FR2556723A1 - Nouveaux derives de la pyrazolo (1,5-a) pyridine, leur preparation et les compositions therapeutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
NOUVEAUX DERIVES DE FORMULE I DANS LAQUELLE R COOH, ALCOYLOXYCARBONYLE, CONH, ALCOYLCARBAMOYLE OU DIALCOYLCARBAMOYLE, RHALOGENE, ALCOYLE, CN, ALCOYLOXYCARBONYLE, COOH, CONH, ALCOYLCARBAMOYLE, DIALCOYLCARBAMOYLE, NO, OH, ALCOYLOXY, ARYLOXY, ARALCOYLE, CF, ALCOYLTHIO, ALCOYLSULFINYLE, ALCOYLSULFONYLE, ARYLTHIO, ARYLSULFINYLE, ARYLSULFONYLE, ALCANOYLE, AROYLE OU ARYLE, OU UN RADICAL AMINO QUI PEUT ETRE SUBSTITUE PAR UN OU DEUX RADICAUX CHOISIS PARMI LES RADICAUX ALCOYLE ET ARYLE ET N0, 1, 2, 3 OU 4, LE CAS ECHEANT LEURS SELS, SOUS RESERVE QUE : I. R ALCOYLCARBAMOYLE QUAND N 0, II.R SOIT DIFFERENT DE DIALCOYLCARBAMOYLE QUAND N 1 ET R CH, III.R SOIT DIFFERENT DE COOH OU COOCH QUAND N 1 ET R CH EN POSITION 7, IV.R SOIT DIFFERENT DE DIMETHYLCARBAMOYLE QUAND (R) OCH OU TERT-BUTYLE EN POSITION 5 OU DEUX RADICAUX METHYLE EN POSITION 6 ET 7. CES PRODUITS SONT UTILES DANS LE TRAITEMENT DE L'ARTHRITE ET MALADIES AUTO-IMMUNES APPARENTEES.
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la
pyrazolopyridine thérapeutiquement actifs, leurs procédés de prépa-
ration et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les dérivés de la pyrazolopyridine selon l'invention sont les composés de formule générale: R1 Y, (R 2)n- i t A(I dans laquelle R1 représente un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, R2 représente un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, ou un radical alcoyle, cyano, alcoyloxycarbonyle, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, nitro, hydroxy, alcoyloxy, aryloxy, aralcoyle, trifluorométhyle, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, arylthio, arylsulfinyle, arylsulfonyle, alcanoyle, aroyle ou aryle, ou un radical amino qui peut être substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alcoyle et aryle et n représente le nombre 0, 1, 2, 3 ou 4, de préférence 1 ou 2, et, le cas écheant leurs sels pharmatiquement acceptables, par exemple lorsque R1 et/ou R2 représentent un radical carboxy, leurs sels, plus spécialement les sels alcalins comme le sel de sodium, sous réserve que: i) R1 soit un radical alcoylcarbamoyle lorsque n est égal à zéro, ii) R1 soit différent d'un radical dialcoylcarbamoyle lorsque n est égal à 1 et R2 est un radical méthyle, iii) R1 soit différent d'un radical carboxy ou éthoxycarbonyle lorsque n est égal à 1 et R2 représente un radical méthyle en position 7, et iv) R1 soit différent de diméthylcarbamoyle lorsque (R2)n
représente un radical méthoxy ou tert-butyle en posi-
tion 5 ou deux radicaux méthyle en position 6 et 7.
Lorsque n représente 2, 3 ou 4, les substituants R2
peuvent être les mêmes ou être différents.
Les radicaux aryle et portions aryle entrant dans la définition de R2 sont de préférence les radicaux phényle qui peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi, par exemple, les atomes d'halogène et les radicaux alcoyle, alcoyloxy, nitro et trifluorométhyle. Les radicaux alcoyle et portions alcoyle entrant dans les définitions de R1 et R2 peuvent être en chaîne droite ou ramifiée et contenir jusqu'à 6 atomes de carbone. Lorsque le contexte le permet,
il est bien entendu que, lorsque dans la présente description on se
réfère aux composés de formule générale (I), on se réfère également
aux sels sus-mentionnés.
Les produits ont des propriétés pharmacologiques remarqua-
bles, en particulier des propriétés qui permettent d'envisager une utilité dans le traitement des maladies arthritiques et maladies
autoimmunes apparentées telles que arthrite rhumatolde, ostéoarthri-
tes, maladies du type arthrites séronégatives telles que la spondy-
larthrite ankilosante, l'arthrite psoriatique et l'arthropathie entéropathique, les affections du tissu conjonctif telles que lupus
érythémateux et polymyosite, et la tendance aux rejets de trans-
plants. En particulier, dans les essais de laboratoire, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs dans l'inhibition de
la détérioration des articulations des membres chez les rongeurs.
Ces résultats sont particulièrement importants du fait que les produits habituellement employés dans le traitement des maladies arthritiques sont avant tout des anti-inflammatoires et qu'ils ne
possèdent pas la capacité d'inhiber la détérioration des articula-
tions. De plus, les produits de formule générale (I) présentent de façon surprenante des propriétés pharmacologiques supérieures à
celles des produits de structure proche auxquels on les compare.
Les propriétés bénéfiques des produits de formule générale (I) sont renforcées par le fait qu'ils ne manifestent qu'une très
faible toxicité chez les mammifères.
Les classes préférées de composés de formule (I) compren-
nent celles dans lesquelles R1 représente un radical dialcoylcarba-
moyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone (tel que diméthylcarba-
moyle) et celles dans lesquelles R2 représente un radical alcoyle
(tel que méthyle, éthyle ou tert-butyle), alcoyloxy (tel que métho-
xy), phényle, cyano, ou alcoyloxycarbonyle (tel que éthoxycarbony-
le).
Les composés de formule générale (I) qui sont particu-
lièrement importants sont les suivants: - Ethoxycarbonyl-3 phényl-5 pyrazolo[1,5-a] pyridine AA - Acide phényl-5 pyrazolo[1,5-a] pyridinecarboxylique-3 AB
- ( N, N-diméthylcarbamoyl)-3 phényl-5 pyrazolo-
[1,5-a] pyridine AC - Acide diméthyl-5,7 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 AD - Diméthyl-5,7 ( N, N-diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo[1,5-a] pyridine AE
- Acide méthoxy-5 méthyl-7 pyrazolo [1,5-a] pyridine-
carboxylique-3 AF - ( N, N-diméthylcarbamoyl)-3 méthoxy-5-méthyl-7 pyrazolo[1,5-a]pyridine AG - ( N-propylcarbamoyl)-3 phényl-5 pyrazolo [1, 5-a] pyridine AH - ( N, N-diéthylcarbamoyl)-3-phényl-5 pyrazolo[1,5-a] pyridine AI - Cyano-5 méthoxycarbonyl-3 pyrazolo[1,5-a] pyridine AJ Bis(méthoxycarbonyl)-3,5 pyrazolo[1,5-a] pyridine AK - Acide méthoxy-5 pyrazolo[1,5-a]pyridinecarboxylique-3 AL - tert-Butyl-5 éthoxycarbonyl-3 pyrazolo[1,5-a] pyridine AM - Acide tert-butyl-5 pyrazolo[1,5-a] pyridinecarboxylique-3 AN - Acide diméthyl-6,7 pyrazolo[1,5-a] pyridinecarboxylique-3 AO - Diméthyl-5,7 méthoxycarbonyl-3 pyrazolo[1,5-a] -pyridine AP
- Ethoxycarbonyl-3 méthoxy-5-méthyl-7 pyrazolo-
[1,5-a] pyridine AQ - Méthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 pyrazolo[1,5-a] pyridine AR -saide-z aDueaxig ap saldmaxe la saldmaxa sal suep saiazoop sapoqigmsel iuoTquauF aluasazd el ap anbT;sFia3ez1D ap a gz Z SZ e 'aIduaxa zed 'sanuuoz sapoql9a sap uoizezdepe no uoTeaTIddu avd sazedaid a9xJ iuaAnad (I) aIelzua2 alnm o; ap sasodmoz sae
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SV auTpTzúd [8- cIIoTozuaKd ú-IúuoqjvzXxoqla, ç-tAxoqzaR -
Ainsi, selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R2 et n sont définis comme précédemment sont préparés par action d'une solution d'un composé de formule générale: i(R 2)n I
N-NH2 (X)
dans laquelle R2 et n sont définis comme précédemment et X1 repré-
sente un anion tel que l'ion iodure ou mésitylènesulfonate, dans un solvant organique convenable tel que la N,N-diméthylformamide, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium anhydre, suivie de l'action d'un composé de formule générale:
H-C = C-COOR3 (III)
dans laquelle R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6
atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical carboxy et R2 et n sont définis comme précédemment, sont préparés par hydrolyse des composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie
alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou rami-
fiée et R2 et n sont définis comme précédemment, par exemple par traitement avec un alcali aqueux, comme une solution aqueuse de soude ou de potasse, suivi d'un traitement avec un acide aqueux tel
que l'acide chlorhydrique dilué.
Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical carbamoyle, alcoylcarbanmoyle ou dialcoylcarbamoyle dans lesquels les parties alcoyle contiennent I à 6 atomes de carbone en
chaîne droite ou ramifiée et R2 et n sont définis comme précédem-
ment, sont préparés à partir des composés de formule générale (I)
dans laquelle R1 représente un radical carboxy ou un radical alcoyl-
oxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée par application ou adaptation des
méthodes connues.
Selon un aspect de l'invention, un composé de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical carboxy et R2 et n sont définis commrne précédemment est converti par application ou adaptation de méthodes connues en halogènure d'acide correspondant ou en anhydride d'acide correspondant, de formules respectives (IV) et (V):
COX2 CO 0
(Ri 2) rf 4 2 n7i-+ j2
(IV) (V) -
dans lesquelles X2 représente un atome d'halogène tel que le chlore et R2 et n sont définis comme précédemment, lequel composé est ensuite mis à réagir avec un composé de formule générale: R /4
RN (VI)
dans laquelle R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone en chalne droite ou ramifiée. De préférence, la réaction est effectuée dans un solvant organique tel que l'éthanol, de préférence en dessous de la
température ambiante, par exemple entre 0 et 10 C.
Selon un autre aspect de l'invention, un composé de
formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical aleoylo-
xycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone
en chaîne droite ou ramifiée et R2 et n sont définis comme précé-
demment est mis à réagir directement avec un composé de formule
générale (VI) dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédem-
ment, éventuellement dans un solvant tel que l'éthanol, de préf é-
rence en appareillage scellé.
Selon une autre caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R2 et n sont définis comme précédemment sont préparés par estérification de composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical carboxy et R2 et n sont définis comme précédemment, par application ou adaptation de méthodes connues pour estérifier un acide carboxylique, par exemple par action d'un dérivé de formule générale (IV) ou (V) dans lesquels X2, R2 et n sont définis comme précédemment, avec un alcool de formule générale:
R6OH (VII)
dans laquelle R6 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6
atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
Les composés de formule générale (I) peuvent également être préparés par conversion d'autres composés de formule générale (I), par modification de la ou des entités (R2)n, par exemple comme suit: 1) Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente au moins un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, R1, n et tout autre substituant R2 étant définis comme précédemment, et les composés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un radical carboxy, R1, net tout autre substituant R2étant définis comme précédemment, peuvent être interconvertis par application ou adaptation de méthodes décrites précédemment pour l'interconversion de composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyloxycarbonyle et de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy, R2 et n étant
définis comme précédemment.
2) Selon une autre caractéristique de la présente inven-
tion, les composés de formule générale (I) dans laquelle R2 repré-
sente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en cha ne droite ou ramifiée, R1, n et tout autre substituant R2 étant définis comme précédemment, peuvent être prépares par hydrolyse de composés de formule générale (I) dans
laquelle R2 représente un radical cyano, R1, n et tout autre substi-
tuant R étant définis comme précédemment, par exemple par action d'un alcali aqueux tel qu'une solution aqueuse de soude ou de potasse, en présence d'un alcool approprié de formule générale (VII) dans laquelle R6 est défini comme précédemment, de préférence R6
étant un radical méthyle ou éthyle.
Les sels mentionnés précédemment pour certains composés de formule générale (I) sont préparés par application ou adaptation de méthodes connues en soi, par exemple par réaction du composé parent de formule générale (I) avec un hydroxyde, un carbonate ou de préférence un bicarbonate de métal alcalin, en milieu aqueux ou hydro-organique, suivie de l'isolement du sel par les méthodes
connues en soi.
Par "méthodes connues" telles qu'utilisées dans la présen-
te description, on entend les méthodes déjà utilisées ou décrites
dans la littérature.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule générale (I) et les exemples de référence
illustrent la préparation des intermédiaires.
EXEMPLE 1
Composé AA une solution agitée de 2 g d'iodure d'amino-1 phényl-4 pyridinium dans 20 cm3 de N,N-diméthylformamide est traitée avec 1,01 g de carbonate de potassium anhydre à température ambiante puis, après 30 minutes, avec 1,31 g de propiolate d'éthyle que l'on ajoute goutte à goutte. Le mélange est agité pendant encore une heure puis est jeté dans 75 cm3 d'un mélange de glace et d'eau et extrait à l'éther diéthylique. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et évaporé. On obtient ainsi un résidu rouge sombre. Une partie de ce résidu est triturée avec de
l'éther de pétrole (P. E.: 40-60 C) puis est soumis à une chromato-
graphie sur gel de silice, en éluant avec du chloroforme. Le produit est ensuite recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsi l'éthoxycarbonyle-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine, sous forme
d'aiguilles blanches fondant à 96-97 C.
EXEMPLE 2
Composés AB, AC, AD, AE, AF, AH et AI Une suspension de 1 g d'éthoxycarbonyl-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine (préparée comme décrit à l'exemple 1) dans 5 cm3 d'éthanol est traitée avec une solution de 0,4 g de potasse dans 2 cm3 d'eau puis est chauffée à reflux pendant 45 minutes. La solution limpide est jetée dans 50 cm3 d'eau et lavée avec 3 fois
15 cm3 d'éther diéthylique. La solution aqueuse est ensuite acidi-
fiée à pH 1 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concen-
trée. Le précipité blanc obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau et recristallisé dans un mélange de N,N-diméthylformamide et d'eau. On obtient ainsi 0,45 g d'acide phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3, sous forme d'un solide blanc fondant à
252-254 C (avec décomposition).
Une suspension de 1,54 g d'acide phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 (préparé comme décrit ci-dessus) dans 40 cm3 de méthanol anhydre bouillant est traitée avec une solution de 0,36 g de potasse dans 8 cm3 de méthanol anhydre. La solution limpide obtenue est évaporée à sec sous pression réduite et le
solide obtenu est mis en suspension dans 50 cm3 de toluène anhydre.
La suspension agitée est traitée avec 1,43 cm3 de chlorure d'oxalyle à température ambiante et, après 30 minutes, le mélange est traité avec 4 gouttes de pyridine anhydre puis agité la nuit. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi 0,9 g de chlorure de l'acide phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 qui est utilisé sans autre purification dans
les synthèses ultérieures.
Une solution agitée de 0,9 g de chlorure de l'acide phényl-5 pyrazolo [1, 5-a] pyridinecarboxylique-3 dans 25 cm3 de dichlorométhane est traitée à 0 C par 12 cm3 d'une solution à 33 % (poids/volume) de diméthylamine dans l'éthanol. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est laissé revenir à température ambiante et maintenu à température ambiante pendant une nuit. Le mélange est ensuite lavé à l'eau et la solution organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré avec de l'éther de pétrole (P. E.: 40-60 C) puis
recristallisé dans un mélange de tétrachlorure de carbone et d'hexa-
ne. On obtient ainsi 0,3 g de (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine, sous forme d'un solide blanc fondant à
88-900C.
En opérant de manière analogue, mais en remplaçant l'étho-
xycarbonyl-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine, utilisée comme matière première, par les quantités appropriées de diméthyl-5,7 méthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine et d'éthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 méthyl-7 pyrazolo [1,5-a] pyridine, préparés comme décrits à l'exemple 9, ont été préparés respectivement:
- l'acide diméthyl-5,7 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxy-
lique-3 fondant à 167-170 C (avec décomposition), - l'acide méthoxy-5 méthyl-7 pyrazolo [1,5-a] pyridine carboxylique-3 - la diméthyl-5,7 (N,Ndiméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine fondant à 124-127 C (sous réserve d'avoir été chromatographié sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle et d'avoir été recristallisé dans le cyclohexane), et la (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 méthoxy-5 méthyl-7 pyrazolo [1,5-a] pyridine, fondant à 126-129 C (après recristallisation dans l'hexane).
En opérant à nouveau de manière analogue mais en rempla-
çant la diméthylamine, utilisée comme matière première, par les quantités appropriées de propylamine et de diéthylamine, ont été préparées respectivement: - la (N-propylcarbamoyl)-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine fondant à 132-133 C (après chromatographie sur gel de
silice en gluant avec de l'acétate d'éthyle).
- la (N,N-diéthylcarbamoyl)-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine, fondant à 102-103 C (après chromatographie sur gel de
silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle).
EXEMPLE 3
Composé AJ
Une solution refroidie à 0 C de 0,64 g de mésitylènesulfo-
nate d'amino-1 cyano-4 pyridinium (préparé comme décrit à l'exemple de référence 1) dans 5 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est traitée avec 0,41 g de carbonate de potassium anhydre et 0,34 g de propiolate de méthyle puis agitée à 0 C pendant 30 minutes à température ambiante pendant 5 heures et laissée au repos pendant une nuit à température ambiante. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu est trituré avec 25 cm3 de chloroforme. L'insoluble est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est soumis à une chromatographie sous pression moyenne en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 80 mg de cyano-5
méthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine fondant à 184-186 C.
EXEMPLE 4
Comnposé AK
Une solution de 25 mg de cyano-5 méthoxycarbonyl-3 pyrazo-
lo[1,5-a] pyridine (préparé comme décrit à l'exemple 3) dans 3 cm3 de méthanol contenant 5 gouttes d'une solution aqueuse 2 N de soude est chauffée à reflux pendant 3 heures puis est évaporé à sec sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans 3 cm3 d'eau et la solution
est acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concen-
trée. Le précipité formé est séparé par filtration et soumis à une
chromatographie sous pression moyenne, en éluant avec du chlorofor-
me. On obtient ainsi le bis-(méthoxycarbonyl)-3,5 pyrazolo [1,5-a] pyridine: Spectre de masse: 234 Spectre de R.M.N. (Diméthylsulfoxyde deutéré): ô = 3,90;
3,98; 7,52; 8,62; 8,66 et 9,04 p.p.m.
EXEMPLE 5
Composé AL Une suspension de 1,89 g de méthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine (préparé comme décrit à l'exemple 9) dans 21 cm3 de méthanol est traitée avec une solution de 1,56 g de potasse dans 2, 2 cm3 d'eau et le mélange est ensuite chauffé au reflux pendant 1 heure 40 minutes. La solution limpide obtenue est refroidie et évaporée à sec sous vide. Le résidu est repris avec cm3 d'eau; la solution est lavée à l'éther diéthylique puis acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. Le précipité blanc obtenu est séparé par filtration. On obtient ainsi 1,5 g d'acide méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3,
fondant à 228-229 C.
EXEMPLE 6
Comnosé AM
Une solution agitée de 10 g d'iodure d'amino-I tert-butyl-
4 pyridintum [préparée par application de méthodes décrites dans J.
Org. Chem. (1968), 33 (5), 2062-2064] dans 70 cm3 de N,N-diméthyl-
formamide est traitée avec 5 g de carbonate de potassium anhydre a température ambiante. Apres 30 minutes, on ajoute goutte à goutte
une solution de 10 g de propiolate d'éthyle dans 20 cm3 de diméthyl-
formamide. Le mélange est laissé au repos pendant une nuit puis est évaporé sous vide. Le résidu est repris avec 250 cm3 d'eau et extrait à l'éther diéthylique. L'extrait éthéré est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et l'éther est évaporé. On obtient un résidu sombre. Ce résidu est soumis à une chromatographie sur gel de silice en éluant avec du chloroforme. On obtient ainsi 2,1 g de tert-butyl-5 éthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine sous forme
d'un solide orange pâle.
Spectre de R.M.N. (dans D20): 8,35 ppm (1H, doublet, J = 7 Hz) 8,28 ppm (1H, singulet), 8,0 ppm (1H, doublet J = 2Hz), 7,9 ppm (1H, doublet de doublets, J
7Hz et 2Hz), 4,3 ppm (2H, quartet, J = 7 Hz), 1,4 ppm (12 H, multi-
plet).
EXEMPLE 7
Composé AN Une suspension de 2 g de tert-butyl-5 éthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine (préparé comme décrit à l'exemple 6) dans 25 cm3 de méthanol est traitée avec une solution de 1,5 g de potasse dans 5 cm3 d'eau et le mélange est chauffé au reflux pendant une nuit. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est repris avec cm3 d'eau. La solution est lavée à l'éther diéthylique puis est acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. Le précipité blanc obtenu est séparé par filtration et lavé à l'eau. On
obtient ainsi 1,6 g d'acide tert-butyl-5 pyrazolo [1,5-al pyridine-
carboxylique-3, fondant à 189-190 C (avec décomposition).
EXEMPLE 8
Composé AO Une suspension de 4,05 g de diméthyl-6,7 méthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine (préparé comme décrit à l'exemple 9) dans cm3 de méthanol est traitée avec une solution de 3,38 g de potasse dans 5 cm3 d'eau et le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure 40 minutes. La solution limpide obtenue est refroidie et évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans l'eau; la solution est lavée à l'éther diéthylique puis acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. Le précipité obtenu est séparé
par filtration. On obtient ainsi 2,29 g d'acide diméthyl-6,7 pyrazo-
lo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3, fondant à 229-232 C (avec décompo
sition).
EXEMPLE 9
Composés AP, AQ, AR, AS, AT et AU
En opérant de manière analogue à celle décrite précédem-
ment et à celle décrite dans J. Org. Chem., (I968), 33 (5), 2062-
2064 et en utilisant les matières premières correspondantes, ont été préparées: - la diméthyl-5,7 méthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine, bouillant à 116-1460C sous 0,2 mmHg, - l'éthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 méthyl-7 pyrazolo [1,5-a] pyridine. Spectre de R. M. N. (dans CDCl3): 8, 25 ppm (1H, singulet), 7,3 ppm (1H, doublet, J = 2Hz) 6,4 ppm (1H, doublet, J = 2Hz), 4,35 ppm (2H, quartet, J = 7Hz), 3,9 ppm (3Hz singulet) , 2,7 ppm (3H, singulet), 1,4 ppm (3H, triplet, J = 7Hz),
- la méthoxycarbonyl-3 méthoxy-5 pyrazolo [1,5-a] pyridi-
ne, fondant à 98-100 C (recristallisé dans le cyclohexane), - la méthoxy5 éthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine, fondant à 109-1100C, - la diméthyl-6,7 méthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine, bouillant à 110134 C sous 0,5 mmHg et - la diméthyl-6,7 éthoxycarbonyl-3 pyrazolo [1,5-a]
pyridine, bouillant à 140-145 C sous 0,5 mmHg.
EXEMPLE de REFERENCE 1 Une solution de 1,82 g cyano-4 pyrldine dans 20 cm3 de dichlorométhane est traitée en 15 minutes à O'C avec une solution de
3,7 g de mésitylènesulfonylhydroxylamine dans 40 cm3 de dichloromé-
thane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante
pendant 30 minutes puis est dilué avec 30 cm3 d'éther diéthylique.
Le solide blanc qui se forme est séparé par filtration et lavé soigneusement à l'éther diéthylique. On obtient ainsi 3,6 g de
mésitylènesulfonate d'amino-1 cyano-4 pyridinium, fondant à 136-
138 C.
La présente invention englobe dans son domaine les compo-
sitions pharmaceutiques qui contiennent au moins un des composés de
formule générale (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement accepta-
bles), en association avec un support ou un enrobage pharmaceuti-
quement acceptable. En pratique clinique, les composés de la pré-
sente invention peuvent être administrés par voie orale, rectale ou
parentérale, par exemple par voie intraveineuse, ou plus particu-
lièrement par voie topique ou intraarticulaire.
Les solutions aqueuses et les compositions qui les
contiennent, conviennent particulièrement bien comme moyen d'admi-
nistration, à quelques uns des composés de formule générale (I).
Les compositions solides pour l'administration orale
comprennent les comprimés, les pilules les poudres et les granulés.
Dans de telles compositions, le ou les composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, la
fécule de pomme de terre, l'acide alginique ou le lactose.
Ces compositions peuvent aussi contenir, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants tels que le
stéarate de magnésium.
- Les- compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant les diluants inertes couramment utilisés dans latechnique, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent contenir des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de mise en suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de matière ingérable, telle que la gélatine, contenant une
ou plusieurs des substances actives avec ou sans addition de di-
luants ou d'excipients.
Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires formulés de manière connue en soi et
contenant le ou les produit(s) actif(s).
Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme exemples de solvants ou de milieux de suspension nonaqueux, on peut citer le propylène-glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des stabilisants, des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. On peut stériliser ces compositions, par exemple par
filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorpo-
ration d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides
stériles qu'on peut dissoudre extemporanément dans un milieu injec-
table stérile. Ces compositions peuvent être administrées aussi bien par voie intraarticulaire que par les voies intraveineuses et
intramusculaire habituelles.
Font également partie de la présente invention les compo-
sitions sous forme de solutions ou de suspensions, contenant éven-
tuellement des additifs comme il est indiqué ci-dessus, dans des graisses végétales ou autres, la paraffine ou autres cires, laques ou crèmes destinées à être appliquées localement, par exemple sur la
surface de peau entourant une articulation pour supprimer l'arthri-
te. Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions
selon l'invention peut varier, mais il est nécessaire qu'il consti-
tue une proportion telle que l'on ait un dosage convenable pour obtenir l'effet désiré. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en même temps. Généralement les
compositions doivent contenir entre 0,1 et 80 Z en poids d'ingré-
dient actif, spécialement lorsqu'il s'agit de comprimés.
La dose à employer dépend de l'effet désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement. Chez l'adulte, les
doses sont généralement comprises entre 0,01 et 100 mg (de préfé-
rence entre 0,1 et 10 mg et plus spécialement entre 1 et 10 mg) de composé de formule générale (I) par kilo de poids corporel et par jour. Par exemple, les doses journalières convenables pour un adulte pesant environ 80 kg peuvent être comprises entre 8 et 50 mg par voie intraveineuse, 50 et 200 mg par voie intramusculaire, 20 et mg par voie intraarticulaire et 250 et 800 mg par voie orale ou topique.
Les composés de formule générale (I) peuvent être adminis-
trés quotidiennement ou moins souvent, par exemple de façon hebdoma-
daire, selon les souhaits du médecin traitant.
Les exemples de composition suivant illustrent les composi-
tions pharmaceutiques selon la présente invention.
EXEMPLE de COMPOSITION 1 On prépare de la manière habituelle des capsules pour administration orale en remplissant des capsules en gélatine N 2 contenant chacune 155 mg de la composition suivante: - (N,Ndiméthylcarbamoyl)-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridine...................
...................... 50 mg - fécule de pomme de terre...................DTD: ........ 100 mg - stéarate de magnésium.............................. 2, 5 mg aérosil............................................ 2,5 mg des compositions analogues peuvent être préparées en utilisant d'autres composés de formule générale (I) EXEMPLE de COMPOSITION 2 On prépare de la manière habituelle une solution aqueuse à partir de: - (N,Ndiméthylcarbamoyl)-3 méthoxy-5 méthyl-7 pyrazolo [1,5-a] pyridine...........DTD: ............... 2 g - eau distillée..................................... . q.s.p.100 cm3 Des compositions analogues peuvent être préparées en..DTD: utilisant d'autres composés de formule générale (I).
Claims (7)
1 - Nouveau dérivé de la pyrazolo [1,5-al pyridine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale R (R2)Xn| (I) dans laquelle R1 représente un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, R2 représente un atome d'halogène, ou un radical alcoyle, cyano, alcoyloxycarbonyle, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, nitro, hydroxy, alcoyloxy, aryloxy, aralcoyle, trifluorométhyle, alcoythio,
alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, arylthio, arylsulfinyle, arylsul-
fonyle, alcanoyle, aroyle ou aryle, ou un radical amino qui peut être substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alcoyle et aryle et n représente le nombre O, 1, 2, 3 ou 4, et le cas échéant leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que: i) R1 soit un radical alcoylcarbamoyle lorsque n est égal à zéro, ii) R1 soit différent d'un radical dialcoylcarbamoyle lorsque n est égal à 1 et R2 est un radical méthyle,
iii) R1 soit différent d'un radical carboxy ou éthoxycarbo-
nyle lorsque n est égal à 1 et R2 représente un radical méthyle en position 7, et iv) R1 soit différent de diméthylcarbamoyle lorsque (R2)n représente un radical méthoxy ou tert-butyle en position 5 ou deux radicaux méthyle en positions 6 et 7. 2 - Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce
qu'il s'agit de l'éthoxycarbonyl-3 phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyri-
dine. 3 - Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce
qu'il s'agit de l'acide phényl-5 pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxy-
lique-3. 4 - Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 phényl-5 pyrazolo
[1,5-a] pyridine.
- Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la diméthyl-5,7 (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 pyrazolo
[1,5-a] pyridine.
6 - Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la (N,N-diméthylcarbamoyl)-3 méthoxy-5 méthyl-7
pyrazolo [1,5-a] pyridine.
7 - Procédé de préparation d'un dérivé selon la revendi-
cation 1 dans la formule duquel R1 représente un radical alcoyloxy-
carbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, caractérisé en ce que l'on fait réagir une solution d'un composé de formule générale:
(R X (II)
15411+
v + 2 dans laquelle R2 et n sont définis comme à la revendication 1 et Xf représente un anion, dans un solvant organique avec une base, suivi de la réaction d'un composé de formule générale:
H - C = C - COOR3 (III)
dans laquelle R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone en chatne droite ou ramifiée, puis isole le
produit obtenu.
8 - Procédé de préparation d'un dérivé selon la revendica-
tion 1 dans la formule duquel R1 représente un radical carboxy,
caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dérivé selon la revendica-
tion 1 dans la formule duquel R1 représente un radical alcoyloxycar-
bonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en
chaine droite ou ramifiée, puis isole le produit obtenu.
9 - Procédé de préparation d'un dérivé selon la revendica-
tion 1 dans la formule duquel R1 représente un radical carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle dans lesquels les portions alcoyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chalne droite ou ramifiée, caractérisé en ce que: A) L'on fait réagir un halogènure d'acide ou un anhydride d'acide de formule (IV) ou (V) x2Co
(R2) (R2)
(IV) (V)
dans lesquelles R2 et n sont définis come à la revendication 1 et X2 représente -un atome d'halogène, avec un composé de formule générale: R
HN 4 /(VI)
\ R5 dans laquelle R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant i à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et isole le produit obtenu, ou bien B) L'on fait réagir un dérivé selon la revendication 1 dans la formule duquel R1 représente un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée avec un composé de formule générale (VI), dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment, éventuellement
dans un solvant.
- Procédé de préparation d'un dérivé selon la revendi-
cation 1 dans la formule duquel R1 représente au moins un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, caractérisé en ce que l'on estérifie par les méthodes connues un dérivé selon la revendication 1 dans la formule duquel R1 représente un radical carboxy, puis
isole le produit obtenu.
11 - Procédé de préparation d'un dérivé selon la revendi-
cation 1, A) dans la formule duquel R2 représente au moins un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, caractérisé en ce que l'on transforme un dérivé selon la revendication 1 dans la formule duquel R2 représente un radical carboxy, par toute méthode
connue pour transformer un radical carboxy en radical alcoyloxycar-
bonyle.
B) dans la formule duquel R2 représente un radical carbo-
xy, caractérisé en ce que l'on transforme un dérivé selon la reven-
dication 1 dans la formule duquel R2 représente un radical alcoylo-
xycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone
en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour trans-
former un radical alcoyloxycarbonyle en radical carboxy,
C) dans la formule duquel R2 représente un radical alcoy-
loxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, caractérisé en ce que l'on transforme par toute méthode connue un dérivé selon la revendication 1 dans la formule duquel R2 représente un radical cyano en dérivé selon la revendication 1 dans la formule duquel R2 représente un
radical alcoyloxycarbonyle.
12 - Compositions pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un ou plusieurs adjuvants ou enrobage compatibles et pharmaceutiquement
acceptables.
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