JPS6355487B2 - - Google Patents

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JPS6355487B2
JPS6355487B2 JP57103672A JP10367282A JPS6355487B2 JP S6355487 B2 JPS6355487 B2 JP S6355487B2 JP 57103672 A JP57103672 A JP 57103672A JP 10367282 A JP10367282 A JP 10367282A JP S6355487 B2 JPS6355487 B2 JP S6355487B2
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JP
Japan
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carbon atoms
formula
hydrogen
regulator according
Prior art date
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JP57103672A
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JPS58957A (ja
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Shoai Patoritsuku
Roje Pieeru
Oriero Dominiku
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DE ERU O PE I SE SOC SHIBIRU
Original Assignee
DE ERU O PE I SE SOC SHIBIRU
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Publication date
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Publication of JPS58957A publication Critical patent/JPS58957A/ja
Publication of JPS6355487B2 publication Critical patent/JPS6355487B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は脂質調節作用を有し、アリールスルホ
ンアミド型の基本構造を持つ化合物又はこれら化
合物の生理学的に許容され得る塩を有効成分とし
て含む新規の薬剤に係る。 以後「薬剤（medicaments）」なる用語は、以
下で規定されている如き化合物の少なくとも一種
類を、薬剤として許容され得る媒質（ベヒクル）
と共に含むあらゆる種類の薬物組成物を意味する
ものとする。 また本発明は上記薬剤ならびにその塩の製造方
法にも係る。 本発明の薬剤は一般式、 で示されることを特徴とするものである。 該式中、Arは以下の環、 の中の１つを表わし、 ―R1，R2，R3は互に同一であるかもしくは異な
り、水素原子、ハロゲン原子、NO2基、NH2
基、CF3基、炭素原子を１乃至６個好ましくは
１乃至４個有するアルキル基、炭素原子を１乃
至６個好ましくは１乃至４個有するアルコキシ
基、酸基、炭素原子を２乃至７個好ましくは２
乃至５個有するエステル基、を表わし、 ―ｎ＋ｍ＋１は３乃至11であり、好ましくは３，
５又は10に等しく、ただし、Arがアリール基
であつて、かつその中のR1，R2，R3基の少な
くとも１つがCF3基である場合には、ｎ＋ｍ＋
１は１乃至11であり、 ―R5及びR6は夫々別個に、水素原子、１乃至６
個好ましくは１乃至４個の炭素原子を有するア
ルキル基、７乃至９個の炭素原子を有するアラ
ルキル基、を表わし、 ―R4はヒドロキシ基、 基OR7［式中R7は１乃至６個好ましくは１乃
至４個の炭素原子を有するアルキル基］、
【式】基［式中R8及びR9は全く同一であるか 又は異なり、水素原子、１乃至６個好ましくは
１乃至４個の炭素原子を有するアルキル基を表
わすか、又はR8とR9がこれらが結合している
窒素と共に５又は６員の含窒素複素環基、特に
ピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリジノ基、
ピロール基又はピロリン基を形成する］ を表わす。 本発明の好ましい１群の薬剤は、R6が水素原
子を表わす場合の一般式（）を有する化合物を
含む薬剤である。このような化合物は次の一般
式、 で示される。 該式中、ｎ＋ｍ＋１は３乃至11であり、好まし
くは３，５又は10に等しく、 ―R5は炭素原子を１乃至６個好ましくは１乃至
４個有するアルキル基、炭素原子を７乃至９個
有するアラルキル基を表わし、 ―R4は、ヒドロキシ基、 基OR7［式中R7は炭素原子を１乃至６個好ま
しくは１乃至４個有するアルキル基］、 基
【式】基［式中R8及びR9は全く同一であ るか又は互に異なり、水素原子、１乃至６個好
ましくは１乃至４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わすか、又はR8とR9がこれらが結合
している窒素と共に５又は６員の含窒素複素環
基、特にピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリ
ジノ基、ピロール基又はピロリン基を形成す
る］ を表わす。 本発明による好ましい薬剤は、式（）中の
Arが式 の置換ベンゼン核を表わし、R1，R2及びR3が前
述の意味を表わすという条件をみたす薬剤であ
る。 以後、A1をもつて、式 ［式中R1，R2，R3，R4，R5及びR6は前述の定
義に従い、ｎ＋ｍ＋１は３乃至11であり、好まし
くは３，５又は11に等しい］ で示される１グループの化合物及びこの化合物を
含む薬剤全部を表わすこととする。 該グループA1中好ましい化合物は、R6が水素
である化合物であり、これは次式（） で示される。 本発明の薬剤のなかで別の好ましいグループの
薬剤は、式（）中のR1，R2及びR3が前述の定
義に従い、R5が水素を表わす薬剤である。 このような薬剤は即ち次式（） で示される。 以後、A2をもつて、式（）で示される１グ
ループの全ての化合物及びこの化合物を含む薬剤
を表わす。 グループA1及びA2中好ましい化合物は次式
（） で示される化合物である。 本発明の好ましい１グループの薬剤は、式
（）中のR1，R2，R3が全て水素原子を表わすか
又はいずれも水素とは異なり、ハロゲン原子、
NO2基、NH2基、CF3基、１乃至６個好ましくは
１乃至４個の炭素原子を有するアルキル基、１乃
至６個好ましくは１乃至４個の炭素原子を有する
アルコキシ基、酸基、２乃至７個好ましくは２乃
至５個の炭素原子を有するエステル基、から選択
された薬剤である。 R1，R2及びR3が３つとも水素ではない場合の、
式（）及び（）で示される化合物及びこれを
含む薬剤は以後B1で表わす。 該グループB1中の好ましい化合物は、R6が水
素である化合物である。 芳香核の置換基が全て水素である場合の式
（）の薬剤、即ち次式（） で示される化合物及び薬剤は、以後B2として表
わされるグループを形成する。 該グループB2中の好ましい化合物は、R6が水
素である化合物である。このような化合物は次式
（） で示される。 前述の如く定義されたグループB1では好まし
い薬剤はNO2，NH2，OCH3，CH3，CF3，ハロ
ゲン原子、特に塩素から選択された３個の基によ
つてベンゼン核が置換された場合の式（又は
）で示される薬剤により構成されている。 該薬剤グループを以後E1で示す。 R1，R2及びR3がいずれも水素ではない場合の
式（）で示される好ましいグループは、R1，
R2及びR3が全てメトキシ基であるグループによ
り構成されている。このグループを以後E2で示
す。 該グループA2の薬剤の中好ましい薬剤は、式
（）中のR1が水素原子を表わし、R2及びR3がハ
ロゲン原子、NO2基、NH2基、CF3基、１乃至６
個好ましくは１乃至４個の炭素原子を有するアル
キル基、１乃至６個好ましくは１乃至４個の炭素
原子を有するアルコキシ基、酸基、２乃至７個好
ましくは２乃至５個の炭素原子を有するエステル
基、を表わす薬剤である。 このような薬剤はその芳香族核が２個の置換基
を有しており、次式（） ［式中R2，R3，R4及びR6は前記定義に従う］
で示され、以後G1として表わされるグループを
形成する。 該グループG1中の好ましい薬剤は、式 ［式中ｎ＋ｍ＋１は３乃至11であり、好ましく
は３，５又は10に等しくR2，R3及びR4は前記定
義に従う］で示される薬剤である。 前記グループG1中の好ましい薬剤は、ベンゼ
ン核がNO2，NH2，OCH3，CF3，CH3及びハロ
ゲン特に塩素より選択された２つの基で置換され
ている薬剤である。 該薬剤グループは以後G2として表わされる。 グループA2の薬剤中好ましい薬剤は、式（）
中のR1及びR2が双方共水素原子を表わし、R3が
ハロゲン原子、NO2基、NH2基、CF3基、１乃至
６個好ましくは１乃至４個の炭素原子を有するア
ルキル基、１乃至６個好ましくは１乃至４個の炭
素原子を有するアルコキシ基、酸基、２乃至７個
好ましくは２乃至５個の炭素原子を有するエステ
ル基、を表わす薬剤である。 このような薬剤はその芳香核がモノ置換されて
おり、次式（XI） ［式中R3は前記定義に従う］ で示され、以後H1として表わされるグループを
形成する。 該グループH1の中本発明による好ましい化合
物は、R6が水素原子を表わす化合物で構成され
ている。これら化合物は次式（XII） で示される。 前記グループH1の中好ましい薬剤は、NO2，
NH2，CH3，OCH3，CF3，ハロゲン原子、そし
て特に塩素から選択された基でベンゼン核がモノ
置換された薬剤である。 該薬剤グループは以後H2で表わされる。 本発明による別の好ましいグループの薬剤は、
グループA2の薬剤のうちで、NO2，NH2，CH3
又はOCH3から選択された置換基をベンゼン核の
パラ位に有する薬剤である。 該グループを以後Ｋで表わすことにする。 本発明の別の好ましい具体例において別の好ま
しいグループの薬剤は、グループA2の薬剤のう
ちでNO2，NH2，CF3、ハロゲン原子特に塩素か
ら選択された置換基をベンゼン核のメタ位に有す
る薬剤である。 該薬剤のグループを以後Ｌで表わす。 前述のグループA2の中別の好ましい薬剤は、
ベンゼン核のオルト位がOCH3基により置換され
た薬剤である。 該薬剤グループを以後Ｍで表わす。 前述のグループB1及びE1でのなかで好ましい
本発明の薬剤は、芳香核が ―NO2又はNH2から選択されたいずれか１つの
基によりパラ位で、 ―ハロゲン特に塩素によりメタ位で（置換された
オルトとパラの間にはさまれないメタ位で）、 ―且つ、OCH3基によりオルト位で 夫々トリ置換された薬剤である。 該薬剤グループを以後Ｎで表わす。 本発明による更に別の好ましい薬剤は、ベンゼ
ン核基が ―NH2基、NO2基、ハロゲン原子特に塩素のい
ずれかによりパラ位で、 ―且つ、NH2基、NO2基、ハロゲン原子特に塩
素によりメタ位で、 ―又は、OCH3基によりオルト位で 夫々二置換されたグループG1及びG2の薬剤であ
る。 該グループを以後Ｓで表わす。 該グループＳに属する薬剤の中、パラ位及びメ
タ位で二置換されたものは以後グループS1で示
す。 グループＳに属する薬剤の中、パラ位及びオル
ト位で二置換されたものは以後グループS2で示
す。 本発明による別の好ましい薬剤は、ベンゼン核
がパラ位でNO2基、NH2基、CH3基、OCH3基、
ハロゲン原子特に塩素によりモノ置換されている
か、又はメタ位でNO2基もしくはCF3基によりモ
ノ置換されているグループH1及びH2の薬剤であ
る。 該薬剤グループを以後Ｔで表わす。 本発明による更に別の好ましい薬剤は式（） で示される薬剤であるが、この場合は式中の置換
基R1，R2，R3の少なくとも１つがCF3基を表わ
し、R4が ―ヒドロキシ基、 ―基OR7［式中R7は炭素原子を１乃至６個好まし
くは１乃至４個有するアルキル基である］、 ―基
【式】（式中R8及びR9は全く同一であるか 又は互に異なり、水素原子、１乃至６個好まし
くは１乃至４個のの炭素原子を有するアルキル
基を表わすか、又はR8とR9がこれらと結合し
ている窒素と共に５又は６員の含窒素複素環
基、特にピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリ
ジノ基、ピロール基、もしくはピロリン基を形
成する］ を表わし、 ｎ＋ｍ＋１が１乃至11であり、好ましくは３，５
又は10に等しい。 該薬剤グループを以後D1で示す。 グループD1のなかで好ましい本発明の薬剤は、
R6が水素を表わす薬剤である。 本発明による更に別の好ましい薬剤は、式
（） で示される１グループの薬剤であり、式（）
中、 ―置換基R1，R2，R3の少なくとも１つがCF3を
表わし、 ―R4がヒドロキシ基、 基OR7［式中R7は炭素原子を１乃至６個好まし
くは１乃至４個有するアルキル基である］、 基
【式】［式中R8及びR9は全く一であるか又 は互いに異なり、水素原子、１乃至６個好まし
くは１乃至４個の炭素原子を有するアルキル基
を表わすか、又はR8とR9がこれらと結合して
いる窒素と共に５又は６員の含窒素複素環基、
特に、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピロリジ
ノ基、ピロール基もしくはピロリン基を形成す
る］を表わし、 ―ｎ＋ｍ＋１が１乃至11であり、好ましくは３，
５又は10に等しい。 該薬剤グループを以後D2で表わす。 グループD2の中、更に好ましい本発明の薬剤
は、R6が水素原子を表わす薬剤である。 本発明による別の好ましい薬剤は式（） で示される１グループの薬剤であり、式中、 ―R2又はR3の中少なくとも一方が基CF3を表わ
し、 ―R4がヒドロキシ基、 基OR7［式中R7は炭素原子を１乃至６個好まし
くは１乃至４個有するアルキル基である］、 基
【式】［式中R8及びR9は全く同一であるか 又は互いに異なり、水素原子、１乃至６個好ま
しくは１乃至４個の炭素原子を有するアルキル
基を表わすか、又はR8とR9がこれらに結合し
ている窒素と共に５又は６員の含窒素複素環
基、特に、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピロ
リジノ基、ピロール基もしくはピロリン基を形
成する］を表わし、 ―ｎ＋ｍ＋１が１乃至11であり、好ましくは３，
５又は10に等しい。 該薬剤グループを以後D3で表わす。 グループD3の中、更に好ましい本発明の薬剤
は、R6が水素原子である薬剤である。 本発明による別の好ましい薬剤は式（）、 で示される薬剤である。該式（）中、 ―R4はヒドロキシ基、 基OR7［式中R7は炭素原子を１乃至６個好まし
くは１乃至４個有するアルキル基］、 基
【式】［式中R8及びR9は全く同一であるか 又は互いに異なり、水素原子、１乃至６個好ま
しくは１乃至４個の炭素原子を有するアルキル
基を表わすか、又はR8とR9が窒素と共に５又
は６員の含窒素複素環基、特に、ピペリジノ
基、モルホリノ基、ピロリジノ基、ピロール基
もしくはピロリン基を形成する］を表わし、 ―ｎ＋ｍ＋１が１乃至11であり、好ましくは３，
５又は10に等しい。 該薬剤グループは以後D4で示される。 グループD4中、更に好ましい本発明の薬剤は、
R6が水素原子である薬剤である。 本発明による別の好ましい薬剤は、式（） で示される１グループの薬剤であり、 この式中R4はOH又はC2H5を表わし、ｎ＋ｍ＋
１は１乃至11であり、好ましくは３，５又は10に
等しい。 以後このグループをD5という。 該薬剤グループD5中、更に好ましい本発明の
薬剤はR6が水素原子である薬剤であり、このよ
うな薬剤は次式（） で示される。 本発明による別の好ましい薬剤は、式（） で示される１グループの薬剤であり、式中R4は ―ヒドロキシ基 ―基OR7［式中R7は炭素原子を１乃至６個好まし
くは１乃至４個有するアルキル基］、 ―基
【式】［式中R8及びR9は全く同一であるか 又は互に異なり、水素原子、１乃至６個好まし
くは１乃至４個の炭素原子を有するアルキル基
を表わす］ を表わし、且つｎ＋ｍ＋１が３，５又は10に等し
い。 該薬剤グループを以後D6で示す。 グループD6中、更に好ましい本発明の薬剤は、
R6が水素原子である薬剤である。 本発明による別の好ましい薬剤は次式（）、 で示される１グループの薬剤である。 該式（）中、 R4は―ヒドロキシ基、 ―基OR7［式中R7は炭素原子を１乃至６個有す
るアルキル基、好ましくは基C2H5］、 ―基
【式】［式中R8及びR9は全く同一である か又は互いに異なり、水素原子、１乃至６個好
ましくは１乃至４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わすか、又はR8とR9とが窒素と共に
５又は６員の含窒素複素環基、特に、ピペリジ
ノ基、モルホリノ基、ピロリジノ基、ピロール
基もしくはピロリン基を形成する］を表わし、 ―ｎ＋ｍ＋１が１乃至11であり、好ましくは３，
５又は10に等しい。 該薬剤グループは以後D7で示される。 グループD7中、更に好ましい本発明の薬剤は、
R6が水素原子である薬剤である。 このような薬剤は次式（）、 で示される。 本発明の更に別の好ましい実施例によれば、好
ましい薬剤は、式（）のArが式 で示される環である薬剤である。該環は特に硫黄
に対しα位がハロゲン、特に塩素により又はメチ
ル基により置換されていてもよい。 該基Arは硫黄に対しα位に位置る炭素原子を
介して鎖、 に結合しているのが好ましい。 該薬剤グループを以後Ｗで表わす。 別の実施例によれば、好ましい薬剤は、式
（）中のArが式 で示される環である薬剤である。該環はCF3、ハ
ロゲン特に塩素、又は１乃至６個の炭素原子を有
するアルキル基特にメチル基、で置換されていて
もよい。 該薬剤グループでは、基Arが窒素に対しメタ
位に位置する炭素原子を介して鎖、 に結合しているのが好ましい。 該薬剤グループは以後Ｘで示される。 グループＸ中、更に好ましい薬剤はR6が水素
原子を表わす薬剤であり、これを式で示すと次の
ようになる。 その他、R1，R2が水素を表わし、R3がハロゲ
ン特に塩素、NO2を表わし、R5が炭素原子を１
乃至６個有するアルキル基特にメチル基を表わす
場合の式（） で示される１グループの薬剤も好ましい。 該薬剤グループは以後Ｑで表わす。 グループＱの中、好ましい薬剤は、R6が水素
原子である薬剤である。 本発明による好ましい薬剤の中、グループA1，
A2，Ｗ，Ｘ又はＱのいずれかに属するものに関
しては、ｎの値が３，５又は10であると有利であ
る。 このような薬剤グループを以後Ｙで示す。 グループＡ，Ｗ，Ｘ，Ｙ又はＱに属する本発明
の別の好ましい薬剤では、R4がヒドロキシ基又
はOC2H5基を表わすと有利である。 このような薬剤グループを以後Ｚで表わす。 本発明は更に、活性物質として、式（）で示
される化合物の光学異性体とこれら異性体の生理
学上許容され得る塩類とを含む薬剤にも係る。 本発明による特に好ましい薬剤は以下の式で示
される。 これら薬物組成物（製剤）の一部を構成する前
記化合物は、Arがベンゼン核を表わし、R4がヒ
ドロキシ基又はOR7基を表わし、３つの置換基
R1，R2又はR3の少なくとも１つがCF3基を表わ
すという条件をみたす場合には、新規の工業生成
物、すなわち新規化合物である。 従つて、Arがベンゼン核を表わし、R4がヒド
ロキシ基又はOR7基を表わし、置換基R1，R2又
はR3のいずれかがCF3基を表わすという条件をみ
たすものである限り、前述の各薬剤グループに対
応する新規生成物は本発明の一部をなすとみなさ
れる。 換言すれば、本発明による新規の工業生成物
は、Arがベンゼン核を表わし、R4が
【式】と異 なり、３つの置換基R1，R2又はR3の中少なくと
も１つがCF3基を表わす場合の薬物組成物の成分
たる化合物に相当する。 好ましい化合物の各グループは前記条件下で前
述の好ましい薬剤グループに夫々対応する。 本発明の特に好ましい化合物は次式で示され
る。なお、表中の「n゜」は化合物試料番号を示
す。 本発明による薬剤及び新規化合物の合成 以下、本発明による新規化合物の合成及び薬剤
の合成について説明する。 式 ［式中、―R4は基OR7（式中R7は炭素原子を１
乃至６個有するアルキル基）を表わし、 ―R5及びR6は前述の定義に従う］ で示される薬剤、及び、 式 ［式中、―R4は基OR7（式中R7は炭素原子を１
乃至６個有するアルキル基）を表わし、 ―R5及びR6は前述の意味を有し、ただしArが
ベンゼン核を表わす場合該核は少なくとも１つの
CF3基で置換されている］ で示される新規化合物 の第一の製法（プロセスIA）では、ハロゲン化
物、特に式 Ar−SO2−Cl で示される適当な酸塩化物を、 式
【式】で示 されるアミノ―エステル、 又は式 で示される該アミノエステルの塩酸塩と、 次式 に従つて反応させる。 上記式中、Ar，ｎ，ｍ，R5，R6及びR7はいず
れも前述の意味を表わす。 該製法を実施する場合は次の手順に従うと有利
である。 アミノ―エステル又はその塩酸塩（２×10-2モ
ル）を無水ベンゼン（50cm3）中、０〜５℃の温度
で激しく撹拌した後、トリエチルアミン（又は第
三アミンタイプの他の有機塩基）を15〜20cm3加
え、５乃至10分後、酸塩化物（２×10-2モル）
を、それが固体であれば少量ずつ、液体であれば
一滴ずつ添加する。トリエチルアミンは過剰に加
える。なぜならばこれは、アミノ酸塩酸塩を必要
に応じて対応する塩基の形態に中和し得るもので
あり、且つまた、いずれの場合にも、ArSO2Cl
とアミノ―エステルとの縮合反応の結果生ずる塩
酸を中和し得るものであるからである。反応媒質
を漸次室温に戻し、12時間後、形成されたトリエ
チルアミン塩酸塩の結晶を過しベンゼンで洗
う。該有機相を濃縮し、その後酢酸エチル（200
cm3）で再度処理する。得られた溶液を希塩酸溶液
及び希薄重炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄した後
乾燥し、溶媒を蒸発させる。 このようにして得られた残留物は、必要であれ
ばクロマトグラフイ操作にかける。 前記酸塩化物は市販されているが、入手不可能
な場合は従来の方法で合成することもできる。 例えば、２―チオフエンスルホニルクロリドの
場合は、Ann.Chim.Rome，1973年，63，861，
でE.MACCARONE，G.MUSUMARRA及びG.
A.TOMASELLIにより開示されている如く、次
式 に従い合成する。 １群の好ましいチオフエンスルホニルクロリド
類は式 ［式中、Subはハロゲン原子、１乃至３個好ま
しくは１個の炭素原子を有するアルキル基、特に
塩素又は基CH3を表わす］ で示されるチオフエンスルホニルクロリド類であ
る。 ３―ピリジンスルホニルクロリドの場合は、J.
Amer.Pharm.Assoc，1948年，37，97でM.F.
ZIENTYにより開示されている如く次式 に従い合成する。 次の実施例は全般的に前述のプロセスに従う本
発明の薬剤の製法を説明するものである。 実施例 11―（２―チオフオン―スルホニルアミノ）ウ
ンデカン酸エチルエステルの製造 11―アミノウンデカン酸エチルエステルの塩酸
塩（4.5×10-2モル＝11.96ｇ）を無水ベンゼン
（100cm3）中に導入して該塩酸塩の懸濁液を調製
し、磁気により撹拌しながら氷水浴内で冷却す
る。５分後、これにトリエチルアミン（15cm3）を
加える。10分後、無水ベンゼン（10cm3）中のチオ
フエンスルホニルクロリド（4.5×10-2モル＝8.6
ｇ）を加える。 室温で一晩撹拌した後、反応媒質を過し（ト
リエチルアミン塩酸塩の結晶はベンゼンで洗浄し
た後除去した）、液を減圧下で濃縮した。５％
塩酸溶液（200cm3）の存在下残留物を酢酸エチル
（200cm3）で抽出した。次いで有機相を水、５％炭
酸ナトリウム溶液、水の順で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後減圧下で濃縮した。得られた生
成物をシリカＨ上で濃縮し、ベンゼン／酢酸エチ
ル混合物（９：１）で溶出した結果、所望の生成
物が純粋な状態で91％の収率をもつて得られた。 表に記載の薬剤及び表′に記載の新規生成
物はこのプロセスに従い生成されたものである。
【表】
【表】
【表】
【表】 式 で示される薬剤及びこれに対応する新規化合物の
第２の製法（プロセスＡ）は、酸ハロゲン化
物、特に適当なArSO2Clを出発材料とし、これ
を式
【式】で示 されるアミノ酸と、次式 従つて反応させ、次に、得られた酸を更に式
R7OHで示される適当なアルコール類と、次式 に従つて反応させることによりエステル化する方
法である。 前記式中、Ar，ｎ，R5，R6及R7は前述の定義
に従う。 該第２の製法は以下の手順で実施される。 先ず次の方法により酸を調製する。アミノ酸
（40mM）を、無水ピリジン又は無水２，６―ジ
メチルピリジンの如き無水有機塩基（15cm3）中に
懸濁又は溶解する。次に酸塩化物（10mM）を少
量ずつ（又は一滴ずつ）加える。添加の間反応混
合物を激しく撹拌し、20℃又はそれ以下の温度に
維持する。次いでこれを40℃で１時間加熱し、室
温で12時間撹拌する。減圧下で濃縮することによ
りピリジンを除去する。希塩酸の如き希酸の冷溶
液を添加しPH値を３より小さくする。生成物が沈
澱する場合はこれを過し、水で洗浄した後低級
アルコール（エタノール又はメタノール）中に溶
解する。必要があれば活性炭で脱色し、最後にク
ロマトグラフイー操作を行う。生成物が沈澱しな
い場合は酢酸エチル（又は同一の極性を有する他
のいずれかの有機溶媒）を用いて媒質より抽出す
る。該抽出相を硫酸ナトリウムで乾燥し、必要で
あれば活性炭で脱色し、減圧下で濃縮した後クロ
マトグラフイー操作を行う。 該実施例の変形として、カセイソーダ水中に溶
解しているアミノ酸に酸塩化物のエテル溶液を注
ぐ方法もある（MAC CHESMY，SWAM，J.A.
C.S.，59，１ 116参照）。 エステル化は次の如く実施される。 30cm3の無水アルコール中に前記の酸（２×10-2
モル）を溶解する。次に過塩素数（1.5cm3）を加
える。得られた混合物を生発物質が消失してエス
テルが生成するまで50℃に加熱する。 次の実施例は全般的に前述のプロセスに従う薬
剤の製法を説明するものである。 実施例 ε―（５―クロロ―４―ニトロ―２―メトキシ
ベンゼンスルホンアミド）カプロン酸のエチル
エステルの製造 酸（３ｇ）を無水エタノール（10cm3）中にて過
塩素酸（２cm3）存在下50℃で48時間磁気により撹
拌する（反応完了は薄層クロマトグラフイーによ
りチエツクする）。媒質を冷却した後炭酸ナトリ
ウムで中和し、エーテルで抽出した。該有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮し
た。得られた残留物のシリカＨ上でのクロマトグ
ラフイーによりベンゼン／酢酸エチル（４：１）
混合物で溶出した結果、ε―（５―クロロ―４―
ニトロ―２―メトキシベンゼンスルホニルアミ
ノ）カプロン酸のエチルエステルが55％の収率で
単離された。 薬剤380，486，502はこのプロセスに従い生成
されたものである。その化学式については表を
参照されたい。 式 で示される薬剤及びこれに対応する新規化合物の
第３の製法（プロセス／Ａ）では、式 Ar−SO2−Ｈ で示される適当な酸を出発材料とし、これを式 で示される適当なアミノエステルに、次の反応式 に従つて反応させる。 薬剤を示す前記の式において、Ar，ｎ，ｍ，
R5，R6及びR7は前述の定義に従う。 前記の式が新規化合物を示す場合は、Arがベ
ンゼン核を表わすとき該核は少なくとも１個の
CF3基で置換されているという条件の下に、Ar，
ｎ，ｍ，R5，R6及びR7が前述の意味を表わす。 このプロセスは以下の手順で実施される。 最小量のジメチルホルムアミド（DMF）又は
ヘキサメチルホスホリルアミド（HMPT）中に
溶解した酸溶液（10-2モル）を磁気で撹拌しなが
ら−15℃に冷却する。次いで、アルキル部に１乃
至４個の炭素原子を有しアミン部が第三アミンに
由来するＮ―アルキルアミン例えばＮ―メチルモ
ルホリン（1.1cm3＝10-2モル）と、アルキルクロ
ロホルメート（アルキル部に１乃至４個の炭素原
子を有するもの（例えばイソブチルクロロホルメ
ート（1.3cm3）とを前記溶液に順次添加した。５
分後、この媒質に最小量のDMF中のアミノ―エ
ステル（10-2モル）を注いだ。アミノ―エステル
塩酸塩の場合はＮ―メチルモルホリン（1.1cm3＝
10-2モル）で中和するとよい。４時間後、該反応
混合物を０℃の重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリ
ウムの稀薄溶液に注いだ。生成物が沈澱する場合
は結晶を水で洗浄し、酢酸エチル中に溶解した
後、有機相を塩酸の如き希酸で洗浄してPH値を３
より小さくする。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフ
イーにかけた。 式 ［式中R4はヒドロキシ基を表わす］ で示される薬剤及び新規化合物の第１製法（プロ
セスＢ）では、前述の式 で示される生成物の第２の製法（プロセスＡ）
の場合と同様に、式 Ar−SO2−Cl で示される当な酸塩化物を、式 で示される適当なアミノ酸と、次の反応式 に従つて反応させる。 次の実施例は全般的に前述のプロセスに従う薬
剤の製法を説明するものである。 実施例 ε―（４―ニトロ―２―メトキシ―ベンゼンス
ルホンアミド）カプロンの製造 ε―アミノカプロン酸（５×10-2モル＝6.55
ｇ）をピリジン（150cm3）に加え、磁気撹拌しな
がら水浴で約20℃に維持し、これに、２―メトキ
シ―４―ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２
×-2モル＝5.08ｇ）を少量ずつ添加した。 次いで該反応混合物を40℃に１時間加熱する。
溶媒を蒸発させ、得られた残留物を３％塩酸
（200cm3）で洗浄し、酢酸エチルで抽出した（先ず
400cm3使用して抽出しその後100cm3ずつ使用して２
回抽出した）。有機相をまとめ、硫酸ナトリウム
で乾燥した後減圧下で濃縮した。生成物をメタノ
ール中に溶解し、活性炭で脱色し、濃縮した後溶
離液としてトルエン／酢酸エチル／酢酸（80：
20：２）を使用してシリカＨ上でクロマトグラフ
操作を行つた。 ε―（４―ニトロ―２―メトキシ―ベンゼンス
ルホンアミド）カプロン酸を含む画分を濃縮し、
この化合物を水／エタノール混合物から再晶出さ
せた（収率50％）。 実施例 ４―（３―トリフルオロメチル―ベンゼンスル
ホニルアミノ）―酪酸の製造 ω―アミノ―酪酸（５×10-2モル＝5.15ｇ）を
ピリジン（100cm3）に加え磁気撹拌しながら水浴
で約20℃に維持し、これにトリフルオロメチル―
ベンゼンスルホニルクロリド（２×10-2モル＝
4.89ｇ）を一滴ずつ添加する。 次いで該反応混合物を40℃に１時間加熱する。
溶媒を蒸発させ、残留物を水100cm3中に集め、得
られた溶液に2N塩酸を加えてPHの値を2.3にす
る。 沈澱物を遠心分離機にかけ、乾燥した後ベンゼ
ン中で再晶出させる（収率42％）。 このプロセスにより生成された薬剤及び新規化
合物を夫々表及び表′にまとめて示す。
【表】
【表】
【表】 実施例で説明したプロセスの変形として、酸
塩化物を、これに対して不活性であり且つ水に対
して非混和性である有機溶媒、例えばクロロホル
ム，ジオキサン，ベンゼン，トルエン，好ましく
はエーテルに溶解して得た溶液を、水酸化ナトリ
ウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液の如き水溶
液中のアミノ酸に注ぐ方法もある（MAC
CHEMSY，SWAM，JACS，59，１ 116参
照）。 次の実施例でこの製法を説明する。 実施例 化合物n゜1038の製造 Ｎソーダ30cm3中の４―アミノ酪酸1.545ｇ
（0.015モル）に、30cm3のエチルエーテルに3.7ｇ
（0.015モル）の３―トリフルオロメチルベンゼン
スルホニルクロリドを溶解して生成した溶液を一
滴ずつ、激しく撹拌しながら加えた。 ４時間撹拌した後、有機相を除去し、2N塩酸
で水相のPHを３にした。形成された沈澱物の水を
切り、Cl-イオンが消滅するまで水で洗浄した後
乾燥した。 このプロセスに従い生成された薬剤及び新規化
合物は表及び表′に夫々記載されている。
【表】
【表】
【表】 式 で示される本発明による薬剤及び新規化合物の第
２の製法（プロセスＢ）では、 ―第１段階で、式 で示される薬剤及び新規化合物を合成するための
前述の２つのプロセスＡ又はＡのいずれかに
従い、所望の酸のエステルを生成し、 ―第２段階で、得られたエステルを、次の反応式 に従い、対応する酸に加水分解する。 このプロセスを実施する場合は次の手順で作業
を行う。 対応アルコールが１乃至４個の炭素原子を有す
るようなアルコール媒質中の1N―5Nのアルカリ
金属塩基又はアルカリ土類金属塩基、好ましくは
1N―5Nエタノールソーダ、より特定的には2N
エタノールソーダ（50cm3）に10-2モルのエステル
を加え、室温で12時間磁気撹拌する。2N―10N
濃塩酸の如き酸を用い冷浴内で該反応媒質を中和
し、PHを３より小さくした後、酢酸エチルなど水
に対して非混和性の有機溶媒で抽出する。該有機
相を水で洗浄し、酢酸ナトリウムで乾燥した後減
圧下で濃縮する。 次の実施例は全般的に前述の方法に従う本発明
の薬剤及び新規化合物の製法を説明するものであ
る。 実施例 化合物N゜774の製造 2Nソーダ（400cm3）とエタノール300cm3との混
合物にエステルＡ（120ｇ）を懸濁させた。 磁気撹拌しながら室温で一晩放置した後、真空
下で該反応媒質を蒸発させて乾燥状態にし、残留
物を再度200cm3の水中に導入し、2N塩酸を添加し
てPHを３にした。沈澱物の水を切り、Cl-イオン
が消滅するまで水で洗浄した後真空下で乾燥し
た。収率は86％であつた。 実施例 ６―（３―トリフルオロメチル―ベンゼンスル
ホニルアミノ）―ヘキサン酸の製造 2N水酸化ナトリウム（20cm3）とエタノール
（10cm3）との混合物中にエステルＡ（２×10-2モ
ル）＝7.35ｇ）を懸濁させる。 室温で磁気撹拌しながら一晩放置した後、該反
応媒質を真空下で蒸発させ乾燥状態にする。 残留物を30cm3の水中に集め、2N塩酸を添加し
てPHを８にする。沈澱物を乾燥し、Cl-イオンが
消滅するまで水で洗浄した後、真空下で乾燥する
（収率80％）。 この方法で生成した薬剤及び新規化合物を夫々
表及び表′に示した。
【表】
【表】
【表】 次式 ［式中R4はヒドロキシ基または基OR7を表わ
しており、R7は１乃至６個の炭素原子を有する
アルキル基である］を有する本発明の薬剤の製法
は、出発物質として次式 の薬剤を用い、これに接触水素化を行うことから
成る。 実際的な観点から酢酸エチル溶液中に上記式の
エステルまたは酸を入れ、これをパラジウム担持
木炭（触媒）の存在下水素雰囲気下で磁気により
撹拌する。触媒の量は出発薬剤が酸である場合５
％であり、エステルのとき10％である。４時間後
水素吸収を終了し、触媒を過し、液を減圧下
で濃縮する。 次の実施例は本発明による薬剤調製方法を示し
ており、しかしてこれは一般的に前記手順による
ものである。 実施例 ε―（４―アミノ―２―メトキシベンゼンスル
ホンアミド）カプロン酸の製造 酢酸エチル（150cm3）溶液中のε―（４―ニト
ロ―２―メトキシ―ベンゼンスルホンアミド）カ
プロン酸（1.4ｇ）の溶液を５％のパラジウム担
持木炭（120mg）の存在下水素雰囲気下で磁気に
より撹拌する。４時間後水素吸収が終了したら、
触媒を過し、液を減圧下で濃縮する。純粋な
ε―（４―アミノ―２―メトキシベンゼンスルホ
ンアミド）カプロン酸を98％の収率で得る。 下記の表に集めた薬剤は、この調製方法によ
り製造したものである。
【表】
【表】 次式 の化合物から次式 の薬剤及び新規化合物を調製する方法について説
明する。上式中において、基R4はOH又は１乃至
６個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わして
いる。但し、新規化合物の場合は、Arがベンゼ
ン核を表わすとき、このベンゼン核は少なくとも
一個のCF3基により置換されているものである。
この製法は、ヨウ化アルキルR5Iの如きアルキル
ハロゲン化物を、次式 に従つて反応させることから成る。 実際的な観点から手順は次の通りである。 スルホニルアミノ酸（1mM）を過剰の強い水
性塩基（苛性ソーダ、苛性カリ）の添加により溶
解させる。使用されるアルキル化剤は、アルキル
又はアラルキルハロゲン化物（ハロゲン化物は塩
化物、臭化物又はヨウ化物である）又はアルキル
硫酸塩（ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩）でよ
い。 このアルキル化剤を低温中で一滴ずつ添加し、
もし必要なら反応のPHを10以上又は10に等しい値
に維持する。 60℃から100℃の間の温度で３乃至24時間（こ
の時間は前記アルキル化剤に左右される）反応媒
質を加熱し、冷却後非混和性溶媒（エーテル、
TMF，ベンゼン，酢酸エチル）、好ましくはエー
テルを用いて水性相を抽出する。 次に水性相を無機酸（塩酸，臭化水素酸，硫
酸）、好ましくは塩酸の添加によりPH３にした。 沈澱物を取り出し、適当な有機又は水性溶媒で
再結晶させた。 次の実施例は薬剤調製方法を示しており、しか
してこれは、一般的に前記手順によるものであ
る。 実施例 化合物n゜1045の製造 Ｎ水酸化ナトリウム溶液55cm3中の6.2ｇ（2.23
×10-2モル）の生成物Ａに、８ｇのヨウ化メチル
を撹拌しながら一滴ずつ添加した。 反応混合物を、５時間80℃に加熱した。冷却後
水性相をエーテルで抽出した。有機相を除去し、
次に水性相を2N塩酸でPH３にした。得られた沈
澱物を取り出し、水で洗い、次に乾燥させた。ベ
ンゼン１：シクロヘキサン１の混合物から再結晶
させた後、5.85ｇの結晶（融点121℃）を得た
（収率90％）。 このアルキル化法を他のスルホンアミド酸に適
用し、特に化合物n゜1044：４―（Ｎ―メチル―
3′―ニトロ―ベンゼンスルホンアミド）酪酸の製
造を可能にした。 実施例 ４―（３―トリフルオロメチルベンゼンスルホ
ニルアミノ）―酪酸（化合物n゜1038）のメチル
化 ４ｇのヨウ化メチルを30cm3の水酸化ナトリウム
Ｎ中の3.1ｇの４―（３―トリフルオロメチルベ
ンゼンスルホニルアミノ）―酪酸（１×10-2モ
ル）に撹拌しながら一滴ずつ加えた。 反応混合物を４時間80℃にした。冷却後水性相
をエーテルで抽出する。有機相を除去する。次に
水性相を2N塩酸でPH３にする。 沈澱物を遠心分離機にかけ、水で洗い、乾燥さ
せる。 得られた化合物（化合物n゜1174）の融点は115
℃であり、収率は80％である。 次式 の薬剤及び新規化合物を、次式 の化合物から製造する方法について述べる（上式
中R5，R6，R8，およびR9は前述の意味を有す
る）。この方法は、次式 に従つて酸と塩化チオニルを反応させることと、
次に、次の反応式 に従つて適当なアミンを酸塩化物と反応させるこ
ととから成る。 実際的な観点から操作は次の通りである。 酸を無水ベンゼンに溶解させ、過剰量の塩化チ
オニルを添加する。還流後反応混合物を蒸発乾燥
させ、残渣を再び適当なアミンで取り出した。40
℃と60℃の間で加熱した後反応混合物を再び酢酸
エチルで取り出した。有機相を2N塩酸で、次に
水で、その次に炭素ナトリウム溶液で洗浄後、蒸
発させると、アミドに対応する結晶残渣を得る。 次の実施例は本発明による調製方法を示してお
り、一般的に前記手順によるものである。 実施例 XI 化合物n゜1031の製造 20cm3の無水ベンゼン中の3.16ｇ（0.01モル）の
酸Ａに0.85ml（1.43ｇ即ち0.012モル）の蒸溜した
塩化チオニルを添加する。反応媒質を、５時間60
℃にした。真空中で蒸発させ乾燥させた後残渣を
10cm3のベンゼンに取り出し、次に10cm3の蒸溜した
ばかりのピペリジンを一滴ずつ添加した。次に反
応媒質を、２時間70℃にし、次に真空中で蒸発乾
固させた。残渣を150cm3の酢酸エチルに溶解させ
た。得られた有機相を水で、次にＮ塩酸で、次に
水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発
により得られた結晶をベンゼンから再結晶した
（３ｇ；収率：78％）。 薬剤としての新規化合物を実施例XIの場合と同
様な製法に従つて製造し、次の表に集めた。 この場合本発明による薬剤はすべて新しい化合
物である。
【表】
【表】 本発明に係る前記化合物は生理的に許容され得
るその塩と同様に、一群の有用な薬理及び治療特
性を有する薬剤の製造のために、活性物質として
使用できる。 本発明による化合物の生理的に許容され得る塩
の中で特に好ましいものとして、次のものがあげ
られる。 酸から作られた塩に関しては、アルカリ又はア
ルカリ土類塩又はメグルメイト（meglumate），
アセグルメイト（aceglumate）のような有機塩
基の塩があげられ、陰イオンに関しては、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、トシレート（トルエンスルホン酸
塩）、酒石酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、
ピルビン酸塩、フエノキシ酢酸塩、及びクロフイ
ブレートがあげられる。 本発明による薬剤の塩は (1) 次式 の化合物中のカルボキシル基−COOHの塩化
（salification）により作られた塩か (2) 或いは次式 の化合物中のNH基と塩基の塩形成により作ら
れた塩か (3) 或いは次式 の化合物中の基 の塩化により作られた塩か (4) 或いは次式 の化合物中の芳香核の置換アミノ基の塩化によ
り該化合物から作られた塩である。 最初の場合、塩化されていない化合物と等モル
量の塩基とをそれ自身公知の方法で反応させるこ
とにより該化合物を塩に変える。 第二の場合、塩化されていない化合物と等モル
量の塩基とをそれ自身公知の方法で反応させるこ
とにより塩に変える。 第三及び第四の場合塩化されていない化合物と
等モル量の酸とをそれ自身公知の方法で反応させ
ることにより塩に変える。 本発明による薬剤は脂肪血症疾患の分野で顕著
な効果を奏するものである。 脂質調節活性 1゜トリトンテスト 最初の一連の実験では、次の手順によるトリト
ン（TRITON）の投与によりひきおこした高脂
肪血症に対する本発明化合物の効果をテストし
た。 このテストは、１群当たり５匹の体重が150ｇ
乃至175ｇのウイスター系（WISTAR）雄のラツ
トを用いておこなつた。 テスト化合物は、250mg／Kgに対応する量で、
体重100ｇ当たり１mlの割合で３％のトラガカン
トゴム水溶液の形態で経口投与した。 これらのテストをおこなうため、トリトン
（TRITON W.R.）という名称でROHM and
HAAS社から市販されている物質により動物に
高脂肪血症を惹起した。 絶食させたラツトにトリトンを静脈内注射した
ところ、トリグリセリドに関し（全脂質に関して
はより低い程度で）特に明確な高脂肪血症になつ
た。 この高脂肪血症において、本発明の活性物質の
投与により得られた効果を観察した。 テストは次のようにおこなつた。 ラツトを18時間絶食させ、次に200mg／Kgの割
合で10％水溶液としてトリトンを静脈内投与し、
同時に250mg／Kgの本発明の化合物を経口投与し、
６時間及び／又は24時間後、従来の方法で血液検
査（blood assay）をおこなつた。 これらのテストの結果を表に示す。 この結果は、高脂肪血症を惹起するトリトンの
みを投与した対照（コントロール）群の脂質の量
を基準として、本発明の化合物の投与による該脂
質の量の減少率（％）で表わし、この減少率は、 ―総コレステロール ―総脂質 ―トリグリセリド に関して算出して表に示した。 テストした化合物の中で、脂質調節に関して特
に顕著な薬理学的効果を奏する生成物は、次の群
に属するものである。 B1，E1，E2，G1，G2，H1，H2，Ｋ，Ｌ，Ｍ，
Ｎ，S1，S2，Ｔ，Ｙ，Ｚ
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 2゜アテローム性動脈硬化症誘発性食餌 第二の一連の実験では本発明のある化合物の活
性を、長期間アテローム性動脈硬化症誘発性食餌
が与えられた動物でテストした。 テストは体重が約160ｇ乃至180ｇのウイスター
系雌ラツトでおこなつた。 番号UAR A03と表示され、Villemoisson―
sur―Orge，FranceのNational Nutrition Plant
から送られてくるコレステロール（0.5％）とコ
ール酸（0.5％）に富む食餌を動物に与えた。 15日間アテローム性動脈硬化症誘発性食餌を与
えた後、さらに動物にアテローム性動脈硬化症誘
発性食餌を与え続けながら、動物にオリーブ油溶
液でSterogyl25llの名前で市販されている
250000iu／KgのビタミンD2を４日間経口投与し
た。 前記の障害誘発剤の投与終了後に、４週間にわ
たつて本発明の化合物を投与した。 テストの最後に、全ての動物に対し、総コレス
テロール、高密度リポ蛋白質（HDL）コレステ
ロール、低密度リポ蛋白質（LDL）コレステロ
ール、及びトリグリセリドに関する生化学的検査
をおこなつた。 解剖及び組織学的研究 テストの最後に、全ての生存する動物を殺し、
様々な器官特に大動脈を組織学的研究のため摘出
した。２つの基準、即ちアテローム性動脈硬化症
部位の数と病変の重症度とを検査した。 このテストでは、評価の計算を次の方法でおこ
なつた。 ―病変の重症度に関しては、病変がない場合の０
から、最もひどい病変に対する５＋までの数値
で評価し、またこの評価は変化の各型と関係が
ある（層間スペースの増加、弾性板の断絶、弾
性板の厚化、カルシウム沈着、ムコ多糖体沈
着）；次に動物バツチごとに全ての結果を加算
した。 ―アテローム性動脈硬化症部位の数に関しては、
この部位を数え、動物のバツチごとに得られた
全ての数を加算することにより、合計値を出し
た。 次に対照食餌を基準として、本発明の化合物投
与時の減少率（％）とスコアとを計算し、即ち、
クロフイブレートの活性強度１に対するテスト化
合物の活性強度の相対値を計算した。 表は、生化学的検査の詳細な結果を次の数値
で示す。 ａ 対照食餌を基準とした減少率（％） ｂ 基準化合物であるクロフイブレートの場合の
値を１とした場合の各試料のスコア 表は、肉眼による検査の結果を次の数値で示
す。 ａ 障害を負つた動物の減少率（％） ｂ 基準クロフイブレートのスコアを１とした場
合における各試料のスコア 表XIは病変の重症度、及びアテローム性動脈硬
化症部位の数に関する組織学的方法による微視的
観察結果を示す。
【表】
【表】
【表】 （＊） 組織学的観点からは検査せず
毒 性 急性毒性は、「致死量50」（LD50）により、即
ち、動物の50％を死に至らせる量により、表わ
す。 このテストをマウスでおこない、本発明の化合
物を腹腔内に投与した。 実施したテストは本活性物質のLD50は非常に
高いということを示した。テスト結果は次の物質
に対し次のようであつた。 362：「致死量50」 （mg／Kg）＝1760 387： 〃 〃 〃 ＝3070 502： 〃 〃 〃 ＝3070 665： 〃 〃 〃 ＞6400 675： 〃 〃 〃 ＝ 930 676： 〃 〃 〃 ＞6400 729： 〃 〃 〃 ＞6400 化合物n゜1038の毒性の研究をラツト及びマウス
でおこない、この化合物を経口投与した。 LD50，LD0及びLD100に関する結果（ｇ／Kgで
表わす）を次の表にまとめた。
【表】 その結果、化合物n゜1038は毒性を示さないこと
が判つた。 本発明の薬剤は、脂質代謝のある種の疾患の治
療活性成分として有利に使用できる。 本発明の薬剤には実質的に毒性がない。 活性量（奏効量）／毒性量の比率は、同じ治療
特性を有する公知の物質の該比と較べると、本発
明の薬剤の方がはるかにすぐれている。 たとえば、化合物n゜1038を約１ケ月間、150，
500及び1000mg／Kgの割合で投与することからな
る亜急性毒性テストの結果は、この化合物の治療
指数が非常に満足すべきものであることを示して
いる。 式（）の化合物により構成された活性物質以
外に、本発明の薬剤は上記の活性物質と共に使用
（適合）し得る他の活性物質を含み得る。例えば
本発明の薬剤の一部である前記化合物は、１，１
―ジメチルビグアニド又は１―ブチルビグアニド
のようなビグアニド型の脂質調整剤と、或いはニ
コチン酸から誘導される脂質調整剤と一緒に使用
し得る。 本発明のこれらの薬剤では、活性物質は、使
用，保存、等を容易にし改良するために必要な程
度にまで従来の賦形剤及びアジユバンドと併用で
きる。 特に、この活性物質は、投与形態に応じて投与
を一層容易にするために固体又は液体賦形剤と混
合して使用できる。 薬剤の活性と、個々の場合においてそのとき用
いられた治療法とを考慮に入れると、本発明の薬
剤は、好ましくは活性物質が塩の形である場合、
非経口的に投与され得る。このためには、本発明
の薬剤は、注射用無菌溶液の形態あるいは殺菌可
能な溶液の形態で提供され、後者の溶液は必要に
応じてすぐに注射液に調製できるものである。こ
れらの溶液は前記化合物のいずれかを含む生理的
水溶液、特に生理食塩水又はグルコース含有等張
液の形に調製できる。ただしこれらの具体例は、
注射可能な等張液を調製するため使用され得る生
理学的に許容しうる生成物の定義に対し何ら限定
的意味を有するものではない。 本発明の薬剤は、他の投与方法により、特に坐
剤として又は経口投与することもできる。経口投
与する場合には、この薬剤は種々の剤形で使用で
きる。例えば錠剤，糖衣剤，カプセル，ゼラチン
状カプセル，散剤，液剤，懸濁剤，シロツプ、又
は局所投与では例えばクリーム，ポマード，ロー
シヨン，ゼリー等の形で使用できる。 非経口投与用薬剤の場合には、患者の体重１Kg
につき投与されるべき前記化合物（すなわち前記
活性成分）の量は約0.5mgから25mgである。 経口投与の場合の投与量（体重１Kg当り）は約
10mgから500mg、好ましくは50mgから250mgであ
る。 局所投与の場合には、前記生成物を１乃至20％
含む製剤が使用され得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、 Arは次の環 の１つを表わし、 置換基R1，R2，R3は互いに同一であるか或いは
    異なつており、そして水素原子、ハロゲン原子、
    NO2基、NH2基、CF3基、１乃至６個、好ましく
    は１乃至４個の炭素原子を有するアルキル基、１
    乃至６個、好ましくは１乃至４個の炭素原子を有
    するアルコキシ基を表わし、 ｎ＋ｍ＋１は３乃至11であり、好ましくは３，５
    又は10に等しく、或いはArがアリール基であつ
    てR1，R2，及びR3基の少なくとも１つがCF3基
    である場合には１乃至11であり、 R5及びR6は互いに独立して水素原子、１乃至６
    個、好ましくは１乃至４個の炭素原子を有するア
    ルキル基、７乃至９個の炭素原子を有するアラル
    キル基を表わし、 R4は、ヒドロキシ基、OR7基（ここにR7は１乃
    至６個、好ましくは１乃至４個の炭素原子を有す
    るアルキル基である）、又は【式】基（ここにR8 及びR9は互いに同一であるか或いは異なり、そ
    して水素原子、１乃至６個、好ましくは１乃至４
    個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、或い
    はR8とR9が窒素と共に一緒になつてピペリジノ
    又はモルホリノ基を表わす）を表わす］に相当す
    る少なくとも１種のアリールスルホンアミド型化
    合物（またはその対応する異性体）を活性物質と
    して脂血症又は動脈硬化症の治療に有効な量で含
    有し、かつ薬剤上許容し得る基剤を含有する脂質
    調節剤。 ２ 基R5又はR6の少なくとも１つが水素である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
    脂質調節剤。 ３ 置換されたベンゼン核が式 ［式中、R1，R2，R3は同時に水素原子を表わ
    すか、或いは全て水素とは異なつていてハロゲン
    原子、NO2基、NH2基、CF3基、１乃至６個、好
    ましくは１乃至４個の炭素原子を有するアルキル
    基、１乃至６個、好ましくは１乃至４個の炭素原
    子を有するアルコキシ基からなる群から選択され
    る］を有することを特徴とする特許請求の範囲第
    １項又は第２項に記載の脂質調節剤。 ４ R1，R2及びR3が同時に水素原子であること
    を特徴とする特許請求の範囲第３項に記載の脂質
    調節剤。 ５ 化合物が次式（） ［式中、R1，R2及びR3はいずれも水素と異な
    る基である］に相当することを特徴とする特許請
    求の範囲第３項に記載の脂質調節剤。 ６ ベンゼン核が、NO2，NH2，OCH3，CH3及
    びハロゲン原子（特に塩素）からなる群から選択
    された３つの基により置換されていることを特徴
    とする特許請求の範囲第５項に記載の脂質調節
    剤。 ７ 化合物が式（）に相当し、式中、R1は水
    素原子を表わし、R2及びR3はハロゲン原子、
    NO2基、NH2基、１乃至６個、好ましくは１乃
    至４個の炭素原子を有するアルキル基、１乃至６
    個、好ましくは１乃至４個の炭素原子を有するア
    ルコキシ基を表わすことを特徴とする特許請求の
    範囲第３項に記載の脂質調節剤。 ８ ベンゼン核がNO2，NH2，OCH3からなる群
    から選択された基により、又はハロゲン、特に塩
    素により置換されていることを特徴とする特許請
    求の範囲第７項に記載の脂質調節剤。 ９ 化合物が式（）に相当し、式中、R1及び
    R2は同時に水素原子を表わし、R3はハロゲン原
    子、NO2基、NH2基、１乃至６個、好ましくは
    １乃至４個の炭素原子を有するアルキル基、１乃
    至６個、好ましくは１乃至４個の炭素原子を有す
    るアルコキシ基を表わすことを特徴とする特許請
    求の範囲第３項に記載の脂質調節剤。 １０ Arが式 の環を表わし、式中R1は水素、ハロゲン特に塩
    素、又はメチル基であることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項に記載の脂質調節剤。 １１ Arが式 の環を表わし、この環はCF3により置換され得る
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
    脂質調節剤。 １２ 化合物が式 ［式中、R1およびR2は同一かまたは異なり、
    水素、ハロゲン、−NO2，−NH2，CF3、１〜６個
    の炭素原子を有するアルキル、または１〜６個の
    炭素原子を有するアルコキシを表わし、ｎ＋ｍ＋
    １は３〜11であり、 R5およびR6は同一かまたは異なり、水素、１〜
    ６個の炭素原子を有するアルキル、または７〜９
    個の炭素原子を有するアラルキルを表わし、R4
    はヒドロキシまたはOR7（R7は１〜６個の炭素原
    子を有するアルキル）である］ に対応することを特徴とする特許請求の範囲第１
    項に記載の脂質調節剤。 １３ R1およびR2が同一かまたは異なり、水素、
    ハロゲン、NO2，NH2、１〜４個の炭素原子を
    有するアルキル、または１〜４個の炭素原子を有
    するアルコキシを表わし、ｎ＋ｍ＋１が３，５ま
    たは10であり、R5およびR6が各々、水素、１〜
    ４個の炭素原子を有するアルキル、または７〜９
    個の炭素原子を有するアラルキルであり、R4が
    ヒドロキシまたはOR7（R7は１〜４個の炭素原子
    を有するアルキル）を表わすことを特徴とする特
    許請求の範囲第１２項に記載の脂質調節剤。 １４ R1およびR2が同一かまたは異なり、ハロ
    ゲン、−NO2，−NH2，−CF3、１〜６個の炭素原
    子を有するアルキル、または１〜６個の炭素原子
    を有するアルコキシを表わすことを特徴とする特
    許請求の範囲第１２項に記載の脂質調節剤。 １５ R5又はR6の一つが水素であることを特徴
    とする特許請求の範囲第１２項に記載の脂質調節
    剤。 １６ R5が水素であることを特徴とする特許請
    求の範囲第１２項に記載の脂質調節剤。 １７ R1およびR5が水素であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１６項に記載の脂質調節剤。 １８ R1およびR2が水素であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１６項に記載の脂質調節剤。 １９ R1，R2およびR5が水素であることを特徴
    とする特許請求の範囲第１６項に記載の脂質調節
    剤。 ２０ 活性成分として次式の化合物の１つを含ん
    でいることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
    記載の脂質調節剤。 ２１ 特許請求の範囲第１項〜第２０項のいずれ
    かに記載の化合物の薬剤上許容し得る塩、特にト
    ルエンスルホン酸塩および塩酸塩を含有すること
    を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の脂質
    調節剤。 ２２ 活性成分を約10mg乃至約500mg、好ましく
    は約50mg乃至250mg含む経口投与のための特許請
    求の範囲第１項乃至第２１項のいずれかに記載の
    脂質調節剤。 ２３ 活性成分を１乃至20重量％含む局所投与の
    ための製剤であることを特許請求の範囲第１項乃
    至第２２項のいずれかに記載の脂質調節剤。
JP57103672A 1981-06-16 1982-06-16 アリールスルホンアミド型の化合物を活性成分とする脂質調節剤 Granted JPS58957A (ja)

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