ga metyl 2—(n-nonyl)benzimidazol-5-karboksylat (14,0 g) i form.av et hvitt fast stoff, smp. 101°-103°C..

Metyl 4-amino-3-(n-dekanamido)benzoatet som ble. brukt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:'

En omrørt løsning av metyl 3,4-diaminobenzoat (16,6 g) i tørr dimetylfprmamid (600 ml) inneholdende vannfritt natriumkarbonat (5,3 g) ble behandlet dråpevis med en dekanyl-klorid (19,1 g) på lignende måte søm forut beskrevet i eksempel l(i) og ga metyl 4-amino-3-(n-dekanamido)benzoat (18,8 g) i form av et brungult fast stoff, smp. 96°-98°C.

EKSEMPEL 2 6

Forbindelse N

En løsning av metyl 2-(n-nonyl)benzimidazol-5-karboksylat

(13,5 g; fremstilt som forut beskrevet i eksempel 25) i en blanding av etanol og vann (400 ml; 4:1 v/v) inneholdende natriumhydroksyd (3,6 g) ble behandlet på lignende måte som beskrevet forut i eksempel 4 og ga 2 —(n-nonyl)benzimidazol-5-karboksyisyrehydroklorid (8,6 g) i form av et hvitt fast stoff, -smp. 275°-280°C.

EKSEMPEL 27

Forbindelse 0

En omrørt løsning av metyl 3,4-bis(n-oktanamido)benzoat

.(81,8 g) i metanol (800.ml) inneholdende konsentrert saltsyre (100 ml med styrke 36,5% w/v) ble oppvarmet ved til-bakeløp i 4 timer. Blandingen ble så avkjølt og behandlet på lignende måte som beskrevet forut i eksempel 17 og ga

metyl 2-(.n-heptyl) benzimidazol-5-karboksylathydroklorid (33,8 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 140°-142°C (under spaltning).

Metyl 3,4-bis(n-oktanamido)benzoatet som brukes som utgangs-; materiale ble fremstilt som følger: En.løsning av metyl 3,4-diaminobenzoat (41,2 g) i diklormetan (412 ml) inneholdende trietylamin (51,0 g) ble behandlet med en løsning av n-oktanoylklorid (80,6 g) i diklormetan (330 ml) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel- 16 ved omkrystallisering fra metanol (under behandling med aktivt karbon) og ga metyl.3,4-bis(n-oktanamido)benzoat (81,8 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 138°-140°C.

EKSEMPEL 2 8 Forbindelse P

En omrørt løsning av metyl 2-(n-heptyl)benzimidazol-5-kar-. boksylathydroklorid (23,0 g; fremstilt som forut beskrevet i eksempel 27) i en blanding av etanol og vann (200 ml;

12:1 v/v) inneholdende natriumhydroksyd (8,9 g) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble behandlet på lignende måte som beskrevet forut i eksempel 4 og ga.2-(n-heptyl) benzimidazol-5-karboksy'lsyrehydroklorid (14,4 g) i form av et hvitt fast stoff , smp. 310°-313°C . (under spaltning) .

EKSEMPEL 2 9

Forbindelse Q

En omrørt løsning av 3 , 4-bis(n-pentadekahamido)benzosyre (49,3 g) i en blanding av metyletylketon og konsentrert saltsyre (560 ml; 10.:.l v/v) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble så avkjølt. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og tørket med metyletylketon (200 ml) og deretter vasket med kokende petroleter (-2 0 0 ml; kokepunkt 60°-80°C). Det ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann (4:1 v/v) (under behandling med aktivt karbon og filtrering av den varme løsning) og -ga 2-(n-tetra-decyl)benzimidazol-5-karboksylsyrehydroklorid (15,7 g), smpJ

• over 300°C (under spaltning) . 3,4-bis(n-pentadekanamido)benzosyre, som brukes som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning av 3,4-diaminobenzosyre (13,85 g) i dimetylformamid (180 ml) inneholdende trietylamin (27,6 g) ble behandlet med pentadekanoylk-lorid (47,4 g) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel l(i). Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra metyletylketon (under, behandling med. aktivt karbon og filtrering av den varme løsning) og ga 3,4-bis(n-pentadekanamido)benzosyre (49,3 g) smp. 178°-180°C.

EKSEMPEL 3 0

Forbindelse R

(a) En omrørt løsning av metyl 3,4-bis(n-nonatamido)benzoat

(23,3 g) i metanol (300 ml) ble behandlet med konsentrert saltsyre (40 ml med styrke 36,5% v//v) . Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og løsningsmidlet fjernet i vakuum og'ga et hvitt fast stoff. Det faste stoff ble

vasket med varm petroleter (100 ml; kokepunkt 40°-60°C) og omkrystallisert fra vann (700 ml) under varm filtrering og ga metyl'2^n-oktylbenzimidazol-5-karboksylathydroklorid i form av et hvitt fast stoff, smp. 238°-243°C (12,Og).

.(b) En. omrørt løsning av metyl 2-n-oktyl-benzimidazol-5-karboksylathydroklorid (11 g; fremstilt som ovenfor beskrevet) i en blanding av etanol og vann (240 ml; 12:1 v/v) inneholdende natriumhydroksyd (4,0 g) ble oppvarmet ved tilbake-løp i 4. timer. Blandingen ble behandlet på lignende måte

som beskrevet forut i eksempel 4 og ga 2-(n-oktyl)benzimida-zol-5-karboksylsyrehydroklorid (7,8 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 280°-300°C (under spaltning).

Metyl 3,4-bis(n-nonanamido)benzoatet som brukes som utgangs-ma.teriale ble fremstilt som følger: (c) En omrørt løsning av metyl 3,4-diamino-benzoat (20 g) i

tørt. diklormetan (250 ml), inneholdende trietylamin (24,2' g) ble behandlet dråpevis med en løsning av nonanoylklorid '

(44,12 g) i tørt diklormetan (50 ml) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel l(ii). Det resulterende lyserøde'stoff ble omkrystallisert fra metanol under behandling med aktivt karbon og ga metyl 3,4-bis-(n-nonanamido)benzoat

(30,3 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 142°-145°C.

EKSEMPEL 31 Forbindelse S

2-(n-tetradecyl)benzimidazol-5-karboksylsyrehydroklorid

(8,5 g; fremstilt som forut beskrevet i eksempel.29) ble oppløst i kokende metanol (96 ml) i et tilbakeløpsapparat og ble så behandlet med konsentrert saltsyre (22 ml) med styrke 36,5% w/y). Blandingen ble tilbakeløpskokt 3 timer

og deretter- behandlet på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 22 og ga metyl 2-(n-tetradecyl)benzimidazol-5-karboksylathydroklorid (6,2 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 233°-235°C.

EKSEMPEL 3 2

Forbindelse T

2-(n-heksadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyrehydroklorid

(9,6 g; fremstilt som beskrevet i det følgende i eksempel

33) ble oppløst i kokende metanol (400 ml) i et tilbakeløps-apparat og så behandlet med konsentrert saltsyre (100 ml med styrke 36,5% w/v). Blandingen ble oppvarmet ved til-bakeløp i 8 timer, og deretter behandlet på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 22 og ga metyl 2-(n-heksadecyl)-benzimidazol-5-karboksylathydroklorid (7,4 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 225°-230°C (under spaltning).

EKSEMPEL 33

Forbindelse U

En løsning av 3,4-bis(n-heptadekanamido)benzosyre (250 g) i metyletylketon (1500 ml) ble behandlet med konsentrert salt-, syre (180 ml, styrke 36,5% w/v). Blandingen ble tilbake-løpskokt 8 timer og så behandlet på lignende måte som forut beskrevet i eksempel. 15 og ga 2-(n-heksadecyl)benzimidazol- 5-karboksylsyrehydroklorid. (44,9 g) i form av et gråhvitt fast stoff,' smp. 296°-306°C (under spaltning).

3,4-bis(h-heptadekanamido)benzosyren som brukes som utgangs-! materiale ble fremstilt som følger: En omrørt løsning -av 3,4-diaminobenzosyre (45,6 g) i dimetylformamid (400 ml), inneholdende trietylamin (75,8 g) ble behandlet dråpevis med n-heptadekanoylklorid (130 g) i 1,5 timer. Tilsetningshastigheten av n-heptadekanoylkloridet var slik at reaksjonsblandingens temperatur fikk stige fra romtemperatur til 35°-40°C. Blandingen ble så rørt ved denne temperatur i ytterligere 2 timer og deretter helt i varmt vann (3500 ml ved 70°C) inneholdende konsentrert saltsyre (50 ml med styrke 36,5%) hvilket ga rått 3,4-bis-(n-heptadekanamido)benzosyre (140 g) i form av et lyserødt fast stoff.

EKSEMPEL 3 4.

Forbindelse V

2-n-Eicosylbenzimidazol-5-karboksylsyrehydroklorid (12 g.;

fremstilt som beskrevet i det følgende eksempel 35) i kloroform (300 ml) ble behandlet dråpevis under røring med tionylklorid (100 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt 4 timer og ble så avkjølt og overskuddet av tionylkloridet og løsnings-midlet ble fjernet i vakuum og ga et hvitt fast stoff. Det faste stoff ble oppslemmet i vannfri metanol (300 ml) og blandingen ble rørt og tilbakeløpskokt 8 timer og deretter avkjølt. Det faste stoff ble oppsamlet og vasket med metanol og ga metyl 2-(n-eicosyl)benzimidazol-5-karboksylat-hydroklorid (9,2 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 220°-226°C.

EKSEMPEL 3 5

Forbindelse W

En løsning av 3,4-bis(n-heneicosanamido)-benzosyre (126,5 g) i metyletylketon (1000 ml) ble behandlet med konsentrert saltsyre (100 ml, 36,5% w/v). Blandingen ble tilbakeløps-kokt 10 timer og ble så behandlet på lignende måte som forut ■ beskrevet i eksempel 15, hvilket ga et hvitt fast stoff som .ble omkrystallisert fra n-butanol (1200 ml) og ga 2-(n-eico-syl)benzimidazol-5-karboksylsyrehydroklorid (45,1 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 294°-298°C (under spaltning).

3,4-bis(n-heneicosanamido)benzosyren som ble brukt som ut-gangsmaterialé ble fremstilt som følger: .

En omrørt løsning av 3,4-diaminobenzosyre (21,9.g) i dimetylformamid (175 ml), inneholdende tr i etylamin ,' (4 3 , 6 g) ble behandlet dråpevis med n-heneicosanoylklorid (99,2 g). på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 33 hvilket ga rått 3,4-bis (n-hene.icosanamido) benzosyre (126,5 g) i form av et lysebrunt fast stoff.

EKSEMPEL 3 6 Forbindelse X

2-(n-nonadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyrehydroklorid (14,6 g;. fremstilt som beskrevet i-det følgende eksempel 37) ble oppslemmet i tionylklorid (3 50 ml) og blandingen ble førtbg tilbakeløpskokt i 6 timer. Overskuddet av tionylkloridet ble fjernet i vakuum og ga et gulbrunt fast stoff. Det faste stoffet ble oppslemmet i vannfri metanol (500 ml) og blandingen ble rørt og tilbakeløpskokt i 3 timer. Blandingen ble så' behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 34 og ga metyl 2-(n-nonadecyl)benzimidazol-5-karboksylat-hydroklorid (12,2 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 219°-227°C.

EKSEMPEL<3>7

Forbindelse Y En suspensjon av 3,4-bis(n-eicosanamido)benzosyre (89,1 g) i metyletylketon (1200 ml) ble oppvarmet med konsentrert salt- . syre (120 ml, 36,5%). Blandingen ble rørt og tilbakeløps-kokt i 8 timer og så behandlet på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 15. og ga et hvitt fast stoff. Det'faste stoffet ble kokt med n-butanol (100 ml) og blandingen ble avkjølt å ga 2-(n-nonadecyl)benzimidazol-5-karboksylat-hydroklorid (36,5 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 290- 300°C (under spaltning).

3,4-bis(n-eicosanamido)benzos<y>ren'som brukes som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

En omrørt løsning av 3 ,4-diaminobenzosyre (1.8,3 g) i ■dimetyl-. formamid (200 ml) .inneholdende trietylamin (36,5 g) ble be- . handlet dråpevis med n-éicosanoylklorid (79,4 g) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 33 og ga rått 3,4-bis-(n-eicosanamido)benzosyre (93 g) i form av et lysebrunt fast stoff, smp. 160O-'170°C.' ' EKSEM PEL 3 8 Forbindelse Z En oppslemning av 4-amino-3-(n-nonadekanamido)benzosyre (107' g) i metyletylketon (1500 ml) ble behandlet med konsentrert saltsyre (100 ml, 36,5%). Blandingen ble rørt og tilbakeløpskokt 3 timer. Blandingen ble avkjølt til 10°C og det faste stoff oppsamlet, vasket med'metyletylketon (2 x 500 ml) og oppslemmet i vann (500 ml). Natriumhydrok-sydløsningen (50 g i vann (150 ml)) ble satt..til blandingen og blandingen ble rørt og oppvarmet til 60°C for oppløsning.' Iseddik ble tilsatt den omrørte blanding inntil blandingen hadde pH 5, og det resulterende faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann (2 x 500 ml) og tørket. Det faste stoff ble omkrystallisert fra etanol under behandling med aktivt karbon og ga et hvitt.fast stoff som ble forsiktig tørket og deretter oppslemmet i metyletylketon (500 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (100 ml, 36,5%). Blandingen ble rørt og tilbakeløpskokt en time og deretter avkjølt og ga 2-(n-oktadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyrehydroklorid (33,8. g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 292°-297°C (under spaltning) . 4-amino-3-(n-npnadekanamido)benzosyren som ble.brukt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En omrørt løsning av 3,4-diaminobenzosyre (38 g) i dimetylformamid .'(500 ml) inneholdende trietylamin (50,5.g) ble be handlet dråpevis med n-nonadekanoylklorid (79,1 g) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 33 og ga en orange løsning som ble helt i vann (300.0 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (100 ml, styrke 36,5%). Det faste stoff ble : oppsamlet, vasket med vann (2.x 100 ml) og så tørket og- ga rått 4-amino-3-(n-nonadekanamido)benzosyre (107 g), smp. 103°-113°C.

EKSEMPEL- 3 9 Forbindelse II 2-(n-oktadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyrehydroklorid (12

g; fremstilt som forut beskrevet i eksempel 38) i tionylklorid (100 ml) ble rørt og tilbakeløpskokt i 3 timer og

.deretter behandlet på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 36, hvilket-ga metyl-2-(n-oktadecyl)benzimidazol-5-karboksylathydroklorid (11,6 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 224° - 230OC. EKSEMPEL 4 0 Forbindelse AA En oppslemning av 3,4-bis[2-metyltetradekanamido]benzosyre (53,1 g) i metyletylketon (250 ml) ble behandlet med konsentrert saltsyre (37,6 ml, styrke 36,5%). Blandingen ble rørt og tilbakeløpskokt 16 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C og det faste stoff oppsamlet (11,17 g) og vasket med metyletylketon (2 x 25 ml). Det faste stoff ble oppslemmet i vann (50 ml), og natriumhydroksydløsning [20 g i vann (50 ml)] ble satt til oppslemningen. Blandingen ble rørt og varmet til 60°C for oppløsning, og så ble iseddik satt til den omrørte blanding inntil blandingen hadde pH 5. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol under, behandling med aktivt karbon,, og deretter behandlet på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 3-8 og ga (RS)-2-(tetradek-2-yl)-benzimidazol-5-karboksylsyrehydroklorid (11 g) i form av et hvitt,fast stoff, smp. 214°-218°C. 3,4-bis[2-metyltetradekanamido]benzosyren som brukes som utgangsmatériale ble fremstilt som følger: En omrørt løsning av 3,4-diaminobenzosyre (17,5 g) i dimetylformamid (140 ml) inneholdende trietylamin (34,8 g) ble behandlet dråpevis med pentadekan-2-oylklorid (59,7 g) på j lignende måte som forut bes<l>krevet i eksempel 33 og ga-rått 3,4-bis[2-metyltetradekanamido]benzosyre (68 g).

EKSEMPEL' 41

Forbindelse CC En løsning av 4-amino-3-['2-heksyloktanamido] benzosyre (15,2

g) i metyletylketon (78 ml) ble behandlet med konsentrert saltsyre (18,2 ml, styrke 36,5%). Blandingen ble rørt og

tilbakeløpskokt 12 timer og metyletylketonet ble så fjernet i vakuum. Resten ble oppslemmet i vann (200 ml) og natrium-hydroksydløsning (50% i vann) ble satt til blandingen til

pH var 11. Blandingen ble- oppvarmet til 9 0°C og deretter fortynnet med vann til et totalvolum på 1500 ml. Løsningen ble.behandlet med aktivt karbon og deretter behandlet med et overskudd av eddiksyre (2 5% i vann) hvilket ga et gråhvitt fast stoff. Det -faste stoff ble oppsamlet vasket med vann og omkrystallisert fra etyl-acetat hvilket ga 2-(tridek-7-yl)benzimidazol-5-karboksylsyre (8,89 g), smp. 157°-1580c.

Det faste stoff ble oppløst i aceton (350 ml) og. løsningen ble behandlet med konsentrert svovelsyre (1,55 ml, styrke 98%). ' Etter kjøling fikk man et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra metyletylketon og ga 2-(tridek-7-yl)-benzimidazol-5-karboksylsyre-hemisulfat (6,8 g) i form av et hvitt fast stoff, smp,. 202°-205°C.

4-amxnd-3-[2-heksyloktanamido]benzosyre som brukes som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En omrørt løsning av 3,4-diaminobenzosyre (20,7 g) i dimetylformamid (165 ml) inneholdende trietylamin (56,5 ml) ble behandlet • dråpevis med 2-heksyloktanoylklorid (67 g).på lign-.ende måte som beskrevet i eksempel 33. Det voksaktige faste stoff ble oppsamlet og oppløst i dietyleter (500 ml), og

eterløsningen ble tørket og inndampet. -hvilket ga en rødbrun olje. Denne oljen ble ekstrahert med varm metanol ved bruk

av et kontinuerlig ekstraksjoneapparat i 5 timer. Metanol-løsningen ble fordampet på en rotasjonsfordamper' og ga et brunt fast stoff som ble omkrystallisert fra aceton og ga 4-amino-3-[2-heksyloktanamido]benzosyre (15,2 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 219°-22°C.

EKSEMPEL 4 2 Forbindelse BB

En løsning av 4-amino-3-(2-etyldodekanamido)benzosyre (24,7 1

g) i metyletylketon (125 ml) ble behandlet med konsentrert saltsyre (29 ml, styrke 36,5%).. Blandingen ble rørt og til-bakeløpskokt i 12 timer og så behandlet på lignende måte som forut' beskrevet i eksempel; 41, hvilket ga et hvitt fast stoff som-ble omkrystallisert fra en blanding av aceton (200 ml) og vann (200 ml) og ga (RS)-2-(tridek-3-yl)benzimi-dazol-5-karboksylsyrehemis'ulfat (14,2 g) i form at ét hvitt fast stoff, smp. 185°-18'7°C. 4- amino-3-(2-etyldodekanamido)benzosyren som brukes som et utgangsmateriale.ble fremstilt som følger: En omrørt løsning av 3,4-diaminobenzosyre (22,8 g) i dimetylformamid (200 ml) inneholdende trietylamin (22,7 g) ble behandlet dråpevis med 2-etyldodekanoyIklorid (37 g) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 41 og ga et fast stoff .som ble omkrystallisert fra etylacetat under behandling med aktivt karbon, hvilket ga 4-amino-3-(2-etyldodekanamido)-benzosyre (22,2 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. - 188°-191°C.

EKSEMPEL 4 3

Forbindelse DD

En løsning av 4-amino-3-[ 2^-buty ldekanamido] benzosyre (9,8 g)

i metyletylketon (50 ml) ble behandlet med konsentrert salt-; syre (11,5 ml, styrke 36,5%) på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 41 og ga (RS)-2-(tri.dek-5-yl) benzimidazol-5- ka.rboksylsyrehem.isulfat (4,7 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 161°-164°C.

4-amino-3-[2-butyldekanamido]benzosyren som brukes som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En omrørt løsning av 3,4-diaminobenzosyre (15,8 g) i dimetylformamid (130 ml), inneholdende trietylamin (43,4 g) ble

behandlet .dråpevis med 2-b'utyldekanoylklo.rid (51,4 g) på lignende'måte som forut beskrevet i eksempel 41, hvilket ga 4-amino-3-'<[>2-but<y>ldekanamido] benzosyre (9,8 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 178°-182°C.

EKSEMPEL 44

Forbindelse EE En blanding av 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karbonylklorid-hydroklorid (10 g) i etanol (25.0 ml) ble rørt og tilbakeløps-kokt i 2 timer.. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur

og det faste stoff oppsamlet og vasket med etanol (50 ml)

og deretter med dietyleter (2 x 50 ml). Det faste stoff ble oppløst i.kokende etanol (25 ml) og løsningen behandlet med konsentrert saltsyre (0,5 ml med styrke 36,5%). Løsningen, ble avkjølt til 0°C og det resulterende faste stoff ble oppsamlet og ga etyl 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylat-hydroklorid (7,8 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 207°-213°C.

2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karbonylkloridet som brukes som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: 2-(n-pentadecyl)benzimidåzol-5-karboksylsyremonohydrat (32 g) ble satt porsjonsvis til en omrørt løsning av tionylklorid

(250 ml) 'ved romtemperatur. Blandingen ble rørt og,tilbake-løpskokt 2 timer og deretter ble tionylkloridet fjernet i vakuum, hvilket ga 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karbonyl-klorid-hydroklorid (33 g) i form av et kremfarget fast stoff, smp. 286°-288°C (under spaltning)..

EKSEMPEL 4 5

Forbindelse FF

En blanding av 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karbonylklorid-hydroklorid (10 g; fremstilt som forut beskrevet i eksempel

44) i n-heksylalkohol (300 ml) ble behandlet på lignende

måte som forut beskrevet i eksempel 44 og ga heksyl 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylathydroklorid (9,8 g) i ;

form av et hvitt fast stoff, smp. 166°- 170°C.

EKSEMPEL 4 6 Forbindelse GG En blanding av 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karbonylklorid-.hydroklqrid (10 g; fremstilt som forut beskrevet i eksempel ,44) i n-butylalkohol (300 ml) ble behandlet på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 44 og ga butyl 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylathydroklorid (8,9 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 170°-174°C.

EKSEMPEL 4 7 Forbindelse HH En blanding av 2- (n-pentadecyl)benzimidazol-5-karbonylklorid-hydfoklorid (10 g; fremstilt som forut beskrevet i. eksempel 44) i isopropylalkohol (300 ml) ble behandlet- på lignende

måte som beskrevet forut i eksempel 44 og ga isopropyl 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylathydroklorid (6,4 g)

i form av et hvitt fast stoff, smp. 184°-186°C.

EKSEMPEL 4 8 Forbindelse JJ

En omrørt blanding av natrium 2-(n-pentadecyl)behzimidazol-5-karboksylat (13,7 g; fremstilt som forut beskrevet i eks-.empel,19)' og klormetylpivalat (5 g) i heksametylfosforamid (35 ml) ble oppvarmet til 50°C i 3 timer. Etter kjøling ble blandingen helt i vann (250 ml) og ekstrahert med dietyl^. eter (3 x 75 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann (3.x 100. ml) og tørket over magnesiumsulfat. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet i vakuum og ga en brun olje, som ble kromatografert på kiselgel (4 00 g) ved bruk av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjoner (100 ml) ble oppsamlet og fraksjonene 14 til 22 -ga etter fordampning av løsningsmidlet en fargeløs olje. Oljen ble oppløst i dietyleter og behandlet med en mettet løsning av saltsyre i etanol inntil blandingens pH var'1. Det hvite faste stoff ble oppsamlet og vasket med dietyleter (3 x 100 ml) og ga pivaloyloksymetyl 2-n-pentadecylbenzimidazol-5-karboksylathydroklorid (10 g)

i form av et hvitt fast stoff, smp. 165°-175°C.

EKSEMPEL 4 9 Forbindelse KK Natriumhydrid (12 g av en 50% oljedispersjon) ble'tilsatt

i løpet av 15 min. til en omrørt blanding av glyserol (100 g) og tørt tetrahydrofuran (10.0 ml). Etter ferdig. tilsetning ble blandingen rørt kraftig i ytterligere 30 min. og deretter ble 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyrehydro-klorid (.20 g; fremstilt som forut beskrevet i eksempel 4) satt til blandingen i løpet av 5 min. Blandingen ble rørt .kraftig i 2' timer og fikk så stå natten over.Den brune blandingen ble helt i vann (800 ml) inneholdende iseddik (9,4 g) og det oljeaktige produkt ble ekstrahert over i kloroform (2 x 400 ml). De samlede ekstrakter.ble vasket med vann (2 x 500 ml> og tørket over natriumsulfat. Løs-ningsmidlet ble fordampet i vakuum, den resterende olje ble oppløst i toluen (300 ml) og løsningen ble filtrert og ga en brun gummi. Toluenet ble dekantert, dietyleter (100 ml) tilsatt og blandingen oppvarmet inntil gummien var oppløst. Etter rask kjøling til -30°Cutfeltes et hvitt fast stoff og ble oppsamlet og vasket'med dietyleter (2 x 100 ml), hvilket ga 2 ,'3-dihydroksyprop-l-yl 2-(n-pentadecyl) benzimi-dazol-5-karboksylat (6,6 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 10 9°-112OC.

EKSEMPEL 5 0

Forbindelse B

3,4-diaminobenzosyre (10 g) og palmitinsyre (168 g) i diglym• inneholdende konsentrert saltsyre (10 ml med styrke 3 6,5%)

(100 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 10 timer. Den av-kjølte blanding ble helt i vann (300 ml) og det faste stoff oppsamlet. Det faste stoff ble vasket med"fortynnet saltsyre (2 x 100 ml med styrke 2N) og deretter kokende petroleter (4 x 100 ml, kokepunkt 40°-60°C). Det faste stoff ble omkrystallisert fra etanol under behandling med aktivt karbon hvilket ga 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyre-

hydroklorid (50 g) , smp., 295°-300°C (under'spaltning).

EKSEMPEL 51 Forbindelse B 3,4-diaminobenzosyre-monohydroklorid (1,88 g) og n-heksadekanoylklorid (2,74 g) ble blandet godt sammen og blandingen.. ble oppvarmet ved 130 o G i 2 timer. Blandingen ble så av-kjølt til romtemperatur'og ble revet med vann (100 ml), hvilket ga 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyrehydro- , klorid (0,1 g), smp. 298°-300°C (under spaltning).

EKSEMPEL 52

Forbindelse B

En omrørt løsning av 3,4-diaminobenzosyre (9 g) i dimetylformamid (190 ml) ble behandlet med n-heksadekanoylklorid (16,3 g) i 30 min. Blandingen ble så tilbakeløpskokt i 6 timer og helt i vann (100 ml). Det faste stoff ble oppsamlet og oppslemmet i fortynnet saltsyre (100 ml, styrke 2N)'. Det faste stoff ble igjen oppsamlet og vasket med vann og ga 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyrehydroklorid (3 g), smp. 295°-300°C (under spaltning).

EKSEMPEL 5 3 Forbindelse B

En løsning av 2-(n-pentadecyl) benzimidazol-.5-karboksylsyre-mon<p>hydrat (390 g; fremstilt som forut beskrevet i eksempel 12) i en blanding av aceton (2000 ml) og vann (1000 ml) ble

oppvarmet til 60°C og så behandlet med en vandig løsning av natriumhydroksyd (40 g i 50 ml vann). Blandingen .ble rørt i en time'under, tilbakeløp og ble så avkjølt til 0°C. Det faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra en blanding av aceton (1000 ml) og vann (500 ml) hvilket ga natrium 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylatmonohydrat (345 g), smp. over 3 00°C under spaltning.

EKSEMPEL 5 4

Forbindelse LL

En løsning av 2,3-bis(n-tetradekanamido)benzosyre (17,6 g) i metyletylketon (250 ml) ble behandlet méd konsentrert salt syre (25 ml med styrke 36,5%). Blandingen ble tilbakeløps-kokt 5 timer, så avkjølt og behandlet på lignende måte som beskrevet forut i eksempel 15, hvilket ga 2-(n-tridecyl)-benzimidazol-4-karboksylsyrehydroklorid (6,5 g) i form av et brungult fast stoff, smp. 192°-200°C..

2,3-bis(n-tetradekanamido)benzosyren som brukes som utgangs-, materiale .ble.fremstilt * som følger:

En løsning av 2,3-diaminobenzosyre (20 g) i dimetylformamid (200 ml), inneholdende trietylamin (39,9 g) ble behandlet med ri-tetradekanoylklorid' (65,0 g) . Tilsetningshastigheten til n-tetradekanoylkloridet var slik at reaksjonsblandingens temperatur fikk stige fra romtemperatur til 4 5°-50°C. , Blandingen ble så rørt i ytterligere 2 timer og fikk stå natten over ved romtemperatur. Metanol (20 ml) ble tilsatt blandingen,- og den resulterende blanding ble rørt 20 min. og deretter behandlet med konsentrert saltsyre (styrke 36,5%) inntil pH var 2. Den resulterende blanding ble helt i vann (1000 ml) og det svarte faste stoff oppsamlet, vasket med vann (2 x 500 ml) og så med varm petroleter (kokepunkt 60°-80°C;: 500 ml) , og ble til slutt omkrystallisert' fra etanol under behandling med aktivt karbon, hvilket ga 2,3-bis(n-tetradekanamido) benzosyre (17,7 g) i form av et gulbrunt' fast stoff, smp. 150°-158°C. EKSEMPEL' 55 Forbindelse B En oppslemming av 3-amino-4-(heksadekanamido)benzosyre (2,0 g) 1 metyletylketon (60 ml) inneholdende saltsyre (1,5 ml. med styrke 3 6,5%) ble tilbakeløpskokt i 5 timer. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet, vasket med kokende petroleter (kokepunkt 60°-80°C) og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyre-hydroklorid (2,0 g) i form av et hvitt fast stoff med smp. 288°-290°C (under spaltning). 3-amino-4-(n-heksadekanamido)benzosyren som brukes, som ut-. gangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning av 3-nitr'o-4-(n-heksadekanamido) benzosyre (22 g) i n-butanol (500.ml) ble hydrogenert ved rysting i nærvær av 5% palladium-på-karbon' (2,5 g) ved 7 0°C og atmosfæretrykk i 6 timer. Blandingen ble filtrert varmt og .filtratet fikk, 'kjølne. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og vask--et med etanol (100 ml) hvilket ga 3-amino-4-(heksadekanamido)benzosyre (11,6 g) i form av et kremfarget fast.stoff med smp. 160 -162 C.. 3-nitro-4-(n-heksadekanamido) benzosyren som brukes som'utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning av 4-amino-3-nitrobenzosyre (18,2 g) og heksadekanoylklorid (33,0 g) i tørt dimetylformamid (100 ml) ble . oppvarmet 90 min. ved 97°C. Løsningen ble avkjølt og så helt på knust is (300 g). Det resulterende faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann (3 x 10 0 ml) tørket og omkrystallisert fra en blanding av aceton og vann (5:1)- (under behandling med aktivt karbon) hvilket ga 3-nitro-4-(n-heksadekanamido) benzosyre (31,7 g) i form av et lysegult fast stoff, smp. 153°-154°C.

EKSEMPEL 5 6 Forbindelse MM

En suspensjon av 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksyl-syrehydroklorid (9,6 g; fremstilt som forut beskrevet i

eksempel 4) i tionylklorid (75 ml) ble tilbakeløpskokt 2 timer. Overskuddet av tionylklorid ble fjernet ved vakuum-'destillasjon, hvilket ga en brun fast rest. Det faste stoff, ble revet med toluen (200 ml) og toluenet fordampet i vakuum. Resten -ble satt til en løsning av trietylamin .(3,64 ml) 1 '

tert-butanol (250 ml) og blandingen ble tilbakeløpskokt 3 timer, Etter kjøling ble overskuddet av tert-butanol fordampet i vakuum og resten ble oppslemmet i etylacetat (150 ml). Oppslemmingen ble tilbakeløpskokt 10 min. og filtrert varmt. Filtratet ble avkjølt og det resulterende faste stoff ble oppsamlet. Det faste stoffet ble vasket med etanol (2 x 50 ml) og deretter med dietyleter (2 x 50 ml), og-■tørket hvilket ga tert-butyl 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-

karboksylathydroklorid (5,5 g) som gråhvitt fast stoff,

smp. 165°-168°G.

EKSEMPEL' 57 Forbindelse NN En blanding av 2-(n-pentadecyl) ben.zimidazo.l-5-karbonylklorid..

( 15 g; fremstilt som forut beskrevet i eksempel 44) i allyl-alkohol (300 ml) ble behandlet på lignende måte som forut beskrevet' i eksempel 44 og ga 'ally 1 2-(n-pentadecyl) benzimi-dazol-5-karboksy.lathydroklorid (10,4 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 198°-200°C.

EKSEMPEL 58 Forbindelse M

En omrørt løsning av metyl 3,4-diaminobenzoat (9,8 g) i metanol (200 ml) ble tilsatt en løsning av kopper(II)acetat (23,6 g) i vann (300 ml) etterfulgt av en løsning av n-dekanal (10 g) i metanol (40 ml). Blandingen ble tilbake-løpskokt 1 time og fikk avkjøles, og det purpurfargede faste stoff ble oppsamlet. Det faste stoff ble oppløst.'i 75% v/v vandig metanol (600 ml) og hydrogensulfidgass ble ført gjennom løsningen inntil utfelling av koppersulfid opphørte. Koppersulfidet ble oppsamlet og filtratet ble konsentrert

og ga en rød olje. Oljen ble oppløst i metanol (100 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (15 ml med styrke 36,5%)

og løsningen ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Etter avkjøl-ing ble det grågrønne faste stoff frafiltrert og oppløst i tetrahydrofuran (100 ml) inneholdende vandig ammoniakk (5 ml med styrke 33%),. Løsningen ble fortynnet med vann (400 ml) og det 'lyserød faste stoff frafiltrert... Det faste stoff ble kromato.grafert på kiselgel med en blanding av kloroform og

metanol (25:1 v/v) som elueringsmiddel. Det isolerte mat-erialet ble oppløst i metyletylketon (25 ml) og konsentrert saltsyre (2,3 ml med styrke 36,5%) ble tilsatt under røring., Det resulterende faste stoff ble frafiltrert og vasket med dietyleter (2 x 50 ml) hvilket ga metyl 2-■

zol-5-karboksylathydroklorid (5,3 g) i form av et hvitt fast stoff,' smp. 234°-237°C (under spaltning) .

EKSEMPEL 5 9

Forbindelse PP Konsentrert saltsyre (120 ml•med styrke 36,5%) ble tilsatt

i løpet av 20 min. til en tilbakeløpskokende løsning av rått 2,3-bis(n-heksadekanamido)benzosyre (165,3 g) i metyletylketon (1200 ml), og blandingen ble tilbakeløpskokt i 6 timer_. Den resulterende løsning ble avkjølt og løsningsmidlet ble fjernet ved vakuumdestillasjon. Etter rivning av resten med vann (2000 ml) ble det granulær.e faste stoff oppsamlet og

vasket med varm petroleter (kokepunkt 60°-80°C; 2 x 500 ml) . og så . med' dietyleter (500 ml). Det faste stoff ble oppløst

i kokende metyletylketon (2 50 ml) og løsningen ble behandlet med aktivt karbon' og filtrert varm. Filtratet ble. fordampet i vakuum hvilket ga et brungult fast stoff. Det faste stoff, ble kromatografert på kiselgel med en blanding av kloroform og metanol (9:1 v/v) som elueringsmiddel. Det resulterende produkt ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 2-(n-pentadecyl ) benzimidazol-4-karboksylsyre (5,4 g) som et brungult fast stoff, smp-. 160°-166°C.

. 2,3-bis(n-heksadekanamido)benzosyren som brukes som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning av .2,3-diaminobenzosyre (40 g) i dimetylformamid (600 ml) inneholdende trietylamin (79,7 g, 109,5 ml) ble behandlet med n-heksadekanoyl-klorid (144,5 g). Tilsetningshastigheten var slik at reaksjonsblandingens temperatur fikk stige fra romtemperatur til 4 5°-50°C. Blandingen ble så rørt i ytterligere 3 timer og fikk. stå ved romtemperatur, natten over. Blandingen ble satt til vann (1200 ml) inneholdende konsentrert saltsyre (50 ml, styrke 3 6,5%) og det resulterende .faste stoff oppsamlet og vasket med vann (1200 .. ml) . Det faste stoff ble rørt med varmt vann.. (4000 ml; 6 5°C) i .3 0 min. og ble oppsamlet og tørket ved 7 0°C i vakuum.

Det resulterende produkt 2,3-bis(n-heksadekanamido)benzosyre ble brukt uten videre rensning i ovennevnte fremstilling.

REFERANSEEKSEMPEL 1

En omrørt løsning av 3,4-diaminobenzosyre (152 g) i dimetyl-'

formamid (1500 ml) inneholdende trietylamin (3 03 g) ble behandlet dråpevis med.n-heksadekanoylklorid (549,0 g) i 1,5 timer. Tilsetningshastigheten av n-heksadekanoylkloridet var slik at reaksjonsblandingens temperatur steg fra romtemperatur til 3 5°-4 0°C. Blandingen ble så rørt ved romtempera-i tur i ytterligere 2 timer og deretter helt i varm vann (10 -f holdt på 70°C) inneholdende konsentrert saltsyre (150 ml,

med styrke 36,5%). Det resulterende faste stoff ble oppsam-, let og ga rått 3,4-bis(n-heksadekanamido)benzosyre (600 g)

i form av et gulbrunt fast stoff, smp. 180°-190°C, egnet for bruk- ved fremstillingen forut beskrevet i eksempel 15.

REFERANSEEKSEMPEL 2

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 38 for fremstillingen av 4-amino-3-(n-nonadekanamido)-benzosyre, men erstatte n-nonadekanoylkloridet med n-oktanoylklorid, fremstilte man 4^amino-3-(n-oktanamido)benzosyre i form av et gråhvitt fast stoff, smp. 202°-203°C etter orn-krystallisering fra metanol.

REFERANSEEKSEMPEL 3

Ved å gå frem på- lignende måte som forut beskrevet i eksempel, 38. for fremstillingen av 4-amino-3-(n-nonadekanamido)benzosyre, .men erstatte n-nonadekanoylklorid med n-dodekanoylklorid, fremstilte man 4-amino-3-(n-dodekanamido)benzosyre i form av et hvitt fast-stoff, smp, 183°-185°C.

REFERANSEEKSEMPEL 4

Ved å gå frem- på lignende måte som forut beskrevet i eksempel 38 for fremstillingen av -4-amino-3-(n-nonadekanamido)ben- . zosyre,- men erstatte n-nonadekanoylklorid med n-oktadekanoyl-klorid fremstilte man 4-amino-3-(n-oktadekanamido)benzosyre i form av et lysebrunt fast stoff, smp. 185°-187°C etter omkrystallisering fra metyletylketon.

REFERANSEEKSEMPEL 5

En løsning av metyl 3,4-diaminobenzoat (83,1 g) i tørt dimetylformamid (900 nil) inneholdende trietylamin (50,8 g) ble behandlet dråpevis med n-oktanoylklorid- (81,3 g). i 30 min. ved en temperatur mellom 5° og 8°C. Blandingen ble rørt ytterligere 2 timer. Det faste stoff ble fjernet ved filtrering og filtratet helt i vann (8000 ml). Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og krystallisert to ganger fra metanol, hvilket ga metyl 4-amino-3-(n-oktanamido)benzoat (65,5 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. l20°C.......

REFERANSEEKSEMPEL 6

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i referanseeksempel 5 for fremstilling av metyl 4-amiho-3-(n-oktan-amido) benzoat, men erstatter n-oktanoylklorid med n-dodekanoylklorid, fremstilte man metyl 4-amino-3-(n-dodékanamido)-benzoat i form av et gråhvitt fast stoff, smp. 102°-105°C etter omkrystallisering fra metanol.

REFERANSEEKSEMPEL 7

. Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i ref-er-■anseeksempel 5 for fremstillingen av metyl 4-amino-3-(n-oktanamido)benzoat, men erstatte n-oktanoylklorid med n-tridekanoylklorid, fremstilte man metyl 4-amino-3-(n-tridekan-amido) benzoat i form av et lysebrunt fast s'toff, smp. 101°-104°C etter omkrystallisering fra metanol.

REFERANSEEKSEMPEL 8

Ved å gå frem på en lignende måte som forut beskrevet i referanseeksempel 5 for fremstillingen av.metyl-4-amino-3-(n-oktanamido)benzoat, men erstatte n-oktanoylkloridet med n-tetradekanoylklorid, fremstilte man metyl 4-amino-3-(n-tetradekanamido)benzoatet i form av et lysebrunt fast stoff, smp. 108°-109OC etter omkrystallisering fra metanol.

REFERANSEEKSEMPEL 9

Ved å.gå frem på lignende måte som forut beskrevet i referanseeksempel 5 for fremstillingen av metyl 4-amino-3-(n-oktanamido)benzoat, men erstatte n-oktanoylkloridet med n-heksadekanoylklorid, fremstilte man metyl 4-amino-3-(n-heksadekanamido)benzoat i form av et hvitt fast stoff, smp. 109°-110°C etter omkrystallisering f r .7; metanol.

REFERANSEEKSEMPEL. IO

En omrørt løsning av metyl 3,4-diaminobenzoat (5 g) i tørt dimetylforraamid (50 ml) inneholdende trietylamin (6,1 g) ble. behandlet dråpevis med en'løsning av heksadekatroylklorid

(16,54 g) i tørt dimetylformamid (40 ml) i 5 min. Temperaturen fikk stige fra 20°-50°C. Blandingen ble.rørt ytterligere 3. timer. Den resulterende oppslemming ble helt- i vann (800 ml) inneholdende saltsyre (10 ml, 36,5%) Det resulterende faste.stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra en blanding av kloroform og aceton (1:1) å ga metyl 3,4-bis-(n-heksadekanamido)benzoat (12,1 g) i form av et hvitt fast i stoff, smp. 129°-132°C, hvilket er identisk med utgangsmat-erialene som ble brukt i eksempel 16.

REFERANSEEKSEMPEL 11

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i referanseeksempel 10 for fremstillingen av metyl 3,4-bis(n-heksadekanamido) benzoat , men erstatte n-heksadekanoylkloridet med n-oktanoylklorid, fremstilte man metyl 3,4-bis(n-oktanamido)-.benzoat i form av et hvitt fast stoff, smp. 145°-147°C etter omkrystallisering fra aceton.

REFERANSEEKSEMPEL 12

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i referanseeksempel 10 for fremstillingen av metyl 3,4-bis(n-heksadekanamido) benzoat , men erstatte n-heksadekanoylkloridet med n-dodekanoylklorid, fremstilte man metyl 3,4-bis(n-dodekan-amido)benzoat i form av et gråhvitt fast stoff, smp. 129°-131°C etter omkrystallisering fra aceton.

REFERANSEEKSEMPEL 13

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i referanseeksempel 10 for fremstillingen av metyl 3,4-bis-(n-heksadekanamido )benzoat, men erstatte n-heksadekanoylkloridet med n-tridekanoylklorid, fremstilte man metyl 3,4-bis(n-tridekan-amino)benzoat.i form av et hvitt fast stoff, smp. 132°-134°C etter omkrystallisering fra.aceton.

REFERANSEEKSEMPEL 14

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i. eksempel 10 for fremstillingen av metyl 3,4-bis-(n-heksadekanamido)benzoat, men erstatte n-heksadekanoylkloridet med'n-tetradekanoylklorid, fremstilte man metyl 3,4-bis(n-tetra-' dekanamido)benzoat i form av et hvitt fast stoff, smp. 132°-. 133°C etter omkrystallisering fra aceton.

REFERANSEEKSEMPEL 15

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i referanseeksempel 10 for fremstillingen av metyl 3,4-bis-(n-heksa-. dekanamido)benzoat, men erstatte n-heksadekanoylkloridet med n-oktadekanoyl.klorid, fremstilte man metyl 3 ,■ 4-bis- (n-oktadekanamido)benzoat. i form av et hvitt fast stoff, smp. 120°C. etter omkrystallisering fra en blanding av aceton og metanol, (1:1),

REFERANSEEKSEMPEL 16

3- amino-4-(n-oktanamido)benzosyre (12,1 g) i metanol (200 ml) ble behandlet med diazometanløsning i eter inntil reaksjonen var fullstendig (som vist ved tynnsjiktskromatografi på kiselgel ved bruk av metanol:kloroform:iseddik; 10:90:0,5). Eddiksyre (0,2 ml) ble så tilsatt og reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat og ga metyl 3-amino-4- (n-oktanamido)benzoat (9,2 g) i form av et kremfarget fast stoff, smp. 128°-131°C.

REFERANSEEKSEMPEL 17

3-nitro-4-(n-oktanamido)benzosyre (25 g) oppløst i etanol . (500.mi) ved 50°C ble hydrogenert under rysting i nærvær av 5% palladium-på-karbon (2,5 g) ved 50°C og atmosfæretfykk i 3 timer. Blandingen ble filtrert varm og filtratet ble inndampet i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og vann (1:1) hvilket .ga 3-amino-4-(n-oktanamido)-.

benzosyre (8 g) i form av et gult fast stoff, smp. 155°-156°C.

3-nitro-4-(n-oktanamido)benzosyren som ble brukt som utgangs-

materiale', ble fremstilt som følger:

En løsning av 4-amino-3-nitrobenzosyre (18,2 g) og n-oktanoylklorid (19,4 g) i tørt dimetylformamid (100 ml) ble behandlet i 90 min. ved 97°C. Løsningen- ble avkjølt og helt i is (300 g). Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og. vasket med vann, (3 x 100 ml), tørket og omkrystallisert fra en blanding av metanol og. vann (8:1) (under behandling med aktivt karbon) hvilket ga 3-nitro-4-(n-oktanamido)benzosyre (22 g) i form av et lysegult fast stoff, smp. 153°-154°C.

REFERANSEEKSEMPEL 18

3-nitro-4-(n-dodekanamido)benzosyre (21 g) oppløst i etyl-acetat (500 ml) ble hydrogenert under rysting i nærvær av 5% w/w palladium på aktivt karbon (2,5 g) ved 50°C og atmosfæretrykk. Den resulterende blanding ble filtrert varm og ga et kremfarget fast stoff etter avkjøling. Dette produktet ble omkrystallisert fra metanol og ga 3-amino-4-(n-dodékan-amido)benzosyre (7,4 g) som et beigefarget fast stoff, smp. 158°-160°C.

' REFERANSEEKSEMPEL 19

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i referanseeksempel 5 for fremstillingen av metyl 4-amino-3-(n-oktanamido)benzoat, men erstatte n-oktanoylkloridet med n-dekanoylklorid, fremstilte man metyl 4-amino-3-(n-dekahamido)-benzoat i form av et hvitt fast stoff, smp. 96°-100°C.

REFERANSEEKSEMPEL 2 0

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i referanseeksempel 10 ved.fremstillingen av metyl 3,4-bis(n-heksadekanamido)benzoat, men erstatte n-heksanoylkloridet med n-dekanoylklorid, fremstilte man metyl 3,4-bis-(n-dekan-amido ) benzoat i form av ét hvitt fast stoff, smp..139°-141°C'etter omkrystallisering fra etanol.

REFERANSEEKSEMPEL 21

En omrørt løsning av 3,4-diaminobenzosyre (10 g) i tørt dimetylf ormamid (100 ml) inneholdende kaliumkarbonat (28 g) ble behandlet dråpevis med en løsning av n-dodekanoylklorid ■

(33,1 g) i tørt dimetylformamid (30 ml) i 5 min.' Temperaturen fikk stige fra 20°-50°C. Blandingen ble rørt i ytter-' ligere 3"timer. Den resulterende oppslemming ble filtrert.

og filtratet helt i vann (700 ml) inneholdende saltsyre (10 ml, 36,5%). Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra iseddik, produktet ble deretter vask-' et med vann og omkrystallisert fra metyletylketon, hvilket ga 3,4-bis(n-dodekanamido)benzosyre (12,5 g) i form av et hvitt fast stoff, smp. 195°-197°C.

REFERANSEEKSEMPEL 2 2

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i referanseeksempel 21 for fremstillingen av 3,4-bis(n-dodekanamido)-benzosyre, men erstatte n-dodekanoykloridet med n-heksadekanoylklorid og. kaliumkarbonatet med natriumkarbonat, fremstilte man 3,4-bis(n-heksadekanamido)benzosyre i form av et hvitt fast stoff, smp. 198°-202°C etter påfølgende■om-krystalliseringer fra iseddik og metyletylketon.

REFERANSEEKSEMPEL 2 3

Ved å gå- frem på lignende måte som forut beskrevet i referanseeksempel 21 for fremstillingen av 3,4-bis-(n-dodekan-amido) benzosyre, men erstatte n-dodekanoylkloridet med.n-oktanoylklorid, fremstilte man 3,4-bis(n-oktanamido)benzosyre i form av et hvitt fast stoff, smp. 195°-197°C etter påfølgende omkrystalliseringer. fra iseddik og metyletylketon.

REFERANSEEKSEMPEL 2 4

Ved å gå frem på lignende måte som beskrevet i referanseeksempel 21 for fremstillingen av 3,4-bis(n-dodekanamido)-benzosyre, men' erstatte n-dodekanoylkloridet med n-tetradekanoylklorid, fremstilte man 3,4-bis(n-tetradekanamido)benzosyre i form av et hvitt fast stoff, smp. 201°-206°C etter påfølgende omkrystalliseringer fra iseddik og metyletylketon.

REFERANSEEKSEMPEL 2 5

Metyl 4-(n-dodekanamido)-3-nitr.obenzoat (21 g) oppløst i varmt etylacetat (500 ml) (50°-55°C) ble hydrogenert'ved rysting i nærvær av 5% w/w palladium-på-karbon (2,0 g) ved 60°C og atmosfæretrykk'i 2 timer. Blandingen ble filtrert varm og filtratet fikk avkjøles. Det faste stoffet ble oppsamlet og ga metyl 3-amino-4-(n-dodekanamido)benzoat (14,1 g) i

form av et hvitt fast stoff, smp. 134°-137°C.

Metyl 4-(n-dodekanamido]-3-nitrobenzoatet som ble brukt som :

utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

Metyl 4-amino-3-nitrobenzoat (19,6 g) og n-dodekanoylklorid (23 g) i dimetylformamid (100 ml) ble oppvarmet i 2 1/2 time ved 97°C under leilighetsvis rysting. Den resulterende løs-ning ble helt på knust is (300 g) og det faste stoff oppsamlet og omkrystallisert fra en blanding av metanol og kloroform (5:1), hvilket ga 4-(n-dodekanamido)-3-nitrobenzo'at

(31 g) i form av et gult fast stoff,, smp. 78°-80°C.

Metyl 4-amino-3-nitrobenzoatet ble fremstilt som følger: 4-amino-3-nitrobenzosyre (70 g) ble satt til en løsning av vannfritt hydrogenklorid i metanol [fremstilt fra acetyl-klorid (78 g) og tørr metanol (300 ml)]. Den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt 10 timer, avkjølt i is.og det faste stoff frafiltrert, hvilket ga metyl 4-amino-3-nitro-benzoat (62 g) i form av et gult fast stoff, smp. 193°-195°C.

REFERANSEEKSEMPEL 2 6

Ved å.ga frem på lignende måte som forut beskrevet i refer- ,

■ anseeksempel 25 for fremstillingen av metyl 3-amino-4-(n-dodekanamido)benzoat, men erstatter metyl 4-(n-dodekanamido)-3-nitrobenzoat méd metyl 4-(n-heksadekanamido)-3-nitroben-zoat, fremstilte man metyl 3-amino-4-(n-heksadekanamido)benzoat i form av et hvitt fast stoff, smp. 135°-137°C.

REFERANSEEKSEMPEL 27

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i referanseeksempel 25 for fremstilling av metyl 3-amino-4-(n-dode- kanamido)benzoat, men erstatte metyl 4-(n-dodekanamido)-3-nitrobenzoat med metyl 4-(n-dekanamido)-3-nit.robenzoat,

•fxemstilte man metyl 3-amino-4-(n-dekanamido)benzoat i form

av et hvitt fast stoff, smp. 131°-133°C..

REFERANSEEKSEMPEL 28

En omrørt løsning av 3,4-diaminobenzosyre (8,4 g) i tørt dimetylformamid (100 ml) inneholdende kaliumkarbonat (15,27 g) ble behandlet dråpevis med en løsning av n-heksadekanoyl-klorid (15,17 g) i tørt dimetylf ormamid' (30 ml) i 30 min.

ved 0°-5°C. Blandingen ble rørt i ytterligere- 2 timer ved 0°-5°C og fikk oppvarmes til romtemperatur-over 3 0 min.

Løsningen ble så helt i vann (700 ml) inneholdende saltsyre (10 ml, -36,5%) . Det .faste stoff ble oppsamlet, oppvarmet med' aceton (300 ml) ved 50°C og omkrystallisert fra metyletylketon, hvilket ga 4-amino-3-(n-heksadékanamido)benzosyre (9,4 g) i form av et hvitt fast stoff,- smp. 197°-199°C.

REFERANSEEKSEMPEL 2 9

Ved å gå frem på lignende måte som forut- beskrevet i referanseeksempel 21 for fremstillingen av 3,4-bis(n-dodekanamido)-benzosyre, men erstatte n-dodekanoylklorid med n-dek'anoyl-klorid, fremstilte man 3,4-bis(n-dekanamido)benzosyre■i form av et hvitt fast stoff, smp. 194°-196°C etter påfølgende omkrystalliseringer fra iseddik og metyletylketon.

REFERANSEEKSEMPEL 3 0

Ved å gå frem på lignende måte som forut beskrevet i referanseeksempel 21.for fremstillingen av 3,4-bis(n-dodekanamido)-benzosyre, men erstatte n-dodekanoylkloridet med n-tridekanoylklorid, fremstilte man 3,4-bis(n-tridekanamido)benzosyre i. form av et gråhvitt fast stoff, smp. 192°-194°C etter på-følgende omkrystalliseringer fra iseddik og metyletylketon.

REFERANSEEKSEMPEL 31

Ved å gå frem på lignende måte soti forut beskrevet i referanseeksempel 21 for fremstillingen av 3,4-bis(n-dodekan-amido) benzosyre , men erstatte n-dodekanoylkloridet med n-

oktadekanoylklorid, fremstilte man 3 , 4-bis (n-oktadekanamido,) - benzosyre i form av et hvitt fast stoff, smp. 193°-196°C

etter påfølgende omkrystalliseringer fra iseddik og metyl-,;etylketon..

Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytiske blandinger som inneholder minst en forbindelse:med den generelle formel I eller et farmasøytisk fordragelig salt derav i for-, bindelse med et farmasøytisk fordragelig bæremiddel eller overtrekksmiddel. I klinisk praksis kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse gis parenteralt, men for-', trinnsvis gis de rektalt .eller helst oralt.

Faste blandinger for oral administrering omfatter kompri-merte tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste blandinger blandes en eller flere av de aktive forbindelser med minst et ineft fortyhningsmiddel så som stiv-else, sukrose eller laktose. Blandingene kan også omfatte, hvilket er normalt i praksis, ytterligere substanser .bort-sett fra inerte fortynningsmidler, f.eks. smøremidler så som magnesiumstearat.

Flytende blandinger for oral administrering omfatter farma-søytisk fordragelige emulsjoner, løsninger, suspensjoner, sirups og eliksirer som inneholder inerte fortynningsmidler som vanlig brukes på området så som vann og flytende parafin. Foruten inerte fortynningsmidler kan slike blandinger omfatte hjelpestoffer så som fukte- og suspensjonsmidler, og søtningsmidler, smaksstoffer, parfymerings- eller preserver-ingsmidlér. Blandingene ifølge oppfinnelsen for oral administrering omfatter også kapsler av absorberbare materialer så som gelatin, hvilke inneholder en eller flere av de aktive substanser med eller uten tilsetning av fortynningsmidler eller eksipienter.

Preparater ifølge oppfinnelsen for parenteral administrering omfatter sterile, vandige, vandige-organiske. og organiske løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Eksempler på organiske løsningsmidler eller suspensjonsmedia er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer så som olivenolje, og

injiserbare organi.ske estere så som etyloleat. Disse bland--inger kan også inneholde hjelpestoffer så som stabiliserings-preserverings-, fukte- emulgerings- og dispergeringsmidler.... De kan steriliseres ved f.eks. filtrering gjennom et bakter--ietett filter, ved innføring av steriliseringsmidler i blandn-ingene, ved bestråling eller oppvarming. De kan også fremstilles i form av sterile faste blandinger som kan oppløses i sterilt vann eller annet sterilt injiserbart medium umid- .

delbart før. bruk.

Faste blandinger for rektal administrering omfatter supposi-torier formulert i oversensstemmelse med kjente metoder og som inneholder en eller flere av forbindelsene med formel I eller et farmasøytisk fordragelig salt derav.

Andelen av aktiv bestanddel i blandingene ifølge oppfinnelsen kan varieres, men det er nødvendig at den utgjør en slik andel at en formålstjenlig dosering oppnås. Selvfølgelig kan flere enhetsdoseringsformer gis omtrent samtidig. Den anvendte dose vil bli bestemt av legen, og avhenger av den ønskede terapeutiske virkning, administreringsveg og behand-lingens varighet, og av pasientens tilstand. Hos voksne er dosene i alminnelighet mellom 0,1 og 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag oral administrering, f-.eks. som hypolipidemiske og anti-ateromiske midler og ved beslektede kardiovaskulære sykdommer mellom 10 og 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag ved oral administrering; i behandling av sukkersyke mellom 5 og 40 mg/kg kroppsvekt pr. dag oral administrering, og ved behandling av arthritis' og beslektede sykdommer mellom. 0,1 og 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag ved oral administrering.

Det følgende eksempel illustrerer farmasøytiske blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL 6 0

Gelatinkapsler størrelse nr. 2 som hver inneholdt:

ble fremstilt ifølge vanlig fremgangsmåte.

Claims

1. Benzimidazolderivater med den generelle formel

karakterisert ved at R betyr et hydrogenatom, en rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe med l.til 6 karbonatomer (hvilken kan være substituert med en eller flere av samme type substituent valgt fra hydroksygruppen, alkenylgrupper med 2 til 5 karbonatomer og alkanoyloksygrupper med 2 til 7 karbonatomer), og R 2betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe med 7 til 20 karbonatomer, og gruppen R"*"OOC- sitter i 4- eller 5-stillingen i benzimida-zolringen, og farmasøytisk fordragelige salter derav.'

2. Benzimidazolderivater ifølge krav 1 karakterisert ved at R betyr et hydrogenatom eller en rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til-6 karbonatomer.

3. 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyre, 2-(n-unde-cyl ) benzimidazol-5-^karboksylsyre, n-butyl 2- (n-pentadecyl) - benzimidazol-5-karboksylat, 2,3-dihydroksyprop-l-yl 2-(n-pentadecyl )benzimidazol-5-karboksylat, 2-(n-tridecyl)benzimida-zol-5-karboksylsyre, 2- (n-dodecyl) benzimidazol.-5-karboksylsyre, (RS)-2-(tetradec-2-yl)benzimidazol-5-karboksylsyre, 2-(n-heksadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyre, 2-(n-oktadecyl)-benzimidazol-5-karboksylsyre, 2-(n-heptadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyre og metyl 2-(n-heptyl)benzimidazol-5-karboksylat og farmasøytisk fordragelige salter derav.

4. - Metyl 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylat, metyl-2-(n-undecyl)benzimldazol-5-karboksylat, metyl. 2—(n-tridec <y> l)- benzimidazol-5-karboksylat, metyl 2-(n-dodecyl)benzimidazol-; 5-karboksylat, metyl 2-(n-decyl)benzimidazol-5-karboksylat, 2-(n-decyl)benzimidazol-5-karboksylsyre, metyl 2-(n-heptadecyl)benzimidazol-5-karboksylat, metyl 2-(n-nonyl)benzimi- . dazol-5-karboksylat, 2- (n-nonyl) benzimidazol-5-karboksylsyre,

2- (n-heptyl)benzimidazol-5-karboksylsyre og 2-(n-tetradecyl)-benzimidazol-5-karboksylsyre og farmasøytisk fordragelige salter derav.

5. 2-(n-oktyl )'benzimidaz'ol-5-karboksylsyre, metyl 2-(n-tetradecyl)benzimidazol-5-karboksylat, metyl 2-(n-heksade-cyl ) benzimidazol-5-karbok.sylat , metyl 2-(n-eikosyl)benzimi- dazol-5-^ karboksylat, 2-(n-eikosyl) benzimidazol-5-karboksylsyre, metyl 2-(n-nonadecyl)benzimidazol-5-karboksylat, 2-(n-nonadecyl)benzimidazol-5-karboksylsyre, (RS)-2-(tridec-3- yl)benzimidazol-5-karboksylsyre, 2-(tridec-7-yl)benzimida-zol-5-karboksylsyre, (RS)-2-(tridec-5-yl)benzimidazol-5-karboksylsyre, etyl 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylat, n-heksyl 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylat, isopropyl 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylat, metyl 2-(n-oktadecyl)benzimidazol-5-karboksylat, pivaloyloksymetyl 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylat og 2-(n-tridecyl)-benzimidazol-4-karboksylsyre og farmasøytisk fordragelige salter derav.

6. tert-butyl 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylat, allyl 2-(n-pentadecyl)benzimidazol-5-karboksylat og 2-(n-pentade'cy'l) ben.zimidazol-4-karboksylsyre og farmasøytisk fordragelige salter derav.

7. Fremgangsmåte ved fremstilling av et ben^ imidazol-derivat som angitt i krav 1, karakterisert ved at man.(A) sykliserer en forbindelse med den generellé formel

0 2 hvor R • betyr et hydrogenatom eller en gruppe -COR , og R og R 2 er som angitt i krav 1,(B) omsetter en forbindelse med den generelle formel:

(hvor R" <*> " er som angitt i krav 10 med en forbindelse med den generelle formel:

(hvor ' R 2 er som angitt i krav 1) og et kopper(II)salt i nær-' vær av et vandig inert organisk løsningsmiddelmedium ved mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur, etterfulgt av overføring av det resulterende koppersalt i den tilsvarende forbindelse med den generelle formel angitt i krav 1, (C) i tilfelle av et benzimidazplderivat med den generelle formel I angitt i krav 1 hvor R1 betyr et hydrogenatom, hydrolyserer en tilsvarende ester med den generelle formel angitt, i krav 1 hvor R1 betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, som kan være substituert med en eller flere av samme type substituent valgt fra hydroksygruppen, alkenylgrupper med 2 til 5 karbonatomer eller alkanoyloksygrupper. med 2 til 7 karbonatomer, og R 2er som angitt i krav 1, (D) i tilfelle av et benzimidazolderivat med den generelle formel I~som angitt i krav 1 hvor R"*" betyr en rettlinjet eller forgrenet, alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, som kan være substituert med en eller flere av samme type substituent valgt fra hydroksygruppen, alkenylgrupper med 2 til 5 karbonatomer eller alkanoyloksygrupper med 2 til' 7 karbonatomer og R 2 er som angitt i krav 1, -forestrer en tilsvarende karboksylsyre med den generelle f ormel I angitt.i krav. 1 hvori R 1 betyr et hydrogenatom, og R 2er som angitt i krav hvoretter man'om ønsket ved kjente metoder overfører et således erholdt benzimidazolderivat med den generelle formel, angitt i krav 1 i et farmasøytisk fordragelig salt.

8. Farmasøytiske blandinger karakterisert ved at de omfatter minst et benzimidazolderivat som angitt i krav 1, eller et farmasøytisk fordragelig salt derav i forbindelse med et farmasøytisk bæremiddel eller overtrekksmiddel.