LU82545A1 - Derives d'acides acylaminobenzoiques et les compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Description

915/922 2.4344

-0 2 5—7 JjïRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

Brevet N®-------------------------------------------------- . 24 juin 1980 /adbft ,, . , „. ., au --------------------------..................................... Monsieur le Ministre . ôÇïïSu de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre delivre : ______________________________________ _

Service de la Propriété Industrielle

~/i / LUXEMBOURG

UW OÀ/ot · ^ Æ ^^^eman<^e ßrevet d’invention I. Requête ..U.....société dite:......MAY AND BAKER LIMITED, Dagenham, Essex,_____________ (1) J.r.a.n.der.D.r.e.t.a.g.ne.i.....représentée.....par Monsieur Charles München,.......................

..conseil.....en.....brevets.....à.....Luxembourg, agissant en qualité de__________________(2) .landatai re...................................................................................................................................................................................................................

S dépose........ ce......vingt-quatre juin 1900 quatre-vingts_______________{3) à----------1§..·Μ heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ..!!. Dérivé s......d..:...a..c.ld.e.s......acylaminobenzQlques et les compositions_______________(4) pharmaceutiques les.....contenant",___________________________________ déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ............................................................................................................................................................................................................................................................................(5) ................................................................................................voir au verso____________________________________________________________________________________________ 2. la délégation de pouvoir, datée de__________(?.?.9.®..Π.!}Α(!?.---------------- le ----------..........._______ 3. la description en langue-----------ί.Γ.?..5..9.?..1.5.®................................ de l’invention en deux exemplaires ; 4. --------IL·__________ planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le___________8.4....iu.ln......19.8.0_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6) __________brevets d'inventiondéposée(s) en (7)_________________________Grande-Bretagne____________________________ le 25 juin 1979 sous le no 7922011 et 28 avril 1980 sous le (R) ___________________no 8013948................................................................................................................................

au nom de _______.l.â.....^..P..9.?.4.D.Î-®......................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour .lui (elle) et, si, désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ------------------------- lia, boulevard Prmce-Henri ________________________________________________________(10) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes , six cette délivrance a............................................mois.

Π. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 24 juin 1980

Pr- *e Ministre à 15.00 jjeures /^3· / de l’Économie Nationale/éÎ dépliasses Moyennes, jàs \γ r^r § 0¾¾. sv t / r V - £ -Sf v /7 l T' V l S Si Μ Λ 3.4*44 CASE 915/922

Revendication de la priorité de(s) la derr:ex·«·;·-(') correspondante(s) déposées) ε.ι 35.0(,. - H Qtt.gp sous lej,n°i, --^gO^lBsvg

BREVET D’INVENTION

·«

DERIVES D’ACIDES ACYLAMINOBENZOIQÜES ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES IES CONTENANT

MAY AND BAKER LIMITED

if

La présente invention a trait à de nouveaux dérivés d'acides acylaminobenzoiques thérapeutiquement utiles, à des procédés pour les préparer et aux compositions pharmaceutiques les contenant.

' 5 Les dérivés d'acides acylaminobenzoiques de la présente invention sont les composés de formule générale : am-coR2 (i) NHR° dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe aleoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de j_0 carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone), de préférence un groupe méthyle, R° représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule 2 2 -00R , et R représente un groupe aleoyle à chaîne droite ou ramifiée, de préférence un groupe à chaîne droite, contenant de 2 à 20 (de préférence 7 à 16) atomes de carbone, et leurs sels î pharmaceutiquement acceptables. Quand R est un groupe aleoyle substitué, il peut être par exemple un groupe dihydroxy-2,3 20 propyle-1, allyle ou pivaloyloxyméthyle.

On comprendra que dans certains cas les substituants 1 2 R et R contribuent à une isomérie optique. Toutes ces formes sont englobées par la présente invention.

Par le terme "sel pharmaceutiquement acceptable" 25 on entend un sel formé, quand S° représente un atome d'hydrogène, par réaction avec un acide ou, quand R représente un atome d'hydrogène, par réaction avec une base, de telle sorte que l'anion (dans le cas d'un sel d'addition d'acide) ou le cation (dans le cas d'un -j sel formé par un composé de formule (i) dans laquelle R représente 50 un atome d'hydrogène) soit relativement inoffensif pour l'organisme animal quand on utilise ce sel à dose thérapeutique, si bien que les propriétés pharmacologiques bénéfiques du composé initial/ de formule générale (i) ne soient pas contrariées par des effets/ secondaires imputables audit anion ou cation. J y/ f

'V

2

Les sels qui conviennent parmi les sels d'addition d'acide des composés de formule générale (i) dans laquelle R° représente vin atome d'hydrogène comprennent des sels dérivés d'acides minéraux, par exemple les chlorhydrates, les bromhy-5 drates, les phosphates, les sulfates et les nitrates, et des sels organiques, par exemple les méthanesulfonates, les hydroxy-2 éthanesulfonates, les oxaiates, les lactates, les tartrates, les acétates, les salicylates, les citrates, les propionates, les succinates, les fumarates, les maléates, les méthylène-bis-ß-10 hydroxynaphtoates, les gentisates et les di-p-toluoyltartrates.

Parmi les sels formés par les composés de formule générale (I) 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ceux qui conviennent comprennent les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium et de potassium), les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple 15 de calcium et de magnésium), les sels d’ammonium et les sels d’amines connues comme étant pharmaeeutiquement acceptables, par exemple 1’éthylènediamine, la choline, la diéthanolamine, la trié-thanolaminé; l’octadécylamine, la diéthylamine, la trléthylamine, l’amino-2 hydroxyméthyl-2 propanediol-1, jj et le (dihydroxy-3,4 20 phényl)-l isopropylamino-2 éthanol.

Il doit être entendu que, lorsque dans le présent texte on parle des composés de formule générale (I), il s’agit aussi de leurs sels pharmaeeutiquement acceptables, quand le contexte le permet.

25 Les composés de formule générale (i) ont d'utiles pro priétés pharmacologiques. Par exemple, ils réduisent la prolifération des cellules du muscle lisse artériel qui est un point d'importance majeure pour les plaques athéromateuses.

En outre, ils inhibent l'accumulation d'esters de 50 cholestérol et l'incorporation d'oléate de cholestérol aux esters de cholestérol totaux et autres lipides complexes caractéristiques de l'enzyme acyle gras CoA/acyl cholestérol transférase. / <f

V

3

La stimulation de cette enzyme en présence de plasma hyperlipémique survient dans le développement des lésions athéromateuses. Les composés de formule générale (i) suppriment aussi la transformation lymphocytaire comme le font les médicaments anti-5 rhumatismaux. Ainsi, ils sont utiles dans la prévention ou le traitement de l’athérosclérose et des états associés tels que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, l'occlusion vasculaire cérébrale, l'anévrisme artériel et les maladies vasculaires périphériques ; aussi bien que de l'arthrite, des maladies 10 immunologiques, du cancer et du rejet des greffes.

Parmi les composés de formule générale (i) qui sont d'un intérêt particulier on peut citer les composés qui suivent et, le cas échéant, leurs formes optiquement actives et leurs sels: A amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle 15 B amino-4 n-dodécanamido-J benzoate de méthyle C amino-4 n-tétradécanamido-5 benzoate de méthyle D amino-4 n-tridécanamido-3 benzoate de méthyle E acide bis(n-hexanamido)-3,4 benzoïque E bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle 20 G- bis(n-undécanamido)-3,4 benzoate de méthyle H amino-4 n-décanamido-3 benzoate de méthyle I bis(n-octanamido)-3,4 benzoate de méthyle J acide bis (n-pentadécanamido)-3,4 benzoïque K bis(n-nonanamido)-3,4 benzoate de méthyle 25 B acide bis(n-heptadécanamido)-3,4 benzoïque M acide bis(n-heneicosanamido)-3,4 benzoïque Έ acide bis(n-eicosanamido)-3,4 benzoïque 0 acide amino-4 n-nonadécanamido-3 benzoïque P acide bis(methyl-2 tétradécanamido)-3,4 benzoïque-(RS)(RS) 30 Q acide amino-4 (hexyl-2 octanamido)~3 benzoïque 1 acide amino-4 (éthyl-2 dodécanamido)-3 benzoïque-(RS) s S acide amino-4 (butyl-2 décanamido)-3 benzoïque-(RS) / T acide bis(n-tétradécanamido)-2,3 benzoïque / ïï acide amino-J n-hexadécanamido-4 benzoïque /y/ 7 4 Y acide amino-4 n-oetanamido-3 benzoïque W acide amino-4 n-dodécanamido-3 benzoïque X acide amino-4 n-octadécanamido-3 benzoïque * T amino-4 n-octanamido-3 benzoate de méthyle 5 Z bis(n-dodéeanamido)-3,4 benzoate de méthyle = AA bis(n-tridécanamido)-3,4 benzoate de méthyle BB. bis(n-tétradécanamido)-3,4 benzoate de méthyle CC bis(n-octadécanamido)-3>4 benzoate de méthyle DD amino-3 n-octanamiào-4 benzoate de méthyle 10 EE acide amino-3 n-octanamido-4 benzoïque FF acide amino-3 n-dodécanamido-4 benzoïque GG bis(n-décanamido)-3>4 benzoate de méthyle HH acide bis(n-dodécanamido)-3}4 benzoïque II acide bis(n-octanamido)-3,4 benzoïque 15 JJ acide bis(n-tétradécanamido)-3,4 benzoïque KK amino-3 n-dodécanamido-4 benzoate de méthyle LL amino-3 n-hexadécanamido-4 benzoate de méthyle MM amino-3 n-décanamido-4 benzoate de méthyle UN acide amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoïque 20 00 acide bis(n-décanamido)-3>4 benzoïque PP acide bis(n-tridécanamido)-3,4 benzoïque QQ, acide bis(n-octadécanamido)-3>4 benzoïque ES acide bis(n-hexadécanamido)-2,3 benzoïque et SS amino-4 n-heptanamido-3 benzoate de méthyle.

25 On a assigné les lettres A à SS aux composés pour s'y référer aisément dans la suite du texte, par exemple dans les tableaux.

On démontre les propriétés des composés de formule/ générale (i) par les tests suivants : Af f λ 5

Action d’inhibition de la prolifération des cellules du muscle lisse aortique

On fait pousser des cellules de muscle lisse en culture à partir d’explants d’aorte thoracique de porc, en utilisant le 5 milieu Eagles modifié Dulbecco (DME) contenant 20 % de sérum de foetus de veau (SFV) et des antibiotiques. On fait incuber les cellules à yj*C dans une atmosphère de 95'^ d'air et 5 ^ de gaz carbonique. Quand les cellules sont arrivées à confluence, on les soummet de la manière usuelle à un passage par trypsination et réensemence-lO ment approximativement au tiers de leur densité de confluence dans un milieu DME contenant 10 % de SFV et des antibiotiques.

Les cellules de muscle lisse sont ensemencées à des densités de l00 000 à 200 000 cellules par boîte de Falcon de 55 x 10 mm dans 2 ml de milieu DME, contenant 10 % de SP7 et des antibiotiques. l5 Au bout de 24 heures, quand les cellules se sont attachées aux boîtes, on remplace le milieu par 2 ml de milieu DME contenant 1 % de SFV et des antibiotiques. On fait incuber les cultures pendant encore trois jours pour permettre aux cellules de se mettre au repos (c’est-à-dire ne subissant plus de division cellulaire). On 20 remplace alors le milieu par 2 ml de milieu témoin ou de milieu à tester. Le milieu à tester consiste en milieu DME (contenant lO de SFV et des antibiotiques) et en composé à tester à une concentration de 5 par ml de milieu. On fait une pré-dissolution des composés dans de l'acétone de façon que 25 la concentration finale du solvant dans le milieu soit de 0,2 % en volumes. Le milieu témoin consiste en milieu IME (contenant lO $ de SFV et des antibiotiques) et en acétone à une concentration de 0,2 /6 en volumes. Après trois jours d'incubation en milieu à tester ou en milieu témoin, on remplace le milieu par du milieu à 50 tester ou du milieu témoin frais et on fait incuber les cellules pendant encore trois ou quatre jours. Au bout des 6 ou 7 Jours de la période d'incubation, on détermine le nombre de cellules par trypsination de celles-ci et comptage de la suspension de cellules / dans un appareil de comptage de Coulter, / /

J

6 \

Tous les résultats du tableau I ci-après représentent la valeur moyenne pour quatre boîtes de cellules. On calcule le pourcentage d'inhibition de la prolifération en utilisant la formule suivante : , 5 Pourcentage d'inhibition de la prolifération . *». (le! « *») où S = nombre moyen de cellules par boîte au début de l'expérience (lors de l'addition du milieu témoin ou du milieu à. tester).

10 T = nombre moyen de cellules par boîte dans les cul tures testées à 1'achèvement de l'expérience.

C = nombre moyen de cellules par boîte dans les cultures témoins à 1'achèvement de l'expérience.

TABLEAU I

15 Composé io d’inhibition Y 59,76,84,56,32,40,41,55 B 51,52 D 61,61 C 54,48 20 A 71,76,47,40 KK 24,47

Action d'inhibition de l’accumulation d’esters de cholestérol des cellules du muscle lisse aortique

Des cellules de muscle lisse aortique, comme décrites 25 ci-dessus, à leur passage n° 8, sont cultivées jusqu'à confluence - dans du milieu Eagles modifié Dulbecco (DME) contenant 10 i° de sérum de foetus de veau (SFV) et des antibiotiques.

On fait incuber pendant 24 heures quatre boîtes de réplication de cellules de muscle lisse dans du milieu DME

30 contenant 10 fo en volumes de sérum de lapin hyperlipémique, du 3 /

H-oléate complexé avec de l’albumine de sérum bovin dégraissé J

(rapport molaire acide gras libre (AGL)/albumine = 0,862 ; /JJ

j * % 7 cçncentration d'oléate dans le milieu : 0,155 mïï), des antibiotiques (pénicilline G 100 U.I./ml, streptomycine 100 pg/ml et kanamycine 100 pg/ml) et le composé à tester à une concentration de 100 pg par ml de milieu. On fait aussi incuber des 5 boîtes témoins sans composé à tester et des boîtes témoins avec 10 io en volumes de SFV au lieu du sérum de lapin hyperlipémique.

On inactive les sérums par chauffage avant emploi ; ils contiennent respectivement 935 mg/dl ou 26 mg/dl de cholestérol total, 10 Après l'incubation, on lave les cellules avec de la solution de Hanks, on les soumet à la trypsination, on les centrifuge et on traite aux ultrasons le culot de centrifugation dans de l'EDTA 0,27 mM. On détermine les concentrations cellulaires de cholestérol libre et estérifié et l'incorporation d'oléate de 15 cholestérol marqué H dans l'ester de cholestérol total et les autres lipides complexes, par comparaison avec les témoins.

Tous les résultats des tableaux II et III ci-après représentent la valeur moyenne de quatre boîtes de cellules.

TABLEAU II

20 1° de réduction de concentration par rapport aux témoins conte- „ , . nant du sérum hyperlipémique ! cholestérol ester de libre cholestérol 25 Y éthanol 16,2 31 A éthanol 32 27

TABLEAU III

i de réduction d'incorporation d'AGL par rapport aux témoins contenant le même solvant et le même sérum

^ Composé Phospholipide Triglycérides cholestérol totauxS

I 13*1 77,3 55,7 45,2 / A 11,5 73,9 52,5 53,9/j / 8

Action d'inhibition de la transformat ion en lymphocytes des cellules des ganglions lymphatiques stimulés par le mitogène chez * les cobayes

On sensibilise des cobayes à. Mycobacterium tuberculosum 5 par des injections, dans la plante des pieds, d’adjuvant complet de Freund (FCA) (0,05 ml ; 0,5 mg/ml de solution à 50 en volumes de FCA dans du sérum physiologique stérile).

Au bout de 14 Jours on obtient des cellules de ganglions lymphatiques, qu’on met en suspension dans du milieu essentiel l0 minimal d’Eagles (EME) contenant l0 % de sérum de foetus de veau (SFV) et tamponné avec des sels d’Earle, à une concentration de 2,5 x lO^ cellules par ml.

On fait incuber 0,1 ml de suspension de cellules, pendant 24 heures, à 37°0 dans une atmosphère de 95 % d’air et 5 % de gaz I5 carbonique en présence de 0,l5 ml de mitogène ou de mitogène et de composé à tester dans du milieu EME (contenant lo # de SFV et tamponné avec des sels d’Earle).

Dix-huit heures avant la récolte, on ajoute de la ¾-thymidine (1 |il de solution à. lOO pCi/ml dans une solution saline à.

20 0,9 # stérile).

On mesure, à titre d’indice de synthèse de l’ADN, le taux

TJ

. d'incorporation de la "tî-thymidine par les cellules en comparaison avec le mitogène témoin.

- Les résultats figurent ci-après dans le tableau IV. / i « 9

TABLEAU IV

Dose dans le $ d'inhibition de l'incorporation

Com o ' milieu. de ^H-thymidine dans l’ADN des ÿ d’incubation cellules par rapport au mitogène 5 pg/ml témoin — (A)........... (2) ' Q) -

Y 3 5 17 H

10 60 59 61 30 94 97 96 H 3 21 10 10 78 30 90 B 3 27 10 46 30 71 15 3) 3 35 10 51 30 76 C 3 12 10 37 20 30 62 A3 4 10 10 30 15 L'utilité de ces composés est accrue par le fait qu'ils 25 ont une toxicité très faible, comme le démontre le test suivant : J Toxicité orale chez les souris

On traite par voie orale des groupes de souris avec des

Il * doses graduelles du composé à tester (dans une suspension aqueuse à 0,5 % en poids/volume de gomme adragante) et on les garde en 30 observation pendant les trois jours qui suivent. Les pourcentages d'animaux qui meurent pendant cette période pour chaque niveau de dose sont utilisés pour construire un graphique à partir duquel / on calcule la LL,_0, c'est-à-dire la dose, en mg par kg de poida / corporel de l'animal, nécessaire pour tuer 50 % des souris. /U/

U

y ♦ 10

Les composés de formule (i) désignés dans la liste ci-dessus ont été testés et la DL,-q de chaque composé est supérieure à 1000 mg par kg de poids corporel de l'animal.

Les composés de l'invention que l'on préfère sont 5 ceux identifiés plus haut par les lettres Y, A, B, D et C.

Les composés de formule générale (i) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues (c'est-à-dire des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature chimique), par exemple comme indiqué ci-après.

10 (A) Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (i) dans laquelle R° représente un atome d'hydrogène se préparent par réduction d'un composé de formule générale î aKH-COR2 (il) no2 1 2 15 (dans laquelle S et 1 sont tels que définis précédemment) par des méthodes connues pour la réduction d'un groupe nitro en groupe amino primaire, par exemple par hydrogénation catalytique, de préférence en utilisant du palladium sur noir comme catalyseur.

(b) Selon une autre caractéristique de la présente inven- 20 tion, les composés de formule générale (i) dans laquelle R° repré-sente un groupe de formule -COR (r2 étant tel que défini précé-demment), ou bien le groupe substituant -RH-COR (R étant tel que défini précédemment) est en position méta par rapport au groupe substituant -C00R (R étant tel que défini précédemment) et 25 R° représente un atome d'hydrogène, se préparent par réaction d'un composé de formule générale s 1 2 r'ooc—l·- | (III) VAm , 2 / (dans laquelle E est tel que défini précédemment) avec un agent/ d'acylation de formule générale : / \f 30 r2cqx1 (IY) / s.

11 2 1 dans laquelle E est tel que défini précédemment et X représente un atome d'halogène (de préférence du chlore) ou un groupe hydroxy.

Des conditions particulièrement appropriées sont les , suivantes : 5 1) Des composés de formule générale (l) dans laquelle R° représente un groupe de formule -COR (dans laquelle R est tel que défini précédemment) se préparent par réaction d'un composé de formule générale (ill) (dans laquelle R est tel que défini précédemment) avec un halogénure d'acyle de formule générale (IV) 2 ί 10 (dans laquelle R est tel que défini précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence du chlore) au sein d'un solvant organique inerte, par exemple le dichlorométhane ou la diméthyl-formamide, de préférence en milieu anhydre et de préférence en présence d'un agent fixateur d’acide, par exemple une trialcoyl-15 amine (telle que la triéthylamine), ou un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (par exemple du carbonate de sodium ou de potassium anhydre), à une température qui peut être supérieure à la température ambiante, par exemple entre 10 et 50°C.

2) Les composés de formule générale (i) dans laquelle 20 le groupe substituant -HH-C0R (R étant tel que défini précédemment) est en position met,a par rapport au groupe substituant -COOR (R étant tel que défini précédemment), et R° représente un atome d'hydrogène, se préparent par réaction d'un composé de formule générale (ill) (spécialement ceux dans lesquels R repré-25 sente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone) avec un halogénure d'acyle de formule générale (iv) (dans laquelle R est tel que défini précédemment •j et X représente un atome d'halogène, de préférence du chlore), dans des conditions semblables à celles décrites ci-dessus en 1), 30 mais en utilisant une plus faible quantité d'halogénure d'acyle et en maintenant la température de préférence entre 0°C et la / température ambiante. .Ai s \ 12 (C) Selon une autre caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (i) dans laquelle R° repré- 2 2 sente un groupe de formule -COR (R étant tel que défini précédemment) se préparent à partir d'un composé correspondant de 5 formule générale (i) (dans laquelle R° représente un atome d'hydrogène) par réaction avec un composé de formule générale (IY) - selon des méthodes connues.

On peut préparer les composés de formule générale (il) - par réaction d'un composé de formule générale : 10 R100C—(- | (y) \/^ÎI02 •j (dans laquelle R est tel que défini précédemment) avec un composé de formule générale (IY) de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans la méthode B 1).

Les composés de formule générale (y) peuvent être 15 préparés par des méthodes connues.

(D) Selon une autre caractéristique de la présente inven-tion, les composés de formule générale (i) dans laquelle R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs 20 substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone) se préparent par estérification d'un composé correspondant de formule •j ^ générale (l) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, 25 par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par réaction avec le diazoalcane correspondant en présence d'un solvant organique inerte.

(E) Selon encore une autre caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (i) dans laquelle / % 15 e R^ représente un atome d’hydrogène se préparent par hydrolyse alcaline d’un ester correspondant de formule générale (i) dans 1 laquelle E représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou , ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être 5 substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone), par exemple par traitement par un hydroxyde de métal alcalin au sein d’un système solvant hydroorganique et à 10 une température élevée.

(F) Selon une autre caractéristique de la présente inven tion, on transforme les composés de formule générale (l) dans laquelle E représente un atome d'hydrogène, et/ou R° représente un atome d'hydrogène, en leurs sels pharmaceutiquement acceptables, 15 et vice versa, par application ou adaptation de méthodes connues.

Cette méthode est utile aussi bien en elle-même que pour la purification des composés de formule générale (i) et de leurs sels en mettant à profit les différences de solubilité, dans l’eau et dans divers solvants organiques, de ces composés et de 20 leurs sels et de toute impureté présente, par des méthodes connues telles que la cristallisation.

1) Les composés de formule générale (i) dans laquelle E

représente un atome d’hydrogène (E° et E étant tels que définis précédemment) peuvent être transformés en leurs sels de hases 25 pharmaceutiquement acceptables, par exemple par réaction avec la base appropriée, par exemple l'amine appropriée ou un composé de formule générale : M^R5 (YI)

A

(dans laquelle M représente un atome de métal alcalin, par 3 •50 exemple le sodium ou le potassium, et R représente un groupe alcoyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle ou éthyle, ou oui atome d'hydrogène) au sein d'un solvant convenable, par exemple le méthanoi ou l'éthanol, ou un mélange d'eau et d'acétone, suivie, si c'est nécessaire, de l'évaporation de/ 55 tout ou partie du solvant, et récupération du sel solide. Γ, / > 14

Ces sels peuvent être retransformés en les composés originels de formule générale (i), par exemple par réaction avec un acide convenable, tel que l’acide acétique glacial, en solution dans un solvant convenable, par exemple l'eau ou l'éthanol, 5 suivie, si c'est nécessaire, de tout ou partie du solvant, et - récupération du composé solide de formule générale (i).

2) Les composés de formule générale (i) dans laquelle R° représente un atome d'hydrogène peuvent être transformés en leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, par 10 exemple par réaction avec l'acide approprié en solution ou en suspension dans un solvant convenable -, par exemple l'acétone, le méthanol ou l'éthanol, suivie, si c'est nécessaire, de l'évaporation de tout ou partie du solvant, et récupération du sel solide.

Les sels d'addition d'acide peuvent être retransformés 15 en les composés originels de formule générale (i), par exemple par réaction avec de l'ammoniaque en présence d'un solvant convenable, par exemple l'éthanol, suivie d'un traitement par un acide faible, par exemple l'acide acétique glacial.

Les composés de formule générale (i) sont aussi utili-20 sables comme matières de départ pour la préparation de dérivés du benzimidazole thérapeutiquement utiles de formule générale :

y. IJ

1 /Va 2.

R 00C--| V,R (VII) \a/

H

/1 2 ' (dans laquelle R est tel que défini précédemment et R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 25 7 à 20 atomes de carbone), le groupe R 00C étant attaché à la l position 4 ou 5 du système annulaire benzimidazolique, dérivés en lesquels ils peuvent être transformés par application ou adaptation de méthodes connues de cyclisation.

Par exemple : 30 a) quand R° dans la formule générale (i) est un groupe t de formule -COR2 (R2 étant tel que défini précédemment), on peubi/ f-

J

V

15 effectuer la cyclisation pour former un dérivé du benzimidazole de formule générale (YIl) à température élevée, par exemple entre 60 et 100°C, par réaction avec un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, en présence d'eau et d'un solvant 5 organique, par exemple un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, ou une cétone telle que l'acétone ou la méthyléthylcétone ; ou b) quand E° dans la formule générale (l) est un atome d'hydrogène, on peut effectuer la cyclisation soit dans des conditions semblables à celles décrites ci-dessus en a), soit 10 encore par réaction avec un acide organique (par exemple l'acide p-toluènesuifonique) dans l'eau ou un solvant organique (par exemple le toluène), de préférence à température élevée, par exemple entre 60 et 100°C, ou c) on peut effectuer la cyclisation en l'absence de 15 solvant et à température élevée (par exemple entre 150 et 250°C) ou en présence d'eau et d'un acide minéral (par exemple 1' acide chlorhydrique) et au sein d'un solvant convenable, par exemple le diglyme.

On comprendra que dans l'exécution des procédés ci-20 dessus et de ceux de la présente invention, il peut être souhaitable d'introduire des groupes chimiques protecteurs dans les réactifs afin d'éviter que des réactions secondaires se produisent; par exemple dans la méthode de préparation des benzimidazoles décrits ci-dessus, on a transformé les groupes hydroxy du subs-1 25 tituant R représenté dans la formule générale (i) en groupes benzyloxy avant la réaction telle que décrite, avec élimination subséquente du groupe benzyle.

Les dérivés du benzimidazole de formule générale (Vil) sont utiles pour la prévention ou le traitement du diabète sucré,

50 des états hyperlipoprotéinémiques, de l'athérosclérose et des états associés, tels que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, l'occlusion vasculaire cérébrale, l'anévrisme artériel, les maladies vasculaires périphériques, la pancréatite récurrente et les xanthomes, aussi bien que l'arthrite, les maladies immuno^/ 55 logiques, le cancer et le rejet des greffes. /U

f

V

16 les exemples qui suivent illustrent la préparation des composés de la présente invention.

EXEMPLE 1

Composé A

5 L'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle se prépare par l'une ou l'autre des méthodes suivantes : a) On traite goutte à goutte une solution agitée de diamino-3,4 benzoate de méthyle (35 G) dans 1200 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 11,8 c de carbonate de sodium anhydre, par 38 ß de chlorure 10 de n-hexadécanoyle pendant une heure. La vitesse d'addition du chlorure de n-hexadécanoyle est telle qu'elle permet à la température du mélange réactionnel de s'élever d'une valeur initiale de 10°C Jusqu'à la • température ambiante. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant encore 3 heures, puis on le verse dans 5 litres d'eau.

15 On recueille le solide résultant et on le fait bouillir dans 1000 ml d'acétone puis on filtre le mélange bouillant. On refroidit le filtrat à 0°C et on sépare par filtration le solide de couleur chamois résultant, ce qui donne 48,2 g d'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle, P.F. 112-114°C.

20 b) On traite goutte à goutte une solution agitée de diamino-3,4 benzoate de méthyle (16,6 g) dans 270 ml de dichlorométhane anhydre, contenant 10,3 g de triéthylamine, par une solution de chlorure de n-hexadécanoyle (27,5 &) dans 30 ml de dichlorométhane anhydre pendant 45 minutes. Pendant l'addition, on maintient la température entre 16 25 et 20eC. On agite le mélange pendant encore 2 heures. On recueille ensuite le solide résultant et on le fait bouillir dans un mélange d'acétone (lOOO ml) et de méthanol (150 ml) et on élimine par filtration les matihres insolubles. On refroidit le filtrat à 25°C et on le traite par 800 ml d'eau, ce qui donne de 1'amino-4 n-hexadécanamido-3 / 30 benzoate de méthyle sous forme d'un solide de couleur chamois, /J( P.F. 112-114 °C. j // 7

Composé B

EXEMPLE 2 17

On traite une solution de diamino-3*^ benzoate de méthyle (25*0 g) dans 1120 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 7*7 E 5 de carbonate de sodium anhydre, par 30,5 g de chlorure de n-dodécanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(à), ce qui donne 4l g d'amino-*! n-dodécanamido-3 benzoate de méthyle brut, sous forme d'un solide de couleur chamois.

EXEMPLE 5

10 Composé C

On traite goutte à goutte une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (25,0 g) dans 500 ml de dichlorométhane anhydre, contenant 15*5 £ de tricthylamine, par une solution de chlorure de n-tétradéoanoyle (57,12 g) dans 50 ml de dichlorométhane anhydre 15 d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(b), ce qui donne 40 g d'amino-^l n-tctradécanamido-3 benzoate de méthyle brut sous forme d'un solide de couleur chamois.

EXEMPLE 4

Composé 3) 20 On traite une solution de diamino-^,^ benzoate de méthyle (17*8 g) dans 350 ml de dichlorométhane, contenant 10,8 g de triéthyl-amine, par 25 g de chlorure de n-tridécanoyle, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple i(b), ce qui donne 40 g d'amino-4 n-tridéeanamido-3 benzoate de méthyle brut.

25 EXEMPLE 5

Compose E

On traite une solution d'acide diamino-3,4 benzoïque (7,5 g) dans 100 ml de dichlorométhane, contenant 15 g de triéthylamine, par 27,5 E de chlorure de n-hexadécanoyle de façon semblable à celle 30 décrite ci-dessus dans l'exemple l(b). On recueille un solide qu'on recristallise à partir d'acide acétique glacial puis à partir de méthyléthylcétone (avec filtration de la solution chaude), ce qui /

donne 20 g d'acide bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoïque sous forme d'iψν/ solide de couleur chamois, P.F. 193-202eC. /U

*

Composé F

EXEMPLE 6 18

On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (5,0 g) dans 50 ml de dichlorométhane, contenant 6,2 g de triethyl-5 amine, par l6,5 g de chlorure de n-hexadécanoyle de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(b) (on laisse la température du mélange réactionnel pendant l'addition s'élever de 20 à 30°C). On recueille un solide qu'on recristallise à partir de chloroforme, ce qui donne l4,9 E de bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoate de 10 méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 129-132°C.

EXEMPLE 7 v '' T _

Composé G

’ On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (17,9 g) dans 300 ml de dichlorométhane, contenant 21,8 g de triéthyl-15 amine, par 44,3 g de chlorure de n-undécanoyle de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 6. On recueille un solide qu'on recristallise deux fois à partir d'éthanol (avec filtration de la solution chaude), ce qui donne 40,2 g de bis(n-undécanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 139-l4l°C.

20 EXEMPLE 8

Composé H

On traite goutte à goutte une solution agitée de diamino-3,4 benzoate de méthyle (l6,6 g) dans 600 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 5,3 g de carbonate de sodium anhydre, par 19,1 g de chlorure 25 de n-décanoyle, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(a), ce qui donne 18,8 g d'amîno-4 n-décanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide de couleur chamois, P.F. 96-98eC.

EXEMPLE 9

• 1 Composé I

50 On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (4l,2 g) dans 412 ml de dichlorométhane, contenant 51,0 g de triéthyl-amine, par une solution de chlorure de n-oetanoyle (80,6 g) dans 320 ml de dichlorométhane, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l’exemple 6, en recristallisant à partir de méthanol (avec traitement / 55 au noir), ce qui donne 81,6 g de bis(n-octananido)-3,4 benzoate de // méthyle sous ferme d'un solide blanc, P.F. 133-140°C. fj 1- \ = EXEMPLE 10 19

Composé J

On traite une solution d'acide diamino-3,4 benzoïque (13*85 g) dans 180 ml de diméthylformamide, contenant 27,6 £ de triéthylamine, 5 par 47,4 g de chlorure de n-pentadécanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(a). On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir de méthyléthylcétone (avec traitement au noir et filtration de la solution chaude), ce qui donne 49,3 g d’acide bis(n-pentadécanamido)-3,4 benzoïque, P.P, 10 178-180°C.

EXEMPLE 11

Composé E

On traite goutte à goutte une solution agitée de 152 g d'acide diamino-3,4 benzoïque dans 1500 ml de diméthylformamide, 15 contenant 305 g de triéthylamine, par 549,0 g de chlorure de n-hexa-décanoyle pendant 1 heure 1/2. La vitesse d'addition du chlorure de n-hexadécanoyle est telle qu'elle permette à la température du mélange réactionnel de s'élever de la température ambiante à 35-40°C. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant encore 20 2 heures, puis on le verse dans 10 litres d'eau maintenue à J0°G, contenant 150 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 i° en poids/ volume). On recueille le solide résultant, ce qui donne 600 g d'acide bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoïque sous forme d'un solide de couleur chamois, P.P. 180-190°C.

25 EXEMPLE 12

Composé K

On traite goutte à goutte une solution agitée de 20 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle dans 250 ml de dichlorométhane

V

anhydre, contenant 24,2 g de triéthylamine, par une solution de 30 44,12 g de chlorure de nonanoyle dans 50 ml de dichlorométhane anhydre, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 1 (b), ce qui donne un solide rose, qu'on recristallise à partir de méthanol, avec traitement au noir, ce qui donne 30,3 g bis(n~nonanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide// 35 blanc, P.P. 142-145°C. /// " Composé l· EXEMPLE 13 20

On traite goutte à goutte une solution agitée de 45»6 g d'acide diamino-3»4 benzoïque dans 400 ml de diméthyl formatai de, 5 contenant 75»8 g de triéthylamine, par 130 g de chlorure de n-hepta-décanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 11, ce qui donne 140 g d'acide bis(n-heptadécanamido)-3,4 benzôïque brut sous forme d'un solide rose.

EXEMPLE 14

10 Composé M

On traite goutte à goutte me solution agitée de 21,9 E d'acide diaraino-3,4 benzoïque dans 175 roi de diméthylformamide, contenant 43,6 g de triéthylamine, par 99,2 g de chlorure de n-heneicosa-noyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 11, 15 ce qui donne 126,5 g d'acide bis(n-heneicosanamido)-3,4 benzoïque brut sous forme d'un solide brun clair.

EXEMPLE 15

Composé E

On traite goutte à goutte une solution agitée d'acide diami-20 no-3,4 benzoïque (l3,3 g) dans 290 ml de diméthylformamide, contenant 36,5 g de triéthylamine, par 79,4 g de chlorure de n-eicosanoylc, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l’exemple 11 , ce qui donne 53 g d'acide bis(n-eicosanamico)-3,4 benzoïque brut sous forme d'un solide brun pâle, P.F. l6c-170°C.

25 EXEMPLE 16

Composé 0

On trait!1 goutte a goutte une solution agitée de 38 C d'acide diamino-3,Jl benzoïque dans 500 ml de diméthylformamide, contenant p0,j) g ce trnethylamine, par 79» 1 g ce chlorure de n—nonadécanoylc, de 30 façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 11, ce qui donne une .'Olu^ion orange qu on verse dans 300C ml d'eau contenant 100 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 < en poids/volume).

On recueille le solide, qu on lave a l'eau (2 fois 190 ml) puis qu'on / sèche, ce qui donne 10? £ d’acide amino-4 n^nonadécanamido-3 benzoïque// 35 brut, P.F. 103-113°C. h

Composé P

\ EXEMPLE 17 21

On traite goutte à goutte me solution de 17*5 G d'acide diaroino-3,4 benzoïque dans l40 ml de diméthylformamide, contenant 5 8 g de triéthylamine, par 59*7 Z de chlorure de pentadécanoyle-2 de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 11 , ce qui donne 6£, g d'acide bis(méthyl-2 tétradécanamido)-3,^ benzoïque-(RS)(RS) brut.

EXEMPLE 18 10 Composé Q.

agitée

On traite goutte à goutte une solution/de 20,7 E d'acide diamino-3,,l benzoïque dans 165 ml de diméthylformamide* contenant 56*5 ml de triéthylamine, par 67 C de chlorure d'hexyl-2 octanoyle, de façon semblable à celle décrite dans l'exemple 11. On recueille le solide 15 cireux et on le dissout dans 500 ml d'éther diéthylique; on sèche la solution éthérée et on l'évapore, ce qui donne une huile brun rouge.

On extrait cette huile par du méthanol chaud, en utilisant un appareil d'extraction continue, pendant 5 heures. On évapore la solution métha-nolique sur un évaporateur rotatif, ce qui donne un solide brun qu'on 20 recristallise à partir d'acétone pour obtenir 15*2 g d'acide amino-4 (hexyl-2 oetanamido)-3 benzoïque, sous forme d'un solide blanc, P.P.

219-221°C.

EXEMPLE 19

Composé R

25 On traite goutte à goutte une solution agitée de 22,8 g d'acide diamino-5,4 benzoïque dans 200 ml de diméthylformamide, contenant 22,7 g de triéthylamine, par 57 g de chlorure d'éthyl-2 dodécanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans - l’exemple 11, Après traitement du produit de réaction comme décrit 50 ci-dessus dans l’exemple 18, on obtient un solide qu'on recristallise à partir d'acétate d'éthyle, avec traitement au noir, ce qui donne 22,2 g d'acide amino-4 (éthyl-2 dodécanamido)-5 benzoïque-(RS) sous P forme d'un solide blanc, P,P. 188-191°C, Pj EXEMPLE 20

Composé S

22

On traite goutte à goutte une solution agitée de 15»8 g d'acide diamino-3,4 benzoïque dans 130 ml de diméthylformamide, 5 contenant 43>4 S de triéthylamine, par 51>4 S de chlorure de butyl-2 décanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 11. Après traitement du produit de réaction comme décrit ci-dessus dans l'exemple 18, on obtient 9»® S d'acide amino-4 (butyl-2 déeanamido)~3 benzoïque-(RS) sous forme d'un solide blanc, 10 P.T. 178-182°C.

EXEMPLE 21

Composé T

On traite une solution de 20 g d'acide diamino-2,3 benzoïque dans 200 ml de diméthylformamide, contenant 3Sj9 G de triéthylamine, 15 par 65,0 g de chlorure de n-tétradécanoyle. La vitesse d'addition du chlorure de n-tétradécanoyle est telle qu'elle permette à la température du mélange réactionnel de s'élever de la température ambiante jusqu'à J|5-50°C. On agite ensuite le mélange pendant encore 2 heures et on le laisse reposer à la température ambiante pendant une mait.

20 On ajoute au mélange 20 ml de méthanol, on agite le mélange résultant pendant 20 minutes et ensuite on le traite par de l'acide chlorhydrique concentré (à % en poids/velume) jusqu'à cc qu'il soit à pH 2. On verse le mélange résultant dans 1000 mL d'eau, on recueille le solide noir, on le lave à l'eau (2 fois 500 ml) puis par 5OO ml d'éther de 25 pétrole (P.E. 60-80°C) chaud et on le recristallise finalement à partir d'éthanol, avec traitement au noir, ce qui donne 17,7 E .

d'acide bis(n-tétradécanamido)-2,3 benzoïque sous forme d'un solide / . de couleur chamois, P.F. 150-158°C. /j/

Composé ïï 23 EXEMPLE 22

On hydrogène une solution de 22 g d’acide nitro-3 n-hexadé-canamido-4 benzoïque dans 500 ml de n-butanol en la secouant en 5 présence de 2,5 g de palladium sur noir à 5 % en poids, à 70°C et à la pression atmosphérique pondant 6 heures. On filtre le mélange à chaud et on laisse refroidir le filtrat. On recueille le solide résultant et on le lave par 100 ml d'éthanol, ce qui donne 11,6 g d'acide amino-3 hexadécanamido-4 benzoïque sous forme d’un solide de couleur 10 crème, P.F. loO-l62°C.

L’acide nitro-3 n-hexac3écanarr,ido-Jl benzoïque utilisé comme « matière de départ se prépare comme suit :

On chauffe pendant 90 minutes à 97°0 une solution de 18,2 g d’acide amino-4 nitro-3 benzoïque et de 33»0 g. de chlorure d’hcxa-15 décanoyle dans 100 ml de diméthylformamide. On refroidit la solution puis on la verre sur 300 g de glace pilec. On i’ccueillo le solide résultant, en le lave à l’eau (3 fois ICO ml), on le sèche et on le recristallise à partir d’un mélange d’acétone et d’eau (5/l)» avec traitement au noir, ce qui donne 31,7 £ d’acide nitro-3 n-hexa-20 décanamido-^s benzoïque sous forme d’un solide Jaune r-le, P.P. 153-15*°C.

EXEMPLE 23

Composé V

En procédant d'une façon semblable à celle décrite ci-dessur.

25 dans l’exemple 16 pour la préparation de l’acide amino-^l n-nonadéca-namido-3 benzoïque mais en remplaçant le chlorure de n-nonadécanoyle par du chlorure de n-octanoyle, on prépare l’acide amino-4 n-octanamido-3 benzoïque sous forme d’un solide blanchâtre, P.F. 2Q2-2Q3°C après recristallisation à partir de méthanol, s " 30 EXEMPLE 24

v Composé W

En procédant d’une façon semblable à celle décrite ci-dessus T4ans l’exemple l6 pour la préparation de l'acide amino-4 n-nonadécana-mido-3 benzoïque mais en remplaçant le chlorure de n-nonadécanoyle 35 par du chlorure de n-dodécanoyle, on prépare l’acide amino-4 n-dodé- j eanamido-3 benzoïque sous forme d’un solide blanc, P.F. 183-185 0. fu in

V

Composé X

EXEMPLE 25 2k

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l’exemple 16 pour la préparation de l'acide amino-1l n-nonadécana-5 mido-J benzoïque mais en remplaçant le chlorure de n-nonadécanoyle par du chlorure de n-octadécanoyle, on rrépare l'acide arnino-^ n-octadécana-mido-J benzoïque sous forme d'un solide brun clair, P.F, i85~ 187°C après recristallisation à partir de méthyléthylcétone.

EXEMPLE 26

10 Composé Y

' On traite goutte à goutte une solution de diamino-J,4 benzo- ate de méthyle (83,1 g) dans 900 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 50,8 g de tri éthylamine, par 8l»3 g de chlorure de n-octa-noyle pendant JO minutes à une température maintenue entre 5 et 8°0.

15 On agite le mélange pendant encore 2 heures. On élimine le solide par filtration et on verse le filtrat dans 8000 ml d'eau. On recueille le solide résultant et on le recristallise deux fois à partir de méthanol, ce qui donne 65,5 g d'amino-^ n-octanamido-J benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 120°C.

20 EXEMPLE 27

Composé B

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 26 mais en remplaçant le chlorure de n-octa-noyle par du chlorure de n-dodécanoyle, on prépare l'amino-·^ n-dodé- 25 canamido-J benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanchâtre, P.F. 102-1G5°C après recristallisation à partir de méthanol.

EXEMPLE 28 . Composé I)

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus 30 dans l'exemple -26 mais en remplaçant le chlorure de n-octa-

noyle par du chlorure de n-tridécanoyle, on prépare l'aminn-4 n-tridé-, canamido-J benzoate de méthyle sous forme d'un solide brun clair, / P.F. 101-10^1 °C après recristallisation à partir de méthanol. /IL

f Λ

Composé G

25 EXEMPLE 29

En procédant de façon semblable à celle décrite dans L'exemple 26,. mais en remplaçant le chlorure de n-octanoyle par du 5 chlorure de n-tétradécanoyle, on prépare l'amino—4 n-tétradécanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide brun clair, P.F. 108-109 C après recristallisation à partir de méthanol.

EXEMPLE 50

Composé A

10 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 26 mais en remplaçant le chlorure de n—octa— noyle par du chlorure de n-hexadécanoyle, on prépare l'amino-4 n-hexa-décanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P,F.

109-110°C après recristallisation à partir de méthanol.

15 EXEMPLE 31

Composé P

On traite Goutte à goutte une solution de 5 C> de diamino-3.»^ benzoate de méthyle dans 50 ml de diméthylformamide, contenant 6,1 G de triéthylamine, par une solution de ΐβ,5^ G de chlorure d’hexadéca-20 noyle dans 40 ml de diméthylformamide anhydre, en 5 minutes. On laisse la température s'élever de 20 à 50°C. On agite le mélange pendant encore 3 heures. On verse la suspension résultante dans 800 ml d'eau contenant 10 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 /0 en poids/vo-lume). On recueille le solide résultant et on le recristallise a partir 25 d'un mélange (l/l) de chloroforme et d'acétone, ce qui donne 12,1 g de bis(n-hexadécanamidobenzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.P. 129~132°C, identique au produit de l'exemple 6.

EXEMPLE 32

Composé I

30 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l’exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hcxadécanoyle par du chlorure de n-octanoyle, on prépare le bis(n-oct&/ namido)-3,^1 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. /If j[ij5_^7cC après recristallisation à partir d'acétone. f jf EXEMPLE 53 *

Composé Z

26

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle 5 par du chlorure de n-dodécanoyle, on prépare le bis(n-dodécanamido)- 3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanchâtre, » P.P. 129-131°C après recristallisation à partir d'acétone.

EXEMPLE 34

Composé AA

10 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-tridécanoyle, on prépare le bis(n-tridécana-mido)-3?4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.P. 132-134°C après recristallisation à partir d'acétone.

15 EXEMPLE 35

Composé BB

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-tétradécanoyle, on prépare le bis(n- tétradéca-20 namido)-3j4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.P. 132-133°C après recristallisation à partir d'acétone.

EXEMPLE 36

Composé CC

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus 25 dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadéoanoyle i par du chlorure de n-ociadécanoyle, on prépare le his(n-octadécana- mido)-3j4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, / . P.P. 120°0 après recristallisation à partir d'un mélange (l/l) / d'acétone et de méthanol. j y EXEMPLE 57 >·

Composé DD

27

On traite 12,1 g d’acide amino-3 n-octanamido-^ benzoïque dans 200 ml de méthanol par une solution éthérée de diazométhane 5 Jusqu'à ce que la réaction soit achevée jconrre on le constate par chromatographie en couche mince sur silice en utilisant comme éluant un mélange (10/90/0,5) de méthanol, de chloroforme et d'acide acétique glacial^. On ajoute alors alors 0,2 ml d'acide acétique et on concentre i mélangé réactionnel sous pression réduite. On recristallise le solide 10 résultant a partir d'acétate d'éthyle, ce qui donne 9*2 g d'amino-3 n-octanamido-4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide de couleur crème, P.F. 128-131°C.

EXEMPLE 38

Composé EE

15 On hydrogène 25 g d’acide nitro-3 n-octanamido-4 benzoïque dissous dans 500 ml d'éthanol à 50°C en le secouant en presence de 2,5 g de palladium sur noir à 5 ^ en poids, à 50 °C et a pression atmosphérique pendant 3 heures. On filtre le mélange a chaud et on évapore le filtrat sous vide. On recristallise le résidu à partir 20 d'un mélange (l/l) d'éthanol et d'eau, ce qui donne 8 g d'acide amino-3 n-octanamido-4 benzoïque sous forme d'un solide jaune, P.F. 155-156°C.

L'acide nitro-3 n-octanamido-4 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :

On traite à 97°C pendant 90 minutes une solution de 18*2 g 2 5 d'acide amino-4 nitro-3 benzoïque et de 19,4 g de chlorure de n-octa-noyle dans 100 ml de diméthylformamide anhydre. On refroidit la solu-; tion et on la verse sur 300 g de glace. On recueille le solide résul- * tant et on le lave à l'eau (3 fois 100 ml), on le sèche et on le recris tallise à partir d'un mélange (8/l) de méthanol et d'eau (avec traite-50 ment au noir), ce qui donne 22 g d'acide nitro-3 n-octanamido-4 ben-/ zoïque sous forme d'un solide jaune pâle, P.F. 153-15^°C. /]/, . EXEMPLE 5 9 > 28

Composé EF

On hydrogène 21 g d'acide nitro-3 n-dodécanamido-4 benzoïque dissous dans 5^0 ml d'acétate d'éthyle en le secouant en présence de 2,5 g de palladium sur noir à 5 % en poids, à 50°C et à la pression 5 atmosphérique. On filtre le mélange résultant à chaud, ce qui donne un solide de couleur crème par refroidissement. On recristallise ce produit à partir de méthanol, ce qui donne 7,^ G d'acide amino-3 n-dodé-canamido-4 benzoïque sous forme d'un solide beige, P.F. 158-160°C.

EXEMPLE 40

10 Composé H

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l’exemple 26 mais en remplaçant le chlorure de n-octanoyle par du chlorure de n-décanoyle, on prépare l’amino-4 n-décanami-do-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.P. 9é-100°C.

15 EXEMPLE 41

Composé GG

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 31 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-décanoyle, on prépare le bis(n-décanamido)-3,4 20 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.Ï1. 139—141 °G après recristallisation à partir d'éthanol.

EXEMPLE 42

Composé HH

On traite goutte à goutte, en 5 minutes, une solution agitée 25 de 10 g d’acide diamino-3,^ benzoïque dans 100 ml de diméthylformaraide r anhydre, contenant 28 g de carbonate de potassium, par une solution de 33,1 E de chlorure de n-dodécanoyle dans 30 ml de diméthylformamide anhydre. On laisse la température d'élever de 20 à 50°C. On agite le mélange pendant encore 3 heures. On filtre la suspension résultante JO et en verse le filtrat dans 700 ml d'eau contenant 10 ml d'acide chlorhydrique (à 36,5 % en poids/volume). On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir d’acide acétique glacial; on lave / ensuite le produit à l'eau et on le recristallise à partir de méthyL·1 / éthylcétone, ce qui donne 12,5 g d'acide bis (n-dodécanamido )-3,4 M 35 benzoïque sous forme d'un solide blanc, P.F. 195_197°C. η >

Composé E

29 EXEMPLE 43

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle 5 par du chlorure de n-hexadécanoyle et le carbonate de potassium par du carbonate de sodium, on prépare l'acide bis(n-hexadéca-mido)-3,4 benzoïque sous forme d'un solide blanc, P.F. 198-202°C après des recristallisations successives à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone.

10 EXEMPLE 44

Composé II

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-octanoyle, on prépare l'acide bis(n-octana-15 mido)-3»4 benzoïque sous forme d'un solide blanc, P.F. 195-197°C

après des recristallisations successives à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone.

EXEMPLE 45

Composé JJ

20 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-tétradécanoyle, on prépare l'acide bis(n-tétra-décanamido)-3,4 benzoïque sous forme d'un solide blanc, P.F. 2Û1-206°C après des recristallisations successives à partir d'acide 25 acétique glacial et de méthyléthylcétone.

EXEMPLE 46

Composé KK

s On hydrogène 21 g de n-dodécanamido-4 nitro-3 benzoate . de méthyle dissous dans 500 ml d'acétate d'éthyle à 50-55°C en le 30 secouant en présence de 2,0 g de palladium sur noir à 5 i° en poids, à 60°C et à la pression atmosphérique pendant 2 heures. On / f

V

30 filtre le mélange à chaud et on laisse refroidir le filtrat. On recueille le solide pour obtenir 1*1,1 c d'amino-3 n-dodécanamido-4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P. F. 13^-137“C.

Le n-dodécanamido-^ nitro-3 benzoate de méthyle utilisé 5 comme matière de départ se prépare comme suit :

On chauffe 19*6 g d'amino-4 nitro-3 benzoate de méthyle et 23 g de chlorure de n-dodécanoyle dans 100 ml de diméthylforma-mide pendant 2 heures l/2 à 97 °C, en secouant de temps en temps.

On verse la solution résultante sur 300 C de glace pilée, on rc-10 cueille le solide et on le recrictallise à partir d'un mélange (5/1) de méthanol et de chloroforme, ce qui donne 31 Z de n-dodé-canamido-*! nitro-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide jaune, P. F. 78-80°C.

L'amino-4 nitro-3 benzoate de méthyle se prépare comme 15 suit :

On ajoute JO g d'acide amino—'1 nitro-3 benzoïque à une solution d'HCl anhydre dans du méthanol (faite à partir de 78 g ce chlorure d'acétyle et de JOC ml de méthanol anhydre). On chauffe le mélange résultant à reflux pendant 10 heures, on le refroidit 20 dans de la glace et on recueille le solide, ce qui donne 62 g d'amino-4 nitro-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide jaune, P. F. 193-195°C.

EXEMPLE 47

Composé LL

25 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 46 pour la préparation de l'amino-3 n-dodécanamido-4 benzoate de méthyle mais en remplaçant le n-dodécanamido~4 nitro-3 benzoate de méthyle par du n-hexa-décanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle, on prépare l'amino-3 30 n-hexadécanamido-4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide / blanc, P.F. 135-1$7°C. /U/ f

Composé MM

31 EXEMPLE 48

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4-6 pour la préparation de l'amino-3 5 n-dodécanamido-4 benzoate de méthyle mais en remplaçant le n-dodécanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle par du n-décanamido-4 nitro~3 benzoate de méthyle, on prépare l’anino-3 n-décanamido-4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, F. F. 131-133°C· : EXEMPLE 49

10 Composé M

On traite goutte à goutte une solution agitée de 8*4 £ d'acide diamino-3,^ benzoïque dans 100 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 15,27 C de carbonate de potassium, par une solution de 15*17 Z de chlorure de n-hexadécanoyle dans 30 ml de 15 diméthylformamide anhydre, en 30 minutes, à 0°-5°C. On agite le mélange pendant encore 2 heures à 0°-5°C et en le laisse se réchauffer à la température ambiante en 30 minutes.

On verse ensuite la solution dans 700 ml d'eau contenant 10 ml d'acide chlorhydrique (à 36,5 ^ en poids/volume).

20 On recueille le solide, on le chauffe avec 300 ml d'acétone à 50°C et on le recristallise à partir de méthyléthylcétone, ce qui donne 9*4 g d'acide amino-4 n-hexadéeanamido-3 benzoïque sous forme d'un solide blanc, P. F. 197-199°C.

EXEMPLE 50 25 Composé 00

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant la chlorure de t ’ n-dodécanoyle par du chlorure de n-décanoyle, on prépare l'acide bis (n-décanamido)-3*4 benzoïque sous forme d'un solide blanc, 30 P.F. 194-196°C après des recristallisations successives à partir d'a·^ eide acétique glacial et de méthyléthylcétone. /7/ EXEMPLE 51 32 *

Composé PP

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle 5 par du chlorure de n-tridécanoyle, on prépare l'acide bis(n-tridé- . canamido)~5>4 benzoïque sous forme d'un solide blanchâtre, P.P. 192-194°C après des reoristallisations successives à partir d' acide acétique glacial et de méthyléthylcétone.

EXEMPLE 52 10 Composé Q,Q,

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 42 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de η-octadécanoyle, on prépare l'acide bis(n-octa-décanamido)-5,4 benzoïque sous forme d'un solide blanc, P.E. 193-15 196°C après des recristallisations successives à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone.

EXEMPLE 55

Composé BR

On traite une solution de 40 g d'acide diamino-2,3 benzoïque 20 dans 600 ml de diméthylformamide, contenant 79*7 g (109,5 ml) de triéthylamine, par 144,5 g de chlorure de n-hexadécanoyle. La vitesse d'addition est telle qu'elle permette à la température du mélange réactionnel de s'élever de la température ambiante à 45-50°C. On agite ensuite le mélange pendant encore 3 heures et on le laisse reposer 25 à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute ce mélange à 1200 ml d'eau contenant 50 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36*5 $ ' en poids/volume ) et on recueille le solide résultant qu'on lave par , v 1200 ml d'eau. On agite ce solide avec 4000 ml d'eau chaude (65°C) • pendant 50 minutes, on le recueille et on le sèche sous vide à 30 70°c, ce qui donne l'acide bis(n-hexadécanamido)-2,3 benzoïque. / / * EXEMPLE 54 35

Composé SS

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus ! dans l'exemple 26 mais en remplaçant le chlorure de n-octanoyle par 5 du chlorure de n-heptanoyle, on prépare l'amino-4 n-heptanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide brun pâle, P.P. 103-106°C.

La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un des compo-10 ses de formule générale (i) ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutique ment acceptables. En pratique clinique, les composés de la présente invention peuvent 6tre administrés par voie parenterale, mais on préfère les administrer par voie rectale ou, mieux, par 15 voie orale.

Les compositions solides pour l’administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granulés. Dans de telles compositions, un ou plusieurs des composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que 20 l'amidon, le sucrose ou le lactose. Ces compositions peuvent aussi contenir, comme c’est de pratique courante, des substances additionnelles autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium.

Les compositions liquides pour l'administration orale 25 comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et éli-, xirs pharmaceutiquement acceptables contenant les diluants inertes couramment utilisés dans la technique, tels que l'eau et l'huile *' de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent contenir des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents 30 de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation, Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de matière ingérable, telle que la gélatine, contenant une ou plu- / sieurs des substances actives avec ou sans addition de diluants ojCu 35 d'excipients. /f «- \ 3½

Les préparations selon l’invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions stériles aqueuses, hydro-organiques et organiques. Comme exemples de solvants ou de milieux de suspension organiques, on peut ci-5 ter le propylbne-glycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants.

10 On peut stériliser ccs compositions, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. On peut aussi les fabriquer sous la ferme de compositions solides stériles qu’on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou un 15 autre milieu injectable stérile.

les compositions solides peur l'administration rectale comprennent les suppositoires préparés selon les méthodes connues et contenant un ou plusieurs des composés de formule (i) ou un de leurs sels pharroaceutiquement acceptables.

20 le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention peut varier, mais il est nécessaire qu'il constitue une proportion telle qu'on puisse obtenir un dosage convenable. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en meme temps. La dose à employer sera 25 déterminée par le médecin, et dépend de l'effet thérapeutique désiré, du mode d'administration et de la durée du traitement, ainsi que de l'état du patient. Chez l'adulte, les doses sont géné- . râlement situées entre 0,1 et 50 mg par kg de poids corporel et par / #· 55 * . jour, en administration orale : par exemple, comme agents antiathérome et dans les maladies cardiovasculaires associées, entre 10 et 50 mg par kg de poids corporel et par jour, en administration orale, et = dans le traitement de l'arthrite et des maladies associées, entre 5 0,1 et 10 mg par kg de poids corporel et par jour, en administration orale.

L'exemple qui suit illustre les compositions pharmaceu-‘ tiques selon la présente invention.

EXEMPLE 55 10 On prépare selon la méthode habituelle des capsules de gélatine de taille n° 2 contenant : amino-4 n-octanamido-3 benzoate de méthyle 20 mg lactose 100 mg amidon 60 mg

15 dextrine 40 mg ^ J

stéarate de magnésium 1 mg f y, t*

Claims (9)

1. Dérivés d’acide acylaminobenzoïque, ayant la formule générale : *Iïïï-COR2 R100C-— j| (I) X/^NHR0 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe 5 alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone), R° représente un atome 2 2 10 d'hydrogène ou un groupe de formule -COR , et R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 20 atomes de carbone, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés.

2. L'amino-4 n-octanamido-3 benzoate de méthyle, 15 l'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle, l'amino-4 n-dodéeanamido-3 benzoate de méthyle, l'amino-4 n-tétradécanamido-3 benzoate de méthyle, l'amino-4 n-tridécanamido-3 benzoate de méthyle, l'acide bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoïque, 20 le bis(n- hexadée&namido)-3,4 benzoate de méthyle, le bis(n-undécanamido)-3,4 benzoate de méthyle, l'amino-4 n-décanamido-3 benzoate de méthyle, Λ le bis(n-octanamido)--3s4 benzoate de méthyle, - x l'acide bis(n-pentadéeanamido)-3,4 benzoïque, . * 25 le bis(n-nonanamido)-3j4 benzoate de méthyle, 1'acide bis(n-heptadécanamido)-3,4 benzoïque, l'acide bis(n-heneicosanamido)-3,4 benzoïque, l'acide bis(n~eicosanamido)-3,4 benzoïque, / l'acide amino-4 n~nonadécanamido~3 benzoïque, j\h 37 l'acide bis(méthyl-2 tétradécanamido)-3,4 "benzoïque, l'acide amino-4 (hexyl-2 octanamido)-3 "benzoïque, l'acide amino-4 (éthyl-2 dodécanamido)-3 benzoïque, l'acide amino-4 (butyl-2 décanamido)-3 benzoïque, 5 l'acide bis(n-tétradéeanamido)-2,3 benzoïque, l'acide amino-3 n-hexadécanamido-4 benzoïque, l'acide amino-4 n-octanamido-3 benzoïque, l’acide amino-4 n-dodécanamido-3 benzoïque, l'acide amino-4 n-octadécanamido-3 benzoïque, 10 le bis(n-dodécanamido)-3,4 benzoate de méthyle, le bis(n-tridécanamido)-3,4 benzoate de méthyle, le bis(n-tétradécanamido)-3,4 benzoate de méthyle, le bis(n-octadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle, 1'amino-3 n-octanamido-4 benzoate de méthyle, 15 l'acide amino-3 n-octanamido-4 benzoïque, l'acide amino-3 n-dodécanamido-4 benzoïque, le bis(n-décanamido)-3,4 benzoate de méthyle, l'acide bis(n-dodécanamido)-3,4 benzoïque, l'acide bis(n-octanamido)-3,4 benzoïque, 20 l'acide bis(n-tétradécanamido)-3,4 benzoïque, 1'amino-3 n-dodécanamido-4 benzoate de méthyle, 1'amino-3 n-hexadécanamido-4 benzoate de méthyle, 1'amino-3 n-décanamido-4 benzoate de méthyle, l'acide amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoïque, 25 l'acide bis(n-décanamido)-3,4 benzoïque, l'acide bis(n-tridécanamido)-3,4 benzoïque, l'acide bis(n-octadécanamido)-3,4 benzoïque, l'acide bis(n-hexadécanamido)-2,3 benzoïque, ' 1'amino-4 n-heptanamido-3 benzoate de méthyle, 30 et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

3. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide acylaminobenzoïque selon la revendication 1 dans la formule duquel R° représente un / atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on réduit un composé dey/· formule générale : /if/ τ c 58 . ΜΗ-COR2 yy R1OOC--j (II) Λ/^νο2 "1 2 (dans laquelle R et S sont tels que définis dans la revendication 1) par des méthodes connues pour la réduction d’un groupe nitro en groupe amino primaire, de préférence par hydrogénation 5 catalytique.

4. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide acylaminobenzoïque selon la revendication 1 dans la formule duquel R° représente un groupe de formule -COR (R étant tel que défini dans la revendi- 2 2 cation 1), ou bien le groupe substituant -NH-COR (R étant tel 10 que défini dans la revendication 1) est en position méta par 1 1 rapport au groupe substituant -COOR (R étant tel que défini dans la revendication 1) et R° représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale: r1ooc-- (ni) j 15 (dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1) avec un agent d'acylation de formule générale : r2cox1 (iy) 2 dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy. 20

5· Procédé de préparation d'un dérivé d'acide acylaminobenzoïque - ' selon la revendication 1 dans la formule duquel R° représente un 2/2 groupe de formule -COR (R étant tel que défini dans la revendi- il cation 1), caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de / formule générale : yj / a NE-COR2 /]//

25 R100C—j- | (Jf n/^hh2 l 59 £ * 12 (dans laquelle R et R sont tels que définis dans la revendica- - tion 1) avec un agent d'acylation de formule générale : 2 1 * R COX 2 dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 et •j 5. représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy.

6. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide acylaminohenzoïque ; selon la revendication 1 dans la formule duquel R^ représente un ; groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs 10 substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone) et R est tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie de façon appropriée un acide carboxylique corres-15 pondant de la formule générale représentée dans la revendication 1 et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et r° r2 sont tels que définis dans la revendication ±.

7- Procédé de préparation d'un dérivé d'acide acylaminohenzoïque selon la revendication 1 dans la formule duquel R représente un en milieu alcalin 20 atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on hydrolyse/un ester correspondant de la formule générale représentée dans la revendi-cation 1 et dans laquelle R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type 25 choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant p de 2 à 7 atomes de carbone, et r° et R sont tels que définis dans la * f revendication 1. ΐ

8. Procédé selon l’une quelconque des revendications 3 à 7 30 suivi de l'étape de transformation, par des méthodes connues, d'un dérivé d'acide acylaminohenzoïque ainsi obtenu, de la / formule générale représentée dans la revendication 1, en un de / ses sels pharmaceutiquement acceptables. //, f. . e 40

9· Compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre d’ingrédient actif, au moins un dérivé d'acide acylaminobenzoïque selon la revendication l f ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support ou un emballage pharmaceutiques. Dessins :............planches U.....pages dent ........À........page da grrde 35.......ôa description ..........S.......pages de revendications ....../...........abrégé descriptif Luxembourg le ^ * jüJN 1980 Le maprpaiaire : —^âoarles München