JPS58957A - アリールスルホンアミド型の化合物を活性成分とする脂質調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発−は脂質を調整する性質を有し、アリルスルホンア
建ド　タイプの基本構造を持つ化合物又はこれら化合物
Ｏ生理学的Ｋ１１ｌｌされ得る塩を有効成分として含む
新規の薬剤に係る。

以後「薬剤（ｍｅｄｉｃａｍａｇｔｓ）　Ｊなる用語は
後項で規定されている如き化合物の中少くとも一種類を
容認可能な薬物用媒質（ペヒタル）と共に含むあらゆる
種類の薬物組成物を意味するものとする。

本発明は爽に前述の薬剤及びその塩の製法にも係る。

本発明による薬剤は一般式、 で示されることを特徴とする４のである。

鎖式中、Ａｒは以下の環、 の中０１つを表わし、 一町、Ｒ□Ｂ、は互に全く同一であるかもしくは異なり
、水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ１基、ＮＨ。

基、ＯＦ、基、炭素原子ｔｌ乃至６、好ましくは１乃至
４有するアルキル基、炭素原子を１乃至６、好ましくは
１乃至４有するアルコキシ基、酸性基、炭素原子ｔ−３
乃至７、好ましくは８乃至５有するエステル基、を表わ
し、 一一十ｍ＋１は３乃至１１であ）、好ましくは３、ｌ又
はＩＯＫ等しく、りだし、ＡＲがアリール基であって、
かつその中の”１　ｓ　ＲＩ　＋几、基の少なくとも１
つがＯＦ、基である場合には、ｎ−）−ａ＋＋１は！な
いし１１である。

−−及び−は夫々別個に、水素原子、１乃至６好オしく
は１乃至４の炭素原子を有するアルキル基、７乃至９の
炭素原子を有するアラルキル基、七表わし、 −Ｒ４はヒドロ命シ基、 基ＯＲ，（式中Ｒ９は１乃至６好ましくは１乃至４の炭
素原子を有するアルキル基〕、 Ｎ　−Ｒ，−基〔式中Ｒ＠及びＲ１社互に全く同一で＼ Ｒ＠ あるか又は異なう、水素原子、！乃至６好ましくは１乃
至４の炭素原子を有するアルキル基、を表わすか又は窒
素と結合して５乃至６員の含窒素複素環基、特にピペリ
ジン基、モルホリン基、ピロリジン基、ビロール基又は
ビロリン基、を形成する〕 を表わす。

本発明による好ましい薬剤は、凡・が水素原子をを表わ
す場合の一般式（りでを有する薬剤である。

このような薬剤は次の一般式、 で示される。

線式中、ｎ−１−ｍ＋１は３乃至１１であシ、好ままし
くは３．Ｉ又唸１０に尋しく、 −４，＃′ｉ炭素原子を１乃至６、好ましくは１乃至４
４有するアルキル基、炭素原子を７乃至９有するアラル
キル基金表わし、 −Ｒ，は、ヒドロキシ基、 基ＯＲマ〔式中Ｒ，は炭素原子を１乃至６、好ましくは
ｌ乃至４有するアルキル基〕、 基ト４１〔式中Ｒ１及び凡、は全く同一であるか＼ ８参 又は互に異なり、水素原子、！乃至６好ましくは！乃至
４の炭素ｌ子を有するアルキル基、を表わすか又は窒素
と結合して５乃至６員の含窒素複素環基、特にピペリ２
７着、モルホリン基、ピロリジン基、ピロール基又はビ
ロリン基、を形成する〕を表わす。

本発明による好ましい薬剤は、式０）中のＡｒがの置換
ベンゼン核を表わし、几、。孔、及び石が前述の意味を
表わすという条件をみたす薬剤である。

以後、人、をもって、式 〔式中”１　ｅ　’ｌ　ｅ　Ｒ１＋　”４　＋　Ｒ１及
びＲ１は前述の定義に従い、ｎ＋ｍ＋１は３乃至１１で
あシ、好ましくはｓ、ｓ又は１０に等しい〕 で示されるｌグループの薬剤全部を表わすこととする。

該グループ人、中好ましい化合物は、Ｒ６が水素である
化合物であり、これは次式（約 で示される。

本発明の薬剤のなかで別の好ましいグループの薬剤は、
式（荀中のａｘｓ　”を及びａ、が前述の定−に従い、
Ｒ１が水素を表わすという条件をみｔす薬剤である。

このような薬剤は即ち次式（Ｖ） で示されるととくなる。

以後Ａ、をもって、式（Ｖ）で示される１グループの全
ての薬剤を表わす。

グループ人、及び人、中好ましい化合物は次式〇）で示
される化合物である。

本発明による好ましいｌグループの薬剤は、式（Ｖ）中
のＲ１ｔ　Ｒ＊　ｅ　ａ、が全て水素原子を表わすか又
はいずれも水素とは異なり、ノ・ロゲン原子、　Ｎｏ、
基、ＮＨ，基、ＯＦ、基、１乃至６、好ましくは１乃至
４の炭素原子を有するアルキル基、１乃至６好ましくは
ｌ乃至４の炭素原子を有するアルコキシ基、酸性基、２
乃盃７好ましくは２乃至５の炭素原子を有するエステル
基、から選択されたものであるという条件をみ良す薬剤
である。

Ｒ１ｒ　石及びＲ，が３つとも水素ではない場合の、式
（■及び（ロ）で示される薬剤は以後Ｂ１で表わすこと
にする。

該グループ管形成の好ましい化合物は％　ａｌｌが水素
である化合物である。

芳香族核置換基が全て水素である場合の式（■の薬剤、
即ち次式（ロ） で示される薬剤は、以後Ｂ、として表わされるグループ
管形成する。

該グループ管形成の好ましい化合物は、Ｒ６が水素であ
る化合物である。このような化合物は次式（） ０ で示される。

前述の如く定義され危グループＢ１では好ましい薬剤は
Ｎｏ、　、　ＮＨ，、ＯＯＨ，、ＯＨｓ、　ＯＦ、、水
素原子、そして％に塩素から選択された基によってベン
ゼン核が３つの基を置換された場合の式（Ｖ又は■）で
示される薬剤により構成されている。

＃Ｘ４剤グループを以後Ｉｌｌで示すことにする。

ＲｌｔＲｌ及びＲ，がいずれも水素ではない場合の式（
Ｙ）で示される好ましいグループはＲ１＋　Ｒ１及び凡
、が全てメト中シ基であるグループにより構成されてい
る。

該グループは以後８．として表される。

グループＡ、の薬剤の中好ましい薬剤は式（Ｖ）中のＲ
１が水素原子を表わし、Ｒ１及びＲ３がノーロゲン原子
、Ｎｏ、基、ＮＨ，基、０６基、ｌ乃至６好ましくは１
乃至４の炭素原子を有するアルキル基、１乃至６好まし
くはｌ乃至４の炭素原子を有するアルコキシ基、酸性基
、２乃至７好ましくは２乃至５の炭素原子を有するエス
テル基、を表わすという条件をみたす薬剤である。

このような薬剤はその芳香族核が２個の置換基を有して
おり、次式（２） 〔式中Ｒ１＊　’Ｉ　ｅ　Ｒ４及びＲ＠は前記定−に従
う〕で示され、以後Ｇ１として表わされるグループを形
成する。

紋グループＧ１中の好ましい薬剤は、式〔式中ｍ　−）
　ｒｔｓ　＋　１は３乃至１１であり、好ましくは３．
５又はｌＯに等しく、Ｒ□Ｒ，及びＲ４は前述の定−に
従う〕 で示される薬剤である。

前記グループＧｌ中の好ましい薬剤は、ぺ／ゼ／核の鵞
つの基がＮｏ、　、　ＮＨ，、ＯＯＨ，、ＯＦｌ、　Ｏ
Ｈ，よ〉選択された基及びハロゲン時に塩素で置換され
ている薬剤である。

鋏薬剤グループは以後Ｇ、として表わされる。

ダルーグム會の薬剤中好ましい薬剤は式（■中のＲ１反
び８雪が双方井水素原子を我わし、Ｒ１が／％Ｃｉゲン
原子、Ｎｏ、基、ＮＨ，基、ＯＦ、基、ｌ乃至６好まし
くは１乃至４の炭ｌＬ原子ｔ）ｆＩｉするアルキル基、
ｌ乃至６好ましくは１乃至４の炭素原子を有するアルコ
キシ基、酸性基、２乃至１好ましくは、２乃至Ｓの炭素
原子を有するエステル基、を表わすという条件をみたす
薬剤である。

このような薬剤はその芳香族核の基が１つだけ置換され
ており、次式（ロ） 〔式中Ｒｓは前記定義に従う〕 で示され、以後Ｈ８として表わされるグループを形成す
る。

該グループＨ１の中本発＠による好ましい化合物は几、
が水素原子を表わす化合物で構成されている。

これら化合物は次式（２） ％式％ 繭記グループＨ３の中好ましい薬剤は、ｓｏ、　ｅ　Ｎ
ＨｍｅＯＨ，、ＯＯＨ，、ＯＦ、　、　ノ１０ゲン原子
、そして特に塩素、より選択さｆ’ｌ基でベンゼン核の
基が１つだけ置換された薬剤である。

該薬剤グループは以後Ｈ３で表わさ扛る。

本発明による別の好ましいグループの薬剤は、グループ
ＡＩの薬剤のうちで、ＮＯ□ＮＨ，、ＯＨ，又は００Ｈ
８よシ選択され友置換基をベンゼン核がバラ位に有する
薬剤である。

該グループを以後にで表わすごとにする。

本発明の別の好ましい具体例において別の好まじりグル
ープの薬剤は、グループＡ、の薬剤のうちで、ＮＯ，、
ＮＨ，、ＯＦ畠、ハロゲン原子、特に塩素、より選択さ
れ九置換基をベンゼン核がλ−！位に有する県側である
。

該薬剤グループは以ｖｋＬで表わされる。

前述のグループ人、の中別の好ましい薬剤は、ベンゼン
核がオルト位で００Ｈ１基によ〕置換され九薬剤である
。

鍍薬剤グループは以後Ｍで表わされる。

前述のグループＢｌ及びＥｌでのなかで好ましい本発明
の系剤社、芳香族核の３つの基が−Ｎｏ、又はＮＨ，か
ら選択されたいずれか１つの基によシパラ位で、 一ハロゲン、％に塩素によ〉メタ位で（オルト及びパラ
置換位間に含まれないメタ位で）、−且つ、ＯＯＨ，基
によりオルト位で 夫々置換された薬剤である。

本発明による更に別の好ましい薬剤は、ベンゼン核の２
つの基が −ＮＨ，基、ＮＯ１基、バーａゲン原子、特に塩素のい
ずれかＫよりパラ位で、 −且つ、ＮＨ，、ＮＯ，基、ハロゲン原子、特に塩素に
よりメタ位で、 −又は、ＯＱＨ，基によりオルト位で 夫々置換されたグループＧ、及びＧ、の薬剤である。

該グループを以後Ｓで表わす。

グループ８に属する薬剤の中、パラ位及びメタ位で置換
されたものは以後グループ８１で示される。

本発明による別の好ましい薬剤は、ぺ／ゼン核の基が１
つだけパラ位でＮＯ，基、ＮＨ，基、ＯＨ，基、００Ｈ
８基、ハロゲン原子、特に塩素により置換されているか
又はメタ位でＮＯ，基もしくはＯＦ、基によｐ置換され
ているグループＨ８及びＨ２の薬剤である。

該薬剤グループを以後↑で表わす。

本発＠による更に別の好ましい薬剤は式（ｍ）で示され
る薬剤であるが、この場合は式中の置換基Ｒ１ｒ　Ｒ，
ｔ　ｉ、の少くとも１）−１１１０？、基を表ワｔ、、
Ｒ４が−ヒドロ中シ基、 一基ＯＲ，（式中Ｒ７は炭素原子を１乃至６、好ましく
は１乃至４有するアルキル基である〕、−基Ｎ−Ｒ＠（
式中ａ、及び几。は全く同一で＼ Ｒ。

あるか又は互に異なり、−水素原子、ｌ乃至６好壕しく
は１乃至４の炭素原子を有するアルキル基、を表わすか
又は窒素と結合して５又は６員の含窒素複素環基、特に
ピペリジン基、モルホリン基、ピロリジン基、ピロール
基、もしくはビロリン基を形成する〕 倉表わし、 ■十ｍ＋１が１乃至１１の関Ｋｔまれ、好ましくは３．
５又は１Ｇに等しい。

蚊薬剤グループは以ｖｋＤ１で示される。

グループＤ、のなかで好ましい本発明の薬剤は、几−が
水素を表わす薬剤である。

本発明による更に別の好オしい薬剤は、式中−置換ｊｌ
　Ｒｔ　ｔ　Ｒｍ　ｅ　Ｒｍ　ノ少くとも１　つ＄ＯＦ
、’ｉ表わし、 −Ｒ４が　　ヒドロキシ基、 基Ｒ？Ｃ式中式中ヒマ素原子′ｆｒｌ乃至６、好ましく
は１乃至４有するアルキル基である〕、基Ｎ−Ｒ８（式
中Ｒ，及びＢ、は全く ＼ − 同一であるか又は互に異なり、水素原子、ｌ乃至６好ま
しくは１乃至４の炭素原子を有するアルキル基、を表わ
すか又は窒素と結合５又は６員の含窒素複素環基、特に
、ピペリジン基、モルホリン基、ピロリジン基、ピロー
ル基もしくはピロリン基、を形成する〕 七表わし、 −ａ　＋　ｍ　＋　１が１乃至１１の間に含まれ、好ま
しくは３．Ｓ又は１０に等しい場合の式（Ｖ）で示され
るｌグループの薬剤である。

該薬剤グループを以ｆ；１ｋｎｔで表わす。

グループＤ、の中、更に好ましい本発明の薬剤は、Ｒ１
が水素原子を表わす薬剤である。

本発ＩＪＡＫよる別の好ましい薬剤は式中−Ｒ，又Ｆｉ
Ｒ，の中央くとも一方が基ＯＦ、ｔ−表わし、 −Ｒ，が　　ヒドロキシ基、 基０〜〔式中Ｒ７は炭素原子を１乃 至６好ましくはｌ乃至４有するアルキル基である〕、１
基Ｎ−Ｒ，（式中Ｒ１及びＲ１は全く同＼ ９ −であるか又は互に異なり、水素原子、ｌ乃至６好まし
くは！乃至４の炭素原子を有するアルキルルホリン基、
ピロリジン基、ビロール基もしくはビロリン基、を形成
する〕を表わし、 −ａ　＋　ｍ　＋　１が１乃至１１であｐ１好ましくは
３、Ｉ又は！０に等しい場合の式（２）で示される１グ
ループの薬剤である。

皺薬剤グループを以後り、で表わす。

グループＤ、の中更に好ましい本発明の薬剤は、Ｂ、が
水素原子である薬剤である。

本発明による別の好ましい薬剤は式（ＸＩ）、で示され
る薬剤である。

鎖式（ＸＩ）中、 −Ｒ４は　Ｃ）ヒト四キ７基、 ０１０８ｗ　（Ｒｖは炭素原子を１乃至６、好ましくは
ｌ乃至４有するアルキル基〕・）基Ｎ−８，〔式中Ｂ、
及びＲｏは全く同＼ Ｂ・ −であるか又は互に異な）、水素原子、′１乃至６好ｔ
Ｌ＜はｌ乃至４の炭素原子を有するアルキルルホリン基
、ピロリジン基、ビロール基もしくはビロリン基、を形
成する〕を表わし、 −ｍ　＋　ｍ　＋　１は１乃至１１ｅ１ｅで６９、好ま
しくは３，５又は１０に等しい。

該薬剤グループは以後Ｄ４で示される。

グループＤ４中、ｊ！に好ましい本発明の薬剤は、Ｒ・
が水素原子である薬剤である。

本発明による別の好ましい薬剤は式中丸がＯＨ又は０．
Ｈｌを表わし、ａ＋ｍ＋１が１乃至１１で６す、好まし
くは３．５又はＩＯＫ等しい場合の式（） で示される１グループの薬剤である。

皺薬剤グループを以後り、で表わす。

グループＤ４中、更に好ましい本発明の薬剤は几。

が水素原子である薬剤であり、このような薬剤は次式（
訪） ＯＦ、　　　　　　　　　　　　０ で示される。

本発明による別の好ましい薬剤は、式中電が一ヒドロキ
シ基 一基ＯＲ，Ｃ式中匹フは炭素原子を１乃至６好ましくは
ｌ乃至４有するアルキル基〕、 −基ト４．〔式中Ｒ１及び几・は全く同一である＼ 凡・ か又は互に異なり、水素原子、１乃至６好ましくは１乃
至４の炭素原子を有するアルキル基、を表わす〕 を表わし、且つｎ　十ｍ　＋　１が３，５又は１０に等
しい場合の式（藷） で示されるｌグループの薬剤である。

該薬剤グループを以後り、で示す。

グループロ。中、更に好′ましい本発明の薬剤は、Ｒ６
が水素原子である薬剤である。

本発明による別の好ましい薬剤は次式（Ｘつ、で示され
る１グループの薬剤である。

鎖式（Ｘつ中、 几、は　−ヒド田キシ基、 一基ＯＲマ〔式中Ｒ７は炭素原子を１乃至６有するアル
キル基、好ましくは基０＊Ｈｍ　）、−基Ｎ−Ｒ，Ｃ式
中Ｒ１及びＲ拳は全く同一＼ Ｂ・ であるか又は互に異なシ、水素原子、ｌ乃至６好ましく
はｌ乃至４の炭素原子を有するアルキル基ルホリン基、
ピロリジン基、ピロール基もしくはビロリン基、を形成
する〕を表わし、 ｎ　＋　ｍ　＋　１は１乃至１１であり、好ましくは３
゜５又は１０に等しい。

該薬剤グループは以後Ｄ！で示される。

グループＸ中、更に好ましい本発明の薬剤は、８・が水
素原子である薬剤である。

このようなｉ繭は、次式（罰）、 で示される。

本発明の更に別の好ましい実施例によれば、好ましい薬
剤は、式０）のＡｒが式 で示される環である薬剤である。鎖環は特に硫黄位置で
ハロゲン、時に塩素、により又はメチル基により置換さ
れていてもよい。

該基Ａｒは硫黄に対し６位に位置する炭素原子を介して
鎖、 に結合されているのが好ましい。

該薬剤グループを以後Ｗで表わす。

別の実施例によれば、好ましい薬剤は、式（菫）９居 で示される環である薬剤である。＃Ｘ環はＯＦいノ１ａ
ゲン特に塩素、又は１乃至６の炭素原子を有するアルキ
ル基特にメチル、で置換してもよい。

腋薬剤グループでは、基ムｒが窒素に対しメタ位に位置
する炭素原子を介して鎖、 に結合されているのが好ましい。

該薬剤グループは以後Ｘで示される。

グループＸ中、更に好ましい薬剤はＲ１が水素原子を表
わす薬剤であり、これを式で示すと次のようになる。

その他、Ｒ１，Ｒ，が水素を表わし、Ｒ，がノ１０ゲン
特に塩素、ＮＯ３を表わし、８．が炭素原子ｔｌ乃至６
有するアルキル基、特にメチル基、を表わす場合の式（
１） で示される１グループの薬剤も好ましい。

該＃ＩＩｇ＠グループを以後Ｑで表わす。

グループＱの中、好ましい薬剤は、Ｒ６が水素原子であ
る薬剤である。

本発明による好ましい薬剤の中、グループＡｉｒＡ、、
Ｗ、Ｘ又はＱのいずれか１つに属するものに関しては、
■の値が３，５又は１０であると有利である。

このような薬剤グループを以後Ｙで示す。

グループ人、ｗ、ｘ、ｙ又はＱに属する本発明の別の好
ましい薬剤では、Ｒ４がヒドロキシ基又は００、Ｈ，基
を表わすと有利である。

このような薬剤グループを以後２で表わす。

本発明は更に、活性物質として、式（１）で示される化
合物の光学異性体とこれら異性体の生理学上Ｓ−され得
る塩類とを含む薬剤にも係る。

本発明による％に好ましい薬剤は以下の式で示される。

０Ｉ ＮＨ，Ｔ＠ＯＨ 和−Ｔ畠ＯＨ これｂ鶴物組威物（製剤）の一部を構成する前記化舎物
線、ムｒがぺｙゼン核を表わし、Ｒ４かにドロ命シ基又
紘ＯＲ，基を懺わし、３つの置換基組ｗＲ１又＃ｉ翼、
Ｏ少（とも１つがＣＦ、基を表わすという条件な奉たす
場合には、新規の工業生成物、すなわち新規化金物であ
る。

従って、ムｔがベンゼン核を表わし、Ｒ６がヒｆＷキシ
基又はＯＲ，基を表わし、置換基Ｒ，，Ｒ。

又はＲ，０いずれかがＣＦｍ基を表わすという条件を拳
大す４０ｆある隈）、前述の各薬剤グループに対応する
新規生成物は本発明の一部を成すとみ１ｋｉｉれる。

換言すれば、本１ｉＷＩＩによる新規の工業生成物は、
も１）がＣＦａｍを表わす場合Ｏ薬物親威物Ｏ成分九為
化金物に椙轟する。

好ましい化金物の各グループは前記秦件下で前述Ｏ好ま
し％Ａ華剤ダルーゾに夫々対応する。

本発明の善に好ましい化金物は次式で示される。

ｔｋｋ、表中のｒ　ｎ’Ｊ　ａ化金物試料番号を示す。

本　　　　　る　　　　　　　　化　　の　成板下、本
発明による断層化合物の合成及び薬剤の合成について説
明する。

式 〔式中、−Ｒ４は基ＯＲｖ　（式中島は炭素原子を１乃
至６を有するアルキル基）を表わし、 −一及び−は前述の定義に従う〕 で示される薬剤、及び、 式 〔式中、−Ｒ，ａ基０＆（式中島は炭素原子を１乃至６
を有するアルキル基）を表わし、 −−及び−は既述の意味を有し、ただしｋがベンゼン核
を表わす場合にはこれ は少くとも１つのＣｒ１基で置換されている〕 で示される新規化合物 の第一製法（プロセスエム）では、／Ｓロゲン化物、特
に式 ％式％ で示される適尚な酸塩化物を、 式 で示されるアンノーエステル、 又は式 で示される鋏ア建ノーエステルの塩酸塩と、次式 に従い反応させるのである。

前記式中、ムｒ　ｅ　ＩＩ　ｅ　ｍ　ｅ　Ｒ１ａ　Ｒｓ
及び−紘いずれも前述の意味を表わす。

該製法を＊ｍする場合は次の手順に従うと有利である。

ア建ノーエステル又はその塩酸塩（２Ｘ１Ｇ　モル）を
無水ベンゼン（ｓ　ｏａｉ）中にてＯ乃至８０℃で激し
く攪拌する。次に、）リエチルアミン（又は第三７２：
／！イグの他の有機塩基）を加え（１５乃至ＲｏａＩＩ
）、５乃至１０分後、酸塩化物（２Ｘ１０モル）を、そ
れが固体であれば少量ずつ、液体であれば一滴ずつ添加
する。トリエチルア建ンは過刺に加える。なぜならばこ
れは、アミノ酸の塩酸塩を必要に応じて中和して、それ
に対応するベースの形のアミノ酸に変換し得るものであ
シ、且つま友、いずれの場合にも、Ａｒ！ｉｏ會ｃｊ及
びアミ゛ノーエステルの間の縮合反応の結果生ずる塩酸
を中和し得るものでもあるからである。反応媒質を両次
室温に戻し、１２時間級、形成され九トリエチルア建ン
ヒドａタロリドの結晶を一過しベンゼンですすぐ。該有
機相を凝縮し、その後酢酸エチル（１１００ｍ）で再度
処理する。得られた溶液を希塩酸溶液及び希釈重炭酸ナ
トリウム溶液で順次洗浄し要談乾燥し、溶媒を蒸発させ
る。

このようにして得られた残留物は、必要であればりａマ
ドグラフィ操作を行う。

前記酸塩化物は市販されているが、入手不可能な場合は
従来の方法で合成することもできる。

ｆｉｌ、ｔハ、１−チ第５フェンスルホニルクロリドの
場合は、ムｎｎ、　Ｃｈｉｎ、　Ｒｏｍ＠、　１９７！
Ｉ年、Ｕ、ＩＪＪｕ、で１、　ＭＡＣＣＡＲＯ１０３，
Ｇ、　ＭＵ８ＵＭＡＲシ設びＧ、　Ａ。

ＴＯＭＡ８１１．Ｉ、ＩＫよシ開示されている如く、次
式に従い合成する。

［Ｌいチオフェン　スルホタ四リドは 〔式中、８ｍｂはハ四グン原子、！乃至３好ましくは１
個の炭素原子を有するアルキル基、特に塩素又は基ＣＭ
、を表わす〕 で示されるチオフェンスルホクロリドである。

３−ビリジンヌルホニルクｐリドＯ場合は、Ｊ。

ｊｍ＠ｒ、　Ｐｂ５ｍ、ムＨ６Ｃ，１９４８年、　３７
．９７でＭ、　ＩＦ。

ＺＩＥＮＴＹＫよシ開示されている如く次式に従い合成
する。

次の実施例は全身的に前述のプロセスに従う本発明の薬
剤の製法を説明するものである。

実施例！ （チオフオンー２−スルホニルアミノ）−１１ウンデカ
ノイクアシドのエチルエステルの製造ＭＷ−１８１５Ｍ
Ｗ’−８６８，Ｒ１１Ｍ？−８７！Ｌ３６ １１−ア建ノウンデカノイクアシドのエチルエステルの
ヒドロクロライド（４，５Ｘ１Ｇ　　モル＝ｘｔｓｓａ
）を無水ベンゼン（１０Ｇｃｄ）中に導入してヒドロク
ロリド懸濁液を生威し、水及び氷の浴内で磁気によシ攪
拌しながら冷却する。５分後、これにトリエチルア２ン
（１！ｌｃＩりを加える。

１０分後、チオフェン　スルホニル　クロリド（４，５
Ｘ１０　　モル−８，６８）を無水ベンゼン（１０ｍ）
に加える。

室温で一晩攪拌した後、反応媒質を一過しくトリエチル
ア考ンヒドロクロリドの結晶はベンゼンですすいでから
除去した）、ＦＦ液を減圧下でｌＲ纏し友、酢酸エチル
（２００ａ１１）を用い、Ｓ％ヒドロク■リドアシドＳ
液（１００ｍ）０存在下で残留物を抽出した０次いで有
機相を水、５畳炭酸ナトリクム溶液、水の願で洗浄し、
硫酸ナトリウムで屹燥し良後減圧下で一縮し友、得られ
た生成物をシリカＨ上で凝縮し、ベンゼン／酢酸エチル
混合物（９：１）で溶出し九結果、所望の生成物が純粋
な状態で９１％の収率をもって得られた。

表■に記載の薬剤及び聚■′に記載の新規生成物紘ζＯ
−ｆロセスに従い生成畜れ九ものである。

で８畜れる薬剤及びこれに対応する新規化合物の第２製
法（プｗ−にス■ム）は、識ノ１０ゲン化物。

轡に逼轟１４のとしてＡｘＦＫ）＊ＣＬｔ出発材料とし
。

次式 ％式％） Ｋ従い、式 で示されるアミノ酸と反応させ、得られ友酸を更に次式 に従い、式１ｙＯＨで示される適当なアルコールと反応
させることによジエステル化する方法である。

前記式中、ムＷ　＊　ｌ　ｅ　Ｒｓ　＃　Ｂ−及び島は
前述の定義に従う。

該第２製法は以下の手順で実施される。

先ず次の方法により酸を生成する。アミノ酸（４０ｔ＋
ｓＭ）を無水ピリジン又は無水λ６−シメチルビリジン
の如き無水有機塩基（１！Ｌｍ）中に懸濁又は溶解する
。次に酸塩化物（１０ｆ１％Ｍ）を少量ずつ（又は−滴
ずつ）加える。添加の間反応混合物を激しく攪拌し２０
℃又はそれ以下の温度に維持する。次いでこれを４０℃
で１時間加熱し、室温で攪拌しながら１２時間放置する
。減圧下で漬着することによりピリジンを蒸発させる・
希塩酸の如き希酸溶液を添加し田の値を８よ〕小さくす
る。生成物妙Ｉ沈殿する場合はこれをＦ遇し、水で洗浄
し九後低級アルコール（エタノール又はエタノール）中
に溶解する。必要があれば活性炭でａ色し、最後にクロ
マトグラフィ操作を行う。生成物が沈殿しない場合は酢
酸エチル（又は同一の極性を有する他のいずれかの有機
浩媒）を用いて媒質より抽出する。該抽出相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、必要であれば活性炭で脱色し、減圧下
でａｍＬ九後りａｑトグラフィ操作を行う。

鋏実施例の変形として、Ｎカセイソーダ水中に溶解して
いるアミノ酸に酸塩化物のエーテル溶液を注ぐ方法も試
みた（ＭＡＣＣＨＩＣ８ＭＹ、ＳＷＡＭ。

Ｊ、　Ａ、　Ｃ，Ｉｌ、、　ｌｌｊ、　１１１６参照）
。

エステル化は次の如く実施される。

８０Ｃ１１’０１１１４水７にコ−に中に前記０ｆｌｌ
ｌｃ２ＸＩＱ−”モル）を溶解する。次に過塩素酸（１
・Ｓ　ｄ　）を加える。得られ六混合物を出発物質７ｊ
Ｘ消滅するまで５０℃に加熱すればエステルが生成され
る。

次の実施例は全毅的に前述のプロセスに従う薬剤の製法
を説明するものである。

ＬｌｉＬ！ ＃（５−クロロ　４−ニトロ　２−メトキシベンゼンス
ルホンア建ド）カプロン酸の酢酸エチルの製造 ＮＯ。

１ｆｆ＝！　４０８Ｊ 前記の酸（８Ｆ）を無水アルコール（１０６ｄ）中にて
過塩素酸（２ｄ）存在下ＳＯ℃で４８時間磁気によシ攪
拌する（薄層り四マドグラフィによシ反応完了をチェッ
ク）。媒質を冷却した後炭酸２ナトリウム（ｄｉｓｏｄ
ｉｗｎａａｒｌｓｏｍｌｅ）で中和し、エーテルで抽出
した。該有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下
で濃縮した。得られた残留物にシリカＨ上でり冒マドグ
ラフ操作を行い、ベンゼン／酢酸エチル（４：ｉ）ａ合
物で溶出した結果、ε（５−クロロ　４−ニド−２−メ
トキシベンゼンスルホンア建ド）カブジン酸の酢酸エチ
ルがｓｓ％の収率で単離された。

薬剤８８０，４８６，５０２はこのプロセスに従い生成
され九ものである。その化学式については表夏を参照さ
れたい。

式 で示される薬剤及びこれに対応する新規化合物の第３Ｊ
Ｉｌｌ法（プロセスＩ／Ａ）では、式％式％ で示される適轟な酸を出発材料とし、 次の反応式 に従い、式 で示される適尚なア建ノエステルに反応させるのである
。

薬剤を示す前記の式において、Ａｒ　Ｉ　！ｌ　＃　ｎ
１＊　Ｒ１＋−及び〜は前述の定義に従う。

前記の式が新規化合物を示す場合は、ｋがベンゼン核を
表わす時該核杜少くともＣＦ、基で置換されているとい
う条件の下に１ムＴ　ｅ　ＩＩ　＃　ｎｌ　＃　ｕ、　
ｌ　Ｒ＃及び勧が前述の意味を表わす。

とのプロセスは以下の手順で実施される。

最小限量のジメチルホルムアミド（ＤＭＩＦ）又はへキ
ナメチルホスホルア建ド（ｌ［ＭＰ？）中に！解された
＃１ＩＩＩａ液（１０モル）を磁気で攪拌しなから一１
ｉ′ｃ★で冷却する。次いで、アルキル部に１乃至４の
炭素原子を有しアミン部が第三アミンに由来するＮ−ア
ルキルア建ン、例えばＮ−メチルモル中リン（１，１ｍ
−１０モル）ト、アルキルクロロホルメート（アルキル
部に１乃至４の炭素側Ａ 原子を有−ｆｆｉ、例えばインプチルクロロホルメー）
（１，１ｍ）、とを前記溶液に順次添加し九０５分後、
最小限量のＤＭＦ中で媒質にアミノ−エステル（１（１
モル）を注いだ。ア建ノーエステル塩酸塩の場合はＮ−
メチルモルホリン（１，１ａｄｚｌｏ　モル）で中和す
るとよい。４時間後、該反応混合物を０℃の重炭酸ナト
リウム又１重炭酸カリクムの希薄滴液に加えた。生成物
が沈殿する場合は結晶を水で洗浄し、酢酸エチル中に溶
解した後、有機相を塩酸の如き希酸で洗浄して−を３よ
シ小さくする。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し友後、溶
媒を蒸発させ、残質物をクロマトグラフ操作を行った・ 式 〔式中４はヒドロキシ基を表わす〕 で示される薬剤及び新規化合物の第１製法（プロセスＩ
１ｍ）では、前述の式 で示される生成物の第２製法（プロセスＩＡ）の場合と
同様に１式 ％式％ で示される適轟なａ＃！化物を、次の反応式に従い、式 で示される適尚なアミノ酸と反応させるのである。

次の実施例は全般的に前述のプロセスに従う薬剤の製法
を説明するものである。

！１ｊ」 ｇ（４−ニドｗ　２−メトキシ　ベンゼンスルホンア建
ド）カプロン酸の製造 Ｎｏ雪 ＭＷ−２５４，Ｂ　　　　　　ＭＷ−１３１ＮＯ寓 ＭＷ＝＝３１８．８ ε−ア建ツカプロン峡（５Ｘ１０　　モル−６，５！１
ｇ）をピリジン（Ｉ　Ｉｓ　０ｃｓｆ）に加え、磁気攪
拌しながら水浴内で約３０℃に維持する。これに、２−
メ）キシ４−ニドａベンゼンスルホニルクロリド（！Ｘ
ＩＯモル−５，０８ｇ）を少量ずつ添加し良。

次いで鋏反応混合物を４０℃で１時間加熱し、溶媒を蒸
発させた。得られた残留物を３％塩酸（！　ＯＯｃｄ＞
で洗浄し、酢酸エチルで抽出した（先ず４０Ｇ−使用し
て抽出しその１ｉｌｏＯｃｄずつ使用して１１囲抽出し
た）。有機相をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥した後減
圧下で湊縮した。生成物をメタノール中に溶解し、活性
炭で脱色し、凝縮した後溶−剤としてトルエン／酢酸エ
チル／酢酸（８０：１０：２）を使用しシリカＨ上でク
ロｉトグツフ操作を行った。

−（４−ニトロ　！−メトキシーベンゼンスルホンアミ
ド）カプロン酸を含む画分（フックシ冒ン）を濃縮し、
そしてこの化金物を水／エタノール混合物中から再晶出
させた（収率５Ｇ％）。

実施例評 （トリフルオ胃メチルー３ベンゼンスルホニルアンノ）
−４酪酸の製造 ＣＦ。

ＭＷｆｉ　２４４．５　　　　　　　ＭＷ＝　１０３Ｃ
Ｆ。

ＭＷミ３１１ ω−アミノ−酪＠（５Ｘ１０　　モル−ｍ　５．１　ｓ
　ｇ）をピリジン（１００ｍ）に加え磁気攪拌しながら
水浴内で約２０℃に維持し、これにトリフルオロメチル
−ベンゼンスルホニルクロリド（２Ｘ１０”モル：４．
８９ｇ）を−滴ずつ添加する。

次いで該反応混合物を４０℃で１時間加熱し、溶媒を蒸
発させる。残留物を水１００ｍ中に集め、得られた溶液
にヒドロクロリドリフアシド２Ｎを加えて−の値を２３
にする。

沈殿瞼を遠心分離機にかけ、乾燥し喪後ペンゼン中帆再
晶出させる（＊率４２参）。

このプロセスによ〉生成され九薬剤及び新規化金物拡大
々表璽及び表■′に記載されている。

実施例■で説−したプ藺セスの変形として、酸塩化物を
、これに対して不活性であ）且つ水に対して非温和性で
ある有機溶媒、例えばりＯｐホルム、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、好ましく社エーテルＪＫ溶解して得た
溶液を、水酸化ナトリクム、水又紘水酸化カワウム水の
如き水溶液状０７ｔ／歇に注ぐ方法もあル（ＭＡＣＣＨ
Ｊｍｄｉ３Ｙ　。

卿μＭ、ＪＡＣｇ、５９，１　１１６参照）。

次ＯＩＩ施何でこのＩｌ法を説明する。

実施例Ｖ 化合物Ｎ１０３畠Ｏ製造 ム　　　　　　　且　　　　　　　　　旦ＭＴｈ２４４
ｊ　　　　　ＭＷｍｌ　Ｏ３ＭＹツ３１１Ｎソーダ３０
−中の４−ア建ノ酪酸１．５４５ＪＦ（０，０１５篭ル
）Ｋ、３Ｇ−のエチルエーテルに１７＃（０，０１５モ
ル）のトリフルオＱ３メチルベンゼンスルホクロリドを
溶解して生成した溶液を一滴ずつ、激しく攪拌しながら
加えた。

４時間攪拌し死後、有機相金除去し、２Ｎ塩酸で水相の
ｐＨを３にした。形成され九沈殿物の水を切す、ｃｊ″
″イオンが消滅するまで水で洗浄した後乾燥し良。

このプロセスに従い生成され良薬剤及び新規化合物は表
■及び表ｍ′に夫々記載されている。

で示される本発明による薬剤及び新規化合物の第！ＩＩ
法（ゾ四セスＩ［Ｂ）では、 −第１Ｒ階で、式 ％式％） で示されゐ薬剤及び新規化合物を合成するための前述の
２つのプロセスｌム又Ｆｉｌムのいずれかに従い、所望
の酸のエステルを生成し、 −第２段階で、次の反応式 に従い、得られ念エステルを対応酸に加水分解するので
ある。

このプ四セスを実施する場合は次の手順で作業を行う。

対応アルコールが１乃至４の炭素原子を有するようなア
ルコール媒質中のＩＮ−ＩＮアルカリ性又はアルカリ土
ａ塙基、好ましくはｌＮ−５Ｎ工速ノリツクソーダ、よ
り特定的には２Ｎエタノリツクソーダ、１１０ｍＫ１０
　　モルのエステルヲ加え、富温で１２時間−気攪拌す
る。凝縮２Ｎ−１ＯＮ＃ｉ酸の如き酸を用い冷浴内で該
反応媒質を中和し、−を３より小さくした後、酢酸エチ
ルなど水に対して非混和性の有機溶媒で抽出する。鋏有
機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧下
で機縮する。

次の実施例は全般的に前述の方法に従う本発明の薬剤及
び新規化合物の製法を説明するものである。

寮施例可 化合物−７７４の製造 ム　１４３ Ｍ′％Ｖ−３０１１，Ｉ 葛 ＭＷ−２７１，Ｓ １Ｎソーダ（４００ｎ）とエタノール３００ｍとの混合
物にエステルム（１２０ｇ）を懸濁させ九〇 磁気攪拌しながら室温で一晩放置し要談、真空下で該反
応媒質を蒸発させて乾燥状態にし、残留物を再ｌｆ２０
０ｍの水中に導入し、２Ｎ塩酸を添加して田を８にした
。沈殿物を取シ出しＣｔ　イオンが消滅するまで水で洗
浄した後真空下で乾燥した。収率は１１Ｘであった。

実施例１ （トリフルオロメチル−３ベンゼンスルホニルアンノ）
−６ヘキテン酸の製造 ＣＦ。

ム ＣＦ島 ＃Ｈ９Ｊ 水酸化ナトリウム２ＮＣ２０ａｉ）とエタノール（１０
ｊ）とＯＩＩ舎物中にエステルム（２Ｘ　１Ｇ−’毫ル
諷ｔｓｓｌ＞を懸濁させる。

重置で磁気攪拌しながら一晩放置し友後、該反応媒質を
真空下で蒸発させ乾燥状態にする。

残留物をＢｏｄｅ水中に集め、ヒドロタロリドリタアシ
ド２Ｎを添加してｐＨを８にする。沈殿物を乾燥し、ａ
″″が消滅するまで水で洗浄した後。

真空下で乾燥する（収率８０−）＊ こＯ方法で生成された薬剤及び新規化合物を夫夫表■及
び表ＩＶ’に示し九。

次式 Ｘ４ 〔式中亀は ヒドロキシ基塘九は 基０鳥 （以１゛全白） を表わしておシ、島は１乃至６個の炭素原子から成るア
ルキル基である〕を有する本発明の薬剤の製法は、出発
物質として次式 の薬剤を用い、これに接触水素化を行うことから成る。

実際的な観点から前記のエステル又は酸はパラジウム化
された木炭（触媒）の存在下で水素雰囲気下で磁性的に
攪拌されるエチルアセテ−）ｌ液中に置かれ、触媒の量
は出発薬剤が酸である場合５Ｘであり、エステルのとき
１０％である。４時間後水素吸収が終了し、触媒をろ過
し、ろ液を減圧下で濃縮する。

次の実施例は本発明による薬剤調製方法を示しておシ、
シかしてこれは一般的に前記手順によるものである。

実施例■ Ｃ（４−アミノ　２−メトキシベンゼンスルホンアきド
）カプロン酸の製造 Ｎｏｔ　　　　　　　　　　ＮＨ＊ ＭＷ＝−３４８Ｊ　６　　　　　　　ＭＷ閃８１６Ｊ　
８エチルア＋チー）（１５０ａＩＩ）溶液中ノｆ（４−
ニトロ　２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド）カプ
ロン酸（１，４ｇ）の溶液を５％のパラジウム化された
木炭（１２０＊）の存在下で水素雰囲気下で磁性的に攪
拌する。４時間後水素吸収が終了し、触媒をろ過し、ろ
液を減圧下で濃縮させる・純粋の＃（４−アミノ　２−
メトキシ−ベンゼンスルホンアンド）カプロン酸を９８
％の収率で得る。

下肥の表ＶＫ集められた薬剤線、このｌｌ１ｌ製方法に
よシ製造したものであった。

次式 の化合物から、次式 の薬剤及び新規化合物の調製方法について述べる。

上式中において、基４はＯＨ又は１乃至６個の炭素原子
を有するアルコキシ基を表わしており、但し、こζに新
規化合物は、々がベンゼン核を表わすとき、このベンゼ
ン核は少くとも一個のＣＦ、基により置換されているも
のである。この製法は、次式 に従ってフルキルロク化物Ｒ，Ｉのようなアルキルハロ
ゲン化物を反応させる仁とから成る。

実際的な観点から手順は次Ｏ通シである。

スルホ二ルアミノ＃（１％Ｍ）を強い水性塩基（苛性ソ
ーダ、水酸化カリウム）の過度の添加によシ溶解させる
。使用されるアルキル化剤は、アルキル又はアルキルハ
ロゲン化物（ハロゲン化物は塩化物、臭化物又はヨウ化
物である）又はアルキル硫酸塩（ジメチル硫酸塩、ジエ
チル硫酸塩）でよい。

このアルキル化剤を低温中で一滴ずつ添加し、もし必要
なら反応の虜を１０以上又はＩＯＫ等しい値に維持する
。

６０から１００℃の間の温度で、３乃至２４時間（この
時間は前記アルキル化剤の使用条件に左右される）反応
媒質を加熱した後、非混和性滴媒（エーテル、ＴＭＦ、
ベンゼン、エチルアセテート）、好ましくはエーテルを
用いて、冷却後水性相を抽出する。

次に水性相を無機ａｌ（塩酸、臭化水素酸２ｇ＆酸χ好
ましくは塩酸の添加によシ…く３にした。

沈殿物を流出させ、適当な有機又は水性溶媒で再結晶さ
せた。

次の実施例は薬剤調製方法を示しておシ、しかシテコレ
ハ、一般的に前記手順によるものである。

去１１匡 化合物ｊ１０４５の製造 賓 Ｎ水酸化ナトリウムの溶液の５５ｃｍ中の６．２ｇ（１
２３Ｘ１０　　モル）の生成物人に、８ｇのメチル曹つ
化物を攪拌しながら一滴ずつ添加した。

反応流合物を、５時間を要して８０℃にした・冷却後水
性相をエーテルで抽出した。有機相を除去し、次に水性
相を２Ｎ塩酸でｐＨ３にした。得られた沈殿物を流出さ
せ、水で洗い、次に乾燥させた。ベンゼン１：シクロヘ
キナン１の混合物から再結晶させた後、ｆｉ、８５ｇの
結晶（融点１２１　℃）を得た（収率９　ＧＮ）。

このアルキル化方法を他のスルホシア２ド酸に適用し、
籍に化合物ｎ１０４４：Ｎ−メチルぎ一二ト１２　４−
ベンゼンスルホンア建ドブチル酸の製造を可能にした。

良皇旦ノ （トリフルオロメチル−３ベンゼンスルホニルアミノ）
−４ブチル酸（化合物！’１０８８）のメチル化 化合物ｎ　１０８Ｂ　　　　　　　　　化合瞼ｊ１１７
４４ｇのメチル冒つ化物を３０ＣＩＩＯ水酸化ナトリウ
ムＮ中Ｃ）Ｌｉ２の（トリフルオロメチル−３ベンゼン
スルホニルアに））−ａ−ｊｆル１１２（ＩＸｌｏ　モ
ル）に攪拌しながら一滴ずつ加えた。

反応混合物を４時間を要して８０℃にし良。水性相を冷
却後エーテルで抽出する。有機相を除去する。次に水性
相をヒドロクロールノーイドリックアシド２ＮでｐＨ３
にする。

沈殿物を遠心分離機にかけ、水で洗い、乾燥させる。

得られた化合物（化合物ｎ’１１７４）の融点は１１５
℃であシ、収率は８０％である。

次式 の薬剤及び新規化合物を、次式 の化合物から製造する方法について述べる（上式中Ｒ１
＋　Ｒｇ　＃　ＲｇおよびＲｏは既述の意味を有する）
。

この方法は次の反応式 に従って酸と塩化チオニルを反応させることと、に従っ
て適幽なアミンを酸塩化物と反応させることとから成る
。

実際的な観点から操作は次の通りである。酸を無水ベン
ゼンに溶解させ、過剰量の塩化チオニルを添加する。還
流後反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣を再び前記Ｏ造画
なア建ンで取シ出した。

４０℃と１０℃の間で加熱した後反応混合物を再びエチ
ルアセテートで取シ出した。有機相を２Ｎ塩酸で、次に
水で、その次に炭酸ナトリウム溶液で洗浄後、蒸発させ
ると、アンドに対応する結晶残渣を得る。

次の痰施例は本発明による＃＃方法を示しており、シか
してこれは一般的に前記手順によるものである。

！１月Ｊ 化合物ｎ１０３１の製造 ＮＯ＊　　　　　　　　　　　ＮＯｍ Ａ　　　　　　　　　　旦 ｌｆｆａｗ　’ａ　ＩＩＩ　　　　　　　　ＭＷ＝　３
８３２０ｄ（Ｄ無水ヘンセン中）３．１６　ｇ（０，０
１％＃）（Ｄ［ＡＫＱ、Ｉ　ｍｄｃ　Ｌ４３　ｇ１１Ｊ
チ＆０１２ｒ−ル）の蒸留し次塩化チオニルを添加する
。反応媒質を、５時間を賛して＠ＯｅＫした。真空中で
蒸発させ乾燥させ死後残渣を１０ａ＋ｆのベンゼンに取
シ出し、次に１０ｃｄの蒸留させたばかシのピペリジン
を一滴ずつ添加した。次に反応媒質を、２時間を資して
７０′ｃＫし、次に真空中で蒸発させ乾燥させた。残渣
を１５０ａ＋ｆＯエチルアセテートに溶解させた。得ら
れた有機相を水で、次ＫＮ塩酸で、次に水で洗い、硫酸
ナトリウム上で乾燥させた。蒸発により得られた結晶を
ベンゼンから再結晶化し九（３ｇ；収率’７８Ｘ）４１ 薬剤としての新規化合物を実施例１の場合と同様な製法
に従って製造し、次Ｏ１１！ＩＫ集めた。

この場合本発明による薬剤紘全て新しい化合物である。

本発明に係る前記化合物は生理的に受容され得るその塩
と同様に、一群の高度の薬理及び治療特性を有する薬剤
ＯＩＩ造のために、活性物質として使用できる。

本発明による化合物の生理的に受容され得る塩の中で４
１１に好ましいものとして、次のものがあけられる。

鎖から作られた塩に関しては、 アルカリ又はアルカリ±ｓｎ 又はメダルメイト（−ｇｌｕｍａｌ＠）　、アセグルメ
イト（畠＃＠ぎ１ｔｕｍｌ・）のような有機塩基の塩が
あげら粗陰イオンに関しては、 塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、トシレー）　（ｔｏａｙｌａ＄＠ｓ　）　ｓ
酒石酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、ピルビン酸
塩、フェノキシアセテート、及びクロフィブレートがあ
げられる。

本発明による薬剤の塩は １次式 の化合物中のカルボキシル基−ｃｏｏｎの塩変換（５ａ
ｌｉｆ紬ａｔｉｏｎ　）により作られた塩か２或いは次
式 の化合物中のＮＨ基の塩変換によ〉作られた塩か３或い
は次式 の化合物中の基 の塩変換により作られ念塩か ４或いは次ｔ Ｏ化合物中の芳香族核の置換ア建ノ基の塩変換により、
該化合物から作られた塩である。

最初の場合、塩変換されていない化合−と等モル量の塩
基とをそれ自身公知の方法で反応させることＫよシ該化
合物を塩に変える・ 第二の場合、塩変換されていない化合物と等モル量の塩
基とをそれ自身公知の方法で反応させることＫより塩に
変える。

第二及び第四の場合塩変換されていない化合物と等モル
量の酸とをそれ自身公知の方法で反応させることＫより
塩に変える。

本発明による薬剤拡脂肪血症疾患の分野で原著な効果を
奏するものである。

１工鳳１垣立 １トリトンテスト 最初の一連の実験では、次の手願によるトリトンの適用
によシひきおこされた脂肪過剰血症に対する本生成物の
効果をテストした。

体重が１！１０９から１７８９の間にある５匹のウィス
ター（ＷＩ８？ＡＲ）雄のラットの群でテストをおこな
った。

テスト用生成物を、２　ｓ　Ｏｍｌ／’Ｋｆに対応する
量で体重１００ｇにつきｌ−の割合で３Ｘのトラガカン
トゴムの水性溶液の形で経口投与し友。

これらのテストをおこなうためトリトン（ＴＲＩＴＯＮ
）　Ｗ、　Ｒ，という名前でＲＯＨＭ關ｄＨムムＳＣｏ
ｍｐａ！Ｉｙから市販された物質により動物に脂肪過剰
血症をおこさせた。

絶食させたラツ）Ｋ）リドンを静脈内注射したところ、
トリグリセリドに関しく全脂質に関してはより低い程度
で）特に明確な脂肪過剰血症が生じ友。

この脂肪過剰血症に対して、本発明による活性物質の投
与によ〕得られた効果を観察した。

テストは次のようにしておこなわれた。

ラットを１１１時間絶食させ、次にｚｏｏｗ／Ｋｆの割
合でＯｆ　ＯＮ水性溶液でトリトンＷ、　Ｒ，を静脈内
投与し、 同時に２５０〜／ＫＪＩの本発明の生成物を経口投与し
、 ６時間及び／又は２４時間抜、従来の方法で血液検査を
おζなった。

これらのテストの結果を次の頁の表ＴＩＫ示す。

こＯ結果は、脂肪過剰血症を起すトリトンのみを投与し
た対照群の脂質の量を基準として、本発明の生成物の投
与による該脂質の量の減少率（Ｘ）で表わし、しかして
この減少率は、 −金コレステ寵−ル 一食脂質 一トリグリセリド 関して算出して表■に示〔九。

テストされた生成物の中で、脂質調ｌＩＫ関して特Ｋｌ
［著な薬理学的効果を奏する生成物は、次の群 Ｂ、ａ拘ａ　＆　＊　Ｇｔ　＃　Ｃｎ　ａ鳥、鳥、に、
Ｌ、Ｍ。

Ｎ、８に、８４．Ｔ、Ｙ、Ｚ に属するものである。

表■：　脂質調整活性 本数値のないとζろは効果が零であるか、或いは対照群
がトリトン投与に対して正常に反応しなかり喪（脂質が
増加しなかった）ことを意味する。

表■　好ましい薬剤 ２アテロ一ム性動脈硬化症鰐発性食事 第二の一連の実験で蝶本発明による特定の生成物の活性
を、長期間アテローム性動脈硬化症誘発性食事が与えら
れた動物でテストした。

テストを体重が約１６０ｇ乃至１８０ｇのＷｉｎｔｅｒ
雌ラットでおこなった。

番号ＯＡＲム０３がつけられ、Ｖｉｌｌｅｍｏｌｍｓｏ
ｎ　−ａｕｒ−Ｏｒｇｓ、　ｒｒａｎａ＊のＮａｔｉｏ
ｎａｌ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ工場から送られてくる食物
が与えられた動物では、コレステし一ル（ｏ、ｉ％）と
コール酸（０，５％）が増加した。

１５日間アテローム性動脈硬化症誘発性食事を与えた稜
、さらに動物にアテローム性動脈硬化症誘発性食事を寿
え続けながら、動物にオリーブ油の溶液で８ｔ＠ｒｏｇ
ｙｌ　２　Ｂ　Ｈの名前で市販されている２５０．０Ｏ
ＱＩｕ　／Ｋｆのビメ゛ミン）を４日間経口投与した。

　゛ 前記の傷害誘発剤の投与の終了後に、４週間にわたって
本発明の生成物を投与した。

テストの最後に、全ての動物に対し、全コレステロール
、高密度脂肪贋白質（ＨＤＬ）及びコレステロール低密
度脂肪蛋白質（ＬＤＬ）、及びトリグリセリドに関する
生化学的検査をおこなった。

死　　剖及び　　　・ テストの最後に、全ての生きている動物を犠牲にし、様
々な器官を、特に大動脈の組織学的研究のため大動脈を
除去した。２つの基準、即ちアテローム性動脈硬化症部
位の数と外傷の程度とを検査した。

このテストでは、数値の計算を次のようにしておこなっ
た。

一外傷の程度に関しては、外傷がない場合のＯから、最
もひどい外傷に対する５＋までの数値で記鎌し、また、
各々のタイプの関係する変化（ラメラ間の空間の増加、
伸縮性板の中断、伸縮性板の厚み増加、カルシウム沈着
、ムコ多糖体沈着）に対してもこれをおこない、次に一
群の動物に関する全ての結果をつけ加えた。

一アテローム性動脈硬化症部位の数に関しては、この部
位を数え、そして一群の動物たちに関して得られた全て
の数を加算することにより、拾計値−を出してこれを記
鎌した。

次に対照群（＃配の食事のみを与えたもの）を基準とし
て、本発明の生成物投与時の前記の値の減少率（Ｘ）と
スコアとを計算し、即ち、１として認められたクロフィ
ブレートの活性強度に対するテストされ九生成物の活性
強度の相対値を計算した。

表ぼけ、生化学的検査の詳細な結果を次の数値で示す。

ａ）対照群（前記の食事のみを与えたもの）の数値を基
準とした減少率（Ｘ） ｂ）基準生成物であるクロフィブレートノ場合の値を１
とした場合の各試料のスコア 表Ｘは、肉眼による検査の結果を次の数値で示す。

＆）外傷を負った動物の減少率（Ｘ） ｂ）基準クロフィブレートのスコアを１とした場合にお
ける各試料のスコア 表１は外傷の程度、及びアテローム性動脈硬化症部位の
数に関する組織学的方法による顕微鏡的観察結果を示す
。

表置　生化学的検査 表Ｘ　肉眼検査 表１　顕微鏡的−察 （＊）組織学的観点からは検査せず 皇−組 急性毒性は、「致死量５０」により、即ち、動物の５０
％が死ぬ量によシ、表わされる。

このテストをハツカネズ建でおこない、本発明の生成物
を腹腔内に投与した。

おこなわれたテストは本活性物質の［致死量５０Ｊは非
常に高いということを示した。テストは次の物質に対し
次のようにおこなわれた。

３６２汀致死量５０　Ｊ　（ｍ９／ｂ　）　４−ｓ　ｘ
　１．７６０３８７：　　　　＃　　　　＃　　　　＃
　　　　＃　　　＝ｘ３，０７０５０２：　　　　＃　
　　　＃　　　　＃　　　　ｔ　　　＝３．０７０８６
５：　　　　＃　　　　＃　　　　Ｉ　　　　＃　　　
）６，４００６７５：　　　　ｔ　　　　＃　　　　＃
　　　　ｒ　　　＝９３０６７６：　　　　＃　　　　
＃　　　　＃　　　　＃　　　＞６，４００７２９：　
　　　ｚ　　　　＃　　　　＃　　　　ｔｔ　　　）６
，４００化合物ｎ１０ＢＧに対する毒性の研究をラット
及びハツカネズオでおこない、この化合物を経口で投与
した。

Ｉ、ＤＩ。、　ＬＤ、及びＩ、Ｄ　、、。に関する結果
Ｃ９７Ｋｇで表わされた）結果を次の表にまとめた。

その結果化合物１１０１０３８は毒性を示さないことが
判った。

本発明による薬剤は脂質代謝の特定の疾患の治療のため
に活性成分として有利に使用できる。

本発明による薬剤には実質的に毒性がない。

活性量（奏効量）と毒性量の比率を、同じ治療特性を有
する公知の物質の該比率と較べると、本発明の薬剤の方
がはるかにすぐれているといえよう。

たとえば、化合物ｎｌＧ３ｇを約１ケ月間、１５０、！
１００及びｔ　ｏ　ｏ　ｏｗ／ｈｔＤ割合テ投与するこ
とからなる亜急性の毒性テストの結果は、この化合物の
治療指数が非常に満足すべきものであることを示してい
る。

式（１）の化合物によシ構成された活性物質以外に、本
発明による薬剤は上鮎の活性物質と両立し得る他の活性
物質を含み得る。例えば本発明による薬剤の一部である
鹸紀化合物は、１．１−ジメチルビグアニド又は１−ブ
チルビグアニドのようなビグアニド型の脂質調整剤と、
或いはニコチン酸から導かれる脂質調整剤と一緒に使用
し得る。

本発明によるこれらの薬剤では、活性物質は、使用、保
存、等を容易にし改良するため必像な程度にまで従来の
賦形剤及び助剤（アジュバント）と共に配合できる。

特に、この活性物質はその投与を、投与態様に応じて一
層容異にするために固体又は液体賦形剤混合して使用で
きる。

薬剤の活性と、個々の場合においてそのとき用いられた
治療法とを考慮に入れながら、本発明による薬剤は、好
ましくは活性物質が塩の形であるとき等の場合に１非経
口的に投与され得る。この目的のためそれらは、注射用
滅菌溶液の形に調製でき、あるいは、滅菌可能溶液の形
に調製でき、しかして後者の溶液は、必要に応じてすぐ
に注射液に調製できるものである。これらの溶液は前記
化合物のいずれかを含む生理的水性溶液、特に塩類又は
グルコース含有等張性溶液のような等優性溶液の形に調
製できる。ただしこれらの具体例は、注射可能等張性溶
液を１ｉｌｌ製するため使用され得る生理的に受容可能
な生成物の定義に対し何ら限定的意味を有するものでは
ない。

本発明による薬剤は、他の投４方法によシ、特に層剤と
して又は経口的に投与することもできる。

経口的に投与する場合には、この薬剤は種々の剤形で使
用できる。例えば錠剤、ドロップ、カプセル、ゼラチン
カプセル、粉末、溶液、懸濁剤、シロップ、又は局所適
用剤例えはクリーム、ポマード、ローション、ゲル等の
形で使用できる。

非経口投与用薬剤の場合には、患者の体重１キログラム
につき適用されるべき前記生成物（すなわち前記活性成
分）の量は約ｏ、　ｓ　ｉｙから２５〜とされている。

経口投与の場合の投与ｆ（体重ＩＫＦ当ル）は約１０ダ
から５００ダ、好ましくは５０■から２５０ダ、とされ
ている。

局所適用剤の場合には、前記生成物を１乃至２０％含む
製剤が使用され得る。

ｆ−増人井珈±９　　村　　　　九

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　次式 ％式％ 〔式中 一ムｒＦｉ次の穣 の一つを嵌わし、 一置換基Ｒ１，Ｒ，，Ｒｓは同一でめるか或いは異なっ
   ておシ、そして水素原子、）１０ゲン原子、Ｎｏ１基、
   ＭＩＩ、基、０１３．１乃至６個の炭素原子、好ましく
   は１乃至４個の炭素原子を有するアルキル基、１乃至６
   個の炭素原子、好ましくは１乃至４個の炭素原子を有す
   るアルコ中シ基、酸基、２乃至７個の炭素原子、好まし
   くは２乃至５個の炭素原子を有するエステル基を聚わし −ｎ＋ｍ＋１は３乃至１１であ）、好ましくは３．５又
   はｌＯに等しくまただしムｒがアリール基であって、か
   つその中のＲ，、Ｒ，及びＲｓ基の少なくとも１つがＯ
   Ｆｓ基である場合にはＨ＋ｍ＋１は１乃至１１であシー −Ｒ，及びＲ−は互いに別個に水素原子、１乃至６個の
   炭素原子、好ましくは１乃至４４ＩＡの炭素原子を有す
   るアルキル基％　７乃至９個の炭素原子を有するアラル
   キル基を表わし１ −Ｒ４は 一ヒドロキシ基、 −ｆｗＯＲｔ（ここにＲマはｌ乃至６個の炭素原子−好
   ましくはｌ乃至４個の炭素原子を有するアル中ル基であ
   る）、 るか或いは異なり、そして水素原子、１乃至６個の炭素
   原子、好ましくは１乃至４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基を表わし、或いｔｉＲａとＲ・とが−緒になって窒
   素と共に、５又は６員の窒素複素環基、特にピペリジノ
   、モルホリノ、ピロリジノ１ビロール又はピロリン基を
   表わし、ただし、　Ａｒがベンゼン環を表わすとき、及
   びＲ４がヒドロキシ基又はＯＲｙ基を表わすときには、
   ３つの置換基Ｒ１゜Ｒ１、Ｒ１の少なくとも１つがＯ１
   ｓ基を表わす）を表わす〕を有する化合物及びその光学
   異性体であることを特徴とする、薬剤調製のために有用
   な新規化合物。 （２）基Ｒ，又はＲ・の少くと４一つが水素であること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の化合物＠ （３）　　次式 ％式％ 〔式中 一置換基Ｒ，，Ｒ雪又はＲ，の少くとも１″：）が０７
   ３基を表わし、 −Ｒ４は −ヒドロキシ基、 一基０Ｒ１（ここにＲマはｌ乃至６個の炭素原子、好ま
   しくは１乃至４個の炭素原子を有するアルキル基である
   ） あるか或いは異なりそして水素原子、１乃主６個−緒に
   なってｌｆｆ１木と共に１５又は６員の輩Ｓ複素壌基、
   特にピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピロール又
   はピロリン基を表わす）を我わし、−ｎ＋ｍ＋１は１乃
   至１１であシ、好ましくは３．６又＃ｉ１０に等しい〕
   を有する ことを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第２項に記
   載の化合物。 （４）次式 ％式％ 〔式中 一置換基Ｒ１、Ｒ，又ｆｉＲ，の少くとも１つがＯＦ、
   基を表わし、 −Ｒ４は 一ヒドロキシ基１ 一基０Ｒ１（ことにＲ１は１乃至６個の炭ｌＡ原子１好
   ましくはｌ乃至４個の炭素原子を有するアルキル基であ
   る） あるか或いＦｉ異なシそして水嵩原子、ｌ乃至６４ａの
   炭素原子、好ましくは１乃閑４個の炭素原子を有するア
   ルキル基を表わしており、或いはＲ，とＲ−とが−緒に
   なって窒素と共に、５又は６員の窒素複累積基、特にピ
   ペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピロール又はピロ
   リン基を表わす）を表わし、 −ｎ＋ｍ＋１はｌ乃至１１であり、好ましくは３．５又
   は１０に等しい〕を有する ことを特徴とする４！杵請求の範囲第１項乃至第３項の
   いずれかに記載の化合物。 （５）次式 〔式中 一置換基Ｒ１又はＲ１の少くとも１つがＯＦ、基を表わ
   し、 −１４は −ヒビロキシ基 一基ＯＲ，（ここにＲ，は１乃至６個の炭素原子、好ま
   しくｔｉｌ乃至４個の炭素原子を有するアルキル基であ
   る） あるか或いは異なり、そして水素原子、１乃至６個の炭
   素原子、好ましくはｌ乃至４個の炭素原子、を有するア
   ルキル基を表わし、或いは８口とＲ−とが−１ＩＩにな
   って水素と共に、５又は６貞の窒素複素環基、特にピペ
   リジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ビロール又はビロリ
   ン基を宍わす）を表わし、−ｎ＋ｍ＋１は１乃至１１で
   めシ、好ましくは３．５又は１０に等しい〕を有する ことを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第４項のい
   ずれかに記載の化合物・ （６）　　次式 〔式中 −Ｒ，は 一ヒドロキシ基 一基０Ｒ１（ここＫＲｆは１乃至６個の炭素原子、好ま
   しくは１乃至４個の炭素原子を有するアルキル基でめる
   ）、 おるか或いは異なり１そして水素原子、１乃至６個の炭
   ｌＡ原子、好ましくはｌ乃至４４１１の炭ｉＡ原子を有
   するアルキル基を表わし、或いはＲ６とＲ＠とが一緒に
   なって窒素と共に、６又Ｆｉ６真の窒素複素環基、特に
   ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ピロール又はビ
   ロリン基を表わす）を表わし、−ｎ＋ｍ＋１は１乃至１
   １であり、好ましくは３．５又は１０に等しい〕を有す
   る ことを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第６項のい
   ずれかに記載の化合物。 （７）　　ムｒが次式、ｇの項を表わし、式中の位置ａ
   （８０，の位置基準）での炭素原子がハロゲン原子特に
   塩素によシ１或いはメチル基により選択的に置換され得
   るという条件をみ九した化合物であることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物・ Ｕ　ａｙｓによｐ選択的に置換され得るという条件をみ
   たし九化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物〇 （９）次式 から成るグループから選択される化合物であ、ることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の化合物〇 （至）活性物質として特許請求の範囲第１項乃至第９項
   のいずれかに記載の化合物の少くとも１つを含んでいる
   ことを特徴とする薬剤組成物０（ロ）活性物質として次
   式 ％式％ 〔式中 一ムｒは次の壌 Ｒ黛 ０１つを懺わし、 一置換基Ｒ１，Ｒ１、Ｒ，は互いに同一であるか戚いは
   異なっており、そして水素原子、）・ログン原子、ＮＯ
   １基、ＮＨ，基、ａｙｓ、を乃至６個の炭素原子、好ま
   しくはｌ乃至４個の炭素原子を有するアルキル基、ｌ乃
   至６個の炭素原子、好ましくはｌ乃至４個の炭素原子を
   有するアルコキシ基、酸基、２乃至７個の炭素原子、好
   ましくは２乃至５個の炭素原子を有するエステル基を表
   わし、 −ｎ＋ｍ＋１は３乃至１１でおり、好まし、〈は３゜Ｓ
   又は１０に等しく、或いはＡｒがアリール基であって１
   かつその中のＲ，、Ｒ露、及びＲ１基の少くとも１つが
   ｃ−基である場合には、ｎ＋ｍ＋１はｌ乃至１１であり
   、 −Ｒ−及びＲ−は互いに独立して水素原子、１乃至６個
   の炭素原子、好ましくは１乃至４個の炭素原子を有する
   アルキル基、７乃至９個の炭素原子を有するアラルキル
   基を表わし１ −Ｒ４は 一ヒドロキシ基 一基ＯＲマ（ここにＲ１はｌ乃至６個の炭素原子、好ま
   しくｉｔｌ乃至４個の炭素原子を庸するアルキル基であ
   る）、 一基Ｎ−Ｒ，（ここにＲ，及びＲ−は互いに同一で＼ ９ あるか或いは異なり、そして水素原子、１乃至６個の炭
   素原子、好ましくは１乃至４個の炭素原子を有するアル
   キル基を表わし、或いはＲ，とＲ，とが−緒になって窒
   素と共に％　５又は６ｊｉＬの窒素複素環基、特にピペ
   リジノ、モルホリノ、ピロリジノ、ビロール又はピロリ
   ン基、を表わす）を表わ　　′す〕 を有する少なくとも１横のアリールスルホンアンド型化
   合物（またはその光学異性体）を含有することを特徴と
   する脂質調整特性を有する薬剤０（２）基Ｒ・又はＲ６
   の少くとも１つが水素であることを特徴とする特許請求
   の範囲第１１項に記載の薬剤◎ （至）置換され九ベンゼン核が次式 Ｒｓ を有し、式中Ｒ１Ｔ　Ｒ２ｒ　Ｒ＠が同時に水素原子を
   表わし、或いは同時に水素とは異なっていて、ノ１０ゲ
   ン原子、Ｍｏ２基、−七基、ＯＦ１％　１乃至６個の炭
   素原子、好ましくはｌ乃至４個の炭素原子を有するアル
   キル基、ｌ乃至６個の炭素原子、好ましくは１乃至４個
   の炭素原子を有するアルコキシ基層酸基、２乃至７個の
   炭素原子、好ましくは２乃至！Ｉ＠の炭素原子を有する
   エステル基からなる群から選択された基を表わすという
   条件をみ死す特許請求の範囲第１１項又は第１２項に記
   載の薬剤０Ｑ４Ｒ１＊　Ｒ１及びＲ３が同時に水素原子
   でめることを特徴とする特許請求の範囲第１３項に記載
   の薬剤０ 鱒　次式　（璽） Ｒ，Ｒ＠Ｒ＠０ 〔式中Ｒ１、Ｒ１及びＲ１は同時に、水素とＬ異なる基
   である〕を有する化合物を含有することを特徴とする特
   許請求の範囲第１３項に記載の薬剤０（至）ベンゼン核
   は、ＮＯ！Ｉ　ＮＪ　、　０ＣＨＩ　＋　ＯＨ２＊ハロ
   ゲン原子及び特に塩素からなる群から選択された基によ
   シ３′）の基を置換されていることを特徴とする特許請
   求の範囲第１５項に記載の薬剤０妨　式（１）を有し、
   式中 Ｒ１は水素原子を表わし、 Ｒ３及びＲ，はハロゲン原子、　）１０．基、ＮＨ１基
   、１乃至６個の炭素原子１好ましくは１乃至４個の炭素
   原子を有するアルキル基、１乃至６個の炭素原子、好ま
   しくはｌ乃至４個の炭素原子を有するアルコキシ基、酸
   基、２乃至７個の炭素原子、好ましくは２乃至５個の＊
   ＊原子を有するエステル基を表わす という条件をみたす特許請求の範囲第１１項乃至第１３
   項のいずれかに記載の薬剤＠ （至）ベンゼン核がＮｏ、　、　ＮＨ，、ＯＯＨ＠から
   なる群から選択され九基により、又はハロゲン、特に塩
   素によ多置換されていることを特徴とする特許請求の範
   囲第１７項に記載の薬剤。 （至）式（１）を有し、式中 Ｒ１及びＲ，は同時に水素原子を表わし、Ｒ，はハロゲ
   ン原子、ＮＯ１基％　ＮＨ，基、１乃至６個の炭素原子
   、好ましくはｌ乃至４個の炭Ｘ原子を有するアルキル基
   、ｌ乃至６個の炭１ｇ原子１好ましくは１乃至４個の炭
   Ｘ原子を有するアルコキシ基１酸基、２乃至７１ｇの炭
   素原子、好ましくは２乃至５個の脚本原子を有するエス
   テル基を表わす という条件をみえず特許請求の範囲第１１項乃至第１３
   項のいずれかに記載の薬剤◎ の壌を表わし式中ＢＯ，Ｋ関してａ位置での炭素が、も
   し必要ならハロゲン原子、特に塩素により、或いはメチ
   ル基によ多置換され得ることを特徴とする特許請求の範
   囲第１１項に記載の薬剤〇の積を表わし、この１１ＩＦ
   ｉもし必要ならａｙ、にょ多置換され得ることを特徴と
   する特許請求の範囲第１１項に記載の薬剤・ に）活性成分として次式 ＭＨｌ　　　、ＴｓＯＨ ００Ｈ１ ０Ｈ３ ０ＨＩ ＭＨｌ　　　　、ＴｓＯＨ Ｎｏ。 ｏｌ Ｈｓ ＮＨ。 ０１１ ０Ｈｓ ０ＨＩ ００Ｈ。 ００Ｈ魯 ＮＨＩ Ｎｏ。 の化合物の１つを含んでいることを特徴とする特許請求
   の範囲第１１ｒＡに記載の薬剤＠＠　第１項乃至第９項
   のいずれかに記載の化合物の薬剤的に許容され得る塩％
   特にトシレート（ｔｏ−ｓｙｌａｔ・）及び塩酸塩◎ −活性成分を約１０岬乃至５００ｑｓ好！シ＜は約ｓｏ
   ｑ乃至２５０ｑ含む経口投与のための第１１項乃至第２
   ２項のいずれかに記載の薬剤。 （２）活性成分を１乃至２０重量Ｘ含む局所投与の丸め
   の製剤であることを特徴とする第１１項乃至第２２項の
   いずれかＫｉｅ載の薬剤。 （以下余白）