LU82546A1 - Derives du benzimidazole et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Description

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La présente invention a trait à de nouveaux dérivés du benzimidazole utiles en thérapeutique, à des procédés pour les préparer et aux compositions pharmaceutiques les contenant.

Les dérivés du benzimidazole de la présente invention sont 5 les composés de formule générale : r1ooc ^ i

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dans laquelle R représente un atome d'hydrogéné, un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substituée par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone) et R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, de préférence un groupe alcoyle à chaîne droite, contenant de 7 & 20 (de préférence de lO à 18) atomes de carbone, , , 1 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. De préférence, R représente un atome d'hydrogène, ou un groupe méthyle, ou un groupe n-butyle, dihydroxy-2,3 propyle-1, allyle ou pivaloyloxyméthyle.

Le groupe R 00C est attache a la position 4 ou, de préférence, à la position 5 du système annulaire benzimidazolique.

20 On comprendra que les composés de formule générale (i) ? présentent une tautomérie telle que l'atome d'hydrogène qui est représenté comme situé sur l'un des atomes d'azote peut être situé sur l'un ou l'autre atome d'azote et que l'une et l'autre formes ·, * ainsi décrites peuvent être présentes en plus ou moins grande pro- 2^ portion et sont dans un état d'équilibre dynamique l'une avec l'autre. Dans les tautomères, les positions 4 et 5 deviennent respectivement les positions 5 et 6. En outre., dans certains cas, les / 12 r / substituants R et R contribuent à l'isomérie optique. Toutes ces' / formes sont englobées par la présente invention. / J/ ♦ a 2

Par le terme "sel pharmaceutiquement acceptable" on entend un sel formé par réaction avec un acide ou, quand R représente un atome d'hydrogène, par réaction avec une base, de telle sorte que l'anion (dans le cas d'un sel d'addition d'acide) ou le cation 5 (dans le cas d'un sel formé par un composé de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène) soit relativement inoffensif > pour l'organisme animal quand on utilise ce sel à dose thérapeutique, si bien que les propriétés pharmacologiques bénéfiques du composé initial de formule générale (i) ne soient pas contrariées par des 10 effets secondaires imputables audit anion ou cation.

Les sels d'addition d'acide qui conviennent comprennent des sels dérivés d'acides minéraux, par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates. les phosphates, les sulfates et les nitrates, et des sels organiques, par exemple les méthanesulfonates, les hydroxy-2 I5 éthanesulfonates, les oxalates, les lactates, les tartrates, les acétates, les salicylates, les citrates, les propionates, les suecinates, les fumarates. les malêates, les méthylène-bis-β-hydroxynaphtoates, les gentisates et les di-p-toluoyltartrates.

Parmi les sels formés par les composés de formule générale (I) 1 20 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ceux qui conviennent comprennent les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium et de potassium), les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium et de magnésium), les sels d’ammonium et les sels d'amines connues comme étant pharmaceutiquement acceptables, par 25 exemple l'éthylènediamine, la choline, la diéthanolamine, la trié-thanolamine, l'octadécylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, l'amino-2 hydroxyméthyl-2 propanediol-1,3 et le (dihydroxy-3,4 phényl)-l isopropylamino-2 éthanol.

% Il doit être entendu que, lorsque dans le présent texte 50 on parle des composés de formule générale (i), il s'agit aussi de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, quand le contexte le permet.

Les composés de formule générale (I) ont d'utiles propriétés pharmacologiques, en particulier une action hypolipidémique.

35 Par exemple, ils abaissent la concentration du cholestérol et des nj —“ “ “ - le développement des lésions athéromateuses, et en plus ils réduisent la prolifération des cellules du muscle lisse artériel qui est un point d'importance majeure pour les plaques athéromateuses, Les composés de formule générale (I) abaissent aussi 5 les taux de glucose sanguin chez les souris souffrant de diabète sucré. Les composés de formule générale (I) suppriment aussi la transformation lymphocytaire comme le font les médicaments antirhumatismaux. Ainsi, ils sont utiles pour la prévention ou le traitement du diabète sucré, des états hyperlipoprotéinémiques, de 10 l'athérosclérose, et des états associés tels que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, l'occlusion vasculaire cérébrale, l'anévrisme artériel, les maladies vasculaires périphériques, la pancréatite récurrente et les xanthomesj aussi bien que de l'arthrite, des maladies immunologiques, du cancer et du rejet des greffes.

I5 Parmi les composés de formule générale (I) qui sont d'un intérêt particulier on peut citer les composés suivants, leurs formes optiquement actives et leurs sels : A. n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle B. acid» n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 20 C, n-undécyl-2 benzimidazoleearboxylate-5 de méthyle D. acide n-undécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 E. n-trldéeyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle P, acide n-tridécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 G. n.dodécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle 25 H. acide n-dodécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 I. n-décyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle J. acide n-décyl-2 benzimldazoleearboxylique-5 K. n-heptadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle L. acide n-heptadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 30 M. n-nonyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle N. acide n-nonyle-2 benzimidazolecarboxylique-5 O. n-heptyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle P. acide n-heptyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 Q. acide n-tétradécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 55 R. acide n-octyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 S. n-tétradécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle f

T. n-hexadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle f\L

U. acide n-hexadécyl-2 benzimidazolecarboxyiique-5 j y * l 4 V. n-eicosyl-2 benzimidazoleearboxylate-5 de méthyle W. acide n-eicosyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 X. n-nonadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle Y. acide n-nonadécyl-2 benz imidazole carboxy1ique-5 ,, 5 Z, acide n-octadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 AA. acide (tétradécyl-2)-2 benzimidazolecarboxylique-5—(RS) EB. acide (tridécyl-?)-2 benzimidazolecarboxylique-5—- (RS) CC. acide (tridécyl-7)-2 benzimidazolecarboxylique-5 DD. acide (tridécyl-5)-2 benzimidazolecarboxylique-5—(RS) .10 EE. n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle FF, n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de n-hexyle 6G. n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de n-butyle HH. n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 d'isopropyle H, n-octadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle 15 JJ· n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de pivaloyloxyméthyle KK, n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate de dihydroxy-2,5 propyle-1 LL. acide n-tridécyl-2 benzimidazolecarboxylique-4 MM, n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de tert.-butyle NN. n-pentadécyl-2 benzimidazoleearboxylate-5 d'allyle 20 et PP. acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-^

On a assigné les lettres A à PP à ces composés pour s'y référer aisément dans la suite de la description, par exemple dans les tableaux, 25 Les propriétés des composés de formule générale (I) sont démontrées par les tests qui suivent :

Action hypolipidémique chez les rats

On met en cages par groupes de huit des rats Wistar males pesant chacun entre 120 et 150 g et on les alimente avec des ali-•jQments en poudre pendant 10 jours. Pendant les 7 derniers Jours de ’ cette période, on administre le composé à tester par voie orale en le mélangeant aux aliments et en laissant les animaux s'alimenter normalement. On mesure la consommation de nourriture le jour 9 pour chaque groupe. y

55 A midi le jour i0, on sacrifie les animaux par inhalation J

de gaz carbonique à partir de neige carbonique. On retire un éehart-/.

b % 5 tillon de sang par ponction cardiaque et on analyse le cholestérol du sérum et les triglycérides du sérum au moyen d’un auto-analyseur.

Des groupes témoins (recevant seulement le régime normal, sans médicament) sont inclus dans chaque test.

5 On calcule le pourcentage de réduction de la concentra tion de cholestérol du sérum et de triglycérides du sérum par * comparaison avec les témoins simultanés, pour chaque concentra tion mise en oeuvre du composé à tester.

Les résultats obtenus figurent dans le tableau I ci-après 10 TABLEAU I

Composé ! Forme Dose % en Changement en % dans le sérum poids dans par rapport aux témoins le régime Cholestérol Triglycérides A sel d’HCl 0,2 +7 -1 15 B sel d’HCl 0,2 -50 -44 0,2 -50 -64 0,2 -39 -40 0,2 -22 -45 0,2 -2l -46 20 0,4 -61 -63 0,2 -55 -60 0,2 -42 -69 0,1 -31 -38 0,1 -14 -51 25 0,03 »2 -44 “ B monohy- 0,2 +4 +19 -- . drate 0,2 -lO -9 0,4 -63 -76 B monohy- 0,2 -51 -64 30 drate du 0,1 -24 -44 sel de 0,4 j -62 -79 / sodium 0,2 j -55 -62_y 6

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TABLEAU I (suite)

Composé Forme Dose # en Changement en % dans le sérum poids dans par rapport aux témoins le régime Cholestérol Triglycérides 5 C composé 0,2 -30 -57 originel 0,2 -I3 -54 D sel d'HCl 0,2 -354 -60 0,2 -24 -50 0,2 -40 -80 10 E sel d’HCl 0,2 -23 -58 F sel d’HCl 0,2 -34 -53 0,2 -36 -4γ 0,03 -17 -10 G sel d'HCl 0,2 -18 -41 3-5 H sel d'HCl 0,2 -33 -52 0,03 -4 -26 I sel d'HCl 0,2 -3 -36 J sel d'HCl 0,2 -I3 -24 L sel d'HCl 0,2 -3 -36 20 0,2 -20 -26 N sel d'HCl 0,2 -14 -3 0 sel d'HCl 0,2 -4 +24 P sel d’HCl 0,2 -18 -K) Q sel d’HCl 0,2 -41 -62 25 0,2 -35 -69 0,03 -4 -20 R sel d'HCl 0,2 -2 -lô S sel d’HCl 0,2 I +9 -28 * -— ---———-—--/ T sel d’HCl 0,2 ! +6 -20 / — #

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% 7 TABLEAU I (suite)

Composé ’ Forme Dose $ en Changement en $ dans le sérum poids dans par rapport aux témoins le régime Cholestérol Triglycérides * 5 U sel d’HCl 0,2 -20 -50 V sel d'HCl, 0,2 +2 -32 W sel d’HCl 0,2 +5 -I5 X sel d’HCl 0,2 -l0 -5 Y sel d’HCl 0,2 -I7 -34 10 Z sel d'HCl 0,2 0 -20 AA sel d'HCl 0,2 -35 -75 EB sel d'HCl 0,2 -I9 -46 CC sel acide 0,2 -6 +9 de HgSOjj I5 DD sel acide 0,2 4-11 -I5 de H2S0^ EE sel d’HCl 0,2 -27 -47

FF sel d'HCl 0,2 -36 -5I

GG sel d’HCl 0,2 -40 -54 20 0,2 -33 -60 HH sel d’HCl 0,2 -5 -32 II sel d’HCl 0,2 -1 -20

JJ composé 0,2 -40 -5I

originel 0,1 -1 -33 25 KK sel d’HCl 0,2 -72 -73 0,1 -28 -21 j % w t 8 TABLEAU I (suite)

Composé Forme Dose % en Changement en % dans le sérum poids dans par rapport aux témoins le régime Cholestérol Triglycérides V - IHM··· Μ — I | I I. Il 1............. |l^—— , I - 5 NN sel d'HCl 0,2 -¾ -54 PP sel d’HCl 0,2 -38 -11

Action anti-athéromateuse chez les lapins

On soumet des lapins blancs de Nouvelle-Zélande mâles, pesant chacun 2,2 k 2,8 kg, k une âé-endothélialisation de l'aorte 30 abdominale et d'une artère fémorale à l'aide d'un cathéter. A la sortie de l'anesthésie, on leur administre k chacun un régime auquel on a ajouté 3. $ en poids de cholestérol et une certaine concentration du composé k tester, pendant 14 jours. A la fin de cette période on sacrifie les animaux et on détermine la concentration 15 du cholestérol dans le sérum. On retire les artères fémorales et aortiques, on sépare l'intima et la média de l'adventice et on détermine les concentrations de cholestérol. On examine histologiquement des portions des artères fémorales.

Un groupe témoin, ne recevant pas de composé k tester, est 20 inclus dans chaque test.

On calcule le pourcentage de réduction de la concentration du cholestérol du sérum et du cholestérol artériel par comparaison avec les témoins simultanés.

Les résultats obtenus figurent dans le tableau II ci-ap^^y^ v.

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Aotion hypoglycémique chez les souris diabétiques

On nourrit des souris diabétiques (souche C 57» noires, Obèse/Obèse dérivée de MRI) des deux sexes, pesant chacune entre 45 et 7° g» avec des aliments en poudre pendant la semaine qui 5 précède le test. On donne alors aux animaux traités le composé k tester mélangé aux aliments, à une certaine concentration, pendant plusieurs jours. On pèse ensuite les animaux, on les anesthésie au gaz carbonique et on les saigne par ponction cardiaque.

On évalue les paramètres du sérum qui suivent : lO 1. Le glucose - par la méthode à la glucose oxydase de God-Perid.

2. Le cholestérol et les triglycérides - on les mesure par un autoanalyseur après élimination des phospholipides au moyen de zéolite activée et extraction par 1 * Isopropanol.

Chaque test comporte des groupes témoins (recevant seule-15 ment des aliments normaux, sans médicament).

On calcule le pourcentage de réduction des concentrations de glucose, de cholestérol et de triglycérides dans le sérum par comparaison avec les témoins, pour chaque concentration mise en oeuvre du composé k tester.

20 Les résultats obtenus figurent dans le tableau III ci-après s / f f il »

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Action d’inhibition de la prolifération des cellules du muscle lisse aortique

On fait pousser des cellules de muscle lisse en culture à partir d’explants d'aorte thoracique de porc, en utilisant le 5 milieu Eagles modifié Dulbecco (DME) contenant 20 $ de sérum de foetus de veau (SFV) et des antibiotiques. On fait incuber les cel-" Iules à yjeC dans une atmosphère de 95$ d'air et 5 $ de gaz carbo nique. Quand les cellules sont arrivées à confluence, on les soummet - de la manière usuelle à un passage par trypsination et réensemence- 10 ment approximativement au tiers de leur densité de confluence dans un milieu DME contenant 30 $ de SFV et des antibiotiques.

Les cellules de muscle lisse sont ensemencées à. des densités de lOO 000 à 200 000 cellules par boîte de Falcon de 55 x ^0 mm dans 2 ml de milieu DME, contenant 10 $ de SFV et des antibiotiques, l5 Au bout de 24 heures, quand les cellules se sont attachées aux boîtes, on remplace le milieu par 2 ml de milieu DME contenant 1 $ de SFV et des antibiotiques. On fait incuber les cultures pendant encore trois jours pour permettre aux cellules de se mettre au repos (c'est-à-dire ne subissant plus de division cellulaire). On 20 remplace alors le milieu par 2 ml de milieu témoin ou de milieu à tester. Le milieu à tester consiste en milieu K® (contenant lO % de SFV et des antibiotiques) et en composé à tester à une concentration de 5 j4g par ml de milieu. On fait une pré-dissolution des composés dans de l'eau, de l'acétone ou du glycofurol de façon que 25 la concentration finale du solvant dans le milieu soit de 0,2 $ en volumes. Le milieu témoin consiste en milieu DME (contenant lO $ de SFV et des antibiotiques) et en solvant convenable à une concentration de 0,2 $ en volumes. Après trois jours d'incubation en milieu à tester ou en milieu témoin, on remplace le milieu par du milieu à 50 tester ou du milieu témoin frais et on fait incuber les cellules

pendant encore trois ou quatre jours. Au bout des 6 ou 7 jours de la période d'incubation, on détermine le nombre de cellules par tryp_/ sination de celles-ci et comptage de la suspension de cellules, J

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Tous les résultats du tableau 17 ci-après représentent la valeur moyenne pour quatre boîtes de cellules. On calcule le pourcentage d* inhibition de la prolifération en utilisant la formule suivante î 5 Pourcentage d'inhibition de la prolifération : -100 - (§-r§ 1 *») où S = nombre moyen de cellules par boîte au début de l'expérience (lors de l’addition du milieu témoin ou ^ du milieu à tester).

30 T » nombre moyen de cellules par boîte dans les cul tures testées à l'achèvement de l'expérience.

C = nombre moyen de cellules par boîte dans les cultures témoins à l'achèvement de l'expérience.

TABLEAU IV

Composé Forme Solvant % d'inhibition L sel d'HCl HgO 48 H20 55 H20 31

Hg0 45 20 0 sel d'HCl acétone 33 acétone 38 glycofurol 54 acétone 23 A sel d'HCl acétone 2l - 25 acétone 16 acétone _41 j

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Action d’inhibition de la transformation en lymphocytes des cellules des ganglions lymphatiques stimulés par le mitogène chez les cobayes

On sensibilise des cobayes à Mycobacterium tuberculosum 5 par des injections, dans la plante des pieds, d’adjuvant complet de Freund (FCA) (0,05 ml » 0,05 mg/ml de solution à 50 % en - volumes de FCA dans du sérum physiologique stérile).

Au bout de 14 jours on obtient des cellules de ganglions lymphatiques, qu’on met en suspension dans du milieu essentiel 10 minimal d’Eagles (ME) contenant 10 $ de sérum de foetus de veau (SFV) et tamponné avec des sels d’Earle, à une concentration de 2,5 x 10 cellules par ml.

On fait incuber 0,1 ml de suspension de cellules, pendant 24 heures, à JJ'C dans une atmosphère de 95 % d'air et 5 # de gaz I5 carbonique en présence de 0,1-5 ml de mitogène ou de mitogène et de composé à, tester dans du milieu EME (contenant lO % de SFV et tamponné avec des sels d’Earle).

Dix-huit heures avant la récolte, on ajoute de la %-thymidine (1 μ1 de solution à. lOO jiCi/ml dans une solution saline à 20 0,9 % stérile).

On mesure, à titre d’indice de synthèse de l’ADN, le taux 3 d’incorporation de la H-thymidine par les cellules en comparaison avec le mitogène témoin.

/ : / *5 ?

TABLEAU V

Composé Dose dans le milieu # d'inhibition de l'incorpo-d'incubation pg/ml ration de ¾-thymidine dans l’ADN cellulaire en comparai- 5 son avec le mitogène témoin B 1 47 3 83 L 3 47 10 98 10 0 3 61 10 99 L'utilité de ces composés est accrue par le fait qu'ils ont une toxicité très faible, comme le démontre le test suivant :

Toxicité orale chez les souris ^5 On traite par voie orale des groupes de souris avec des doses graduelles du composé à tester (dans une suspension aqueuse à 0,5 % en poids/volume de gomme adragante) et on les garde en observation pendant les trois Jours qui suivent. Les pourcentages d'animaux qui meurent pendant cette période pour chaque niveau de 20 dose sont utilisés pour construire un graphique à partir duquel on calcule la DLç_q, c'est-à-dire la dose, en mg par kg de poids corporel de l'animal, nécessaire pour tuer 50 ^ des souris.

Les composés de formule (I) désignés dans la liste ci-dessus ont été testés et la DL^q de chaque composé est supérieu-^5 re à 1000 mg par kg de poids corporel de l'animal.

Les composés de l’invention que l'on préfère sont ceux répertoriés plus haut par les lettres B, D, GG, KK, P, H, AA, U, * Z* L et 0#

Les composés de formule (I) peuvent être préparés par / 50 application ou adaptation de méthodes connues, par exemple comnie / indiqué ci-après. / If t » l6 1 - Selon une caractéristique de la présente Invention, on prépare les composés de formule générale (l) par cyclisation d'un composé de formule générale : aNHCOR2 (II) NHR° 2 5 (dans laquelle R° représente un atome d'hydrogène ou un groupe -COR , et Rx et R sont tels que définis précédemment), éventuellement préparé in situ, par exemple comme décrit plus loin pour la cyclisation des composés de formule générale (III) ou (IV), p a) Ainsi, quand R° est un groupe -COR , on cyelise un 10 composé de formule générale : aNHCOR2 (III) NIICOR2 λ 2 (dans laquelle R1 et R sont tels que définis précédemment), de préférence à température élevée, par exemple entre oG et 100°C, par exemple à 80°C ou aux environs, par réaction avec un acide 15 minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, en présence d’eau et au sein d'un solvant organique, par exemple un alcool comme le mé-thanol ou l'éthanol, ou me cétone comme l'acétone ou, de préférence, la méthyléthylcétone, ou bien : b) Quand R° est un atome d'hydrogène (spécialement en ce

20 qui concerne les composés dans lesquels R représente un groupe adL-coyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de / carbone), on cyclise un composé de formule générale : f L

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d . Λ (dans laquelle R1 et K sor.t tels que définis précédemment), soit dans des conditions semblables à celles décrites ci-dessus en a), soit encore par réaction avec un acide organique, par exemple 5 l'acide p-toluènesulfonique, dans l'eau ou dans un solvant organique, par exemple le toluène, de préférence à température élevée, par exemple entre 60 et iOO°G, par exemple à gO°C ou aux environs, ou bien : e) (spécialement en ce qui concerne les composés dans 10 lesquels représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone) on effectue habituellement la cyclisation sans isoler un intermédiaire acylé de formule (ill) ou (IV), soit (i) en l'absence d'un solvant organique et à température élevée, par exemple entre 150 et 250°C, soit (2) 15 en présence d'eau et d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, et au sein d'un solvant organique convenable, par exemple le diglyme.

ç. _ galon une autre caractéristique de la présente invention, on prépare les composés de formule générale (l) par réaction / 20 d'un composé de formule générale : /y 18 Λ (dans laquelle Rx est tel que défini précédemment) avec un composé de formule générale : R2CH0 (VI) (dans laquelle ΓΓ est tel que défini précédemment), et un sel de 5 cuivre II, par exemple de l’acétate cuivrique, en présence d’un . solvant organique inerte aqueux, par exemple un mélange d’eau et de méthanol, entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, puis transformation du sel de cuivre résultant en le composé correspondant de formule (l).

10 5 - Selon une autre caractéristique de la présente in vention, on prépare les acides carboxyliques de formule (i) (dans laquelle R est tel que défini précédemment et R représente un atome d'hydrogène) par hydrolyse d'un ester correspondant de formule générale (i) dans laquelle R est tel que défini précédem-15 ment et R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de car-20 bone. De préférence, on exécute l'hydrolyse en milieu alcalin, par exemple en présence d'un hydroxyde de métal alcalin au sein d'un système solvant hydro-organique inerte et à température élevée-, par exemple en présence d'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol aqueux et à la température du reflux.

25 if - Selon une autre caractéristique de la présente in vention, on peut préparer les esters de formule générale (i) (dans laquelle R est tel que défini précédemment et R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de i à 6 atomes de carbone, qui peut être substitué par un ou plusieurs ·» 30 substituants de meme type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone) par Prté-/ rification d'un acide earboxylique correspondant de formule géné^ / 2 , , 1/ / raie (i) dans laquelle R est tel que défini précédemment et R j ji t 19 représente un atome d'hydrogène. On peut exécuter l'estérification par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par réaction de l'acide avec un excès de l'alcool approprié de formule générale : 5 1¾½ (VII) (dans laquelle fP représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant 2 10 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone)constituant facultativement le milieu solvant, et en présence d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, de préférence à température élevée, par exemple entre 60 et 100°C ; ou par réaction avec l’halogénure d’alcoyle corres-15 pondant.

On peut utiliser des chlorures d'acides formés par réaction avec le chlorure de thionyle, ou des sels des acides.

Par le terme "méthodes connues" tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des méthodes antérieurement utilisées 20 ou décrites dans la littérature.

5 - Selon une autre caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (l) peuvent être transformés en leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et vice versa, par application ou adaptation de méthodes connues. Ce procédé est utile non seulement en lui-même mais aussi peur la purification o des composés de formule générale (i) et de leurs sels en mettant à profit les différences de solubilité, dans l'eau et dans divers V- solvants organiques, des composés et de leurs sels et de toute impureté présente, au moyen de méthodes connues telles que la * - 50 cristallisation.

a) On peut transformer les composés de formule générale (i) en leurs sels d’addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, par exemple par réaction avec l'acide approprié, en solution ou en /

suspension dans un solvant convenable tel que l'acétone, le méthanol/V

i 20 ou l'éthanol, suivie, si c'est nécessaire, de l'évaporation de tout ou partie du solvant et de la récupération du sel solide.

b) D'autre part, on peut transformer les sels d'addition d'acide en composé originel de formule générale (i), par exemple 5 par réaction avec de l'ammoniaque en présence d'un solvant convenable, tel que l'éthanol, suivie d'un traitement par un acide faible, par exemple l'acide acétique glacial.

c ) On peut transformer les composés de formule générale (i) 1 2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène (R étant tel 10 que défini précédemment) en leurs sels de bases pharmaceutiquement acceptables, par exemple par réaction avec la base appropriée, telle que l'amine appropriée ou un composé de formule générale : mW (VIII) (dans laquelle M représente un métal alcalin, par exemple le 15 sodium ou le potassium, et représente un groupe aleoyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle ou éthyle, ou un atome d’hydrogène), au sein d'un solvant convenable, par exemple le méthane1 ou l'éthanol, ou un mélange d'eau et u'acétone, suivie, si c'est nécessaire, de l'évaporation de tout ou 20 partie du solvant et de la récupération du sel solide.

d) On peut transformer ces sels en les composés originels de formule (l), par exemple par réaction avec un acide convenable, tel que l'acide acétique glacial, en solution dans un solvant convenable, par exemple l'eau ou l'éthanol, suivie, 25 si c'c-st nécessaire, de l'évaporation de tout partie du solvant et de la récupération du composé de formule (i) solide.

* On comprendra que pour exécuter les procédés de la présente invention, il peut être souhaitable d'introduire des » groupes chimiques protecteurs dans les réactifs afin d'éviter que des réactions secondaires ne se produisent ; par exemple, dans le .1 procédé 1 décrit ei-dessus, les groupes hydroxy du substituant R figurant dans la formule générale (il) peuvent avoir été transfor- / mes en groupes benzyloxy avant la réaction telle qu'elle est dé- / crite, avec élimination ultérieure du groupe benzyle. En outre,/, / 21 on peut choisir un procédé de préparation de préférence aux autres, comme moyen de faire certains composés envisagés de formule générale (l).

Les composés de formule générale (il) dans laquelle 5 R° représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés à partir de composés de formule générale : >Vv^^^,NHC0R2 R^OOC--| (IX) N02 1 p (dans laquelle R et R sont tels que définis précédemment) par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique, en utili-10 sant par exemple du palladium sur noir.

Les composés de formule générale (II) dans laquelle R° 2 g * représente un groupe de formule -COR (R étant tel que défini précédemment) peuvent être préparés à partir de composés de formule générale (il) dans laquelle R° représente un atome d’hydro-15 gène par réaction avec des composés de la formule générale (XI) représentée plus loin.

Les composés de formule générale (IX) peuvent être préparés par réaction d’un composé de formule générale : , B100C--| (X) - j_

20 (dans laquelle R est tel que défini précédemment) avec un composé r de formule générale (xi), de façon semblable à celle décrite ci- / après dans la méthode A(l). N

< 22

Les composés de formule générale (il) dans laquelle le groupe substituant -NHCOR est en méta par rapport au groupe substituant -COOK1" et dans laquelle R° représente un atome d’hydrogène peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule 5 générale (V) avec un composé de formule générale (XI) comme décrit ci-après dans la méthode A(2).

Les composés de formule générale (il) dans laquelle R° 2 2 représente un groupe de formule -COR (R étant tel que défini v précédemment) peuvent aussi être préparés par réaction d'un com- 10 posé de formule générale (v) avec un composé de formule générale (Xi) comme décrit ci-après dans la méthode A(l).

Les composés de formule générale (il) dans laquelle R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou 15 plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes de carbone) peuvent être préparés par estérification des composés correspondants de formule générale (il) dans laquelle R représente un atome 20 d’hydrogène par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple par réaction avec le diazoalcane correspondant en présence d'un solvant organique inerte.

Méthode A

Les composés de formule générale (il) peuvent être pré-25 parés par réaction d'un composé de formule générale : [ R100C--j (v ) nh2

(dans laquelle R1 est tel que défini précédemment) avec un agent / d’acylation de formule générale : f L

R2C0X1 (XI) 23 dans laquelle R est tel que défini précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence de chlore, ou un groupe hy-droxy. (Selon un procédé de la présente invention, on poursuit par la çyclisation du produit résultant, éventuellement in situ).

5 Des conditions particulièrement convenables sont les suivantes : (1) On peut faire réagir les composés de formule générale (v) (dans laquelle R^· est tel que défini précédemment) avec des halogénures d'acyle de formule générale (XI) (dans la- ; quelle R est tel que défini précédemment et X représente un 10 atome d'halogène, de préférence de chlore) au sein d'un solvant organique inerte, par exemple du dlchlorométhane ou de la diméthylformamide, de préférence en milieu anhydre et de préférence en présence d'un agent de fixation d'acide, par exemple une trialcoylamine telle que la triéthylamine, ou un carbonate ou bi-15 carbonate de métal alcalin, tel que le carbonate de sodium anhydre.

(2) On peut faire réagir les composés de formule géné- -1 ^ raie (V) (spécialement ceux dans lesquels R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone) avec des halogénures d'acyle de formule générale (XI) 20 (dans laquelle R est tel que défini précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence de chlore) dans des conditions semblables à celles décrites ci-dessus en (l) mais en utilisant une quantité moindre d'halogénure d'acyle et en ajustant la température, de préférence entre 0°C et la température ambian-25 te.

En utilisant un ensemble de conditions situées entre celles décrites ci-dessus en (l) et celles décrites ci-dessus en (2), v on obtiendrait un mélange d'intermédiaires de formules générales (III) - > et (Γ/) qu'on cycliserait dans les conditions décrites ci-dessus * 30 en (l) et (2).

(3) On peut faire réagir les composés de formule généra-

A

le (V) (spécialement ceux dans lesquels R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de / carbone) avec les comnosés de formule générale (XI) (dans laquelle / 4- ,. 4 24 ou un atome de chlore pour obtenir des composés de formule générale (i), habituellement sans isoler les intermédiaires acylés, soit (a) en l'absence de solvant et à température élevée, par exemple entre 150 et 250°C, soit (b) en présence d'eau et d'un / 5 acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, et au sein d'un / solvant convenable, par exemple le diglyme. /jj t 25

Les exemples et exemples de référence qui suivent illustrent la préparation des composés de la présente invention.

EXEMPLE 1

- Composé A

5 On agite et on chauffe à reflux pendant 2 heures une solution d'amino-4 n·—hexadécanamido-3 benzoate de méthyle (46 g) et d'acide p-toluènesulfonique (l5g) dans 1000ml de toluène, en retirant continuellement l'eau produite à l'aide d'un appareil de Dean et Stark. On refroidit la solution à 60°C et on la lave par 2 fois 200 ml d'une solution 10 aqueuse 2N de carbonate de sodium. On sèche la couche toluénique sur du sulfate de magnésium, puis on la concentre sous vide, ce qui donne une huile. On triture cette huile avec de l'éther de pétrole (P.E.

40-60°C), ce qui donne un solide de couleur chamois qui, par recristallisation à partir d'éther de pétrole (P.E. 40-60°C), donne 24,6 g de 15 n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 96-98°C.

L'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare par l'une ou l'autre des méthodes suivantes : 20 a) On traite goutte à goutte une solution agitée de diamino-3,4 benzoate de méthyle (55 g) dans 1200 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 11,8 g de carbonate de sodium anhydre, par 58 g de chlorure de n-hexadecanoyle pendant une heure. La vitesse d'addition du chlorure de n-hexadécanoyle est telle qu'elle permet à la température du mélange 25 réactionnel de s'élever d'une valeur initiale de 10cC jusqu'à la température ambiante. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant encore 3 heures, puis on le verse dans 5 litres d'eau. On recueille le solide résultant et on le fait bouillir dans 1000 ml d'acétone puis on filtre le mélange bouillant. On refroidit le 30 filtrat à 0°C et on sépare par filtration le solide de couleur chamois résultant, ce qui donne 48,2 g d'amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle, P.F. ll2-il4°C.

b) On traite goutte à goutte une solution agitée de diamino-3,4 benzoate de méthyle (l6,6 g) dans 270 ml de diehlorométhane anhydre, / 35 contenant 10,3 g de triéthylamine, par une solution de chlorure de/ t / r 26 n-hexadécanoyle (27,5 g) dans 30 ml de dichlorométhane anhydre pendant 45 minutes. Pendant l’addition, on maintient la température entre 16 et 20eC. On agite le mélange pendant encore 2 heures. On recueille ensuite le solide résultant et on le fait bouillir dans un mélange “ 5 d'acétone (lQOO ml) et de méthanol (15Ο ml) et on élimine par filtra tion les matières insolubles. On refroidit le filtrat à 25°C et on le traite par 800 ml d’eau, ce qui donne de l’amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide de couleur chamois, P.F. 112-114°C.

10 EXEMPLE 2

Composé A

On traite une solution d'amino-4 n-hexadécanamidobenzoate de méthyle (34 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple i) dans 200 ni d'un mélange d'éthanol et d'eau (9/1 en volumes) par un 15 excès d’une solution saturée d'HCl dans de l'éthanol. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures, puis on le refroidit. On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau (9/1 en volumes), ce qui donne 24,2 g de chlorhydrate de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous 20 forme d'un solide blanc, P.F. 230-232°C (avec décomposition).

EXEMPIE 3

Composé A

On broie ensemble 8,8 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle et 12,8 g d'acide hexadéeanoi'que pour former un mélange intime. On 25 chauffe le mélange à 200°C pendant 150 minutes. Puis on refroidit ce mélange à 60°C et on l'extrait par 200 ml d'éther de pétrole (P.E.

60-80°C) bouillant. On concentre l'extrait sous vide, ce qui donne . une huile brune . On dissout cette huile dans 100 ml d'éthanol et on traite la solution par une solution d'hydroxyde de potassium dans de 30 l'éthanol (l0 % en poids) jusqu'à ce que le pH du mélange soit de 7.

Puis on refroidit le mélange à 0°C et on le filtre; on concentre le filtrat sous vide, ce qui donne 10,2 g d'une huile brune. On dissout cette huile dans 15 ml de chloroforme et on la soumet à une chromato- / graphie sur 275 g de gel de silice. Par élut ion à l'aide de chloroy« / 35 forme, on obtient 6,0 g d'un solide blanchâtre qu’on recristallis7 f / ¥ 27 à partir d'éther de pétrole (P.E. 40-60°C), ce qui dorme 5,3 g de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 96-98°C.

EXEMPIE 4

5 Corcposd B

On chauffe à reflux pendant 90 minutes une solution agitée de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle (36 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 1 ou 3) dans 500 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/l en volumes), contenant 8 g d'hydroxyde 10 de sodium. On refroidit le mélange à 0°C et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On recueille le solide blanchâtre résultant et on le recristallise (avec traitement au noir) à partir de 800 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/i en volumes), ce qui donne 32 g du chlorhydrate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazole-15 carboxylique-5 sous forme d’un solide blanc, P.F. 289-291 °C (avec décomposition).

EXEMPIE 5

Composé B

On traite une solution de' chlorhydrate de n-pentadécyl-2 20 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle (24,2 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 2) dans 250 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/1 en volumes), contenant 7 g d'hydroxyde de sodium, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce qui donne 22,4 g du chlorhydrate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazole-25 carboxylique-5> P.F. 289-291°C (avec décomposition).

EXEMPLE 6

Composé C

On traite une solution d'amino-4 n-dodécanamido-3 benzoate de méthyle (4l,0 g) dans 1000 ml de toluène, contenant 25 g d'acide 30 p-toluènesulfonique, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 1, ce qui donne 27,0 g de n-undécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 9j5-95°C· f L'amino-4 n-dodécanamido-3 benzoate de méthyle utilisé comfitei matière de départ se prépare comme suit! / 'J/ t 26

On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (25,0 g) dans 1120 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 7,7 g de carbonate de sodium anhydre, par 30,5 g de chlorure de n-dodécanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(à), ce 5 qui donne 4l g d'amino-4 n-dodécanamido-3 benzoate de méthyle brut, sous forme d'un solide de couleur chamois.

/ 7

Composé C

On broie ensemble 33 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle 10 et 40 g d'acide dodécanoïque pour former un mélange intime et on chauffe ce mélange à 200°C pendant 3 heures. On traite ensuite le mélange de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 3* ce qui donne 19 g de n-undécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 92-94°C.

15 EXEMPLE 8

Composé D

On traite une solution de n-undécyl-2 benzimidazolecarboxy-late-5 de méthyle (28,6 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 7) dans 350 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/1 en 20 volumes), contenant 6,93 £ d'hydroxyde de sodium, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce qui donne 22,3 £ du chlorhydrate de l'acide n-undécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, F.F. 289-294°C (avec décomposition).

EXEMPLE 9

25 Composé E

On broie ensemble 33,0 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle et 45,o g d'acide n-tetradécanolque pour former un mélange intime et on chauffe ce mélange à 200°C pendant 6 heures. On refroidit le mélange à 60°C, puis on l’extrait par de l’éther de pétrole (P.E. 60-50°C) 30 et on concentre sous vide les extraits d'éther de pétrole, ce qui donna une huile brune. On dissout cette huile dans 500 ml d'éthanol / et on traite la solution par une solution d'hydroxyde de potassium^ / dans de l'éthanol (iO % en poids/volume ) jusqu'à ce que le pH du/ ί

U

29 mélange soit de 7. On refroidit le mélange à 0°C, on le filtre et on concentre le filtrat sous vide, ce qui donne une huile brune. On partage cette huile entre un mélange chaud d'éther de pétrole (P.E.

60-80°C) et de toluène (300 ml; 4/1 en volumes) et de l'eau (300 ml).

- 5 On concentre la couche organique sous vide, ce qui donne une huile qu'on dissout ensuite dans 100 ml de toluène chaud et qu'on traite par un excès d'une solution saturée d'HCl dans de l'éthanol. On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir d'éthanol (avec traitement au noir), ce qui donne 16 g du chlorhydrate du 10 n-tridécyl-2 foenzimidazoleearboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 228-236°C (avec décomposition).

EXEMPLE 10

Composé E

On traite 4q g d'amino-4 n-tétradécanamido-3 benzoate de 15 méthyle de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 2, ce qui donne 33 Z du chlorhydrate du n-tridécyl-2 benzimidazole-carboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 228-234°c (avec décomposition).

L'amino-4 n-tétradécanamido-3 benzoate de méthyle utilisé 20 comme matière de départ se prépare somme suit :

On traite goutte à goutte une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (25,0 g) dans 500 ml de dichlorométhane anhydre, contenant 15,5 2 de triéthylamine, par une solution de chlorure de n-tétradéoanoyle (37,12 g) dans 50 ml de dichlorométhane anhydre 25 d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(b), ce qui donne 40 g d'amino-4 n-tétradécanamido-3 benzoate de méthyle „ brut sous forme d'un solide de couleur chamois.

EXEMPLE 11 s

Composé F

v jq On. traite une solution de n-tridécyl-2 benzimidazolecarbo- xylate-5 de méthyle (7,9 g) dans 200 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/1 en volumes), contenant 2,4 g d'hydroxyde de sodium, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce / qui donne 5,7 g du chlorhydrate de l’acide n-tridécyl-2 benzimidazole/ 50 carboxyliqus-5 sous forme d’un solide blanc, P.F. 299~506°C (avec décomposition ).

EXEMPLE 12

- Composé B

5 On dissout 15,0 g de chlorhydrate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 4) dans 1000 ml d'un mélange chaud d'éthanol et d'eau (6/1 en volumes)c On traite la solution chaude par de l'ammoniaque 2N jusqu'à ce que la solution soit alcaline. On ajoute alors de l'acide 10 acétique glacial au mélange jusqu'à ce que la solution soit acide, et on la refroidit à 0°C, ce qui donne 12,3 g d'un solide blanc. On recristallise ce solide à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/1 en volumes), ce qui donne 12,0 g d'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 113-115°C, 15 qu'on estime être le monohydrate, EXEMPLE 13

Composé G

On dissout dans 500 ml d'éthanol chaud contenant un excès d'acide chlorhydrique de l'amino-4 n-tridécanamido-3 benzoate de 20 méthyle (préparé, comme décrit ci-après, à partir de 17,8 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle et utilisé sans autre purification) et on traite la solution d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 2, ce qui donne 25,5 G du chlorhydrate du n-dodéeyl-2 benzimidazolecarboxyiate-5 de méthyle sous forme d'un 25 solide blanc, P.F. 221-225°C (avec décomposition).

L'amino-4 n-tridécanamido-3 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :

On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (17.8 g) dans 350 ml de di chlor orné thane, contenant 10,8 g de triéthyl-30 amine, par 25 g de chlorure de n-tridécanoyle, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(b), ce qui donne 40 g rj d’amino-4 n-tridécanaœido-3 benzoate de méthyle brut.

Composé H

EXEMPIE 14 51

On traite une solution de n-dodécyl-2 benzimidazolecarboxy-late-5 de méthyle (15,5 g) dans 100 ml d’un mélange d'éthanol et d'eau 5 (4/l en volumes), contenant 50 K d'hydroxyde de sodium, de façon sem blable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce qui donne 11,7 g du chlorhydrate de l'acide n-dodécyl-2 benzimidazolecarboxy-lique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 276-290¾ (avec décomposition).

10 EXEMPIE 15

Composé B

On traite une solution d'acide bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoïque (20 g) dans 400 ml de méthyléthylcétone par 35 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 i® en poids/volume ). On chauffe le 15 mélange à reflux pendant 5 heures puis on le refroidit. On recueille le solide résultant, on le lave par de l'éther de pétrole bouillant (P.E. 60-80°C) et on le recristallise à partir d'éthanol, ce qui donne 15 g du chlorhydrate ce l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazole-carboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 289-291¾ 20 (avec décomposition).

L'acide bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :

On traite une solution d'acide diamino-3,4 benzoïque (7,5 g) dans 100 ml de diehlorométhane, contenant 15 g de triéthylamine, par 25 27*5 g de chlorure de n-hexadécanoyle de façon semblable à celle * décrite ci-dessus dans l'exemple l(b). On recueille un solide qu'on recristallise à partir d'acide acétique glacial puis à partir de méthyléthylcétone (avec filtration de la solution chaude), ce qui / donne 20 g d'acide bis(n-hexadéeanamîdo )-3,4 benzoïque sous forme d'vny 30 solide de couleur chamois, P.F. 198-202¾. ^ ?2

Composé A

EXEMPLE l6

On traite une solution de bis(n-hexadéeanamido)-3,4 benzoate de méthyle (10,0 g) dans 100 ml de méthyléthylcétone de façon semblable 5 à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 15, ce qui donne 5*7 S du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 230-232°C (avec décomposition).

Le bis(n-hexadécanamido)-3,4 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit : 10 On traite une solution de diamino-3,4 benzoate de méthyle (5,0 g) dans 50 ml de dichlorométhane, contenant 6,2 g de triéthyl-amine, par l6,5 S de chlorure de n-hexadécanoyle de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(b) (on laisse la température du mélange réactionnel pendant l'addition s'élever de 20 à 15 30°C). On recueille un solide qu'on recristallise à partir de chloro forme, ce qui dorme 1&,9 g de bis(n-hexadécanamido )-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 129-132°C.

EXEMPLE 17

Composé I

20 On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution agitée de bis(n-undécanaraidc)-3,4 benzoate de méthyle (33,0 g) dans 400 ml de méfchanol, contenant 50 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On refroidit ensuite le mélange à 0°C, on le filtre et on réunit le solide obtenu au résidu résultant de l'évaporation du 25 filtrat sous vide. On lave par 200 ml d'éther de pétrole (P.E. 60-80°C) chaud les solides réunis et on les recristallise à partir d'éthanol *· * (avec filtration de la solution chaude), ce qui donne 13,7 £ du chlo rhydrate du n-déeyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 230-240°C (avec décomposition). y 30 Le bis(n-undécanamido)-3,4 benzoate de méthyle utilisé comme' matière de départ se prépare comme suit : /// \ 33

On traite une solution de diaraino-3,4 benzoate de méthyle (17,9 g) dans 300 ml de dichlorométhane, contenant 21,8 E de triéthyl-amine, par 44,3 g de chlorure de n-undécanoyle de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 16. On recueille un solide 5 qu'on recristallise deux fois à partir d'éthanol (avec filtration de la solution chaude), ce qui donne 40,2 g de bis(n-undécanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 139-l4l°C.

EXEMPLE 18

Composé J

j_0 On traite une solution de chlorhydrate de n-décyl-2 benzimi- dazoleearboxylate-5 de méthyle (13,7 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 17) dans 250 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/1 en volumes), contenant 4,6 g d'hydroxyde de sodium, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce qui donne 9*4 g du chlo-15 rhydrate de l'acide n-décyl-2 benzimidazoleearboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, P,F. 270-282°C (avec décomposition).

EXEMPLE 19

Composé B

On chauffe à cO°C une solution de monohydrate de l'acide 20 n-pentadécyl-2 henziraîdazolecarboxylique-5 (ll,l6 g; préparé comme décrit, ci-dessus dans l'exemple 12) dans 150 ml de méthanol et on la traite par une solution de méthoxyde de scdium (préparée en dissolvant avec précaution 0,69 S de sodium dans 4O ml de méthanol anhydre), puis on refroidit le mélange. On évapore le solvant sous vide et on 25 recristallj.se le résidu à partir d'eau, ce qui donne 9,7 E élu mono-- hydrate du n-pentadécyl-2 bensimidazoleearboxylate-5 de sodium sous forme d'un solide blanc qui fonce à 230°C et se décompose au-dessus „ de 300°c.

EXEMPLE 20

30 Composé B

On traite goutte à goutte une suspension agitée de morihydrate , de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (l,00 g; préparé / comme décrit ci-dessus dans l’exemple 12) dans 30 ml d'acétone par / L une solution d'acide méthanesulfonique (0,25 e) dans 15 ml de méthanol^ 34 à la température ambiante. On chauffe le mélange à 40°C pour obtenir une solution, puis on évapore le solvant sous vide. On triture le résidu solide blanc avec 30 ml d'acétone et on recueille le solide résultant, qu'on lave par 10 ml d'acétone, ce qui donne 1,19 6 du 5 méthanesulfonate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 SOUS forme d'un solide blanc, P,F, 115-117°c· EXEMPLE 21

Composé B

On traite une suspension agitée de monohydrate d'acide 10 n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (ljOO g; préparé comme décrit ci-dessus dans l’exemple 12) dans ~$Q ml d'acétone par un excès d'une solution (à 10 % en poids/volume ) d'acide hydroxy-2 éthylsulfo-nique dans un mélange de méthanol et d'eau (19/i en volumes). On évapore la solution sous vide et on triture le résidu avec 50 ml d'acetone.

15 On recueille le solide résultant et on le lave avec 10 ml d'acétone, ce qui donne 1,24 g de l’hydroxy-2 éthylsulfonate de l'acide n-péhta-décyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, F.F. 93-95°C.

EXEMPLE 22

20 Composé A

On dissout dans 2p0 ml de méthanol bouillant, dans un appareil à reflux, 10,0 g de chlorhydrate d'acide n-pentadécyl-2 benzimi-dazolecarbcxylique-5 (préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 4) puis on le traite par 20 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 56,5 / 25 en poids/volume). Cn chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures puis on le refroidit à 0°C. On recueille le solide blanc résultant, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir d'éthanol, ce qui donne 9,2 g du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazclecarboxy- j late-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 230-232°C (avec / 30 décomposition). /!/

T

i

Composé K

35 EXEMPLE 25

On broie ensemble 33*0 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle et 56,8 g d’acide n-octadécanolque pour former un mélange intime et 5 on chauffe ce mélange à 200°C pendant 210 minutes. On traite ensuite le mélange de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l’exemple 9. On dissout dans 25 ml de chloroforme l’huile brune obtenue après partage entre le mélange chaud d'éther de pétrole et de toluène et l'eau et on la soumet à la chromatographie sur une colonne de gel de 10 silice (750 g). Par élution avec un mélange (l9/l en volumes) de chloroforme et de méthanol, on obtient 40 g d’un solide brun clair. On dissout ce solide dans 200 ml de toluène chaud et on le traite par un excès d’une solution saturée d’HCl dans l’éthanol. On recueille le solide résultant et on le reeristallise (avec traitement au noir) à 15 partir d'un mélange d'éthanol et d'eau (9/1 en volumes), ce qui donne 19,9 g du chlorhydrate du n-heptadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 229-234°C (avec décomposition ).

EXEMFIE 24

20 Composé L

On traite une solution de chlorhydrate de n-heptadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle (il,5 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 23) dans 200 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (l/l en volumes), contenant 14,35 g d'hydroxyde de sodium, de 25 façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce qui donne 8,8 g du chlorhydrate de l'acide n-heptadécyl-2 benzimidazole-carboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 279-284 °C (avec dé compos it ion).

EXEMPLE 25

30 Composé M

On traite un mélange de l6»7 g d'araino-4 n-décanamido-3 benzoate de méthyle et de 600 ml de toluène, contenant 5,0 g d'acide p-toluènesulfonique, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 1, ce qui donne l4,0 g ce n-nonyl-2 benzimidazolecar^/ 35 boxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 101-l03°C4 // » 36 L'amino-4 n-déeanamido-3 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit î

On traite goutte à goutte une solution agitée de diamino-3,4 benzoate de méthyle (l6,6 g) dans 600 ml de diméthylformamide anhydre, 5 contenant 5,3 g de carbonate de sodium anhydre, par 19,1 g de chlorure de n-décanoyle, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(a), ce qui donne 16,8 6 d'amino-4 n-décanamido-3 benzoate de méthyle sous ferme d'un solide de couleur chamois, F.F. 96-96°C.

EXEMPLE 26

10 Composé N

On traite une solution de n-nonyl-2 benzimidazolecarboxyla-te-5 de méthyle (13,3 g,; préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 25) dans 4 00 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau (4/1 en volumes), contenant 3*6 6 ö'hydroxyde de sodium, d'une façon semblable à celle décrite 15 ci-dessus dans l'exemple 4, ce qui donne 8*6 g du chlorhydrate do l'acide n-nonyl-2 bensimidazoîccarboxylique-S seus forme d’un solide blanc, P.F. 275-260o0„ EXEMPLE 27

Compose O

2® 6n c’nauffo à reflux pendant 4 heures une ce lut 3 on agitée de bss(n-oc„anami^o)-3,4 benzoate de méthyle (81*8 g) dans 800 ml de methanol, contenant 100 ml d’acide chlorhydrique concentré (à 36,5 Γ en poTds/tfoluMC ;, gn r-afroidit ensuite le mélange et on le traite de façrin sembla bit- - celle déorife ci-dessuc dans l'exemclc 17, ce qui crj donne 33*6 G du chlorhydrate du n-heptyl-2 bonzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P,F. l40-l42°C (avec décomposition).

^s(n-octanamido )-3,4 benzoate da méthyle utilisé comme matière de départ. <30 prépare comme suit : 50 On traite une solution de diamin^-3*il benzoate de méthyle (41,2 g) dans 4j_g nî]_ de dîcnlorométhane, contenant 51*G G de triéthyl-amine, par une solution de chlorure de n-octanoyle (80,6 g) dans 330 ml de di chloromsuhan«, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans »

1 exemple 16, er. rseristallisant à partir de raéthanol (avec traitement1 35 au noir j, ce qui donne 81,6 E de bis(n-octanamido)-3,4 benzoate de/ / méthyle sous fer-n., d‘un soiide blanc, P.F. iX-l40eC. j H

Composé P

37 EXEMPLE 28

On chauffe à reflux pendant 5 heures une solution agitée de chlorhydrate de n-heptyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle 5 (2^,0 g; préparé comme décrit ci-dessus dans l’exemple 27) dans 200 ml d'un mélange d’éthanol et d’eau (l2/l en volumes), contenant 8,9 £ d'hydroxyde de sodiium. On traite le mélange de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l’exemple 4, ce qui donne l4,4 g du chlorhydrate de l’acide n-heptyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme j_0 d'un solide blanc, F.F. 310-313°C (avec décomposition).

EXEMPIE 29

Composé Q,

On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution agitée d'acide bis(n-pentadécanamido)-3,4 benzoïque (49,3 ß) dans 560 ml d'un 15 mélange (lO/l en volumes) de méthyléthyleétone et d’acide chlorhydrique concentré. Puis on refroidit le mélange. On recueille le solide résultant et on le lave par 200 ml ce méthyléthyleétone, puis par 200 ml d'éther de pétrole (P.E. 60-80°C) bouillant. On le recristallise à partir d'un mélange (4/i en volumes) d'éthanol et d'eau (avec traite-20 ment au noir et filtration de la solution chaude), ce qui donne 15,7 E du chlorhydrate de l’acide n-tétradécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, P.F. au-dessus de 3r-'0°C 4&vec décomposition).

L'acide bis(n-pentadécanamido)-3,4 benzoïque utilise comme matière de départ se prépare comme cuit : 25 On traite Tone solution d'acide diamino-3,4 benzoïque (13,85 ε) dans 180 ml de d iméthylformamide, contenant 27,6 g de triéthylamine, par 47,4 g de chlorure de n-pentadécanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(a). On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir de méthyléthyleétone (avec 30 traitement au noir et filtration de la solution chaude), ee qui / donne 49,3 g d’acice bis (n-pentadécanamido )-3,4 benzoïque, P.F. /

178-180°C. N

3S

«

Composé R .

EXEMPLE 30 a) On traite une solution agitée de bis(n-nonanamido)-3,4 benzoate de méthyle (23,3 g) dans 300 ml de méthanol par 40 ml d'acide 5 chlorhydrique concentré (à 36,5 $ en poids/volume). On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures et on élimine le solvant sous vide, ce qui donne un solide blanc. On lave ne solide par 100 ml d'éther de pétrole (P.E. 40-60oC) chaud et on le recristallise à partir de 700 ml d'eau avec filtration à chaud, ce qui donne 12,0 g du chlorhydrate 10 du n-octyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 238-243cC.

b) On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution agitée de chlorhydrate de n-octyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle (11 gj préparé comme décrit ci-dessus) dans 240 ml d'un mélange d'étha-15 nol et d'eau (12/1 en volumes), contenant 4,0 g d'hydroxyde de sodium.

On traite le mélange d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4, ce qui donne 7,8 g du chlorhydrate de l'acide n-octyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 280-300°C (avec décomposition).

20 Le bis(n-nonanamido)-3,4 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit : C) On traite goutte à goutte une solution de 20 g de diamino-3,4 benzoate de méthyle dans 250 ml de dichlorométhane anhydre, contenant 24,2 g de triéthylamine, par une solution de chlorure de nonanoyle 25 (44,12 g) dans 50 ml de dichlorométhane anhydre, d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple l(b). On recristallise à partir de méthanol le solide rose résultant, avec traitement au noir, ce qui donne 30,3 g de bis(n-nonanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F, l42-i45°C.

30 ΕΧΞΜΡΙΕ 31

Composé S

On dissout du chlorhydrate d'acide n-tétradécyl-2 benzimida-zoleearboxylique-5 (3,5 Si préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 29) dans 96 ml de méthanol bouillant, dans un appareil à reflux, / 35 puis on le traite par 22 ml d’acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % I en poids/volume). On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures,/J/ » 39 puis on 1p traite d’une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 22, ce qui donne 6,2 g du chlorhydrate du n-tétradécyl-2 benzlmidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 233-235°C.

5 EXEMPLE 32

Composé T

On dissout du chlorhydrate d'acide n-hexadécyl-2 benzImidazole G arboxy1ique-5 (9*0 g; préparé comme décrit ci-après dans l'exemple 33) dans 400 ml de méthanol bouillant, dans un appareil à reflux, puis 10 on le traite par 100 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On chauffe le mélange à reflux pendant δ heures, puis on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 22, ce qui donne 7,4 g du chlorhydrate du n-hexadécyl-2 benzimidazoleearboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, 15 P.F. 225-230oC (avec décomposition).

EXEMPLE 33

Composé U

On traite une solution de 250 g d'acide bis(n-heptadécanamido)-3,4 benzoïque dans 1500 ml de méthyléthylcétone par 180 ml d'acide chlo-20 rhydrique concentré (a 36,5 % en poids/volume). On chauffe le mélange à reflux pondant P heures et on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 15, ce qui donne 44,9 g du chlorhydrate de l'acide n-hexacécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme d'un solide blanchâtre, P.F. 296-306¾ (avec décomposition).

25 L'acide bis(n-heptadécanamido)-3,4 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :

On traite goutte à goutte une solution agitée d'acide diami-110-3,^ benzoïque (4p,6 g) dans 4C0 ml de diméthylformamide, contenant 75*8 g de tviéthy 1 amine, par 13Ο g de chlorure de n-heptadécanoyle pendant 1 heure l/2. La vitesse d'addition du chlorure de n-heptadéca-30 noyle est tell» qu'elle permet à la température du mélange réactionnel de s'élever de la température ambiante à 35-40¾. On agite ensuite le mélangé à la température ambiante pendant encore 2 heures, puis on le verse dans 3500 ml d'eau chaude, maintenue à 70°C, contenant 50 ml » d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume), ce qui a/ 35 donne l40 g d'acide bis (n-heptadécanamido )-3,4 benzoïque brut /J/rf EXEMPLE 34 * 40 sous forme d'un solide rose.

Composé V

On traite goutte à goutte, en agitant, du chlorhydrate 5 d’acide n-eicosyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (12 g; préparé comme décrit ci-après dans l’exemple 35) dans 300 ml de chloroforme par 100 ml de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange à reflux pendant 4 heures, puis on le refroidit et on élimine l’excès de chlorure de thionyle et le solvant sous vide, ce qui donne un solide blanc.

10 On met ce solide en suspension dans 300 ml de méthanol anhydre et on agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 8 heures, puis on le refroidît. On recueille le solide et on le lave par du méthanol, ce qui donne 9,2 g du chlorhydrate du n-eicosyl-2 benzimidazolecarbo-xylate-5 de méthyle sous forme d’un solide blanc, P.F. 220-226°C.

15 EXEMPLE 35

Composé W

On t l’ai te une solution d’acide bis (n~heneicosanamido )-3,4 benzoïque (l26,5 g) dans 1000 ml de méthyléthylcétone par 100 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 / en poids/volume). Ch 20 chauffe le mélange à reflux pendant 10 heures, puis on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l’exemple 15, ce qui donne une solide blanc qu’on recristallise à partir de 1200 ml de n-butanclj on obtient 45,1 g du chlorhydrate de l'acide n-eicosyl-2 benzimidazolecarbcxylique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 294-25 298°C (avec décomposition).

L’acide bis(n-hene.lcosanamido)-3*4 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit : a

On traite goutte à goutte une solution agitée de 21,9 6 d'acide diamino-3,4 benzoïque dans 175 ml de diroéthylforraamide, conte-30 nant 43,6 g de triéthylamine, par 33,2 g de chlorure de n-heneicosa- noyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l’exemple 33, y ce qui donne 126,5 g d'acide bis(n-heneieosanamido}-3*4 benzoïque brut/ sous forme d'un solide brun clair. /JL· EXEMPLE 56

Composé X

H

On met en suspension dans 350 ml de chlorure de thionyle 3.4,6 g de chlorhydrate d'acide n-nonadécyl-2 benzimidazolecarboxyli-5 que-5 (préparé comme décrit ci-après dans l'exemple 37) et on agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 6 heures. On élimine sous vide l'excès de chlorure de thionyle, ce qui donne un solide brun-jaune. On met ce solide en suspension dans 500mL de méthanol anhydre et on agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 3 heures. On 10 traite ensuite le mélahge de façon semblable à celle décrite dans l'exemple 3^, ce qui donne 12,2 g du chlorhydrate du n-nonadécyl-2 benzimîdazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 219-227°C.

EXEMPLE 37

15 Composé Y

On chauffe une suspension de 89*1 G d'acide bis(n-eicosana-mido)3,i» benzoïque dans 1200 ml de méthyléthylcétone avec 120 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume ). On agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 8 heures, puis on le traite de façon 20 semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 15, ce qui donne un solide blanc. On fait bouillir ce solide avec 100 ml de n-butanol et on refroidit le mélange, ce qui donne 36,5 g du chlorhydrate de l'acide n-nonadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 sous forme d’un solide blanc, F,F. 290-300°C (avec décomposition).

25 L'acide bis(n-eicosanamido )-Ζ>Λ benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :

On traite goutte à goutte une solution agitée d'acide diami-no-p,^ benzoïque (i8*3 g) dans 200 ml de diméthylformamide, contenant 36,5 g de triéthylamine, par 79g de chlorure de n-eicosanoyle, de 30 façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 33* ce qui y donne 93 E d'acide bis(n-eicosanamido)-3,4 benzoïque brut sous forme/ d'un solide brun pâle, P.F. l60-170°C. //

Composé 2 EXEMPLE 38 h2

On traite une suspension de 107 g d’acide amino-4 n-nonadé-canamido-3 benzoïque dans 1500 ml de méthyléthylcétone par 100 ml 5 d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 / en poids/volume ). on agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 3 heures. On le refroidit à 10°C et on recueille le solide qu'on lave par de la méthyléthylcétone (2 fois 500 ml) et qu’on met en suspension dans 500 ml d’eau. On ajoute au mélange une solution de 50 G d'hydroxyde de sodium dans 150 ml 10 d'eau et cr. agite le mélange et le chauffe à 60°C pour solubiliser.

On ajoute de 1’acide acétique glacial au mélange agité jusqu'à ce qu'il soit à pH 5 et on recueille le solide résultant qu'on lave à l’eau (2 fois 500 ml) et qu'on sèche. On recristallise ce solide à partir d'éthanol, avec traitement au noir, ce qui donne un solide 15 blanc qu'on sèche soigneusement puis qu'on met en suspension dans 50Ö ml de méthyléthylcétone contenant 100 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 $ en poids/volume). On agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 1 heure, puis on le refroidit, ce qui donne 33,8 g du chlorhydrate de l’acide n--octadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 20 sous forme d’un solide blanc, P.F. 252-297eC (avec décomposition).

L’acide amino-4 n-nonadécanamido-3 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :

On traite goutte à goutte une solution agitée de 38 g d'acide diamino-p," benzoïque dans ^00 ml de diméthylformamide, contenant 25 50,5 g de triéthylamine, par 79*1 C de chlorure de n-nonadéeanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 33* ce qui donne une solution orange qu’on verse dans JOOO ml d’eau contenant 100 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36*5 λ en poids/volume).

On recueille le solide, qu’on lave à l'eau (2 fois 100 ml) puis qu'on 30 sèche, ce qui donne 107 g d'acide amino-4 n^nonadécanamido-3 benzoïque brut, P.F. IO3-II3°C.

EXEMPLE 39

Composé U

Cn agite et chauffe à reflux pendant 3 heures 12 g de . / 35 chlorhydrate d’acide n-octadéeyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 /h i 43 (préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 38) dans 100 ml de chlorure de thionyle, puis on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 36» ce qui donne 11,6 g du chlorhydrate du n-octadécyl-2 benzimidazolecarboxylate de méthyle sous forme 5 d'un solide blanc, P.F. 224-230°C.

EXEMPLE 4θ

Composé AA

On traite une suspension de 53*1 E d'acide bis(méthyl-2 tétradécanamido )-3,4 benzoïque dans 250 ml de méthyléthylcétone par 10 37,6 ml d'acide ehlorhydrique concentré (à 36,5 $ en poids/volume).

On agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 16 heures. On le refroidit à 0°C et on recueille 11,17 g de solide qu'on lave par de la méthyléthylcétone (2 fois 25 ml). On met ce solide en suspension dans 50 ml d'eau, et on ajoute à cette suspension une solution de 20 g 15 d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau. On agite le mélange et le chauffe à 60°C pour solubiliser, puis on ajoute de l'acide acétique glacial au mélange agité jusqu'à ce qu'il soit à pH 5· On recueille le solide résultant, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir d'éthanol, avec traitement au noir, puis on le traite de façon sem-20 blable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 36* ce qui donne H g du chlorhydrate de l'acide (tétradécyl-2)-2 benzimidazolecarboxylique-5-(RO) sous forme d'un solide blanc, P.F. 2l4-2lS°C.

L'acide bis(msthyl-2 tétradécanamido)-3,4 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit : 25 On traite goutte à goutte une solution de 17*5 S d'acide diamino-3,4 benzoïque dans 140 ml de diméthylformamide, contenant 34,8 S de triéthylamine, par 59*7 g de chlorure de pentadécanoyle-2 de façon semblable à. celle décrite ci-dessus dans l’exemple 33* ce qui donne 66 g d'acide bis(méthyl-2 tétradécanamido)-3*4 benzoïque brut.

50 EXEMPLE 4l

Composé CC

On traite une solution de 15,2 g d'acide amino-4 (hexyl-2 s octanamido 5-3 benzoïque dans 78 ml de méthyléthylcétone par 18,2 ml / d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 % en poids/volume). On agite// 44 le mélange et le chauffe à reflux pendant 12 heures et on élimine la méthyléthylcéione sous vide. On met le résidu en suspension dans 200 ml d’eau et on ajoute au mélange une solution aqueuse d’hydroxyde de sodium (à 50 % en poids/volume ) jusqu’à ce que le mélange soit à 5 pH il. On chauffe ce mélange à 90°C, puis on le dilue avec de l’eau jusqu'à un volume total de 1500 ml. On traite cette solution par du noir puis par un excès d'acide acétique (à 25 % en poids/volume dans de l’eau), ce qui donne un solide blanchâtre. On recueille ce solide, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir d'acétate d’éthyle, 10 ce qui donne 8,89 g d'acide (tridécyl-7)-2 benzimidazolecarboxylique-5, P.F. 157-158°C.

On dissout le solide dans 350 ml d’acétone et on traite la solution par 1,55 ml d'acide sulfurique concentré (à 98 % en poids/vo-lume). On obtient par refroidissement un solide blanc qu'on recristal-15 lise à partir de méthyléthylcétone, ce qui donne 6,8 g de 1'hémisulfate de l’acide (tridéey1-7)-2 benzimidazoleearboxylique-5 sous forme d’un solide blanc, P.F. 202-205°C.

L’acide arnino-4 (hexyl-2 octanamido)-3 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit : agitée 20 On traite goutte à goutte une solution/de 20,7 F. d'acide diamino-5,4 benzoïque dans 165 ml de diméthylformamide, contenant 56,5 ml de triéthylamine, par 67 g de chlorure d'hexyl-2 octanoyle, de façon semblable à celle décrite dans l’exemple 33· On recueille le solide cireux et on le dissout dans 500 ral d’éther diéthylique; on sèche la 25 solution éthérée et on l'évapore, ce qui donne une huile brun rouge.

On extrait cette huile par du méthanol chaud, en utilisant un appareil d'extraction continue, pendant 5 heures. On évapore la solution métha-=- nolique sur un évapcrateur rotatif, ce qui donne un solide brun qu’on

recristallise à partir d'acétone pour obtenir 15*2 g d’acide amino-4 / 30 (hexyl-2 octanamido)~3 benzoïque, sous forme d'un solide blanc, P.FJj 219-221°C. W

Composé BB

45 EXEMPLE 42

On traite une solution d'acide amino-4 (éthyl-2 dodécanamido)-3 benzoïque (24,7s) dans 125 ml de méthyléthyleétone par 29 ml d'acide 5 chlorhydrique concentré (à 56,5 % en poids/volume). On agite le mélange et le chauffe à reflux pendant 12 heures, puis on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4l, ce qui donne un solide blanc qu’on recristallise à partir d'un mélange de 200 ml d'acétone et de 200 ml d'eau pour obtenir 14,2 g de l'hémisulfate de 10 l’acide (tridécy1-3)-2 benzimidazolecarboxylique~5-(RS) sous forme d'un solide blanc, P.P. l85~l87°C.

L'acide arnino-4 (éthyl-2 dodécanamido)-3 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :

On traite goutte à goutte une solution agitée de 22,8 g 15 d’a eide diamino-3,4 benzoïque dans 200 ml de dimethylformamide, contenant 22,7 g de triéthylamine, par 37 E de chlorure d*éthyl-2 dodéca-noyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4l, ce qui donne un solide qu’on recristallise à partir d'acétate d'éthyle, avec traitement au noir, pour obtenir 22,2 g d'acide amino-4 (éthyl-2 20 dodécanamido)-3 benzoïque sous forme d'un solide blanc, P.F, 188-191°C.

EXEMPLE 43

Composé DD

On traite une solution de 9*8 S d'acide amino-4 (butyl-2 décanamido )-3 benzoïque dans 50 ml de méthyléthyleétone par 11,5 ml 25 d'acide chlorhydrique concentré (à 36*5 $ en poids/volume), de façon » semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 4l, ce qui donne 4,7 g de l'hémisulfate de l'acide (tridécy1-5)-2 benzimidazoleearbo-xylique-5-{?sS) sous forme d'un solide blanc, P.B'. l6l-l64°C. , f L'acide amino-4 (butyl-2 décanamido )-3 benzoïque utilisé / 30 comme matière de départ se prépare comme suit : // 46

On traite goutte à goutte une solution agitée de 15*8 g d'acide diamino-3,4 benzoïque dans 130 ml de d iméthylfcrmamide, contenante 43,4 g de triéthylamine, par 51*4 g de chlorure de butyl-2 décanoyle, de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 5 4l, ce qui donne 9,8 g d’acide amino-4 (butyl-2 décanamido)-3 benzoïque sous forme d’un solide blanc, P.F. 17B-182°C.

EXEMPLE 44

Composé EE

On agite et chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 10 10 g de chlorhydrate de chlorure de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarbo-nyle-5 et de 250 ml d'éthanol. On refroidit le mélange à la température ambiante, on recueille le solide et on le lave par 50 rai d’éthanol puis par 2 fois 50 ml d'éther diéthylique. On dissout ce solide dans 25 ml d'éthanol bouillant et on traite la solution par 0,5 ml 15 d'acide chlorhydrique concentré (à 56,5 / en poids/volume). On refroidit la solution à 0°C et on recueille le solide résultant, ce qui donne 7,6 C du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazclecarbcxylate-5 d'éthyle sous forme d'un solide blanc, F.F. 2C7-£13°C· le chlorhydrate de chlorure de n-pentadécyl-2 bensimidasole-20 carbonyle-5 utilise comme matière de départ se prépare comme suit :

On ajoute par portions 32 Z de monchydrate d'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxyiique-5 à 250 ml d'une solution agitée de chlorure de thionyle à la température ambiante. On agite le mélange et le chauffe a reflux pendant 2 heures, puis on élimine sous vide 25 le chlorure de thionyle, ce qu' donne 33 g du chlorhydrate du chlorure de n-pentadécyl-2 benzimidazoleearbonyle-5 sous forme d'un solide * de couleur crème, P.F. 286-238°C (avec décomposition).

- . EXEMPLE 45

Composé FF

30 On traite un mélange de 10 g de chlorhydrate de chlorure de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarbonyle-5 (préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 44) et de 300 ml d'alcool n-hexylique de façon / semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 44, ce qui donne / 9,g g du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimïdazoleearboxylate-5 il/ 35 d'hexyle sous forme d'une solide blanc, P.F. 166-170eC. Uf EXEMPLE 46

Composé GG

4?

V

r

On traite un mélange de 10 g de chlorhydrate de chlorure de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarbonyle-5 (préparé comme décrit ci-des-5 sus dans l'exemple 44) et de 300 ml d'alcool n-butylique de façon c semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 44, ce qui donne 8,9 g du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de butyle sous forme d'un solide blanc, P.?, 170-174¾.

EXEMPLE 47

10 Composé HH

On traite un mélange de 10 g de chlorhydrate de chlorure de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarbonyle-5 (préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 44) et de 300 ml d'alcool isopropylique de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 44, ce 15 qui donne 6,4 g du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazolecarbo-xylate-5 d'isopropyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 184-186¾.

EXEMPLE 48

Compose JJ

On chauffe à 50¾ pendant 3 heures un mélange agité de 20 13.7 S de n -pentadéeyl-2 benzimidazolecarboxylate-3 de sodium (préparé comme décrit ei-dessus dans l'exemple 19) et de 5 G de pivalate de chlorométhyle dans 35 ml d'hexaméthylphosphotriamide. Après refroidissement, on verse le mélange dans 250 ml d'eau et on l'extrait par de l'éther diéthylique (3 fois 73 ml)· On lave la couche organique à 25 l’eau (3 fois 100 ml) et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On “ élimine le solvant organique sous vide, ce qui donne une huile brune qu'on chromatographie sur gel de silice (400 g) en utilisant du chloroforme comme éluant. Cn recueille des fractions de 100 ml; les fractions , l4 à 22 donnant, par évaporation du solvant, une huile incolore. On 30 dissout cette huile dans de l'éther diéthylique et on la traite par une solution saturée d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol jusqu'à ce que le -mélange soit à pii 1, On recueille le solide blanc et on le / lave par de l'éther diéthylique (3 fois 100 ml), ce qui donne 10 g / / du chlorhydrate du n-pentadéeyl-2 henzimidazolecarboxylate-5 de 46 pivaloyloxyméthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 165-175°C.

EXEMPLE 49

Composé KK

On ajoute en 15 minutes 12 g d'une dispersion à 50 % 5 d'hydrure de sodium dans l'huile à un mélange agité de 100 g de glycé-rol et de 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Quand l'addition est achevée, on agite vigoureusement le mélange pendant encore 30 minutes, puis on y ajoute en 5 minutes 20 g de chlorhydrate d'acide n-penta-déeyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (préparé comme décrit ci-dessus 10 dans l'exemple 4). On agite vigoureusement le mélange pendant 2 heures, puis on le laisse reposer une nuit. On verse le mélange brun dans 800 ml d'eau contenant 9,4 g d’acide acétique glacial et on extrait le produit huileux par du chloroforme (2 fois 400 ml). On lave à l'eau (2 fois 500 ml) les extraits réunis et on les sèche sur du sulfate de 15 sodium. On évapore le solvant scus vide, on dissout l'huile résiduelle dans 500 ml de toluène, on filtre la solution et on la refroidit, ce qui donne une gomme brune. On décante le toluène, on ajoute 100 ml d'éther diéthylique et on chauffe le mélange jusqu'à dissolution de la gomme, par refroidissement, rapide à -J50°C, un solide blanc préci-20 pite; on le recueille et on le lave par de l'éther diéthylique (2 fois 100 ml), ce qui donne 6,6 g de n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxy-late-5 de dihydroxy-2,3 propyle-1 sous forme d'un solide blanc, P.F.

109-112°C.

ΕΧΕΜΡΣΞ 50

25 Composé B

On chauffe à reflux pendant 10 heures 10 g d'acide diamino-3,4 τ benzoïque et 168 E d'acide palmitique dans 100 ml de diglyme contenant 10 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 56,5 % en poids/volume). On - verse le mélange refroidi dans 300 ml d'eau et on recueille le solide.

30 On lave ce solide par de l'acide chlorhydrique dilué 2N (2 fois 100 ml) puis par de l'éther de pétrole (P.E. 40-60°C) bouillant (4 fois 100 ml). On recristalii&e le solide à partir d'éthanol, avec traitement au r noir, ce qui donne 50 ®g du chlorhydrate de l'acide n-pentadécyl-2r j benziEidaaoloearbûxylique-5, P.F. 295-300°C (avec décomposition).///'

* K

EXEMPIE 51

Composé B

49

On mélange ensemble intimement 1,88 g de monochlorhydrate d’acide diamino-3,4 benzoïque et 2,74 g de chlorure de n-hexadécanoyle 5 et on chauffe le mélange à 130°C pendant 2 heures. On refroidit ensuite le ns lange à la température ambiante et on le triture avec 100 ml d’eau, ce qui donne 0,1 g du chlorhydrate de l'acide n-penta-décyl-2 benzirnidazoleca.rboxylique-5, P.P. 295-300°C (avec décomposition).

EXEMPIE 52

10 Composé B

On traite une solution agitée de 9 S d’acide diamino-3,4 benzoïque dans 190 ml de diméthylformamide par 16,3 g de chlorure de n-hexadécanoyle pendant 30 minutes. On chauffe ensuite le mélange à reflux pendant 6 heures et on le verse dans 100 ml d’eau. On recueille 15 le solide et on le met en suspension dans 100 ml d’acide chlorhydrique dilué 2IJ. On recueille de nouveau le solide et on le lave à l’eau, ce qui donne 3 g du chlorhydrate de l’acide n-pentadécyl-2 benzimida-zolecarboxylique-5, P.F. 295-300°C (avec décomposition).

EXEMPIE 53

20 Composé B

On chauffe à 60°C une solution de 390 g de monohydrate d’acide pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 (préparé comme décrit ci-dessus dans l’exemple 12) dans un mélange de 2000 ml d’acétone et de 1000 ml d’eau, puis on la traite par une solution de 40 g d’hydroxyde 25 de sodium dans 50 ml d’eau. On agite le mélange pendant 1 heure en le * chauffant à reflux, puis on le refroidit à 0°C. On recueille le solide et on le recrisfallise à partir d’un mélange de 1000 ml d’acétone et de 500 ml d’eau, ce qui donne 3^5 g du monohydrate du n-pentadécyl-2/ . , bensimidasolecarboxylate-5 de sodium, P.F. au-dessus de 300°C avec//

30 décomposition. f/J

Composé IL

ff ff EXEMPLE 54 50

On traite une solution de 17,6 g d'acide bis(n-tétradécana-mido)-2,3 benzoïque dans 250 ml de méthyléthylcétone par 25 ml d'acide 5 chlorhydrique concentré (à 36,5 $ en poids/volurae ). On chauffe le mélange à reflue: pendant 5heures, puis on le refroidit et on le traite de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 15, ce qui donne 6,5 g du chlorhydrate de l'acide n-tridécyl-2 benzimidazole-carboxylique-1) sous forme d’un solide de couleur chamois, P.F. 192-10 200°C.

L'acide bis(n-tétradéeanamido)-2,5 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :

On traite une solution de 20 g d'acide diamino-2,3 benzoïque dans 200 ml de diméthylformamide, contenant 39*9 g de triéthylamine, 15 par 65,0 g de chlorure de n-tétradécanoyle. La vitesse d'addition du chlorure de n-tétradécanoyle est telle qu'elle permette à la température du mélange réactionnel de s'élever de la température ambiante jusqu'à 45-50°C. On agite ensuite le mélange pendant encore 2 heures et on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit.

20 On ajoute au mélange 20 ml de méthanol, on agite le mélange résultant pendant 20 minutes et ensuite on le traite par de l'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 $ en poids/volume) jusqu'à ce qu’il soit à pH 2. On verse le mélange résultant dans 1000 ni d'eau, on recueille le solide noir, on le lave à l’eau (2 fois 500 ml) puis par 500 ml d’éther de 25 pétrole (P.E. 60-30°C) chaud et on le recristallise finalement à partir d'éthanol, avec traitement au noir, ce qui donne 17,7 g d'acide bis(n-tétradécanamido)-2,3 benzoïque sous forme d'un solide de couleur chamois, P.F. 150-158°C.

EXEMPLE 55

30 Composé S

On chauffe à reflux pendant 5 heures une suspension de 2,0 g d'acide amino-3 he::aâécanamido-4 benzoïque dans 60 ml de méthyléthyl- / cétcne, contenant 1,5 ml d'acide chlorhydrique (concentration 36,5 %// en poids/volume). On recueille le solide résultant, on le lave par/Jf

Y

i 51 de l'éther de pétrole (P.E. 60-80°C) bouillant et on le recristallise à partir d'éthanol, ce qui donne 2,0 g du chlorhydrate de l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxy1ique-5 sous forme d'un solide blanc, P.F. 288-290°C (avec décomposition).

5 L'acide amino-3 n-hexadécanamido-4 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :

On hydrogène une solution de 22 g d'acide nitro-3 n-hexadécanamido-4 benzoïque dans 500 ml de n-butanol en la secouant en présence de 2,5 g de palladium sur noir à 5 % en poids, à 70°C et à 10 la pression atmosphérique pendant 6 heures, on filtre le mélange à chaud et on laisse refroidir le filtrat. On recueille le solide résultant et on le lave par 100 ml d’éthanol, ce qui donne 11,6 g d'acide amino-3 hexadécanamida-4 benzoïque sous forme d'un solide de couleur crème, P.F. l60~l62°C.

15 L'acide nitro-3 n-hexadécanamido-4 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :

Gn chauffe pendant 90 minutes à 97°C une solution de 18,2 g d'acide amino-4 nitro-3 benzoïque et de 33,0 g de chlorure d'hexa-décanoyle dans 100 ml de diméthylformamide. On refroidit la solution 20 puis en la verse sur 3CO g de glace pilée. On recueille le solide résultant, on le- lave à l'eau (3 fois 100 ml), on le sèche et on le recristallise à partir d'un mélange d’acétone et d'eau (5/l), avec traitement au noir, ce qui donne 31.»7 £ d'acide nitro-3 n-hexadécanamido-4 benzoïque scus forme d'un solide jaune pâle, P.F. 153-25 154°c.

EXEMPLE 56

Composé MM

On chauffe à reflux pendant 2 heures une suspension de 9,6 g de chlorhydrate d'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5 30 (préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 4) dans 75 ml de chlorure de thionyle.; On élimine l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous vide, ce qui laisse un solide brun. On triture ce solide avec 200 ml de toluène et on évapore le toluène sous vide. On ajoute / le résidu à une solution de 3,64 ml de triéthylamine dans 250 ml de *>/ 35 tert.-butanoi et on chauffe le mélange a reflux pendant 3 heures. Apri^ay f i.

> 52 refroidissement, on évapore l’excès de teit,-butanol sous vide et on met le résidu en suspension dans 150 ml d'acétate d'éthyle. On chauffe la suspension à reflux pendant 10 minutes et on la filtre à chaud. On refroidit le filtrat et on recueille le solide résultant. On lave ce 5 solide par de l'éthanol (2 fois 50 ml) puis par de l'éther diéthylique (2 fois 50 ml) et on sèche, ce qui donne 5,5 g du chlorhydrate du n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de tert.-butyle sous forme d’un solide blanchâtre, P.F. l65-l68°C.

EXEMPLE 57 10 e°mP°s é NI·!

On traite un mélange de 15 g de chlorure de n-pentadécyl-2 benzxmidazolecarbonyle-5 (préparé comme décrit ci-dessus dans l'exemple 44) et de JOO ml d'alcool allylique de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l’exemple 44, ce qui donne 10,4 g du chlorhydrate du 15 n-pentadécyl-2 ben"inùdazcleearboxylate-5 d'allyle sous forme d'un solide blanc, P.P. 196-200°C.

EXEMPLE 56

Compose M

A une solution agitée de 9,8 C de diamino-3,4 benzoate de 20 méthyle dans 200 ml de méthanol on ajoute une solution de 23,6 g d’acétate cuivrique dans 300 ml d’eau, suivie d’une solution de 10 g de n-décanal dans 40 ml de méthanol. On chauffe le mélange à reflux pendant i heure et on le laisse refroidir, puis on recueille le solide pourpre. On dissout ce solide dans 600 ml de méthanol aqueux à 75 % 25 en volumes et on fait passer de l'hydrogène sulfuré dans la solution jusqu'à ce que la. précipitation de sulfure de cuivre cesse. On recueille le sulfure de cuivre et on concentre le filtrat pour obtenir une huile rouge. On dissout cette huile dans 100 ml de méthanol contenant 15 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 $ en poids/volums) et 30on chauffe la solution à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on recueille le solide vert grisâtre et on le dissout dans 100 ml de tétrahydrcfuranne contenant 5 ffll d1 ammoniaque (concentration 35 % en poids), Gn dilue la solution avec 400 ml 5'eau et on recueille le r solide rose. On chromatographie ce solide sur de la silice avec, / 35comme éluant, un mélange (25/I en volumes) de chloroforme et de méthanolyy tf 55 > Λ

On dissout la substance isolée dans 25 ml de méthyléthylcétone et on ajoute 2,5 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 56,5 % en poids/volume), en agitant. On recueille le solide résultant et on le lave par de l’éther diéthylique (2 fois 50 ml), ce qui donne 5*3 g du chlorhydrate 5 du n-nonyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle sous forme d’un solide blanc, P.?. 234-237°C.(avec décomposition).

EXEMPLE 59

Composé PP

On ajoute en 20 minutes 120 ml d’acide chlorhydrique coneen-^0 tré (à 36,5 % en poids/volume) à une solution chauffée à reflux de 165,3 g d’acide bis(n-hexadécanamido)-2,3 benzoïque brut dans 1200 ml de méthyléthylcétone et on chauffe le mélange à reflux pendant 6 heures. On refroidit la solution résultante et on élimine le solvant par distillation sous vide. Après trituration du résidu avec 2000 ml d'eau, on 15 recueille le solide granuleux et on le lave par de l'éther de pétrole (P.E. 60-80°C) chaud (2 fois 500 ml), puis par de l’éther diéthylique (500 ml). On dissout ce solide dans 250 ml de méthyléthylcétone bouillante, on traite la solution par du noir et on la filtre à chaud. On évapore le filtrat sous vide, ce qui laisse un solide de couleur 20 chamois. Cn chromatographie ce solide sur de la silice avec, comme éluant, un mélange (9/1 en volumes) de chloroforme et de méthanol. On recristallise le produit résultant à partir d’acétate d’éthyle, ce qui donne 5*4 ε d'acide n-pentadéeyl-2 benzîmidazolecarboxylique-4 sous forme d’un solide de couleur chamois, P.F. i60-l66°C.

25 L’acide bis(n-hexadécanamido)-2,3 benzoïque utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :

On traite une solution de 40 g d’acide diamino-2,3 benzoïque dans 600 ml de diméthyïformamide, contenant 79*7 S (109*5 ml) de trléthylamine. par 144,5 g de chlorure de n~hexadécanoyle. La vitesse 30 d’addition est telle qu’elle permette à la température du mélange

réactionnel de s'élever de la température ambiante à 45-50cC. On agite ensuite le mélange pendant encore 3 heures et on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute ce mélange à 1200 ml d’eau contenant 50 ml d’acide chlorhydrique concentré (à 36,5 $/ 35 en poids/volume) et on recueille le solide résultant qu’on lave par //V

5½ » 1200 ml d’eau. On agite ce solide avec 4000 ml d’eau chaude (65°C) pendant JO minutes, on le recueille et on le sèche sous vide à "J0°C. le produit résultant, l’acide bis(n-hexadécanamido)-2,3 benzoïque, est utilisé sans autre purification dans la préparation ci-dessus.

* 5 Exemple de référence 1

On traite goutte à goutte une solution agitée de 152 g d’acide diamino-3,4 benzoïque dans 15ΟΟ ml de diméthylformamide, contenant 303 g de triéthylamine par 549,0 g de chlorure de n-hexadécanoyle, en 1 heure 1/2. La vitesse d’addition du chlorure de n-hexadécanoyle 10 est telle qu’elle permette à la température du mélange réactionnel de s’élever de la température amhiante à 35-^0°C, On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant encore 2 heures, puis on le verse dans 10 litres d’eau chaude maintenus à 70°C, contenant 150 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36,5 'p en poids/volume).

15 On recueille le solide résultant, ce qui donne bOO g d'acide bis(n-he-xadécan«mido)-j,4 benzoïque sous forme d'un solide de couleur chamois, P.F. 180-190°G, utilisable dans la préparation décrite ci-dessus dans l'exemple 15.

Exemple de référence 2 20 En procédant d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 38 pour la préparation de l’acide amino-4 n-nonadéca-nar.ido-3 benzoïque mais en remplaçant le chlorure de n-ncnadecanoyle par du chlorure de n-octanoyle, on prépare l'acide amino-4 n-octanamido-3 benzoïque sous forme- d'un solide blanchâtre, F,7. 202-203°C après 25 recristallisation à partir de méthanol.

Exemple de référence 3

En procédant d'une façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 36 Pour la préparation de l'acide amino-4 n-nonadéeana-raido-J benzoïque mais en remplaçant le chlorure de n-nonadecanoyle 30 par du chlorure de n-dodécanoyle, on prépare l’acide amino-4 n-dodé-/ canamido-J benzoïque sous forme d'un solide blanc, P.F. 183-185°Q* /

Exemple de référence 4 55

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple 58 pour la préparation de l'acide amino-4 n-nonadécana-mido-3 benzoïque mais en remplaçant le chlorure de n-nonadécanoyle par 5 du chlorure de n-octadécanoyle, on prépare l'acide anino-4 n-octadeeana-mido-3 benzoïque sous forme d'un solide brun clair, P.F. 185-l87°C après recristallisation à partir de méthyléthyleétone.

Exemple de référence 5

On traite goutte à goutte une solution de diamino-3,4 benzo-10 ate de méthyle (83,1 g) dans 900 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 50,8 g de triéthylamine, par 81,3 E de chlorure de n-oeta-noyle pendant 30 minutes à une température maintenue entre 5 et 8 °C.

On agite le mélange pendant encore 2 heures. On élimine le solide par filtration et on verse le filtrat dans Ç000 ml d'eau. On recueille le 15 solide résultant et on le recristallise deux fois à partir de méthanol, ce qui donne 65,5 g d’amino-4 n-octanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 120°C.

Exemple de référence 6

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus 20 dans l'exemple de référence 5 mais en remplaçant le chlorure de n-octa-noyle par du chlorure de n-dodécanoyle, on prépare l'amino-4 n-dodé-canamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanchâtre, P.F. 102-105°C après recristallisâtion à partir de méthanol.

Exemple de référence 7 25 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 5 mais en remplaçant le chlorure de n-octa-* noyle par du chlorure de n-tridécanoyle, on prépare l'amino-4 n-tridé- canamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide brun clair, 1 P.F. 101-104°c après recristallisation à partir de méthanol.

30 Exemple de référence 8

En procédant de façon semblable à celle décrite dans l'exemple de référence 5 mais en remplaçant le chlorure de n-octanoyle par du s chlorure de n-tétradéoanoyle, on prépare l'amino-4 n-tétradécanamido-3^ / benzoate de méthyle sous forme d'un solide brun clair, P.F, 108-10955 / 35 après recristallisation à partir de méthanol. / ta 0 56

Exemple de référence 9

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 5 mais en remplaçant le chlorure de n-octa-noyle par du chlorure de n-hexadécanoyle, on prépare l'amino-4 n-hexa-5 décanamido-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, F,F. 109-110°C après recristallisation à partir de méthanol.

Exemple de référence 10

On traite goutte à goutte une solution de 5 g de diaraino-3,4 benzoate de méthyle dans 50 ml de diméthylformamide, contenant 6,1 g 10 de triéthylamine, par une solution de 16,54 g de chlorure d'hexadéca-noyle dans 40 ml de diméthylformamide anhydre, en 5 minutes. On laisse la température s'élever de 20 à 50°C. On agite le mélange pendant encore 3 heures. On verse la suspension résultante dans 800 ml d'eau contenant 10 ml d'acide chlorhydrique concentré (à 36>5 en poids/vo-15 lume). On recueille le solide résultant et on le recristallise à partir d'un mélange (l/l) de chloroforme et d'acétone, ce qui donne 12,1 g de bis(n-hexaûéeanaraido)-p>4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F. 129-132°C, identique à la matière de départ utilisée dans l'exemple l6.

20 Exemple de référence 11

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de n-hexadécanoyle par du chlorure de n-octanoyle, on prépare le bis(n-neta-namido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P.F.

25 145-1Λ7°C après rccristallisation à partir d'acétone.

Exemple de référence 12 v En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de t n-hexadécanoyle par du chlorure de n-dodécanoyle, on prépare le 30 bis(n-dodécanamido)--3,4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide / blanchâtre, P.F, -129-1310C anrès recristallisation à partir d'acétone^/ 7 57

Exemple de référence 13

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus _ dans l’exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de n-hexa-décanoyle par du chlorure de n-tridécanoyle, on prépare le bis(n-tridé-5 canamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d’un solide blanc, P.F. 152-134°C après recristallisation à partir d'acétone.

Exemple de référence l4

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l’exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de n-hexa-10 décanoyle par du chlorure de n-tétradécanoyle, on prépare le bis(n-té-tradécanamido)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d’un solide blanc, P.F. 132-133°C après recristallisation à partir d’acétone.

Exemple de référence 15

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus 15 dans l’exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de n-hexa-décanoyle par du chlorure de n-octadécanoyle, on prépare le bis(n-octa-décanamldo)-3,4 benzoate de méthyle sous forme d’un solide blanc, P.F. 120°C après recristallisation à partir d’un mélange (l/l) d’acétone et de méthanol.

20 Exemple de référence 16

On traite 12,1 g d’acide amino-3 n-octanamido-4 benzoïque dans 200 ml de méthanol par une solution éthérée de diazométhane Jusqu'à ce que la réaction soit achevée jcomme on le constate par chromatographie en couche mince sur silice en utilisant comme éluant 25 un mélange (10/90/0,5) de méthanol, de chloroforme et d’acide acétique glacial^. On ajoute alors alors 0,2 ml d’acide acétique et on concentre - le mélange réactionnel sous pression réduite. On recristallise le solide résultant à partir d’acétate d’éthyle, ce qui dorme 9>2 g d'amino-3 / n-octanamldo-4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide de couleur/ 30 crème, P.F. 125-l51eC. ^ « 58

Exemple de référence 17 η

On hydrogène 25 g d'acide nitro-3 n-octanamido-4 benzoïque dissous dans 500 ml d’éthanol à 50°C en le secouant en présence de 2.5 g de palladium sur noir à 5 $ en poids, à 50°C et à la pression 5 atmosphérique pendant 3 heures. On filtre le mélange à chaud et on évapore le filtrat sous vide. On recristallise le résidu à partir d'un mélange (l/i) d'éthanol et d'eau, ce qui donne 8 g d'acide amino-3 n-octanamido-4 benzoïque sous forme d'un solide jaune, P.F. 155-156°C.

L'acide nitro-3 n-octanamido-4 benzoïque utilisé comme matière 10 de départ se prépare comme suit :

On traite à 97 °0 pendant 90 minutes une solution de 18,2 g d'acide amino-4 nitro-3 benzoïque et de 19,4 g de chlorure de n-octa-noyle dans 100 ml de diméthyiformamide anhydre. On refroidit la solution et on la verse sur 300 g de glace. On recueille le solide résul-15 tant et on le lave à l'eau (3 fois 100 ml), on le sèche et on le recristallise à partir d’un mélange (8/1 ) de méthanol et d'eau (avec traitement au noir), ce qui donne 22 g d'acide nitro-3 n-octanamido-4 benzoïque sous forme d'un solide jaune pâle, P.F. 153-15^°C.

Exemple de référence 18 20 On hydrogène 21 g d’acide nitro-3 n-dodécanamido-4 benzoïque dissous dans 500 ml d’acétate d’éthyle en le secouant en présence de 2.5 g de palladium sur noir à 5 % en poids, à 50°C et à la pression atmosphérique. On filtre le mélange résultant à chaud, ce qui donne un solide de couleur- crème par refroidissement. On recristallise ce 25 produit à partir de méthanol, ce qui donne 7j4 g d’acide amino-3 n-dodé-canamido-4 benzoïque sous forme d’un solide beige, P.F. 153-160°C.

^ Exemple de référence 19 * * En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus “· dans l'exemple de référence 5 mais en remplaçant le chlorure de n-octa- , , 30 noyle par du chlorure de n-décanoyle, on prépare 1'amino-4 n-décanami- / do-3 benzoa.te de méthyle souk forme d'un solide blanc, P.F. 96-100°C/y i 59

Exemple de référence 20

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans 1* exemple de référence 10 mais en remplaçant le chlorure de n-hexa-décanoyle par du chlorure de n-déeanoyle, on prépare le bis(n-décana-5 raido )-3,4 benzoate de méthyle sous forme d’un solide blanc, P.F. 139“ l4l°C après recristallisation à partir d'éthanol.

Exemple de référence 21

On traite goutte à goutte, en 5 minutes, une solution agitée de 10 g d’acide dlamine-3*4 benzoïque dans 100 ml de diméthylformamide 10 anhydre, contenant 28 g de carbonate de potassium, par une solution de 33,1 g de chlorure de n-cîodécanoyle dans 30 ml de diméthylformamide anhydre. On laisse la température d'élever de 20 à 50°C. On agite le mélange pendant encore 3 heures. On filtre la suspension résultante et on verse le filtrat dans 700 ml d’eau contenant 10 ml d'acide ehlo-15 rhydrique (à 36,5 % en poids/volume). On recueille le solide résultant et on le reeristallise à partir d’acide acétique glacial; on lave ensuite le produit à l'eau et on le recristallise à partir de méthyl-éthylcétone, ce qui donne 12,5 E d’acide bis(n-dodéeanamido)-3,4 benzoïque sous forme d’im solide blanc, P.F. 195"197°0.

20 Exemple de référence 22

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l’exemple de réference 21 mais en remplaçant le chlorure de n-do-décanoyle par du chlorure de n-hexadéeanoyle et le carbonate de potassium par du carbonate de sodium, on prépare l'acide bîs(n-hexadécana-25 mido)-3,4 benzoïque sous forme d’un solide blanc, F.F. 198-202°C après des recristallisations successives à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthyicétone.

* Exemple de référence 23 ' En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus 30 dans l’exemple de référence 21 mais en remplaçant le chlorure de n-do-décanoyle par du chlorure de n-oetanoy?j.e, on prépare l’acide bis(n-octa-namido)-3,4 benzoïque sous forme d’un solide blanc, P.F. 195-197°C / après des recristallisations successives à partir d’acide acétique^ glacial et de méthyléthyicétone. (_Jf

Exemple de réference 24 •r 6o

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l’exemple de référence 21 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par· du chlorure de n-tétradéeanoyle, on prépare 5 l’acide bis(n-tétradécanamido)-3,4 benzoïque sous forme d'un solide blanc, P. F. 201-206°C après des recristallisations sucessi-ves à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthylcétone.

Exemple de référence 2p

On hydrogène 21 g de n-dodécanamido-4 nitro-3 benzoate 10 de méthyle dissous dans 500 ml d’acétate d'éthyle à 50-55°C en le secouant en présence de 2,0 g de palladium sur noir à 5 /J sn poids, à 60°C et à la pression atmosphérique pendant 2 heures. On filtre le mélange à chaud et on laisse refroidir le filtrat. On recueille le solide pour obtenir 1*1,1 g à'amino-3 n-docécanamido-4 15 benzoate de méthyle sous ferme d’un solide blanc, P. F. 134-137°C.

Le n-dodécanamid o-4 nitro-3 benzoate de méthyle utilisé comme matière de départ se prépare comme suit :

On chauffe 19,6 g d'aminc.-4 nitro-3 benzoate de méthyle et 23 g de chlorure de n-dodécanoyle dans 100 ml de diméthylforma-20 mide pendant 2 heures 1/2 à 9?°C, en secouant de temps en temps.

On verse 1ε solution résultante Sur 300 g de glace pilée, on recueille le solide et on le recristallise à partir d'un mélange (5/1) de méthanol et de chloroforme, ce qui donne 31 g de n-dodé-canamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide jaune, 25 P. F. 75-80ÔC.

L'amino-4 nitro-3 benzoate de méthyle se prépare comme suit :

On ajouts 70 g d'acide amino-4 nitro-3 benzoïque à une " solution d'HCl anhydre dans du méthanol (faite à partir de 78 g de 3° chlorure d'acétyle et de 3OO ml de méthanol anhydre). On chauffe le mélange résultant à reflux pendant 10 heures, on le refroidit dans de la glace et on recueille le solide, ce qui donne é2 g / d'amino-4 nitro-3 benzoate de méthyle sous forme d'un solide jaune// P. F. 195-195 °C » // 1/

Exemple de référence 26 61

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 25 pour la préparation de l'amino-3 n-dodécanamido-4 benzoate de méthyle mais en remplaçant le n-dodé-5 canamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle par du n-hexadécanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle, on prépare l'amino-3 n-hexadécanamido-4 benzoate de méthyle sous forme d’un solide blanc, F. F. 135“137°c· . Exemple de référence 27

En procédant de- façon semblable à celle décrite ci-dessus 10 dans l'exemple de référence 25 pour la préparation de l*araino-2 n-dodécanamido-4 benzoate de méthyle mais en remplaçant le n-dodéca-naraido-4 nitro-3 benzoate de méthyle par du n-déeanamido-4 nitro-3 benzoate de méthyle, on prépare l'amino-3 n-décanamido-4 benzoate de méthyle sous forme d'un solide blanc, P. F. 131-133°C.

15 Exemple de référença 28

On traite goutte à goutte une solution agitée de 8..4 g d'acide diamino-3,4 benzoïque dans 100 ml de diméthylformamide anhydre, contenant 15,27 g de carbonate de potassium, par une solution de 15,17 g de chlorure de n-hexadécanoyle dans 30 ml de 20 diméthylformamide anhydre, en 30 minutes, à 0°-5°C. On agite le mélange pendant encore 2 heures à 0°-5°C et on le laisse se réchauffer à la température ambiante en 70 minutes.

On verse ensuite la solution dans 700 ml d'eau contenant 10 ml d'acide chlorhydrique (à 36,5 ^ poids/vclume ), 25 On recueille le solide, on le chauffe avec 300 ml d'acétone à 50eC et on le recristallise à partir de méthyléthylcétone, ce qui donne 9*4 g d'acide amino-4 n-hexadécanamido-3 benzoïque sous forme d'un solide blanc, P. F. 197-199“C.

’ Exemple de référence 29 30 En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l'exemple de référence 21 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-déeanoyle, on prépare l'acide - bis (n-decanamidobenzoïque sous forme d'un solide blanc, / P.F. 194-196eC après des recristallisations successives à partir d'a^/ 35 eide acétique glacial et de méthyléthylcétone. fi/ ψ

Exemple de référence 3° 62

En procédant de façon semblable à celle décrite ci-dessus dans l’exemple de référence 21 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-tridécanoyle, on prépare l'acide 5 bfe (n-tridécanamido}-3,4 benzoïque sous forme d’un solide blanchâtre, P.P. 192-194°C après des recristallisations successives à partir d’acide acétique glacial et de méthyléthyleétone.

Exemple de référence 31 'v 1 11 ^--1

En procédant de façon semblable a celle décrite ci-dessus 10 dans l'exemple de référence 21 mais en remplaçant le chlorure de n-dodécanoyle par du chlorure de n-octadécanoyle, on prépare l'acide dis (n-octadécanaraido)-3,4 benzoïque sous forme d'un solide blanc, P.F. 193-196°C après des recristallisations successives à partir d'acide acétique glacial et de méthyléthyleétone.

15 La présente invention englobe dans son domaine les com positions pharmaceutiques qui contiennent au moins un des composés de formule générale (i) ou un de leurs sels pharmaeeutlquement acceptables, en association avec un support ou un enrobage phar-maceutiquement acceptables. En pratique clinique, les composés de 20 la présente invention peuvent être administrés par voie parentérale, mais on préfère les administrer par voie rectale ou, mieux, par voie orale.

Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres et les granu-25 lés. Dans d-s telles compositions, un ou plusieurs des composés ^ actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que * l'amidon, le sucrose ou le lactose. Ces compositions peuvent aussi ' . contenir, comme c’est de pratique courante, des substances addiy' tienne lie s autres que les diluants inertes, par exemple des/)/ 30 lubrifiants tels que le stéarate de magnésium.

i f 63 ♦

Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant les diluants inertes couramment utilisés dans la technique, tels que l'eau et l'huile 5 de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent contenir des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de v 10 matière ingérable, telle que la gélatine, contenant une ou plu sieurs des substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.

Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions 15 stériles aqueuses, hydro-organiques et organiques. Comme exemples de solvants ou de milieux de suspension organiques, on peut citer le propylbne-giycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi 20 contenir des adjuvants tels que des stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants.

On peut stériliser ces compositions, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. On peut 25 aussi les fabrique:?· sous la forme de compositions solides stériles qu'on peut dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu injectable stérile.

Les compositions solides pour l'administration rectale ^ comprennent les suppositoires préparés selon les méthodes connues - et contenant un ou plusieurs des composés de formule (l) ou un de 1 : leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions / selon l'invention peut varier, mais il est nécessaire qu'il cons-W' y c 64 titue une proportion telle qu’on puisse obtenir un dosage convenable. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en meme temps. La dose à employer sera déterminée par le médecin, et dépend de l'effet thérapeutique dé-5 siré, du mode d'administration et de la durée du traitement, ainsi que de l'état du patient. Chez l'adulte, les doses sont généralement situées entre 0,1 et 50 mg par kg de poids corporel et par jour, en administration orale. Par exemple, comme agent hypo-lipidémique et antiathérome et dans les maladies cardiovaseulaires 10 associées, entre 1Û et 50 mg par kg de poids corporel et par jour, en administration orale ; dans le traitement du diabète, entre 5 et 40 mg par kg de poids corporel et par jour, en administration orale ; et dans le traitement de l'arthrite et des maladies associées, entre 0,1 et 10 mg par kg de poids corporel et par jour, en adminis-15 tration orale.

L'exemple qui suit illustre les compositions pharmaceutiques selon la présente invention EXEMPLE 60

On prépare selon la méthode usuelle des capsules de taille 20 n°2 en gélatine, contenant chacune : n-pentadécyl-2 benzimïdazolecarboxylate-5 de sodium 20 mg lactose 100 mg amidon 60 mg 25 dextrine 40 mg , stéarate de magnésium 1 mg / Ï v.

L v

Claims (10)

1. Dérivés du benzimidazole ayant la formule générale : R^OOC__ J ^~R2 (1) H dans laquelle représente un atome d1hydrogène, un groupe alcoyle 5 à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de meme type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy conte-nant de 2 à 7 atomes de carbone) et R représente un groupe alcoyle 10 à chaîne droite ou ramifiée contenant de 7 à 20 atomes de carbone, le groupe R^OOC- étant attaché à la position 4 ou 5 du système annulaire benzimidazolique, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés.

2. L'aide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, 15 l'acide n-undécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, le n-pentadécyl-2 benzimidazolecarb.oxylate-5 de n-butyle, le n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de dihydroxy-2,p propyle-1, l'acide n-tridécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, l'acide n-dodécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, 20 l'acide (tétradécyl-2)-2 benzimidazolecarboxylique-5-(RS), l'acide n-hexadéeyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, ^ l'acide n-octadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, L-p , l'acide n-heptadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, le n-heptyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, 25 le n-pentadécyl-2 benzimidazoleearboxylate-5 de méthyle, le n-undécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, le n-tridécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, / le n-dodécyl-2 benzîmidazolecarboxylate-5 de méthyle, // Y c 66 * le n-décyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, l'acide n-décyl-2 benzimidazoleearboxylique-5, le n-heptadécyl-2 benzimida2olecarboxylate-5 de méthyle, le n-nonyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, * 5 l'acide n-nonyl-2 bensimidazolecarboxylique-5, l'acide n-heptyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, l'acide n-tétradécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, l'acide n-octyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, . le n-tétradécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, 10 le n-hexadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, le n-eicosyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, l'acide n-eicosyl-2 benzimidazolecarboxylique-5* le n-nonadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de méthyle, l'acide n-nonadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-5, 15 l'acide (tridécyl-^)-2 benzimidazolecarboxylique-5-(RS), l'acide (tridéoyl-7)-2 benzimidazolecarboxylique-5, l'acide (tridécyl-5)-2 benzimidazolecarboxylique-5-(RS), le n-pentadeeyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 d’éthyle, le n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de n-hexyle, 20 le n-pentadécyl-2 bcnz i mi d az olecarboxylate-5 d'isopropyle, le n-octadécyl-2 benzimirîazclecarboxylate-5 de méthyle, le n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de pivaloyloxyméthyle, l'acide n-tridéeyl-2 benzimidazolecarboxylique-4, le n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 de tert.-butyle, 25 le n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylate-5 d'allyle, l'acide n-pentadécyl-2 benzimidazolecarboxylique-4, et les sels pharmaee utiquement acceptables de ces composés,

5. Procédé de préparation d'un dérivé du benzimidazole _ selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on cyclise un com- 30 posé de formule générale : ^ NHCOR2 / R^OOC —Ç— jj (il)/il Il 2 ί 67 dans laquelle R° représente un atome d'hydrogène ou un groupe -COR , 1 2 et R et R sont tels que définis dans la revendication 1.

4. Procédé selon la revendication 3j caractérisé en ce que la cyclisation du composé de formule générale (il) se fait, de - 5 préférence à température élevée, par réaction avec un acide miné ral en présence d'eau et au sein d'un solvant organique.

5. Procédé selon la revendication 3, R° représentant un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que la cyclisation du composé de formule générale (II) se fait par réaction avec un acide or- 10 ganique dans de l'eau ou un solvant organique, de préférence à température élevée.

6. Procédé selon la revendication 3* caractérisé en ce que la cyclisation du composé de formule générale (il) se fait soit en l'absence d'un solvant organique et à température élevée, soit 15 en présence d'eau et d'un acide minéral et au sein d'un solvant organique convenable.

7. Procédé de préparation d'un dérivé du benzimidazole selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale :

20 R100C_]_ l| (V) xA1#2 (dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication l) avec un composé de formule générale : R2CH0 (VI) *- (dans laquelle R est tel que défini dans la revendication l) et 'v 25 un sel de cuivre II en présence d'un milieu solvant hydro-organique inerte, entre la température ambiante et la température de reflux / du mélange réactionnel, puis on transforme le sel de cuivre résuly?/ ψ 68 * * * ^ T tant en le composé correspondant de la formule générale représentée dans la revendication 1.

8. Procédé de préparation d'un dérivé du benzimidazole A selon la revendication 1 dans lequel Fr" représente un atome d'hy-5 drogène, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un ester correspondant de la formule générale représentée dans la revendication 1 et dans laquelle représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi 10 le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoyloxy contenant de 2 à 7 atomes 2 de carbone, et R est tel que defini dans la revendication i.

9. Procédé de préparation d'un dérivé du benzimidazole λ selon la revendication l dans lequel R représente un groupe al-15 coyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants de même type choisis parmi le groupe hydroxy, les groupes alcényles contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les groupes alcanoy- 2 loxy contenant de 2 a 7 atomes de carbone et R est tel que 20 défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie un acide carboxyliqus correspondant de la formule générale représentée dans la revendication 1 et dans laquelle représente un atome d'hydrogène et R est tel que défini dans la revendication 1. 25 10, Procédé selon l'une quelconque des revendications J à 9 suivi de l'étape de transformation, par des méthodes connues, d'un dérivé du benzimidazole ainsi obtenu, de la formule générale représentée dans la revendication 1, en un de ses sels pharmaceu-tiquement acceptables. j50 11. Compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre d'ingrédient actif, au moins un dérivé du benzimidazole selon la revendication i, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques. Dessins : .......planches 6¾........pages dont.......À.......page ds garde .....Lb.......pages de description ...........ît......pages de revendications ............abrégé descriptif^ . « 1 mm »nxiK? ^ / L·