FR2507598A1 - Nouveaux composes du type arylbenzenesulfonamide, leurs procedes de preparation et leurs applications a titre de substance active de medicaments normolipemiants - Google Patents

Nouveaux composes du type arylbenzenesulfonamide, leurs procedes de preparation et leurs applications a titre de substance active de medicaments normolipemiants Download PDF

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    • C07D333/34—Sulfur atoms

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DE NOUVEAUX COMPOSES, LEURS ISOMERES OPTIQUES CORRESPONDANTS ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION. CES NOUVEAUX COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE:-AR REPRESENTE UN CYCLE AROMATIQUE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE;-N M 1 EST COMPRIS NOTAMMENT DE 1 A 6;-R ET R REPRESENTENT, INDEPENDAMMENT L'UN DE L'AUTRE, NOTAMMENT UN RADICAL ALCOYLE;-R REPRESENTE LE GROUPE HYDROXY, LE RADICAL OR, DANS LEQUEL R EST UN GROUPE ALKYLE, LE RADICAL NRR DANS LEQUEL R ET R, IDENTIQUES OU DIFFERENTS, REPRESENTENT NOTAMMENT UN ATOME D'HYDROGENE, OU CONJOINTEMENT FORMENT AVEC L'AZOTE UN HETEROCYCLE AZOTE A 5 OU 6 CHAINONS, AVEC LA CONDITION QUE LORSQUE AR REPRESENTE LE NOYAU BENZENIQUE ET QUE R EST DIFFERENT DE NRR L'UN AU MOINS DES SUBSTITUANTS DU NOYAU BENZENIQUE REPRESENTE LE RADICAL CF. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME SUBSTANCE ACTIVE DE MEDICAMENTS TELS QUE LES NORMOLIPEMIANTS.

Description

NOUVEAUX COMPOSES OU TYPE ARYLBENZENESULFONAMIDE , LEURS PROCEDES DE
PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS A TITRE DE SUBSTANCE ACTI
VE DE MEDICAMENTS NORMOLIPEMIANTS.
L'invention est relative à de nouveaux composés
présentant une structure de base du type arylsulfona- mide, et à leurs sels, notamment ceux qui sont physiologiquement acceptables.
L'invention vise également les procédés de pré- paration de ces composés et de leurs sels ainsi que leur application, notamment à titre de substance active pour la préparation de médicaments présentant des propriétés normolipémiantes.
Les composes selon l'invention sont carac
térisés en ce qu'ils répondent à la formule générale
Figure img00010001
Dans cette formule, Ar représente l'un des cycles suivants
Figure img00010002

-R1, R2. R3 sont identiques ou différents et représentent
un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical NO2'
le radical NH2, le radical CF3, un groupe alkyle ayant
de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un
groupe alcoxy ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4
atomes de carbone, un groupe acide, un groupe ester ayant
de 2 à 7 et de préférence de 2 à 5 atomes de carbone -n + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à 6 -R5 et R6 représentent ind6pendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène
un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de f
préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aral-
coyle ayant de 7 à 9 atomes de carbone
R4 représente
- le groupe hydroxy,
- le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone - le radical
Figure img00020001

dans lequel R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes d-e carbone, ou conjointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chainons, notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline, avec la condition que lorsque Ar représente le noyau benzénique et que R4 ne représente pas le radical
Figure img00020002

c'est-à-dire R4 représente un groupe hydroxy ou le radical OR7, l'un au moins des trois substituants R1, R2 ou R3 représente le radical CF3.
Un groupe préféré de composés conformes à l'invention est constitué par ceux répondant à la formule générale (I) dans laquelle R6 représente un atome d'hy hydrogène, Ces composés répondent à la formule générale suivante
Figure img00020003

dans laquelle - n + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à 6 s - R5 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aralcoyle ayant de 7 à 9 atomes de carbone - R4 représente
- le groupe hydroxy
- le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone t - le radical
Figure img00020004

dans lequel Re et Rg, identiques ou différents, r eprésentent un atome d'hydrogène.
un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou conjointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chai- nons, notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline, avec la condition que lorsque Ar représente le noyau benzénique et que R4 représente un groupe hydroxy ou le radical OR7, l'un au moins des trois substituants R1, R2 ou R3 représente le radical CF3.
Dans une forme préférée, les composés selon l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle
Ar représente un noyau benzénique substitué de formule
Figure img00030001
R1, R2 et R3 ayant les significations ci-dessus indiquées, et l'un au moins des trois substituants représentant le groupe CF3, lorsque R4 ne représente pas le radical OH ou le radical OR7, R7 ayant la signification ci-dessus indiquée.
Dans la suite, on désignera par A1 le groupe formé par l'ensemble des composés de formule (III)
Figure img00030002

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les significations ci-dessus indiquées et l'un au moins des-substituants R1, R2 ou R3 représente CF3, lorsque R4 représente le groupe OH ou OR7 s
n + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à 6.
A l'intérieur de ce groupe A1, une classe de composés préférés est constituée par ceux dans lesquels
représente un hydrogène t répondent à la formule (IV) suivante
Figure img00040001
Dans une autre forme préférée, les composés selon l'invention répondent à la formule (III) dans laquelle R1, R2, R3 ont la signification ci-dessus indiquée et R5 représente l'hydrogène.
Ces composés répondent à la formule (V) suivante
Figure img00040002
Dans la suite du texte, on désignera par A2 le groupe formé par l'ensemble des composés de formule [V).
A l'intérieur des groupes A1 et A2, une classe de composés préférés est constituée par ceux de formule CVI) suivante :
Figure img00040003
Une famille préférée de composés selon 1 'inven- tion est constituée par les composés de formule CV) dans laquelle R1, R2, R3 représentent simultanément un atome d'hydrogène, et R4 représente le groupe
Figure img00040004
Dans une autre famille de composés R1, R2, R3 sont simultanément différents de l'hydrogène et sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'halogène, le radical NO2, le radical NH2, le radical CF3, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acide, un groupe ester ayant de 2 à 7 atomes de carbone et de préférence de 2 à 5 atomes de carbone, avec la condition que lorsque R4 représente OH ou OR7, l'un au moins des substituants R1, R2 ou R3 représente CF3.
Les composés qui répondent aux formules (V) et (Vr) dans lesquelles R1, R2, R3 sont tous les trois différents de l'hydrogène forment un groupe qui sera par la suite désigné par B1.
Parmi ce groupe B1, une classe avantageuse de composés est constituée par ceux dans lesquels R6 représente l'hydrogène.
Les composés qui répondent à la formule CV), dans laquelle tous les substituants du noyau aromatique sont des hydrogènes, c'est-à-dire la formule (VII) suivante
Figure img00050001

forment un groupe qui par la suite sera désigné par B2.
Parmi ce groupe B2, une classe avantageuse de composés est constituée par ceux dans lesquels R8 représente l'hydrogène. Ces composés répondent à la formule CVIII) suivante
Figure img00050002
Dans le groupe B1 ci-dessus défini, une classe préférée de composés est constituée par les composés de formule CV) ou VI) dans laquelle le noyau benzénique est tri substitué par les radicaux choisis dans le groupe comprenant NO2, NH2, OCH3, CH3, CF3, un atome d'halogène et notamment le chlore.
Ce groupe de composés sera par la suite désigné par E1.
Une famille préférée qui répond à la formule (V) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tous les trois différents de l'hydrogène, est constituée par celle dans laquelle R1,
R2 et R3 représentent simultanément un radical méthoxy, et R4 représente le radical
Figure img00060001
R8 et R9 ayant les significations ci-dessus indiquées.
Ce groupe de composés sera par la suite désigné par E2.
Parmi les composés du groupe A2, une classe de composés préférés est constituée par les composés répondant à la formule (V) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 et R3 représentent un atome d'halogène, le radical NO2, le radical NH2, le radical CF3, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acide, un groupe ester ayant de 2 à 7 atomes de carbone, et de préférence de 2 à 5 atomes de carbone.
Ces composés dont le noyau aromatique est disubstitué et qui répondent à la formule CIX) suivante
Figure img00060002

dans laquelle R2, R3, R4, R6 ont la signification ci-dessus indiquée, avec la condition que lorsque R4 représente un groupe hydroxy ou le radical OR7, l'un au moins des deux substituants R2 ou R3 est CF3, forment un groupe qui sera par a suite désigné par G1.
Parmi le groupe G1 ci-dessus désigné, une classe préférée de composés est constituée par ceux de formule
Figure img00070001

dans laquelle n r m + 1 est compris de 1 à 11, de preférence de 1 à 6
R2, R3, R4 ayant les significations cidessus indiquées et l'un au moins des substituants R2 ou R3 étant CF3 lorsque R4 représente OH ou OR7.
Parmi le groupe G1 ci-dessus défini, une classe préférée de composés est constituée par let composés pour lesquels le noyau benzénique est disubstitué par les radicaux choisis dans le groupe constitué par NO2, NH2,
OCH3, CF3, par un halogène notamment le chlore.
Ce groupe de composés sera par la suite désigné par G2.
Parmi les composés du groupe A2, une famille de composés préférés est constituée par les composés répondant à la formule (V) dans laquelle R1 et R2 représentent simultanément un atome d'hydrogène, R3 représentant un atome d'halogène, le radical NO2, le radical NH2, le radical CF3, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence. de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acide, un groupe ester ayant de 2 à 7 atomes de carbone et de préférenc-e de 2 à 5 atomes de carbone.
Ces composés dont le noyau aromatique est monosubstitué et qui répondent à la formule (XI)
Figure img00070002
R3 ayant la signification ci-dessus indiquée, et R3 représentant CF3 lorsque R4 représente OH ou OR7, forment un groupe qui sera par la suite désigné par H1.
Parmi le scomposés du groupe H1' one classe préforée de composés conformes à l'invention est constituée par ceux dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène. Ces compos6s rébondent à la formule (XII) suivante :
Figure img00080001
Parmi le groupe H1 ci-dessus défini, une classe préférée de compos est constituée par les composés pour lesquels le noyau benzénique est monosubstitué par le radical choisi dans le groupe constitué par NO2,
NH2, CH3, OCH3, CF3, un atome d'halogène, notamment le chlore.
Ce groupe de composés sera par la suite désigné par H2.
Une autre famille de composés préférés selon l'invention est constituée par les composes du groupe
A dans lequel le noyau benzénique comprend un substituant 2 en para choisi dans le groupe constitué par NO2, NH2, CH3 ou OCH3.
Ce groupe sera désigné par la suite par K.
Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, une autre famille de composés prrés est constituée par les composés du groupe A2 2 ci-dessus défini dans lequel le noyau benzénique comprend un substituant en méta choisi dans le groupe constitué par NO2, NH2,
CF3, un atome d'halogène notamment le chlore.
Ce groupe de composés sera désigné par la suite par L.
Parmi le groupe A2 ci-dessus défini, une autre classe préférée de composés est constituée par ceux pour lesquels le noyau benzénique est substitué en ortho par le radical OCH3.
Ce groupe de composés sera par la suite désigné par M.
Oans les groupes B1 et E1 ci-dessus définis, une classe préférée de composés selon l'invention est constituée par les composés pour lesquels le noyau aromatique est trisu-bstitué
- en para par l'un des radicaux choisis dans le groupe constitué par NO2 ou NH2
- en méta scelle des positions méta non comprise entre les positions ortho et para substituées) par un halogène, notamment le chlore
- en ortho par le radical OCH3 et R4 représente le groupe indiquées ci-dessus.
Figure img00090001
R8 et Rg ayant les significations
Ce groupe de composés sera par la suite désigné par N.
Une autre classe de composés préférés selon l'invention est constituée par les composés des gro-upes G1 et G2 pour lesquels le noyau benzénique est disubstitué
- en para par le radical NH2, NO2, un atome d'halogène, notamment le chlore et
- soit en méta par le radical NH2, NO2, un atome d'halogène, notamment le chlore
- soit en ortho par le radical OCH3.
et R4 représentant indiquées.
Figure img00090002
R8 et R9 ayant les significations ci-dessus
Ce groupe sera par la suite désigné par S.
La classe de composés appartenant au groupe 8 disubstitués en para et en méta sera par la suite désigné par
La classe de composés appartenant au groupe S disubstitués en par.a et en ortho sera par la suite désignée par S2.
Une autre classe de composés préférés selon
l'invention est constituée par les composés des grou
pes H1 et H2.pour lesquels le noyau benzénique est mono
substitué soit en para par le radical NO2, NH2, CH3, OCH3, un atome d'halogène, notamment le chlore soit soit en méta par le radical NO2 ou par le radical CF3 ; lorsque le substituant n'est pas CF3, R4 représente alors le radical
Figure img00100001
Ce groupe de composés sera par la suite désigné par T.
line autre classe de composés préférés conf-ormes à l'invention est constituée par les composés de formule (III)
Figure img00100002

dans laquelle l'un au moins des substituants R1, R2' R3 représente un radical CF3, R4 représente
- le groupe hydroxy
- le radico OR7 danslequel R7 est ungroupe alkyleayant de 1 à C atomes de carbone, de préférence del à 4 atomes de carbone - le radical
Figure img00100003

dans lequel R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou conjointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chainons, notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline n + m + 1 est compris de 1 à 11. de préférence de 1 à 6.
Cette classe de composés sera par la suite dési
Zpée par D1.
Parmi cette classe D1, une famille préférée de composés conformes à l'invention est constituée par ceux dans lesquels
R6 représente l'hydrogène.
Une autre classe de composés préférés conformes à l'invention est constituée par les composés de formule (V]
Figure img00100004

dans laquelle l'un au moins des substituants R1, R2, R3 représente CF
R4 représente
- le groupe hydroxy
- le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone i - le radical
Figure img00110001

dans lequel R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone 5 ou conjointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chainons, notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline : et n + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à 6.
Ce groupe de composés sera par la suite désigné par 02
Parmi cette classe D2, une famille préférée de composés conformes à l'invention est constituée par ceux dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène.
Une autre classe de composés préférés conformes à l'invention est constituée par les composés de formule (IX)
Figure img00110002

dans laquelle l'un au moins des substituants R2 ou R3 représente le radical CF
R4 représente:
- le groupe hydroxy,
- le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de i à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone X - le radical
Figure img00110003

dans lequel R8 et Rg sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone'i ou conjointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chainons, notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline ; et n + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à 6.
Cette classe de composés sera par la suite désignée par 03.
Parmi cette classe D3, une famille préférée de composés conformes à l'invention, est constituée par ceux dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène.
Une autre classe de composés préférés conformes à l'invention est constituée par les composés de formule [XIII) suivante
Figure img00120001

dans laquelle R4 représente:
- le groupe hydroxy ,
- le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone ss - le radical
Figure img00120002

dans lequel R8 et R9 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou conjointement f-orment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 charnons, notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline ; et n + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à 6.
Cette classe de composés sera par la suite désignée par Dq.
Parmi cette classe D4, une famille préférée de composés conformes à l'inv.ention est constituée par ceux dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène.
Une autre classe de composés préférés de formule (XIII)
Figure img00130001

dans laquelle R4 représente OH ou OC2H5 et n + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à 6.
Ce groupe de composés sera par la suite désigné par D5.
Parmi cette classe D5, une famille préférée de composés conformes à l'invention est constituée par ceux dans lesquels #R6 représente un atome d'hydrogène.
Ces composés répondent à la formule CXIV) sui vante
Figure img00130002
Une autre classe de composés préférés conformes à l'invention est constituée par les composés de formule (XIII)
Figure img00130003

dans laquelle R4 représente
- le groupe hydroxy
- le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone - le radical
Figure img00130004

dans lequel R8 et R9 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carone et n + m + 1 vaut 3, 5 ou 10
Ce t te classe de composés sera par la suite désignée par D6.
Parmi cette classe 06, une famille préférée de composés conformes à l'invention est constituée par ceux dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène.
Uno autre classe de composés préférés conformes à l'invention est constituée par les composés formule (XV) suivante
Figure img00140001

dans laquelle R4 représente:
- le groupe hydroxy,
- le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence le groupe C2H5, - le radical
Figure img00140002

dans- lequel R8 et R9 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou conjointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 charnons, notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline
n + m + 1 est compris de 1 à 11, et prend de préférence
les valeurs de 3, 5 ou 10.
Cette classe de composés sera par la suite désignée par D7.
Parmi cette classe D7, une famille préférée de composés conformes à l'invention est constituée par ceux dans lesquels R8 représente un atome d'hydrogène.
Ces composés répondent à la formule (XVI) suivante
Figure img00150001
Selon encore un autre mode de réalisation préforé de l'invention, une classe préférée de composes répond à la formule (I) dans laquelle
Ar représente le cycle de formule
Figure img00150002

ce cycle pouvant éventuellement être substitué notamment en a du soufre par un halogène, notamment le chlore, ou par un radical méthyle.
Le radical Ar est de préférence rattaché à la chai :
Figure img00150003

par l'intermédiaire de l'atome de carbone situé en a du soufre, - et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre.
un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de
préférence de 1 à 4 atomes de carbone. un radical aral
coyle ayant de 7 à 9 atomes de carbone
Rq représente:
- le groupe hydroxy,
- le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe
alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence
de 1 à 4 atomes de carbone ; - le radical
Figure img00160001

dans lequel R 8 et R Rg, iden
tiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène,
un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et de
préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou conjointement
forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chai
nons, notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrro
lidino, pyrrole ou pyrroline.
Ce groupe de composés sera par la suite dési
gné par W.
Selon.un autre mode de réalisation, une classe préférée de composés répond à la formule CI) dans laquelle
Ar représente le cycle de formule
Figure img00160002

ce cycle pouvant éventuellement être substitué par CF3,- un halogène, notamment par le chlore, ou un alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment le méthyle.
Dans cette classe de composés, le radical Ar est de préférence attaché à la chai :
Figure img00160003

par l'intermédiaire de l'atome de carbone situé en méta de l'azote.
Ce groupe de composés sera par la suite désigné par X.
Parmi ce groupe X, une classe préférée de com
posés est constituée par ceux dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène.
Ces r.o-Dosrs répondent à la formule
Figure img00160004
Une autre famille de composés est constituée par ceux de formule Ci1I) s
Figure img00170001

dans laquelle R1, R2 représentent l'hydrogène et R3 un halogène, notamment le chlore, N02 et R5 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment le radical méthyle, avec la condition que lorsque R4 représente le groupe OH ou OR7, l'un au moins des substituants R1 ou R2 représente CF3.
Ce groupe de composés sera par la suite désigné par O.
Parmi ce groupe Q, une classe préférée de composés est constituée par ceux dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène.
Dans un groupe préféré de composés selon l'in- vention, appartenant à l'un quelconque des groupes A1, A2,
W, X ou Q, n prend avantageusement les valeurs 3, 5 ou 10.
Ce groupe de composés sera par la suite désigné par Y.
Dans un autre groupe préféré de composés selon l'invention, appartenant à l'un quelconque des groupes A,
W, X, Y ou O, R4 représente avantageusement le radical hydroxy ou le radical OC2H5 et l'un au moins des substituants R1, R2 ou R3 représente le groupe CF3.
Ce groupe de composés sera par la suite désigné par Z.
L'invention concerne également les isomères optiques des composés de formule CI), ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces isomères optiques.
Les composés particulièrement préférés selon l'invention sont ceux de formule
Figure img00180001
Figure img00190001
SYNTHESE DES COMPOSES SELON L'INVENTION
EXEMPLE I : Préparation des esters (premier procédé)
Un premier procédé de préparation des composés de formule
Figure img00190002

dans laquelle
- R4 représente le radical nR7, R7 étant un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ss
- R5 et R6 ont la signification ci-dessus indiquée, avec la condition que lorsque-Ar représente un benzène, celui-ci soit substitué par au moins un groupe CF3 s consiste à faire réagir un halogénure, notamment un chlorure d'acide approprié de formule
Ar - S02 - Cl avec un amino-ester de formule
Figure img00190003

selon le schéma suivant
Figure img00200001
Dans ces formules, Ar, n, m et R5, R6. R7 ont les significations indiquées précédemment.
D'un point de vue pratique, on procède avatita- geusement comme suit.
L'amino-ester ou son chlorhydrate (2 x 10'2 mole) dans du benzène anhydre (50 cm3) est agité vigoureusement à une température de 0 à 50C ; la triéthylamine est alors ajoutée (15 à 20 cm3), puis, cinq à dix minutes plus tard, le chlorure d'acide (2 x 1û mole) par petites portions ou goutte à goutte, selon qu'il se présente sous forme solide ou liquide. Le milieu réactionnel revient progressivement à température ambiante et, après douze heures, les cristaux de chlorhydrate de triéthylamine formés sont filtrés et rincés au benzène. La phase organique est concentrée, puis reprise par de l'acétate d'éthyle (200 cm3) t cette dernière solution est lavée successivement par des solutions d'acide chlorhydrique dilué et du bicarbonate de sodium dilué, séchée et le solvant est évaporé. Le résidu ainsi obtenu est chromatographié si nécessaire.
De façon générale, le chlorure d'acide est disponible dans le commerce.
Lorsqu'il n'est pas disponible, on peut le synthétiser par des méthodes classiques.
Par exemple, dans le cas du chlorure de thiophène-2 sulfonyle, on procède comme il est indiqué par
E. MACCARONE, G. MUSUMARRA et G. A. TOMASELLI, Ann. Chim.
Rome, 1973, 63, 861, selon le schéma suivant
Figure img00200002
Un groupe préféré des sulfochiorures de thiophène est constitué par ceux de formule
Figure img00210001

dans laquelle Sub représente un atome d'halogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et de préférence 1 atome de carbone, notamment le chlore ou le rad-ical CH3.
Dans le cas du chlorure de pyridine-3 sulfonyle, on procède, comme il est indiqué par M. F. ZIENTY, J.
Amer. Pharm. Assoc., 1948, 37, 97, selon le schéma suivant
Figure img00210002
L'exemple suivant illustre le mode de préparation de composés selon l'invention, préparation pour laquelle on a recours au procédé ci-dessus indiqué dans sa généralité.
A titre d'exemple, on décrit ci-après la préparation de l'ester éthylique de l'acide {thiophene-2 sulfonylaminol 11 undécanoïque
Figure img00210003

PM 5 182,5 PM = 265,83 PM = 375,56
A une suspension de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide amino-il undecanoique (4.5 x 10 mole = 11,96 g] dans du benzène anhydre (100 cm2 ),refroi- die dans un bain d'eau et de glace et sous agitation magnétique. est ajoutée, après cinq minutes, de la triéthylamine (15 cm3). Après dix minutes, est additionné le chlorure de tiophènesulfonyl (4,5 x 10 2 mole = 8,6 g] dans du benzène anhydre (10 cm3).
Après une nuit sous agitation, à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré (les cristaux de chlorhydrate de triéthylamine sont éliminés après avoir été rincés par du benzène) et le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu est extrait par de l'acétate d'éthyle (200 cm3) en présence d'une solution d'acide chlorhydrique à 5 % (200 cm3); la phase organique est ensuite lavée successivement par de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium à 5 % et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée-sous pression réduite. Le produit est chromatographié sur silice H et le produit désiré. élué, par le mélange benzène/acétate d'éthyle (9:1), est obtenu pur avec un rendement de 91 %.
Ont été préparés, selon ce procédé, les composés figurant dans le tableau I ci-après.
TABLEAU I PREMIER MODE DE SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE : Ar-SO2-NH-(CH2)
Figure img00230001
Figure img00230002
<SEP> Rendement <SEP> de
<tb> n <SEP> : <SEP> Ar <SEP> : <SEP> n+m+1 <SEP> : <SEP> R7 <SEP> : <SEP> F <SEP> C <SEP> : <SEP> Formule <SEP> brute/PM <SEP> : <SEP> la <SEP> réaction
<tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> (:)
<tb> 784 <SEP> : <SEP> # <SEP> : <SEP> 3 <SEP> : <SEP> C2H5 <SEP> : <SEP> 46 <SEP> : <SEP> C10H15N04S2 <SEP> = <SEP> 277.37 <SEP> : <SEP> 84
<tb> 802 <SEP> : <SEP> " <SEP> : <SEP> 5 <SEP> : <SEP> " <SEP> : <SEP> 42 <SEP> : <SEP> C12H19NO4S2 <SEP> = <SEP> 305,42 <SEP> : <SEP> 78
<tb> 806 <SEP> : <SEP> " <SEP> : <SEP> 10 <SEP> : <SEP> " <SEP> : <SEP> 54 <SEP> : <SEP> C17H29NO4S2 <SEP> = <SEP> 375,56 <SEP> : <SEP> 91
<tb> 852 <SEP> : <SEP> # <SEP> : <SEP> 5 <SEP> : <SEP> butyl <SEP> :<SEP> liquide <SEP> : <SEP> C14H22ClNOS2 <SEP> =367.93 <SEP> : <SEP> 72
<tb> 866 <SEP> : <SEP> " <SEP> : <SEP> 5 <SEP> : <SEP> C2H5 <SEP> : <SEP> " <SEP> : <SEP> C12H18ClNO4S2 <SEP> = <SEP> 339,87: <SEP> 68
<tb> 867 <SEP> : <SEP> " <SEP> : <SEP> 3 <SEP> : <SEP> " <SEP> : <SEP> " <SEP> : <SEP> C10H14ClNO4S2 <SEP> = <SEP> 311,68: <SEP> 75
<tb> 853 <SEP> : <SEP> # <SEP> : <SEP> 3 <SEP> : <SEP> " <SEP> : <SEP> : <SEP> C11H17NO4S2 <SEP> = <SEP> 291, <SEP> 40 <SEP> : <SEP> 83
<tb> 787 <SEP> : <SEP> #, <SEP> HCl: <SEP> 3 <SEP> : <SEP> " <SEP> : <SEP> 111 <SEP> : <SEP> C11H17ClN2O4S <SEP> = <SEP> 308,88: <SEP> 76
<tb> 780 <SEP> : <SEP> ", <SEP> HCl: <SEP> 5 <SEP> : <SEP> " <SEP> : <SEP> 93 <SEP> : <SEP> C13H21ClN2O4S <SEP> = <SEP> 336,83: <SEP> 73
<tb> 791 <SEP> : <SEP> : <SEP> 10 <SEP> : <SEP> " <SEP> : <SEP> 53 <SEP> : <SEP> C18H30N2O4S <SEP> = <SEP> 370,62:<SEP> 77
<tb>
EXEMPLE II - préparation des esters [deuxième procédé)
Les esters selon l'invention peuvent être également obtenus rsr un dauxième procédé de préparation qui consiste à partir d'un halogé- pure d'acide, notamment lechlorure d'acide ArSO2Cl appropriéet àle faire rir sur un arnino-acide de formule
Figure img00240001

selon le schéma suivant
Figure img00240002

puis à estérifier l'acide ainsi obtenu, en le faisant réagir sur un alcool approprié de formule R7OH selon le schéma suivant
Figure img00240003
Dans ces formules, Ar, n, R6 et R7 ont les mamies
significations que celles indiquées précédemment, avec la
condition que lorsque Ar est un cycle benzénique, celui
ci soit substitué par au moins un groupe CF3.
D'un point de vue pratique, on procède comme suit : l'obtention de l'acide a lieu de la façon suivante:
l'amino acide (40 mM) est mis en suspension ou solubilisé dans de la pyridine anhydre (15cm3). Le chlorure d'acide (10 mM) est alors ajouté par petites fractions (ou goutte à goutte); le mélange réactionnel est agité vigoureusement pendant cette addition et maintenu à une température inférieure ou égale à 200C. Puis on chauffe une heure à 400C et on laisse 12 heures sous agitation à température ambiante. La pyridine est chassée par concentration sous pression réduite: une solution refroidie d'acide chlorhydrique diluée est ajoutée. Si le produit précipite, il est filtré, lavé à l'eau, dissous dans un alcool inférieur (éthanol ou méthanol), éventuellement décoloré sur charbon actif etenfin chromatographié.Si le produit ne précipite pas, il est extrait du milieu par de l'acétate d'éthyle (ou tout autre solvant organique de même polarité) : cette phase est séchée sur sulfate de sodium, éventuellement décolorée sur un charbon actif, concentrée sous pression réduite et chromatographiée.
Une variante a également été suivie; elle consiste à verser une solution éthérée de chlorure d'acide sur l'amino-acide en solution dans de la soude aqueuse N (réf. : MAC CHESMY" SWAM, J.A.C.S., 59, 1 116).
L'estérification, quant à sella, a lieu de façon suivante
l'acide [2 x 10 mole) est solubilisé dans 30 cm3 dialcool anhydre; est ensuite ajouté de l'acide perchlorique (1,5 cm ] ; puis le mélange est chauffé à 500C jusqu'à disparition du produit de départ au profit de l'ester.
EXEMPLE III - Préparation des esters (troisième procédé)
Les esters selon l'invention peuvent être également obtenus par un troisième procédé de préparation qui consiste à partir d'un acide approprié de formule
Ar - S02- H et à le faire réagir sur un amino-ester approprié de formule
Figure img00250001

selon le schéma réactionnel suivant
Figure img00250002
Dans ces formules, Ar, n, m, R6 et R7 ont les
significations précédemment indiquées, avec la condition
que lorsque Ar représente un benzène, celui-ci soit substi
tué par au moins un groupe CF3.
D'un point de vue pratique, on procède comme
suit
une solution d'acide (102 mole) solubilisée
dans le minimum de dimêthylformamide est refroidie à
- 150C sous agitation magnétique. Sont ajoutés successi
vement à cette solution, de la N-méthyl morpholine (1,1
cm3 = 10-2 mole) et du chloroformiate d'isobutyle (1,3
cm3).Au bout de cinq minutes est versé dans le milieu
l'amino-ester t1Q mole) dans le minimum de DMF (s'il
s'agit du chlorhydrate de l'amino-ester,il convient de neutraliser
par de la N-mfithyl morpholine : L 1 cm3 = 10 2 mole). Quatre heures plus tard, le mélange réactionnel est versé dans une solution diluée de bicarbonate de sodium à ODC. Si le produit précipite, on lave les cristaux à l'eau, puis on les dissout dans de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique par de l'acide chlorhydrique dilué.
Après avoir séché la solution sur sulfate de sodium, le solvant est évaporé et le résidu ainsi obtenu est chromatographié.
EXEMPLE IV - préparation des acides (premier procédé)
Un premier procédé de préparation des composés
de formule :
Figure img00260001

dans laquelle Rq représente le radical hydroxy, consiste à faire réagir un chlorure d'acide approprié de formule
Ar - S02 - Cl sur un amino-acide approprié de formule
Figure img00260002

selon le schéma réactionnel suivant
Figure img00270001

comme il a été indiqué précédemment dans le deuxième mode de préparation (exemple Il) des produits de formule
Figure img00270002
L'exemple suivant de préparation de l'acide (trifluorométhyl-3-benzènesulfonylamino)-4 burytique illustre le mode de préparation de composés, préparation pour laquelle on a recours au procédé ci-dessus indiqué dans sa généralité.
Figure img00270003
PM = 244,5 PM = 103
Figure img00270004
PM = 311
A de acide -aminobutyrique (5 x 10 mole = 5,15 g) dans de la pyridine (100 cm3), sous agitation magnétique et maintenu à une température environ 200C par un bain d'eau, est ajouté goutte à goutte du chlorure de trifluorométhyl -benzènesulfonyl (2 x 10 2 mole : 4,89 g).
Après addition, le mélange réactionnel est chauffé une heure à 40 C. Le solvant est évaporé et le résidu ainsi obtenu est repris dans 100 cm3 d'eau. La solution est alors amenée à un pH de 2,3 par addition d'acide chlorhydrique 2N.
Le précipité essoré puis séché est recristallisé dans du benzène rendement 42 %).
Ont été préparés selon le procédé, les composés suivants rassemblés dans le tableau II ci-apres.
TABLEAU II
Figure img00290001
n <SEP> : <SEP> Ar <SEP> : <SEP> n+m+1 <SEP> : <SEP> R7 <SEP> : <SEP> F C <SEP> : <SEP> Formule <SEP> brute/PM <SEP> : <SEP> Rendement <SEP> de
<tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> la <SEP> réaction
<tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> (:)
<tb> 799 <SEP> : <SEP> # <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> H <SEP> : <SEP> 140 <SEP> : <SEP> C6H6ClNOS2 <SEP> = <SEP> 255,71: <SEP> 55
<tb> 1038 <SEP> : <SEP> # <SEP> : <SEP> 3 <SEP> : <SEP> H <SEP> : <SEP> 116 <SEP> : <SEP> C11H12FNO4S <SEP> = <SEP> 311 <SEP> : <SEP> 41
<tb> 786 <SEP> : <SEP> # <SEP> : <SEP> 3 <SEP> : <SEP> " <SEP> : <SEP> 140 <SEP> : <SEP> C9H12N2O4S <SEP> = <SEP> 244,28:<SEP> 38
<tb>
EXEMPLE V - préparation des acides (deuxième procédé)
Une variante du procédé décrit à l'exemple IV consiste à verser une solution éthérée de chlorure d'acide sur l'amino-acide en solution dans de la soude aqueuse (ref. MAC CHESMY, SWAN, J. A. C. S., 59, p. 1 116).
L'exemple suivant illustre ce mode de réalisatinn.
Figure img00300001
A B C
PM = 244,5 PM = 103 PM = 311
A 1,545 g (0,015 mole) d'acide amino-4 butyri- que dans 30 cm3 de soude N, est ajouté goutte è goutte sous agitation vigoureuse une solution de 3.7 g (0,015 mole) de trifluoro méthyl 3 benzène sulfochlorure dans 30 cm3 d'éthylèns.
Après 4 heures d'agitation, la phase organique est éliminée. La phase aqueuse est alors amenée à ph3 par de l'acide chlorhydrique 2N. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau jusqu'à absence d'ion Cl puis séché.
Ont été préparés selon le procédé, les composés ci-après rassemblés dans le tableau III.
TABLEAU III
Figure img00310001
<SEP> Reendement <SEP> de
<tb> n <SEP> : <SEP> Ar <SEP> : <SEP> n+m+1 <SEP> : <SEP> R7 <SEP> : <SEP> F C <SEP> : <SEP> Formule <SEP> brute/FM <SEP> : <SEP> la <SEP> réaction
<tb> <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> (:)
<tb> 1,131 <SEP> : <SEP> # <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> H <SEP> : <SEP> 157 <SEP> : <SEP> C9H8F3NO4S <SEP> = <SEP> 283,24 <SEP> : <SEP> 70
<tb> 1 <SEP> 129 <SEP> : <SEP> " <SEP> : <SEP> 5 <SEP> : <SEP> H <SEP> : <SEP> 96 <SEP> : <SEP> C13H16F3NOS <SEP> = <SEP> 339,35: <SEP> 90
<tb> 1 <SEP> 175x: <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :<SEP> :
<tb>
Figure img00310002

isomère optique l (sous forme de sel de dicyclohexylamine)
PF : 173 C
PF : 173 C
Rendement : 90 % EXEMFLE VI - préparation des acides (troisième procédé)
Un troisième procédé de préparation des composés selon l'invention, de formule
Figure img00320001
consiste à fabriquer
- dans une première étape, un ester de l'acide que l'on veut obtenir, par l'un des deux procédés (exemple I ouII)qui ont été ci-dessus envisagés, pour la synthèse des
composés de formule
Figure img00320002
- puis dans une deuxieme étape, à hydrolyser l'ester obtenu en son acide correspondant selon le schéma
Figure img00320003
D'un point de vue pratique, on opère de la fa çon suivante
10 2 mole d'ester dans 50 cm3 de soude éthanolique 2N est agitée magnétiquement pendant douze heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est neutralisé à froid par de l'acide chlorhydrique concentré et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite.
L'exemple suivant relatif à la préparation de l'acide (trifluorométhyl-3 benzènesulfonylamino)-6 hexanoïque illustre le mode de préparation de composés selon l'invention, préparation pour laquelle on a BU recours au propédé indiqué ci-dessus r'ans se généralité.
Figure img00320004
PM = 367,3
Figure img00330001
PM = 339,3
L'ester A (2 x 10 mole = 7,35 g] est mis en suspension dans un mélange de soude 2N (20 cm3) et d'éthanol (10 cm3).
Après une nuit, sous agitation magnétique, à température ambiante le milieu réactionnel est évaporé à sec sous-vide.
Le résidu est repris dans 30 cm3 d'eau, puis amené à un pH de 8 par addition d'acide chlorhydrique 2 N.
Le précipité est essoré, lavé avec de l'eau jusqu'à la disparition d'ions Cl , puis est séché sous-vide (rendement 80 %).
Ont été préparés, selon ce procédé, les composés suivants, réunis dans le tableau IV ci-après.
TABlEAU IV
Figure img00340001
n <SEP> Ar <SEP> n+m+1 <SEP> R7 <SEP> F C <SEP> Formule <SEP> brute/PM <SEP> Randement <SEP> de
<tb> <SEP> la <SEP> réaction
<tb> <SEP> (%)
<tb> 1 <SEP> 129 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 96 <SEP> C13h16FNO4S <SEP> = <SEP> 339,35 <SEP> 80
<tb> 800 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> " <SEP> 112 <SEP> C10H15NO4S2 <SEP> = <SEP> 277,37 <SEP> 80
<tb> 823 <SEP> " <SEP> 10 <SEP> " <SEP> 91 <SEP> C15H25NC4S2 <SEP> = <SEP> 347,51 <SEP> 90
<tb> 786 <SEP> # <SEP> 3 <SEP> H <SEP> 140 <SEP> C5H12NN2O4S <SEP> = <SEP> 244,28 <SEP> 85
<tb> 804 <SEP> " <SEP> 5 <SEP> " <SEP> 124 <SEP> C11H16N2O4S <SEP> = <SEP> 272,33 <SEP> 82
<tb> 824 <SEP> " <SEP> 10 <SEP> " <SEP> 110 <SEP> C16H26N2O4S <SEP> = <SEP> 342,47 <SEP> 81
<tb>
EXEMPLE VII - procédé d'alcoylation des composés de l'invention
Un mode de préparation des composés de formule
Figure img00350001

formules dans lesquelles P4 représente OH ou un radical alcoxy de 1 à fi atomes de carbone, avec la condition que lorsque Ar représente un benzène, cslui-ci soit substitué par au moins un groupe CF3, consiste à faire réagir un,halogénure d'alcoyle tel qu'un iodure d'alcoyle RI selon le schéma
Figure img00350002
D'un point de vue pratique, on procède comme suit
Le sulfonylamino acide (1 mM) est mis en solution par addition d'une base forte aqueuse en excès (soude, potasse). L'agent d'alcoylation peut être un halogénure d'alkyle ou d'aralkyle (l'halogénure étant un chlore, un brome ou iode) ou un sulfate d'alkyle (diméthylsulfate, diéthylsulfate).
Cet agent d'alcoylation est ajouté à froid, goutte à goutte, le pH de la réaction étant, si nécessaire, maintenu à une valeur supérieure ou égale à 10.
Après chauffage du milieu réactionnel de 3 h à 24 h, suivant l'agent et à une température comprise entre 600 et 1000C.la phase aqueuse est extraite après refroidissement par un solvant non miscible éther, TMF, benzène, acétate d'éthyle), de préférence l'éther.
La phase aqueuse est ensuite amenée pH d 3 par addition d'un acide minéral (acide chlorhydrique, bromhydrique. sulfurique), de préférence l'acide chlorhydrique.
Le précipité est essoré et recristallise dans le solvant organique ou aqueux approprié.
L'exemple suivant relatif à la méthylation de l'acide (trifluorométhyl-3 benzènesulfonylamino)-4 butyrique composé n 1 038) illustre c modo de préparation.
Figure img00360001
PM =311 PM = 325
composé n 1 038 composé n 1 174
A 3,1 g d'acide (trifluorométhyl-3 benzènesulfonylamino)-4 butyrique (1 x 10-2 mole) dans 30 cm3 de soude N, 4 g d'iodure de méthyle sont ajoutés goutte à goutte sous agitation.
Le mélange réactionnel est porté pendant 4 heures à 80 C. La phase aqueuse après refroidissement est extraite à l'éther. La phase organique est éliminée.
La phase aqueuse est alors amenée à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 2N.
Le précipité est essoré, lavé à l'eau puis séché.
Le point de fusion du composé obtenu (composé n 1 174) est de 1150C et le rendement est de 80
EXEMPLE VIII - préparation des amides
Un mode-de préparation des composés de formule :
Figure img00370001

dans laquelle R5. R6 , R8 et Rg ont les significations cidessus indiquées s à partir de
Figure img00370002

consiste à
- faire réagir le chlorure de thionyle sur l'acide suivant le schéma réactionnel
Figure img00370003
- puis à faire réagir sur le chlorure d'acide, l'amine appropriée suivant le schéma réactionnel
Figure img00370004
D'un point de vue pratique, on opère de la façon suivante.
On met l'acide en solution dans du benzène anhydre et on ajoute un excès de chlorure de thionyle. Après reflux, le mélange réactionnel est évaporé à sec, le résidu est repris dans un excès de l'amine appropriée.
Après chauffage entre 40 C et 60 C, le mélange réactionnel est repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'acide chlorhydrique 2N, à l'eau puis par une solution de carbonate de sodium et est évaporé à sec pour donner des cristaux correspondant à l'amide.
A titre d'exemple, pour illustrer ce mode de -préparation, on décrit ci-après la préparation du composé n 1 031.
Figure img00380001
PM = 316 PM = 383
A 3,16 g (0,01 mole) de l'acide A dans 20 cm3 de benzène anhydre est ajouté 0,85 ml (1,43 g soit 0,012 mole ) de chlorure de thionyle distillé. Le milieu réactionnel est porté à 80 C pendant cinq heures. Après évaporation à sec sous vide, le résidu est repris dans 10 cm3 de benzène, puis 10 cm3 de pipéridine fraichement distillée sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est alors porté à 700C pendant deux heures, puis évaporé à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue lavée à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique N, puis à l'eau est séchée sur sulfate de sodium. Les cristaux obtenus par évaporation sont recristallisés dans le benzène (3 g Rdt : 78 %).
Ont été préparés selon l'exemple VIII les composés suivants (tableau V ) TABLEAU V
Figure img00390001
<SEP> Rendement <SEP> de
<tb> n <SEP> Ar <SEP> n+m+1 <SEP> R4 <SEP> F <SEP> C <SEP> Formule <SEP> brute/pm <SEP> la <SEP> réaction
<tb> <SEP> (:)
<tb> 1 <SEP> 029 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 103 <SEP> C12H17N3O6S <SEP> = <SEP> 316,36 <SEP> 48
<tb> 1 <SEP> 030 <SEP> = <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 54 <SEP> C16H25N3O5S= <SEP> 371,47 <SEP> 54
<tb> 1 <SEP> 031 <SEP> " <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 80 <SEP> C17H25N3O6S= <SEP> 383,48 <SEP> 78
<tb> 1 <SEP> 032 <SEP> = <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 80 <SEP> C16H23N3O6S= <SEP> 365,45 <SEP> 52
<tb> 1 <SEP> 130 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 102 <SEP> C19H25F2N2O3= <SEP> 406,48 <SEP> 73
<tb> TABLEAU V (suite)
Figure img00400001
n <SEP> Ar <SEP> n+m+1 <SEP> R4 <SEP> F <SEP> C <SEP> Formule <SEP> brute/PM <SEP> Rencement <SEP> de
<tb> <SEP> La <SEP> réaction
<tb> <SEP> (:)
<tb> 1 <SEP> 168 <SEP> # <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 120 <SEP> C17H23F3N2O4S <SEP> = <SEP> 408,45 <SEP> 70
<tb> 1 <SEP> 170 <SEP> " <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 66 <SEP> C17H25F3N2O3S <SEP> = <SEP> 304,47 <SEP> 72
<tb> 1 <SEP> 171 <SEP> " <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 104 <SEP> C13H17F3N2O3S <SEP> = <SEP> 338,36 <SEP> 66
<tb>
Les composés nouveaux, selon l'invention, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables, peuvent entrer, à titre de substances actives, dans la préparation de médicaments présentant un ensemble de propriétés pharmacologiques et thérapeutiques de grande valeur.
Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés selon-l'invention, on peut notamment citer:
- en ce qui concerne les sels formés à partir d'un acide, les sels alcalins ou alcalino-terreux ou des sels de base organique tels que le mêglumate, acéglumate
- en ce qui concerne les anions, les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, méthanesulfonates, tosylates, tartrates, acétates, fumarates, le succinate, le pyruvate, le phénoxyacétate et le clofibrate.
Les sels des composés selon l'invention sont
10 soit les sels formés à partir de la salification du groupement carboxylique - COOH dans les composés de formule
Figure img00410001
20 soit les sels formés à partir de la salification par une base du groupement -NH dans les médicaments de formule
Figure img00410002
30 soit les sels formés à partir de la salification du radical
Figure img00410003

dans les composés de formule
Figure img00410004
40 soit les sels formés à partir des composés de la salification du groupement amino substituant du noyau aromatique dans les composés dp formule,
Figure img00420001
l'un au moins des substituants R2 et R3 représentant CF3
Dans le premier cas, on passe du composé au sel en faisant réagir en quantité équimoléculaire et de façon connue en soi la base et le produit choisis.
Dans le deuxième cas, on passe du composé au sel en faisant réagir en quantité équimoléculaire et de façon connue en soi la base et le produit choisis.
Dans le troisième et le quatrième cas, on passe
du composé au sel en faisant réagir en quantité équimo
laire et de façon connue en soi, l'acide et le produit
choisis.
Les composés selon l'invention peuvent entrer,
à titre de substance active dans la préparation de médica
ments, présentant des propriétés remarquables dans le do
maine des troubles de la lipidémie.
ACTIVISTE NORMOLIPEMIANTE
10 Test au triton
flans une première série d'expériences, des produits ont été
testés sur une hyperlipidémie provoquée par l'administration de TRITON
selon le protocole suivant.
Les essais ont été réalisés sur des groupes de cinq rats WISTAR
,mâles dort le poids varie de 150 à 175 g.
Les produits testés sont administrés, par voie orale, sous
forme de solution aqueuse à 3 % de gomme adragante à raison de 1 ml pour
100 g de poids du corps, en quantité correspondant à 250 mg/kg qui est la
dose minimale active pour le clofibrate.
Pour effectuer ces essais, on provoque une hyperlipidémiechez les
animaux, au moyen du produit commercialisé par la société ROHM et HAAS sous le
non de TRITON W. fl.
Chez les rats à jeun, l'injection intraveineuse du TRITON entraine ue hyperlipidémie particulièrement nette pour ce qui est des triglycérides et de façon moins importante pour ce qui est des lipides totaux.
On observe, sur cette hyperlipidémie, les effets obtenus par administration des substances actives selon l'invention.
Les essais sont réalisés comme suit
- les rats sont mis à jeuner pendant 18 heures, puis on administre le TRITON W.R. par voie intraveineuse en solution aqueuse à 10 % à raison de 200 mg/kg;
- on administre simultanément par voie orale 250 mg/kg du produit à tester;
- 6 heures et/ou 24 heures plus tard, on effectue les dosages sur le sang de façon traditionnelle.
Les résultats de ces essais figurent dans le tableau VI de la page suivante.
Dans les trois premières colonnes figurent le pourcentage de baisse provoqué par le produit à tester par rapport au témoin TRITON ayant entraîné une hyperli pidémie. ce pourcentage de baisse étant respectivement relatif
- au cholestérol total,
- aux lipides totaux,
- aux triglycérides.
Dans les trois dernières colonnes, on a représenté le rapport entre les pourcentages de baisse respectivement relatifs
- au cholestéral total,
- aux lipides totaux,
- aux triglycérides, provoqué par le produit à tester selon l'invention et celui provoqué par un agent normolipémiant classique pris comme référence à savoir le clofibrate.
Parmi les produits testés, les produits présentant des propriétés pharmacologiques remarquables vis-à vis de la normolipémie sont ceux appartenant aux groupes définis ci-dessus, suivants
-B1,E1,E2,G1,G2,H1,H2,K,L,M,N,
S2, I, T, Y, Z.
TABLEAU VI : ACTIVITE NORMOLIPEMIANTE
Figure img00450001
<tb> <SEP> : <SEP> baisse <SEP> par <SEP> rapport <SEP> au <SEP> témoin <SEP> Triton
<tb> <SEP> : <SEP> Cholestérol <SEP> : <SEP> Lipides
<tb> <SEP> : <SEP> total: <SEP> totaux <SEP> Trigiycerides
<tb> 786 <SEP> : <SEP> - <SEP> 36 <SEP> : <SEP> - <SEP> 24 <SEP> : <SEP> - <SEP> 17
<tb> 800 <SEP> . <SEP> - <SEP> 13 <SEP> . <SEP> - <SEP> 33 <SEP> .: <SEP> - <SEP> 5 <SEP> : <SEP> : <SEP>
<tb> 823 <SEP> : <SEP> - <SEP> 41 <SEP> : <SEP> - <SEP> 25
<tb>
2 Régime atbéromateux
flans une deuxième serie expérimentale, on a testé l'activité de certains produits de l'invention sur des animaux ayant reçu pendant une durée prolongée un regire athéromateux.
l'essai s'effectue sur des rats Wistar femelles, d'un poids d'environ 160-180 g.
Les animaux reçoivent une alimentation provenant de l'usine d'alimentation nationale de Villemoissofl-sur-Orge,
France, et désignée sous la référence UAR A03, enrichie en cholestérol (0,5 %) et en acide cholique (0,5 ).
Après 15 jours de régime athéromateux et tout en maintenant les animaux sous régime athéromateux, on leur administre par voie orale pendant 4 Jours 250.000 ui/kg de vitamine D2 commercialisée sous le nom de Stérogyl 25H, en solution dans de l'huile d'olive.
On administre ensuite les produits à étudier pendant 4 semaines, dès la fin de l'administration de l'agent lésionnel.
En fin d'étude, on effectue sur tous les animaux des examens biochimiques Lcholestérol total, cholesterol high density lipoprotein (dol) et cholesterol low densïty lipoprotein (LDL), et triglycérides7.
AutoPsie et étude histologique
En fin d'étude, tous les animaux encore vivants sont sacrifiés, et l'on prélève divers organes dont particuliè remuent ltaorte, pour l'étude histologique de cette dernière. Deux critères sont étudiés : le nombre de zones athéromateuses et l'intensité des lésions.
Le calcul des cotations s'effectue de la façon suivante - en ce qui concerne l'intensité des lésions, on effectue
une cotation allant de 0 pour l'absence de lésion à 5+
pour les lésions les plus fortes, et ceci pour chaque
type d'altération considéré (augmentation des espaces
interlamellaires, interruption des lames élastiques,
épaississement des lames élastiques, dép8t de calcium,
dépôt de mucopolysaccharides) ; puis on fait l'addition
de la totalité des résultats par lot d'animaux ; - en ce qui concerne le nombre de zones athéromateuses,
par comptage de ces dernières et addition de la totalité
des chiffres obtenus par lot d'animaux.
On calcule ensuite le pourcentage de diminution par rapport aux témoins régime et le score, c'est-à-dire le rapport de l'intensité de l'activité du produit testé vis à-vis de celle de l'activité du clofibrate, compté pour 1.
Le tableauIx donne les résultats détaillés des examens biochimiques a) en % de diminution par rapport au témoin régime b) en score, par rapport au produit de référence, le clo
fibrate, ce dernier étant compté pour 1.
Le tableau X donne le résultat des examens macroscopiques : a) en % de diminution des animaux atteints de lésions b) en score par rapport au clofibrate de référence, dont
le score est compté pour 1.
Le tableauvlldonne les résultats microscopiques avec cotation histologique concernant l'intensité des lésions, et le nombre de zones athéromateuses.
TABLEAU VII
EXAMENS BIOCHIMIOUES
Figure img00480001
<SEP> CHOLESTEROL <SEP> T <SEP> CHOLESTEROL <SEP> HDL <SEP> CHOLESTEROL <SEP> LDL <SEP> TRIGLYCERIDES
<tb> LOT <SEP> Score <SEP> Score <SEP> ScorE <SEP> Score
<tb> TEM <SEP> REGIME
<tb> CLOFIBRATE <SEP> - <SEP> 48,75 <SEP> 1,00 <SEP> + <SEP> 104,17 <SEP> 1,00 <SEP> -55,37 <SEP> 1,00 <SEP> - <SEP> 24,14 <SEP> 1,00
<tb> <SEP> 786 <SEP> - <SEP> 54,22 <SEP> 1,11 <SEP> - <SEP> 20,83 <SEP> - <SEP> - <SEP> 57,07 <SEP> 1,03 <SEP> - <SEP> 17,24 <SEP> 0,71
<tb> <SEP> 1038 <SEP> - <SEP> 51,88 <SEP> 1,06 <SEP> + <SEP> 83,33 <SEP> 0,80 <SEP> - <SEP> 58,26 <SEP> 1,05 <SEP> - <SEP> 20,60 <SEP> 0,86
<tb>
TABLEAU VIII
EXAMENS MACROSCOPIQUES
Figure img00490001
<tb> <SEP> ANIMAUX <SEP> ATTEINTS
<tb> <SEP> LOT <SEP> DE <SEP> DTMIZUTION <SEP> . <SEP> SCORE
<tb> <SEP> TEM-REGIME <SEP> CLOFIBRATE
<tb> TEM-TEM <SEP> 0 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> TEM-REGIME <SEP> 100 <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> CLOFIBRATE <SEP> 81,82 <SEP> 10,18 <SEP> 1,00
<tb> <SEP> 786 <SEP> 93,33 <SEP> 6,67 <SEP> 0,37
<tb> <SEP> 1038 <SEP> 66,67 <SEP> 33,33 <SEP> 1,83
<tb> TABLEAU iV
OBSERVATIONS MICROSCOPIQUES
Figure img00500001
<SEP> COTATION <SEP> HISTOLOGIQUE <SEP> NOMBRE <SEP> DE <SEP> ZONES <SEP> ATHEROMATEUSES
<tb> LOT <SEP> % <SEP> % <SEP> DE <SEP> DIMINUTION <SEP> SCORE <SEP> % <SEP> DE <SEP> DIMINUTION <SEP> SCORE
<tb> <SEP> TEM-REGIME <SEP> CLOFIBRATE <SEP> % <SEP> TEM-REGIME <SEP> CLOFIBRATE
<tb> TEM-TEM <SEP> - <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP>
TEM-REGIME <SEP> 132 <SEP> - <SEP> - <SEP> 160 <SEP> - <SEP>
CLOGIBRATE <SEP> 49 <SEP> 62,83 <SEP> 1,00 <SEP> 72 <SEP> 54,93 <SEP> 1,00
<tb> 786 <SEP> (#)
<tb> 1038 <SEP> 44 <SEP> 66,31 <SEP> 1,06 <SEP> 35 <SEP> 78,18 <SEP> 1,42
<tb> (#) Non examiné du point de vue histologique
TOXICI-TE
La toxicité aiguë est exprimée par la dose létale 50, c'est-à-dire la dose entrainant la mort de 50 des animaux.
Cette étude a été effectuée sur des souris, auxquelles on a administré les produits à tester par voie intrapéritonéale.
Les essais effectués ont montré que la dose
létale 50 des substances actives était très élevée.
Les médicaments selon l'invention sont avantageusement utilisés à titre de principe actif dans le traitement de certaines maladies du métabolisme des lipides.
Les médicaments selon l'invention sont dépourvus de toxicité.
Le rapport dose active/dose toxique peut etre comparé favorablement à celui des substances connues présentant des propriétés de même nature.
En plus des substances actives constituées par les composés de formule (I), les médicaments selon l'in Invention peuvent contenir d'autres substances actives compatibles avec les premières.
Dans ces médicaments selon l'invention, les substances actives sont associées, dans la mesure où cela est nécessaire, avec des excipients et adjuvants traditionnels destinés à faciliter et à améliorer leur utilisation, leur conservation, etc.
En particulier, les substances actives sont associées aux -excipients.solides ou liquides facilitant leur administration en fonction~de la voie d'introduction.
Compte tenu de leurs activités et des traitements pour lesquels ils sont utilisés, les médicaments selon l'invention peuvent être administrés par voie parentérale. A cet eff-et, ils sont présentés sous forme de solutions stériles ou stérilisables, injectables ou propres à être utilisées. pour la préparation extemporanée de solutions injectables. Ces solutions peuvent être présentées sous forme de solutions aqueuses physiologiques, notamment isotoniques d'un de ces composés, telles que les solutions isotoniques salines ou glucosées, les exemples ne présentant bien entendu aucun caractère limitatifquant à la définition des produits physiologiquement acceptables pouvant être utilisés pour former des solutions isotoniques injectables.
Les médicaments selon l'invention peuvent également être administrables par d'autres voies, notamment de suppositoires) ou par voie orale. Administrés par voie orale, ils sont présentés sous des formes très variées comprimés, dragées. capsules, gélules, poudres, solutions, suspensions, sirops, ou par voie topique telle que crème , pommade, lotion, gel, etc.
Dans des présentations pharmaceutiques pour administration par voie parentérale. la dose de produit à administrer, par kilogramme de poids du malade, est comprise d'environ 0,5 à environ 25 mg.
Par voie orale, la dose unitaire est comprise d'environ 10 mg à environ 500 mg, de préférence de 50 mg à 250 mg.
Par voie topique, les présentations comportent de 1 à 20 % en poids de la préparation.

Claims (10)

REVENOICATIONS
1. Composés et leurs isomeres optiques correspondants, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule
Figure img00530001
dans laquelle - Ar représente l'un des cycles suivants
Figure img00530002
-R1, R2, R3 sont identiques ou différents et représentent
un atome d'hydrogène, un atome d'halogène. le radical NO2,
le radical NH2, le radical CF3, un groupe alkyle ayant
de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un
groupe alcoxy ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4
atomes de carbone, un groupe acide, un groupe ester ayant
de 2 à 7 et de préférence de 2 à 5 atomes de carbone -n + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à 6 -R5 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène,
un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de
préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aral
coyle ayant de 7 à 9 atomes de carbone
R4 représente
- - le groupe hydroxy.
dans lequel R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou conjointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chainons notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline, avec la condition que lorsque Ar représente le noyau benzénique et que R4 représente un groupe hydroxy ou le radical OR 7, l'un au moins des trois substituants R1, R2 ou R3 représente le radical CF3.
Figure img00530003
de 1 à 4 atomes de carbone - le radical
alkyle ayant de i à 6 atomes de carbone et de préférence
- le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe
2. Composes selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'un au moins des radicaux R5 ou R6 représente l'hydrogène.
3. Composes selon la revendication 1, de formule
Figure img00540001
dans laquelle - l'un au moins des substituants R1, R2, R3 représente un radical CF3 - R4 représente
- le groupe hydroxy
- le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe aikylo ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone - le radical
Figure img00540002
dans lequel R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydragène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou conjointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chainons, notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline n + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à 6.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en on qu'ils répondent à la formule :
Figure img00540003
dans laquelle l'un au moins des substituants R R R2, R3 représente CF3 :
R4 représente:
- le groupe hydroxy,
- le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone - le radical
Figure img00550001
dans lequel R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène,
un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carone, de préférence de 1 à 4 et atomes de carbone : ou conjointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou G chainons, notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline et n + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à 6.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule
Figure img00550002
dans laquelle l'un au moins des substituants R2 ou R3 représente le radical CF3 j
R4 représente
- le groupe hydroxy,
- le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone - le radical
Figure img00550003
dans lequel R8 et R9 sont
identiques ou différents et représentent in atome d'hy-
drogène, un Croupe alkyle ayant de 7 à 6 atomes de car
bone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone , ou con
jointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5
ou 6 chaînons, notamment un groupe pipéridino. morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline et n + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à G.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule
Figure img00560001
dans laquelle R4 représente
- le groupe hydroxy,
- leradical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes do carbone s - le radical
Figure img00560002
dans lequel R8 et R9 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 et de préféence de 1 à 4 atomes de carbone, ou conjointemnt forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chai- nons notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline ; et n + m + 1 est compris de 1 à 11 et de préférence de 1 à 6.
7. Composés selon la revendication 1, caractéri
sés Rn ce que Ar représente le cycle de formule
Figure img00560003
dans lequel le carbone en position alpha du SOZ peut être éventuellement substitué par un atome d'halogène, notamment le chlore ou par un radical méthyle.
8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ar représente le cycle dc formule
Figure img00560004
ce cycle pouvant éventuellement titre substitué par CF3.
9. Composés selon la revendication 1, carac téri sés en ce qu'ils comprennent à titre de substance active un des composés du formule
Figure img00570001
Figure img00580001
10. Sels pharmaceutiquement acceptables, notamment tosylate et chlorhydrate des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
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