JP2870925B2 - 脂肪族２‐ヒドロキシ酸と１‐ベンジル‐３‐ヒドロキシメチル‐インダゾールのエーテル - Google Patents
脂肪族２‐ヒドロキシ酸と１‐ベンジル‐３‐ヒドロキシメチル‐インダゾールのエーテルInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、脂肪族２−ヒドロキシ酸と１−ベンジル−
３−ヒドロキシメチル−インダゾールのエーテル、それ
らの薬理的に許容しうる塩基との塩、それらを製造する
ための中間体と方法、およびそれらを含む医薬組成物に
関する。
３−ヒドロキシメチル−インダゾールのエーテル、それ
らの薬理的に許容しうる塩基との塩、それらを製造する
ための中間体と方法、およびそれらを含む医薬組成物に
関する。
さらに詳しくは、本発明の第一の目的は、式 Ａ−CH2−Ｏ−CRR′−COOR （Ｉ） ［式中、Ａは式 の１−ベンジル−インダゾル−３−イル核、ＲとＲ′は
同一または異なって、ＨまたはC1-5アルキル、ＲはＨ
または１−４炭素原子を有する脂肪族飽和アルコールの
残基である。］の化合物および、ＲがＨのとき、薬理
的に許容しうる塩基との塩を提供することである。
同一または異なって、ＨまたはC1-5アルキル、ＲはＨ
または１−４炭素原子を有する脂肪族飽和アルコールの
残基である。］の化合物および、ＲがＨのとき、薬理
的に許容しうる塩基との塩を提供することである。
ＲとＲ′が互いに異なるとき、式Ｉの化合物が単一の
鏡像体としてまたはラセミ混合物として存在することは
明らかである。従って、本発明は、ラセミ混合物と常法
によりラセミ混合物から分離しあるいは立体特異的合成
して得られる単一鏡像体との両者を包含するものであ
る。それと異なって規定されない場合は、実施例におい
て不斉炭素原子を有する出発化合物はラセミ混合物の形
で用いられる。
鏡像体としてまたはラセミ混合物として存在することは
明らかである。従って、本発明は、ラセミ混合物と常法
によりラセミ混合物から分離しあるいは立体特異的合成
して得られる単一鏡像体との両者を包含するものであ
る。それと異なって規定されない場合は、実施例におい
て不斉炭素原子を有する出発化合物はラセミ混合物の形
で用いられる。
従来の技術 ベンダザックは式 Ａ−Ｏ−CH2−COOH （B2） ［式中、Ａは前記と同意義］ の既知化合物で、抗炎症作用を有する（米国特許第3,47
0,194号）。数年にわたる本化合物についての研究によ
り、ベンダザックおよびその薬理的に許容されうる塩基
との塩は、無脂肪血症（米国特許第4,352,813号）、網
膜炎色素変性症（EP−Ｂ第131,317号）および白内障
（米国特許第4,451,477号）の治療に有効であることが
判った。最後にベンダザックとその塩はコンタクトレン
ズの不透明化を防止しうることが明らかにされた（EP−
Ａ第255,967号）。
0,194号）。数年にわたる本化合物についての研究によ
り、ベンダザックおよびその薬理的に許容されうる塩基
との塩は、無脂肪血症（米国特許第4,352,813号）、網
膜炎色素変性症（EP−Ｂ第131,317号）および白内障
（米国特許第4,451,477号）の治療に有効であることが
判った。最後にベンダザックとその塩はコンタクトレン
ズの不透明化を防止しうることが明らかにされた（EP−
Ａ第255,967号）。
発明を解決するための手段、作用 本発明は、１−ベンジル−インダゾル−３−イル核
（Ａ）と側鎖（−Ｏ−CH2−COOH）との間にメチレン基
（−CH2−）を付加すると、ベンダザックの薬理的性質
が変化し、ベンダザックに反応して、式Ｉの化合物は鎮
痛作用を有する（実施例５）ことを見出したところに本
質的に基づくものである。本発明の第二の目的は式Ｉの
化合物の製造方法、すなわち、 ｉ）（ａ） 通常の手法によって、 式 Ａ−CH2−Ｙ （II a） ［式中、Ａは前記と同意義、Ｙは水酸基である。］ の化合物と、アルカリ金属または 式 Ａ−CH2−OMe （II b） ［式中、Ａは前記と同意義、Meはアルカリ金属原子であ
る。］のアルコラートを与えるのに適したその誘導体と
を反応させ、次いで化合物（II b）と 式 Ｘ−CRR′−COOR″ （III a） ［式中、ＲとＲ′は前記と同意義、Ｘはハロゲンと式−
Ｚ−SO2−Ｏ−（式中Ｚはアリールまたはアルキルであ
る）よりなる基から選ばれた脱離基、Ｒ″はC1-5アルキ
ルである。］と反応させて、 式 Ａ−CH2−Ｏ−CRR′−COOR″ （I a） ［式中、A,R,R′およびＲ″は前記と同意義］のエーテ
ルを得るか、 （ｂ） 通常の手法によって、 式 Ａ−CH2−Ｘ （II c） ［式中、ＡとＸは前記と同意義］の化合物と、 式 MeO−CRR′−COOR″ （III b） ［式中、R,R′,R″とMeは前記と同意義］の化合物とを
反応させて式I aのエーテルを得るか、 （ｃ） 通常の手法によって、式II aの化合物とケトン
およびクロロホルムとを、水酸化アルカリの存在下、次
の反応計画 Ａ−CH2−Ｙ＋CHCl3＋Ｒ−COR′ （II a） →Ａ−CH2−Ｏ−CRR′−COOH （Ｉ） ［式中、ＡとＹは前記と同意義、ＲとＲ′は同一または
異なってC1-5アルキルである。］に従って反応させ、 ii）所望により、通常の手法によりエステルI aを加水
分解して対応する式Ｉの酸とし、 iii）所望により、通常の手法により（ａ）該式Ｉの酸
の薬理的に容認されうる塩基との塩または（ｂ）該式Ｉ
の酸の１−４の炭素原子を有する飽和脂肪族アルコール
エステルを調製することよりなる方法を提供することで
ある。
（Ａ）と側鎖（−Ｏ−CH2−COOH）との間にメチレン基
（−CH2−）を付加すると、ベンダザックの薬理的性質
が変化し、ベンダザックに反応して、式Ｉの化合物は鎮
痛作用を有する（実施例５）ことを見出したところに本
質的に基づくものである。本発明の第二の目的は式Ｉの
化合物の製造方法、すなわち、 ｉ）（ａ） 通常の手法によって、 式 Ａ−CH2−Ｙ （II a） ［式中、Ａは前記と同意義、Ｙは水酸基である。］ の化合物と、アルカリ金属または 式 Ａ−CH2−OMe （II b） ［式中、Ａは前記と同意義、Meはアルカリ金属原子であ
る。］のアルコラートを与えるのに適したその誘導体と
を反応させ、次いで化合物（II b）と 式 Ｘ−CRR′−COOR″ （III a） ［式中、ＲとＲ′は前記と同意義、Ｘはハロゲンと式−
Ｚ−SO2−Ｏ−（式中Ｚはアリールまたはアルキルであ
る）よりなる基から選ばれた脱離基、Ｒ″はC1-5アルキ
ルである。］と反応させて、 式 Ａ−CH2−Ｏ−CRR′−COOR″ （I a） ［式中、A,R,R′およびＲ″は前記と同意義］のエーテ
ルを得るか、 （ｂ） 通常の手法によって、 式 Ａ−CH2−Ｘ （II c） ［式中、ＡとＸは前記と同意義］の化合物と、 式 MeO−CRR′−COOR″ （III b） ［式中、R,R′,R″とMeは前記と同意義］の化合物とを
反応させて式I aのエーテルを得るか、 （ｃ） 通常の手法によって、式II aの化合物とケトン
およびクロロホルムとを、水酸化アルカリの存在下、次
の反応計画 Ａ−CH2−Ｙ＋CHCl3＋Ｒ−COR′ （II a） →Ａ−CH2−Ｏ−CRR′−COOH （Ｉ） ［式中、ＡとＹは前記と同意義、ＲとＲ′は同一または
異なってC1-5アルキルである。］に従って反応させ、 ii）所望により、通常の手法によりエステルI aを加水
分解して対応する式Ｉの酸とし、 iii）所望により、通常の手法により（ａ）該式Ｉの酸
の薬理的に容認されうる塩基との塩または（ｂ）該式Ｉ
の酸の１−４の炭素原子を有する飽和脂肪族アルコール
エステルを調製することよりなる方法を提供することで
ある。
工程（ｉ）（ａ）と（ｉ）（ｂ）はウイリアムソン
（J.March“アドバンスド オーガニック ケミストリ
ー”第３版342−344頁、反応０−14,0−16）に従って不
斉エーテルを製造する方法に包含され、好ましくは、適
当な溶媒の存在下、室温から反応混合物の沸点までの温
度で15分ないし48時間実施する。適当な溶媒の例として
は非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましい溶媒の典型
例はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トル
エンおよびその混合物である。
（J.March“アドバンスド オーガニック ケミストリ
ー”第３版342−344頁、反応０−14,0−16）に従って不
斉エーテルを製造する方法に包含され、好ましくは、適
当な溶媒の存在下、室温から反応混合物の沸点までの温
度で15分ないし48時間実施する。適当な溶媒の例として
は非プロトン性溶媒が挙げられる。好ましい溶媒の典型
例はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トル
エンおよびその混合物である。
Ｘの好ましい意味は、塩素、臭素およびＺ−SO2−Ｏ
［式中、ＺはＰ−メチル−フェニル、フェニルおよびメ
チル］である。
［式中、ＺはＰ−メチル−フェニル、フェニルおよびメ
チル］である。
工程（ｉ）（ｃ）は、好ましくは反応混合物の沸点で
30分ないし12時間で行なう。
30分ないし12時間で行なう。
工程（ii）は、好ましくはアルカリ水溶液またはアル
コール性水溶液とともに室温から反応混合物の沸点まで
の温度で１から48時間行なう。
コール性水溶液とともに室温から反応混合物の沸点まで
の温度で１から48時間行なう。
工程（iii）（ａ）で用いるのに適した薬理的に許容
されうる無機塩基の典型例は、アルカリとアルカリ土類
の金属で、より特定的にはナトリウム、カリウム、カル
シウムである。有機の薬理的に許容されうる塩基の典型
例としては、水酸基および／またはカルボキシ基で置換
されていてもよい一級および二級アミンである。このよ
うな有機塩基の特定例はメチルアミン、イソプロピルア
ミン、ヘキシルアミン、ジエチルアミン、エタノールア
ミン、２−ヒドロキシメチル−２−アミノ−1,3−プロ
パンジオール、グルカミン、グリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、シ
スチン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、
チロシン、トリプトファンおよびヒスチジンである。
されうる無機塩基の典型例は、アルカリとアルカリ土類
の金属で、より特定的にはナトリウム、カリウム、カル
シウムである。有機の薬理的に許容されうる塩基の典型
例としては、水酸基および／またはカルボキシ基で置換
されていてもよい一級および二級アミンである。このよ
うな有機塩基の特定例はメチルアミン、イソプロピルア
ミン、ヘキシルアミン、ジエチルアミン、エタノールア
ミン、２−ヒドロキシメチル−２−アミノ−1,3−プロ
パンジオール、グルカミン、グリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、シ
スチン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、
チロシン、トリプトファンおよびヒスチジンである。
工程（iii）（ｂ）で用いられる好ましいアルコール
の典型例は、直鎖を有するものである。
の典型例は、直鎖を有するものである。
本発明のさらにその上の目的は、式 Ａ−CH2−Ｗ （II） ［式中、Ａは１−ベンジル−インダゾル−３−イル核で
ＷはOH,OMe（式中Meはアルカリ金属原子）または、ハロ
ゲンと式Ｚ−SO2−Ｏ−（式中、Ｚはアリールまたはア
ルキル）の基から選択される脱離基である。］ の中間体化合物を提供することにある。
ＷはOH,OMe（式中Meはアルカリ金属原子）または、ハロ
ゲンと式Ｚ−SO2−Ｏ−（式中、Ｚはアリールまたはア
ルキル）の基から選択される脱離基である。］ の中間体化合物を提供することにある。
好ましい脱離基は臭素、塩素およびＺ−SO2−Ｏ−
（式中、ＺはＰ−メチル−フェニル、フェニルまたはメ
チル）である。
（式中、ＺはＰ−メチル−フェニル、フェニルまたはメ
チル）である。
式II（Ａ−CH2−OH）のアルコールは式 Ａ−COOH （IV） ［式中、Ａは前記規定と同一］ の酸またはその脂肪族エステルを常法に従って還元する
ことによって製造される。好ましくは、該エステルの還
元は、適当な溶媒中、リチウムアルミニウムヒドリド、
ナトリウム ビス−（２−メトキシ−エトキシ）アルミ
ニウムヒドリド（トルエン中70％）またはカルシウム
テトラー（イソプロポキシ）−アラナート（トルエン中
70％）のような適当な還元剤と、０℃から反応混合物の
沸点までの温度で30分から12時間実施する。適当な溶媒
の例はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエ
ンおよびその混合物である。
ことによって製造される。好ましくは、該エステルの還
元は、適当な溶媒中、リチウムアルミニウムヒドリド、
ナトリウム ビス−（２−メトキシ−エトキシ）アルミ
ニウムヒドリド（トルエン中70％）またはカルシウム
テトラー（イソプロポキシ）−アラナート（トルエン中
70％）のような適当な還元剤と、０℃から反応混合物の
沸点までの温度で30分から12時間実施する。適当な溶媒
の例はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエ
ンおよびその混合物である。
対応するアルコラート（Ｗ＝OMe）、ハロゲン化物
（Ｗ＝ハロゲン）およびスルホン酸エステル（Ｗ＝Ｏ−
SO2−Ｚ）もまた常法に従って容易に製造される。
（Ｗ＝ハロゲン）およびスルホン酸エステル（Ｗ＝Ｏ−
SO2−Ｚ）もまた常法に従って容易に製造される。
治療での実用的な適用には、本発明の化合物およびそ
の薬理的に許容されうる塩がそのまま投与されうるが、
好ましくは医薬組成物の形で投与される。
の薬理的に許容されうる塩がそのまま投与されうるが、
好ましくは医薬組成物の形で投与される。
該組成物は、本発明の他の目的であり、一またはそれ
以上の式Ｉの化合物またはその薬理的に許容されうる有
機または無機の塩基との塩の有効量を、経口、直腸、非
経口、またはエアロゾルや眼料用薬のような局所薬のよ
うな合成投与薬に適した液状および固状の医薬用賦形剤
とともに含んでいる。
以上の式Ｉの化合物またはその薬理的に許容されうる有
機または無機の塩基との塩の有効量を、経口、直腸、非
経口、またはエアロゾルや眼料用薬のような局所薬のよ
うな合成投与薬に適した液状および固状の医薬用賦形剤
とともに含んでいる。
本発明の医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセルや遅放
出型のような固形状や、座薬、クリームや軟膏のような
半固形状や、あるいは溶液、分散液やエマルジョンのよ
うな液状としうる。
出型のような固形状や、座薬、クリームや軟膏のような
半固形状や、あるいは溶液、分散液やエマルジョンのよ
うな液状としうる。
通常の賦形剤に加えて、組成物は防腐剤、安定剤、乳
化剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、香味料や着色剤を含有し
てもよい。
化剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、香味料や着色剤を含有し
てもよい。
特別な治療が要望される場合、本発明の組成物は他の
適合性有効成分を含包してもよく、かかる成分の共存す
る薬剤は治療上有用である。
適合性有効成分を含包してもよく、かかる成分の共存す
る薬剤は治療上有用である。
治療への実用化に当たって、投与される本発明の化合
物の有効量は、要求される特殊な治療、医薬組成物、投
与経路、使用される本発明の特定化合物の有効性のよう
な既知の要素による、むしろ広い範囲にわたって変化す
る。しかし最適有効量は簡単な慣用手段で定められる。
物の有効量は、要求される特殊な治療、医薬組成物、投
与経路、使用される本発明の特定化合物の有効性のよう
な既知の要素による、むしろ広い範囲にわたって変化す
る。しかし最適有効量は簡単な慣用手段で定められる。
医薬組成物は、混合、粒状化および圧縮、必要によ
り、望ましい最終製品を得るに適した成分を種々混合し
たり溶解したりすることを含む、調剤化学者の常法によ
って製造されうる。
り、望ましい最終製品を得るに適した成分を種々混合し
たり溶解したりすることを含む、調剤化学者の常法によ
って製造されうる。
一般に全身投与の場合、化合物Ｉの一日の投与量は好
ましくは薬10-5から10-3Mの組織レベルに達する方法で
決定される。このレベルは通常0.5から100mg/kgの用量
で得られる。次に局所投与の場合、好ましくは、0.1か
ら５重量％の式Ｉの化合物または対応量のその薬理的に
許容されうる塩を含む医薬組成物（洗眼剤、クリーム、
軟膏など）が用いられる。
ましくは薬10-5から10-3Mの組織レベルに達する方法で
決定される。このレベルは通常0.5から100mg/kgの用量
で得られる。次に局所投与の場合、好ましくは、0.1か
ら５重量％の式Ｉの化合物または対応量のその薬理的に
許容されうる塩を含む医薬組成物（洗眼剤、クリーム、
軟膏など）が用いられる。
最後に本発明の他の目的は、それを必要とする患者に
必要量の式Ｉの化合物またはその薬理的に許容されうる
塩を投与することよりなる処置方法を提供するにある。
必要量の式Ｉの化合物またはその薬理的に許容されうる
塩を投与することよりなる処置方法を提供するにある。
発明をより明らかにするために、以下の実施例を示
す。
す。
実施例１ ａ）１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−インダゾー
ル 50mlのジエチルエーテル中2gのリチウムアルミニウム
ヒドリドの分散液中に、撹拌下、30mlの無水テトラヒド
ロフラン中12.5gの１−ベンジル−３−インダゾール−
カルボン酸のジエチルエーテル（フォン アウワー シ
ャイヒ、ケミッシェ ベリヒテ 54 1756（1921））の
溶液を滴下する。
ル 50mlのジエチルエーテル中2gのリチウムアルミニウム
ヒドリドの分散液中に、撹拌下、30mlの無水テトラヒド
ロフラン中12.5gの１−ベンジル−３−インダゾール−
カルボン酸のジエチルエーテル（フォン アウワー シ
ャイヒ、ケミッシェ ベリヒテ 54 1756（1921））の
溶液を滴下する。
添加終了後、反応混合物を90分間還流する。冷却後、
反応混合物を標準的な方法で後処理し、沈澱を濾去し、
溶媒を蒸発させて得られた残渣をイソプロパノールから
再結晶する。こうして１−ベンジル−３−ヒドロキシメ
チル−インダゾール（化合物II b）が得られる。m.p.＝
85゜−86℃。
反応混合物を標準的な方法で後処理し、沈澱を濾去し、
溶媒を蒸発させて得られた残渣をイソプロパノールから
再結晶する。こうして１−ベンジル−３−ヒドロキシメ
チル−インダゾール（化合物II b）が得られる。m.p.＝
85゜−86℃。
ｂ）グリコール酸と１−ベンジル−３−ヒドロキシメチ
ル−インダゾールのエーテル 2.4gの水素化ナトリウム（油中60％分散液）を、70ml
のテトラヒドロフラン中に上記のようにして得た全量の
１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−インダゾールを
溶かした液に加え、反応混合物を不活性ガス（窒素）流
下、加熱還流する。次いで、40mlのテトラヒドロフラン
中3.5gのブロム酢酸の溶液を加え、反応混合物を90分間
還流する。冷却後、反応混合物を標準的な方法で後処理
し、酸性にする。得られる製品をイソプロパノールから
再結晶する。こうしてグリコール酸と１−ベンジル−３
−ヒドロキシメチル−インダゾールのエーテル（化合物
I,R＝Ｒ′＝Ｒ＝Ｈ）が得られる。m.p.＝136゜−138
℃。
ル−インダゾールのエーテル 2.4gの水素化ナトリウム（油中60％分散液）を、70ml
のテトラヒドロフラン中に上記のようにして得た全量の
１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−インダゾールを
溶かした液に加え、反応混合物を不活性ガス（窒素）流
下、加熱還流する。次いで、40mlのテトラヒドロフラン
中3.5gのブロム酢酸の溶液を加え、反応混合物を90分間
還流する。冷却後、反応混合物を標準的な方法で後処理
し、酸性にする。得られる製品をイソプロパノールから
再結晶する。こうしてグリコール酸と１−ベンジル−３
−ヒドロキシメチル−インダゾールのエーテル（化合物
I,R＝Ｒ′＝Ｒ＝Ｈ）が得られる。m.p.＝136゜−138
℃。
実施例２ ａ）１−ベンジル−３−クロロメチル−インダゾール 100mlのトルエン中、11gの１−ベンジル−３−ヒドロ
キシメチル−インダゾール（実施例1aで明らかにしたよ
うにして製造される）と11.9gのチオニルクロリドの溶
液を４時間還流する。溶媒を蒸発させて得られる固型残
渣は粗１−ベンジル−３−クロロメチル−インダゾール
（化合物II,W＝Cl）よりなり、さらに精製することな
く、次の（ｂ）工程に用いられる。ヘキサンから再結晶
した試料は89゜−91℃で溶融する。
キシメチル−インダゾール（実施例1aで明らかにしたよ
うにして製造される）と11.9gのチオニルクロリドの溶
液を４時間還流する。溶媒を蒸発させて得られる固型残
渣は粗１−ベンジル−３−クロロメチル−インダゾール
（化合物II,W＝Cl）よりなり、さらに精製することな
く、次の（ｂ）工程に用いられる。ヘキサンから再結晶
した試料は89゜−91℃で溶融する。
ｂ）乳酸と１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−イン
ダゾールのエーテルおよびそのエチルエステル 2.7gの水素化ナトリウム（油中60％分散液）を、上記
のようにして得た粗１−ベンジル−３−クロロメチル−
インダゾールと100mlのジメチルホルムアミド中53gの乳
酸エチルとの溶液に、還流下、約60分間で分割して添加
する。添加終了後、反応混合物を30分以上還流し、次い
で反応混合物を冷却し、水で希釈し、分離する油を酢酸
エチルで抽出する。
ダゾールのエーテルおよびそのエチルエステル 2.7gの水素化ナトリウム（油中60％分散液）を、上記
のようにして得た粗１−ベンジル−３−クロロメチル−
インダゾールと100mlのジメチルホルムアミド中53gの乳
酸エチルとの溶液に、還流下、約60分間で分割して添加
する。添加終了後、反応混合物を30分以上還流し、次い
で反応混合物を冷却し、水で希釈し、分離する油を酢酸
エチルで抽出する。
溶媒を蒸発させて得られる残渣は、粗エチルエステル
（化合物I,R＝H,R′＝CH3,R＝C2H5）よりなり、3.4g
のNaOHを含む、560gのアルコール／水1:1の溶液中に溶
解する。４時間煮沸してほとんどのアルコールを蒸発さ
せたのち、残った水溶液を酸性化し、得られる固型物を
ヘキサンと酢酸エチルとの混合物から再結晶する。こう
して乳酸と１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−イン
ダゾールのエーテル（化合物I,R＝Ｒ＝H,R′＝CH3）
が得られる。m.p.＝126゜−128℃。
（化合物I,R＝H,R′＝CH3,R＝C2H5）よりなり、3.4g
のNaOHを含む、560gのアルコール／水1:1の溶液中に溶
解する。４時間煮沸してほとんどのアルコールを蒸発さ
せたのち、残った水溶液を酸性化し、得られる固型物を
ヘキサンと酢酸エチルとの混合物から再結晶する。こう
して乳酸と１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−イン
ダゾールのエーテル（化合物I,R＝Ｒ＝H,R′＝CH3）
が得られる。m.p.＝126゜−128℃。
代わりに、NaHを室温下に加え、添加終了後反応混合
物を40−50℃に加熱する。
物を40−50℃に加熱する。
乳酸エチルの代わりに２−ヒドロキシ−酪酸メチル,2
−メチル−２−ヒドロキシ酪酸メチルおよび２−ヒドロ
キシカプロン酸メチルを用いて実施例２（ｂ）に記載さ
れたように実施し、R,R′およびＲが下記に示した意
味の、式Ｉの化合物を製造しうる。
−メチル−２−ヒドロキシ酪酸メチルおよび２−ヒドロ
キシカプロン酸メチルを用いて実施例２（ｂ）に記載さ
れたように実施し、R,R′およびＲが下記に示した意
味の、式Ｉの化合物を製造しうる。
Ｒ＝H;R′＝C2H5;R＝CH3（エステル）とＨ（酸）、 Ｒ＝C2H5;R′＝C2H5;R＝CH3（エステル）とＨ
（酸）、 Ｒ＝H;R′＝C4H9;R＝CH3（エステル）とＨ（酸）。
（酸）、 Ｒ＝H;R′＝C4H9;R＝CH3（エステル）とＨ（酸）。
実施例３ ２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸と１−ベン
ジル−３−ヒドロキシメチル−インダゾールのエーテル 強力な撹拌器を備えた丸底フラスコに、1.9gのNaOH、
次いで上記のようにして造られた2.38gの１−ベンジル
−３−ヒドロキシメチル−インダゾールを加える。次い
で1.6gのクロロホルムを加え（発熱反応）、混合物を水
浴上で２時間加熱する。水を加え、反応混合物を酢酸エ
チルで洗い、水性溶液を酸性にする。残渣をヘキサン／
酢酸エチル1:1の混合物から再結晶する。こうして、２
−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸と１−ベンジ
ル−３−ヒドロキシメチル−インダゾールのエーテル
（化合物I,R＝Ｒ′＝CH3,R＝Ｈ）が得られる。m.p.＝
132゜−134℃。
ジル−３−ヒドロキシメチル−インダゾールのエーテル 強力な撹拌器を備えた丸底フラスコに、1.9gのNaOH、
次いで上記のようにして造られた2.38gの１−ベンジル
−３−ヒドロキシメチル−インダゾールを加える。次い
で1.6gのクロロホルムを加え（発熱反応）、混合物を水
浴上で２時間加熱する。水を加え、反応混合物を酢酸エ
チルで洗い、水性溶液を酸性にする。残渣をヘキサン／
酢酸エチル1:1の混合物から再結晶する。こうして、２
−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸と１−ベンジ
ル−３−ヒドロキシメチル−インダゾールのエーテル
（化合物I,R＝Ｒ′＝CH3,R＝Ｈ）が得られる。m.p.＝
132゜−134℃。
実施例４ ２−ヒドロキシ−２−エチル−プロピオン酸と１−ベン
ジル−３−ヒドロキシメチル−インダゾールのエーテル 6mlのクロロホルムと6.8mlのメチルエチルケトンの溶
液を、上記のようにして造った１−ベンジル−３−ヒド
ロキシメチル−インダゾール5.9gと12gのNaOHと35mlの
メチルエチルケトンの分散液に約30分で滴下する。添加
後、反応混合物を加熱還流する。60分後、反応混合物を
冷却し、水を加えて水相を分離し酸性化する。得られる
油をジエチルエーテルで抽出し、溶媒を蒸発させて油を
得、硬化させヘキサン／酢酸エチル1:1から再結晶す
る。こうして２−ヒドロキシ−２−エチル−プロピオン
酸と１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−インダゾー
ルのエーテル（化合物I,R＝CH3,R′＝C2H5,R＝Ｈ）が
得られる。m.p.＝115゜−116℃。
ジル−３−ヒドロキシメチル−インダゾールのエーテル 6mlのクロロホルムと6.8mlのメチルエチルケトンの溶
液を、上記のようにして造った１−ベンジル−３−ヒド
ロキシメチル−インダゾール5.9gと12gのNaOHと35mlの
メチルエチルケトンの分散液に約30分で滴下する。添加
後、反応混合物を加熱還流する。60分後、反応混合物を
冷却し、水を加えて水相を分離し酸性化する。得られる
油をジエチルエーテルで抽出し、溶媒を蒸発させて油を
得、硬化させヘキサン／酢酸エチル1:1から再結晶す
る。こうして２−ヒドロキシ−２−エチル−プロピオン
酸と１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−インダゾー
ルのエーテル（化合物I,R＝CH3,R′＝C2H5,R＝Ｈ）が
得られる。m.p.＝115゜−116℃。
メチルエチルケトンの代わりに２−および３−ペンタ
ノン、２−および３−ヘキサノン、２−,3−および４−
ヘフタノン、３−オクタノン、５−ノナノンおよび６−
ウンデカノンを用いて、実施例４に記載されるように実
施し、R,R′およびＲが下記に示した意味の、式Ｉの
化合物を製造しうる。
ノン、２−および３−ヘキサノン、２−,3−および４−
ヘフタノン、３−オクタノン、５−ノナノンおよび６−
ウンデカノンを用いて、実施例４に記載されるように実
施し、R,R′およびＲが下記に示した意味の、式Ｉの
化合物を製造しうる。
Ｒ＝CH3 Ｒ′＝C3H7 Ｒ＝Ｈ Ｒ＝C2H5 Ｒ′＝C2H5 Ｒ＝Ｈ Ｒ＝CH3 Ｒ′＝C4H9 Ｒ＝Ｈ Ｒ＝C2H5 Ｒ′＝C3H7 Ｒ＝Ｈ Ｒ＝CH3 Ｒ′＝C5H11 Ｒ＝Ｈ Ｒ＝C2H5 Ｒ′＝C4H9 Ｒ＝Ｈ Ｒ＝C3H7 Ｒ′＝C3H7 Ｒ＝Ｈ Ｒ＝C2H5 Ｒ′＝C5H11 Ｒ＝Ｈ Ｒ＝C4H9 Ｒ′＝C4H9 Ｒ＝Ｈ Ｒ＝C5H11 Ｒ′＝C5H11 Ｒ＝Ｈ 実施例５ 本発明の化合物の鎮痛作用をホートプレート試験とマ
ウスでのフェニルキノン緊張検定によって評価した。
ウスでのフェニルキノン緊張検定によって評価した。
A.ホットプレート 鎮痛作用を、ウールフとマクドナルド（ジャーナル
オブ ファーマコロジィ アンド エクスペリメンタル
セラピューティクス80、300、1940）エディ等（ジャ
ーナル オブ ファーマコロジィ アンド エクスペリ
メンタル セラピューティクス98、121、1950）ヤンセ
ンおよびヤゲニーン（ジャーナル オブ ファーマシィ
アンド ファーマコロジィ ９、381、1957）の方法
を改良して試験する。
オブ ファーマコロジィ アンド エクスペリメンタル
セラピューティクス80、300、1940）エディ等（ジャ
ーナル オブ ファーマコロジィ アンド エクスペリ
メンタル セラピューティクス98、121、1950）ヤンセ
ンおよびヤゲニーン（ジャーナル オブ ファーマシィ
アンド ファーマコロジィ ９、381、1957）の方法
を改良して試験する。
1.ホットプレート装置：ウゴバシル社（コルネリオーバ
レス−イタリー）によるカタログナンバー7250 アルミニウムプレートを全試験表面に熱を供給する部
材を通して電気的に加熱する。温度調整器によりプレー
ト温度を感知し、過熱を最少にするために電圧付与をコ
ントロールする。電位差計により45゜から62℃（±0.2
℃）に予め設定した温度となるようにする。
レス−イタリー）によるカタログナンバー7250 アルミニウムプレートを全試験表面に熱を供給する部
材を通して電気的に加熱する。温度調整器によりプレー
ト温度を感知し、過熱を最少にするために電圧付与をコ
ントロールする。電位差計により45゜から62℃（±0.2
℃）に予め設定した温度となるようにする。
2.不快の誘発 一匹のマウスを55±0.2℃に加熱したプレート上に置
く。動物を試験領域に保持するために、直径19cm、高さ
13cmの透明な有機ガラスシリンダーを用いる。動物は次
の応答の一つによって不快を示す（エディ等、ジャーナ
ル オブ ファーマコロジィ アンド エクスペリメン
タル セラピューティクス98、121、1950）。
く。動物を試験領域に保持するために、直径19cm、高さ
13cmの透明な有機ガラスシリンダーを用いる。動物は次
の応答の一つによって不快を示す（エディ等、ジャーナ
ル オブ ファーマコロジィ アンド エクスペリメン
タル セラピューティクス98、121、1950）。
−後足でのけり（Ｓ）、 −制限シリンダーの回りのダンス（Ｄ） −後足の屈折をなめること、（Ｌ） −後足の一方を上げそして胴体の近くに保持すること
（Ａ）：この後の方の反応は、通常、薬物の鎮痛作用が
弱くなったときに示す。
（Ａ）：この後の方の反応は、通常、薬物の鎮痛作用が
弱くなったときに示す。
−飛び上り、制限シリンダーから外に出ようと試みるこ
と（Ｊ） 3.反応時間測定 反応時間は、0.1秒の増加を数え、ペダルスイッチで
作動する電気的タイマーにより測定する。タイマーはマ
ウスをプレート上に置いた時点で始動させ、マウスが上
記反応の一つを示した時点で停止する。応答後直ちに動
物をプレートから取り除き、秒による時間を、読み取り
時間に応答する箱に、観察された応答（ポイント２参
照）の特定の型に対応する記号（S;D;L;A;J）でもって
記録する。
と（Ｊ） 3.反応時間測定 反応時間は、0.1秒の増加を数え、ペダルスイッチで
作動する電気的タイマーにより測定する。タイマーはマ
ウスをプレート上に置いた時点で始動させ、マウスが上
記反応の一つを示した時点で停止する。応答後直ちに動
物をプレートから取り除き、秒による時間を、読み取り
時間に応答する箱に、観察された応答（ポイント２参
照）の特定の型に対応する記号（S;D;L;A;J）でもって
記録する。
4.読み取り時間 −基本読み取り：処理前に、20分と10分でそれぞれ読み
取った。これら二つの読み取りの平均が“正常反応時
間”（ヤンセンおよびヤゲニーン（ジャーナル オブ
ファーマシィ アンド ファーマコロジィ ９、381、1
957）である。
取った。これら二つの読み取りの平均が“正常反応時
間”（ヤンセンおよびヤゲニーン（ジャーナル オブ
ファーマシィ アンド ファーマコロジィ ９、381、1
957）である。
−処理後の読み取り：は処理後10−20−30−40−50−60
−90−120分に行なう。
−90−120分に行なう。
−読み取り時間の範囲、観察時間の最大範囲は、30秒を
越えないようにし、動物の後足が損傷するのを避けるよ
うにする。この時間後、応答がないとき、動物をプレー
トから取り除き、反応時間＞30″と記録する。数字30は
計算に用いられる（エディおよびライムバッハ、ジャー
ナル オブ ファーマコロジィ アンド エクスペリメ
ンタル セラピューティクス107、385、1953）。
越えないようにし、動物の後足が損傷するのを避けるよ
うにする。この時間後、応答がないとき、動物をプレー
トから取り除き、反応時間＞30″と記録する。数字30は
計算に用いられる（エディおよびライムバッハ、ジャー
ナル オブ ファーマコロジィ アンド エクスペリメ
ンタル セラピューティクス107、385、1953）。
5.正の応答 本パラメーターはED50を計算するための“終点”を表
わし、次のように定義される（ヤンセンおよびヤゲニー
ン ジャーナル オブ ファーマシィ アンド ファー
マコロジィ９、381、1957）：反応時間が少なくとも一
度30より大であるか、少なくとも３回の読み取りで反応
時間が正常反応時間の３倍あるいはそれよりも大きいと
き、応答は正であると考えられる。
わし、次のように定義される（ヤンセンおよびヤゲニー
ン ジャーナル オブ ファーマシィ アンド ファー
マコロジィ９、381、1957）：反応時間が少なくとも一
度30より大であるか、少なくとも３回の読み取りで反応
時間が正常反応時間の３倍あるいはそれよりも大きいと
き、応答は正であると考えられる。
6.実験群と処理 各製品と各投与量に対し二匹のマウス群が最大14匹形
成される。処理は主として腹腔内のまたは皮下の投与に
より実施される。
成される。処理は主として腹腔内のまたは皮下の投与に
より実施される。
B.フェニルキノン緊張検定 試験は、マウスでヘンダーソンおよびホルサイスの方
法（ジャーナル オブ ファーマコロジィ アンド エ
クスペリメンタル セラピューティクス125、235、195
9）を改良した方法により実施する。
法（ジャーナル オブ ファーマコロジィ アンド エ
クスペリメンタル セラピューティクス125、235、195
9）を改良した方法により実施する。
−痛覚発生剤：ラウクス、スミスおよびサルミ（アルツ
ナイミッテル フォルシュング28、1644、1978）に従っ
て、トウモロコシ油中に0.08％（20mg/25ml）のフェニ
ルキノン（２−フェニル−1,4−ベンゾキノン）を分散
させる。
ナイミッテル フォルシュング28、1644、1978）に従っ
て、トウモロコシ油中に0.08％（20mg/25ml）のフェニ
ルキノン（２−フェニル−1,4−ベンゾキノン）を分散
させる。
−実験群およびフェニルキノン投与:4匹のマウス（20−
30g）の実験群を各動物をピクリン酸（アルコール飽和
溶液）で印を付けて形成させる。各群の全動物にフェニ
ルキノンを腹腔内投与し（体重が25gよりも重い動物は1
0ml/kgで25gより軽い動物には0.25ml）、透明なプラス
チックのかごに入れ、フェニルキノン投与後20分の間実
験者によって観察する。
30g）の実験群を各動物をピクリン酸（アルコール飽和
溶液）で印を付けて形成させる。各群の全動物にフェニ
ルキノンを腹腔内投与し（体重が25gよりも重い動物は1
0ml/kgで25gより軽い動物には0.25ml）、透明なプラス
チックのかごに入れ、フェニルキノン投与後20分の間実
験者によって観察する。
−緊張 計算を評価、観察者が各動物の緊張数を押し作
動式計数器で記録する。
動式計数器で記録する。
緊張は次のように分類する。
−十分＝腹部収縮、周期的胴体捻転および後足の伸展 −半分＝腹部収縮といくらかの胴体捻転 どの二つの緊張が見られた場合でも十分とする。
−処理 製品をフェニルキノンの−30分または−20分に
経口（os）または皮下（sc）投与する。各グループの３
匹の動物は異なる製品で処理し、４匹目は賦形剤で処理
する。
経口（os）または皮下（sc）投与する。各グループの３
匹の動物は異なる製品で処理し、４匹目は賦形剤で処理
する。
フェニルキノンのマウスの応答に対する実施例３の化
合物と対照薬物の効果とホットプレート試験は次表に示
される。
合物と対照薬物の効果とホットプレート試験は次表に示
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 231/56
Claims (7)
- 【請求項１】遊離形または塩形の式： Ａ−CH2−OCRR′−COOR （Ｉ） ［式中、Ａは１−ベンジル−インダゾル−３−イル核、
ＲとＲ′は同一または異なってＨまたはC1-5のアルキ
ル、ＲはＨまたはC1-4の飽和脂肪族アルコールの残基
である。］ で示される化合物。 - 【請求項２】ＲとＲ′がメチルであり、Ｒが水素であ
る請求項（１）記載の化合物。 - 【請求項３】遊離形または塩形の式： Ａ−CH2−OCRR′−COOR （Ｉ） ［式中、Ａは１−ベンジル−インダゾル−３−イル核、
ＲとＲ′は同一または異なってＨまたはC1-5のアルキ
ル、ＲはＨまたはC1-4の飽和脂肪族アルコールの残基
である。］ で示される化合物を製造するにあたり、式： Ａ−CH2−Ｗ （II） ［式中、Ａは前記と同意義、Ｗは−OHまたは−OMe（Me
はアルカリ金属）もしくはハロゲンまたはアルキルまた
はアリールスルホニルオキシである。］ で示される化合物と式： Ｗ′−CRR′−COOR″ （III） ［式中、ＲとＲ′は前記と同意義、Ｒ″はC1-5アルキ
ル、Ｗ′はＷが−OHまたは−OMeであるときハロゲンま
たはアルキルまたはアリールスルホニルオキシであり、
Ｗがハロゲンまたはアルキルまたはアリールスルホニル
オキシであるとき−OHまたは−OMeである。］ で示される化合物を反応させて式： Ａ−CH2−OCRR′−COOR″ （I a） ［式中、A,R,R′およびＲ″は前記と同意義。］ で示される化合物を得、必要に応じ、これを加水分解し
て式： Ａ−CH2−OCRR′−COOH （I b） ［式中、A,RおよびＲ′は前記と同意義。］ で示される化合物を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項４】遊離形または塩形の式： Ａ−CH2−OCRR′−COOR （Ｉ） ［式中、Ａは１−ベンジル−インダゾル−３−イル核、
ＲとＲ′は同一または異なってC1-5のアルキル、Ｒは
ＨまたはC1-4の飽和脂肪族アルコールの残基である。］ で示される化合物を製造するにあたり、式： Ａ−CH2−OH ［式中、Ａは前記と同意義。］ で示される化合物とクロロホルムと式： Ｒ−CO−Ｒ′ （III） ［式中、ＲとＲ′は前記と同意義。］ で示される化合物を水酸化アルカリの存在下に反応させ
て式： Ａ−CH2−OCRR′−COOH （I b） ［式中、A,RおよびＲ′は前記と同意義。］ で示される化合物を得、必要に応じ、これをエステル化
して式： Ａ−CH2−OCRR′−COOR″ （I a） ［式中、A,RおよびＲ′は前記と同意義、Ｒ″はC1-4の
アルキルである。］ で示される化合物を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項５】遊離形または塩形の式： Ａ−CH2−OCRR′−COOR （Ｉ） ［式中、Ａは１−ベンジル−インダゾル−３−イル核、
ＲとＲ′は同一または異なってＨまたはC1-5のアルキ
ル、ＲはＨまたはC1-4の飽和脂肪族アルコールの残基
である。］ で示される化合物を有効成分とする鎮痛剤。 - 【請求項６】式： Ａ−CH2−Ｗ （II） ［式中、Ａは１−ベンジル−インダゾル−３−イル核、
Ｗは−OHまたは−OMe（Meはアルカリ金属）もしくはハ
ロゲンまたはアルキルまたはアリールスルホニルオキシ
である。］ で示される化合物。 - 【請求項７】式： Ａ−CH2−Ｗ （II） ［式中、Ａは１−ベンジル−インダゾル−３−イル核、
Ｗは−OHまたは−OMe（Meはアルカリ金属）もしくはハ
ロゲンまたはアルキルまたはアリールスルホニルオキシ
である。］ で示される化合物を製造するにあたり、式： Ａ−COOH （IV） ［式中、Ａは前記と同意義。］の酸またはその脂肪族エ
ステルを、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウム
ビス−（２−メトキシ−エトキシ）アルミニウムヒドリ
ドおよびカルシウムテトラ（イソプロポキシ）アラナー
トから選択された還元剤を使用して還元する工程を経由
することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT47620/A/89 | 1989-02-07 | ||
| IT8947620A IT1230441B (it) | 1989-02-07 | 1989-02-07 | Eteri della serie dell'indazolo |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02240065A JPH02240065A (ja) | 1990-09-25 |
| JP2870925B2 true JP2870925B2 (ja) | 1999-03-17 |
Family
ID=11261479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2027007A Expired - Lifetime JP2870925B2 (ja) | 1989-02-07 | 1990-02-06 | 脂肪族２‐ヒドロキシ酸と１‐ベンジル‐３‐ヒドロキシメチル‐インダゾールのエーテル |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4999367A (ja) |
| EP (1) | EP0382276B1 (ja) |
| JP (1) | JP2870925B2 (ja) |
| KR (1) | KR0145525B1 (ja) |
| CN (2) | CN1046505C (ja) |
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| AT (1) | ATE127115T1 (ja) |
| AU (1) | AU624895B2 (ja) |
| BG (1) | BG50273A3 (ja) |
| CA (1) | CA2009503C (ja) |
| CZ (1) | CZ280121B6 (ja) |
| DD (2) | DD295363A5 (ja) |
| DE (2) | DE69021902T2 (ja) |
| DK (1) | DK0382276T3 (ja) |
| EG (1) | EG19170A (ja) |
| ES (1) | ES2020171T3 (ja) |
| FI (1) | FI102678B (ja) |
| GE (1) | GEP19971030B (ja) |
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| IL (1) | IL93132A (ja) |
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| LT (1) | LT3604B (ja) |
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| PE (1) | PE25091A1 (ja) |
| PH (1) | PH26552A (ja) |
| PL (2) | PL163730B1 (ja) |
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| SK (1) | SK56390A3 (ja) |
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| YU (1) | YU47943B (ja) |
| ZA (1) | ZA90644B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| IT1253703B (it) * | 1991-04-22 | 1995-08-23 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie |
| IT1293795B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| US5943270A (en) * | 1997-11-26 | 1999-08-24 | Intel Corporation | Two-transistor DRAM cell for logic process technology |
| US7514463B2 (en) * | 2004-08-20 | 2009-04-07 | University Of Kansas | Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment |
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