CN1044810A

CN1044810A - 1-苄基-3-羟甲基-吲唑与脂族-2-羟基酸的醚

Info

Publication number: CN1044810A
Application number: CN90100599A
Authority: CN
Inventors: 布鲁诺·斯尔维斯特利尼; 林德罗·拜奥施
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 1989-02-07
Filing date: 1990-02-07
Publication date: 1990-08-22
Anticipated expiration: 2005-02-07
Also published as: US5112986A; EP0382276B1; AU624895B2; LV10612B; PE25091A1; KR0145525B1; ZA90644B; NZ232258A; CN1034016C; RU2044729C1; LTIP872A; RO106252B1; HU900689D0; CZ280121B6; HU204793B; JPH02240065A; US4999367A; SK56390A3; ES2020171A4; RU2055071C1

Abstract

式(I)的化合物、它与药用碱形成的盐、中间体及其制法和含这些物质的药用组合物：

A-CH2-O-CRR′-COOR (I)式中A是1-苄基吲唑-3-基核，R和R′相同或不同，可以是氢或C₁-C₅烷基。R是氢或含1至4个碳原子的饱和脂肪醇的剩余基团。

Description

本发明涉及1-苄基-3-羟甲基-吲唑与脂族2-羟基酸的醚，及其与药用碱所成盐，还涉及中间体及其制备方法和包括其在内的药用组合物。

具体说，本发明的第一个目的是要提供一种通式如下的化合物及其与药用碱所成的盐（当R′′′为氢时）：

式中A是下式所示的1-苄基-吲唑-3-基核，

R和R′可相同或不同，它们是H或C₁-C₅烷基，R′′′是氢或有1至4个碳原子的脂族饱和醇的保留部分;

很明显，当R和R′相互不同时，式Ⅰ的化合物既可作为单纯的对映体，又可作为外消旋混合物存在。因此，本发明显然即涉及外消旋混合物又涉及到单纯的对映体，它们即可通过按常规方法分离外消旋混合物的方法制成，又可通过主体有择合成方法获得。除有特别说明外，实施例中所用带不对称碳原子的初始化合物均为外消旋混合物形式。

苄吲酸（Bendazac）是通式如下的已知化合物：

式中A的含意同上，它具有消炎作用（US-3，470，194）。对此化合物多年的持续研究表明，苄吲酸及其与药用碱的盐对于治疗某些血脂症（US4，352，813）、视网膜炎色点（EP-B-131，317）和白内障（US-4，451，477）均有疗效;近来还发现苄吲酸及其盐可防止角膜镜的不透光性（EP-A-255，967）。

基于这一发现，本发明主要是在1-苄基-吲唑-3-基（A）和（-O-CH₂-COOH）侧链之间加入亚甲基（-CH₂-），这能改变苄吲酸的药理性能，并且与苄吲酸相反，式Ⅰ的化合物还具有止痛作用（实施例5）。

本发明的第二个目的是要提供一种制备式Ⅰ化合物的方法，该方法包括：

ⅰ）（a）按常规工艺使式（Ⅱa）的化合物与碱金属或其适宜的衍生物反应生成式（Ⅱb）的醇盐：

式中A的含意同上，Y是羟基;

式中A的含意同上，Me是碱金属原子;然后使化合物Ⅱb与式（Ⅲa）的化合物反应生成式（Ⅰa）的醚：

式中R和R′的含意同上，X是选自卤素和-Z-SO₂-O-基团的离去基团，其中Z是芳基或烷基;R″是C₁-C₅烷基，

式中A、R、R′和R″的含意同上;或

（b）按常规工艺使式（Ⅱc）化合物与式（Ⅲb）的醇盐反应生成式Ⅰa的醚：

式中A和X的含意同上，

式中R、R′、R″和Me的含意同上;或

（c）按常规工艺在强碱性氢氧化物作用下根据下列反应型式使式Ⅱa化合物与酮和氯仿反应：

式中A和Y的含意同上，R和R′相同或不同，可以是C₁-C₅的烷基;

ⅱ）需要时，按常规工艺使酯Ⅰa水解生成相应的式Ⅰ酸;和

ⅲ）需要时，按常规工艺，（a）一种与药用碱反应制备式Ⅰ酸的盐或（b）与含1至4个碳原子的饱和脂肪醇反应制备式Ⅰ酸的酯;

步骤（ⅰ）（a）和（ⅰ）（b）均在制备非对称醚的方法范围内根据Williamson反应（J.March“Advanced OrganicChemistry”3rd ed.，page 342 to 344，reaction 0-14 and 0-16）来完成，最好是在适宜溶剂中于室温直至反应混合物沸腾温度条件下进行15分钟至48小时。质子惰性溶剂是适用溶剂，推荐的典型溶剂有四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯及其混合物。

制备醇盐宜使用钠金属、钾金属或氢化钠在适宜溶剂存在下于室温至反应混合物沸腾温度条件下反应15分钟至48小时而制成。质子惰性溶剂是适用溶剂。推荐的典型溶剂有四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯及其混合物。

X宜为氯、溴和Z-SO₂-O-，式中Z是对甲基苯基、苯基和甲基。

步骤（ⅰ）（c）最好在反应混合物的沸腾温度条件下进行30分钟至12小时。

步骤（ⅱ）最好在碱水溶液或醇水溶液中于室温至反应混合物沸腾的温度条件下进行，反应时间为1至48小时。

适用于步骤（ⅲ）（a）的药用无机碱的典型例子有碱金属和碱土金属;更具体的是钠、钾和钙。有机药用碱的典型例子有被羟基和/或羧基选择性取代的伯胺和仲胺。该有机碱的具体例子有：甲基胺、异丙基胺、己基胺、二乙基胺、乙醇胺、2-羟甲基-2-氨基-1，3-丙二醇、葡萄糖胺（glucamine）、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和组氨酸。

推荐的步骤（ⅲ）（b）中所用醇的典型例子是那些直链醇。

本发明进一步的目的是要提供一种中间体化合物，其通式为：

式中A是1-苄基-吲唑-3-基核，W是OH、OMe（其中Me是碱金属原子）或选自卤素和Z-SO₂-O-（Z是芳基或烷基）的离去基团。

推荐的离去基团是溴、氯和Z-SO₂-O-，式中Z是对甲基苯基、苯基或甲基。

式（Ⅱ）（A-CH₂-OH）醇可根据常规工艺通过使式（Ⅳ）的酸或其脂肪族还原制备而成：

式中A的含意同上。上述酯的还原反应最好使用诸如氢化铝锂、二（2-甲氧基-乙氧基）铝氢化钠（70%，于甲苯中）或四（异丙氧基）丙氨酸钙（于甲苯中，70%）等适宜的还原剂，在适当溶剂中于0℃直至反应混合物沸腾的温度条件下进行，反应时间为30分钟至12小时。适用溶剂的例子有二乙基醚、四氢呋喃、甲苯及其混合物。

也可根据常规工艺，以简单方法制备相应的醇盐（W＝OMe）、卤化物（W＝卤素）和磺酸酯类（W＝O-SO₂-Z）。

对于实际治疗使用而言，本发明的化合物及其药用盐均可直接施用，但最好是以药用组合物的形式施用。

提供所述组合物，是本发明的另一个目的，它含有有效量一种或多种式Ⅰ化合物或其与药用有机碱或无机碱所成盐及适合于作为口服、直肠投药和肠胃外投药的全身投药或烟雾剂或眼药等局部投药的液体或固体药物赋形剂。

本发明的药物组合物可以是片剂、丸剂、胶囊和缓慢释放型的固体形式，或是栓剂、软膏和乳膏等半固体形式;或溶液、悬浮液和乳液等液体形式。

除有效的赋形剂之外，该组合物还可含有用作防腐剂、稳定剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、调味剂和调色剂的适合药用的添加剂。

当具体治疗需要时，本发明的组合物可以含有在治疗上伴行投药有效的其他相容性活性成分。

就实际使用而言，在治疗中，待施用的本发明的化合物有效用量可在很大范围内变化，它取决于多种已知因素，如具体活疗需要、药物组合物、投药途径和所用本发明具体化合物的效能等。但通过简单的常规工艺就能容易地取得最佳有效用量。

可按混和、造粒及必要时压制等制药学常规工艺，或适当改变混和及溶解各成分的方式，制备药物组合物，生产出所需最终产品。

通常，在全身投药的情况下，化合物Ⅰ的日常剂量的确定方式最好是使组织浓度达到约10^-5至10^-3M;一般剂量为0.5至100毫克/千克即可获得此浓度。同样，在局部投药的情况下，最好使用含有0.1%至5%（重量）式Ⅰ化合物或其相应含量的药用盐的药用组合物（洗眼剂、乳膏、软膏等）。

最后，本发明的另一个目的是要提供一种治疗方法，该法包括向需要此药的患者施用有效量的式Ⅰ化合物或其药用盐。

现在提供下列实施例以更好地对本发明进行阐述和说明。

实施例1：

a）1-苄基-3-羟甲基-吲唑

边搅拌边向2克氢化铝锂于50毫升二乙基醚中形成的悬浮液中滴加12.5克1-苄基-3-吲唑羧酸乙酯（Von Auwers Schaich，Chem.Ber.，54，1756，（1921））于30毫升无水四氢呋喃中形成的溶液。

加完后，使反应混合物回流90分钟。冷却后，以常规方法处理该反应混合物，滤出产生的沉淀物，于异丙醇中使蒸除溶剂后得到的残渣重结晶。由此获得1-苄基-3-羟甲基吲唑（化合物Ⅱa），熔点：85°～86℃。

b）1-苄基-3-羟甲基吲唑与乙醇酸（glycolic）的醚

将上述过程获得的1-苄基-3-羟甲基吲唑产物全部溶于70毫升四氢呋喃中形成一溶液，向其中加入2.4克氢化钠（于油中的60%悬浮液），并在通惰性气体（氮气）条件下回流加热该反应混合物。然后加入3.5克溴乙酸于40毫升四氢呋喃中形成的溶液，并使该反应混合物回流90分钟。冷却后，按常规方法处理该反应混合物，并使其酸化。于异丙醇中使得到的产物重结晶。由此获得1-苄基-3-羟甲基吲唑与乙醇酸（glycolic）的醚（化合物Ⅰ，R＝R′＝R′′′＝H），熔点：136℃～138℃。

实施例2：

a）1-苄基-3-氯甲基吲唑：

使11克1-苄基-3-羟甲基吲唑（按实施例1a所述方法制备）和11.9克亚硫酰氯于100毫升甲苯中形成的溶液，回流4小时。蒸除溶剂后得到的固体残渣为粗1-苄基-3-氯甲基吲唑（化合物Ⅱ，W＝Cl），它可不经进一步提纯即用于下列步骤（b）中。于己烷中重结晶生成的制品熔点为89℃～91℃。

b）1-苄基-3-羟甲基吲唑与乳酸及其乙酯的醚：

在回流条件下约60分钟内向粗1-苄基-3-氯甲基吲唑（上述过程制备而成）和53克乳酸乙酯于100毫升二甲基甲酰胺中形成的溶液中分批加入2.7克氢化钠（于油中60%悬浮液）。加完后，使反应混合物再回流30分钟，然后将反应混合物冷却并用水稀释;用乙酸乙酯萃取分离出油相。

蒸除溶剂后得到的剩余物的构成为粗乙基酯（化合物Ⅰ，R＝H，R′＝CH₃，R′′′＝C₂H₅），将其溶于560克含3.4克氢氧化钠的比例为1∶1的乙醇/水的溶液中。沸腾4小时后，大部分乙醇被蒸除，酸化剩余的水溶液，于己烷和乙酸乙酯的混合物中使得到的固体重结晶。由此得到1-苄基-3-羟甲基吲唑与乳酸的醚（化合物Ⅰ，R＝R′′′＝H，R′＝CH₃），熔点126°-128℃。

另一方面，于室温下加入氢化钠，加完后，将反应混合物加热至40至50℃。

按实施例2（b）所述方法进行实验，但使用2-羟基丁酸甲酯、2-乙基-2-羟基丁酸甲酯和2-羟基己酸甲酯代替乳酸乙酯，可制成R、R′和R′′′含意分别如下的式Ⅰ化合物：

R＝H，R′＝C₂H₅，R′′′＝CH₃（酯）和H（酸）;

R＝C₂H₅，R′＝C₂H₅，R′′′＝CH₃（酯）和H（酸）;

R＝H，R′＝C₄H₉，R′′′＝CH₃（酯）和H（酸）。

实施例3：

在装有强力搅拌器的圆底烧瓶中依次加入1.9克氢氧化钠、10克丙酮和2.38克1-苄基-3-羟甲基吲唑（上述过程制备而成）。然后加入1.6克氯仿（放热反应），并在水浴中加热该混合物两小时。加水后，用乙酸乙酯洗涤此反应混合物并酸化此水溶液。于比例为1∶1的己烷/乙酸乙酯混合物中使剩余物重结晶。由此得到1-苄基-3-羟甲基-吲唑与2-羟基-2-甲基丙酸的醚（化合物Ⅰ，R＝R′＝CH₃，R′′′＝H），熔点：132-134℃。

实施例4：

1-苄基-3-羟甲基吲唑与2-羟基-2-乙基丙酸的醚：

于约30分钟内向5.9克1-苄基-3-羟甲基吲唑（上述过程制备而成）与12克氢氧化钠和35毫升甲乙酮形成的悬浮液中滴加6毫升氯仿和6.8毫升甲乙酮的溶液。加完时，将反应混合物加热至回流。60分钟后，冷却此反应混合物，加水并分离出水相和使其酸化。用二乙基醚萃取得到的油相，蒸除溶剂得到变硬的油，再于比例为1∶1的己烷/乙酸乙酯中结晶，由此得到1-苄基-3-羟甲基吲唑与2-羟基-2-乙基-丙酸的醚（化合物Ⅰ，R＝CH₃，R′＝C₂H₅，R′′′＝H），熔点：115°-116℃。

按实施例4中所述过程进行实验，但使用2-和3-戊酮、2-和3-己酮、2-、3-和4-庚酮、3-辛酮、5-壬酮和6-十-烷酮代替甲乙酮，可制成R、R′和R′′′的含意如下的式Ⅰ化合物：

R＝CH₃R′＝C₃H₇R′′′＝H

R＝C₂H₅R′＝C₂H₅R′′′＝H

R＝CH₃R′＝C₄H₉R′′′＝H

R＝C₂H₅R′＝C₃H₇R′′′＝H

R＝CH₃R′＝C₅H₁₁R′′′＝H

R＝C₂H₅R′＝C₄H₉R′′′＝H

R＝C₃H₇R′＝C₃H₇R′′′＝H

R＝C₂H₅R′＝C₅H₁₁R′′′＝H

R＝C₄H₉R′＝C₄H₉R′′′＝H

R＝C₅H₁₁R′＝C₅H₁₁R′′′＝H

实施例5：

可通过热板试验和对老鼠的苯基醌扩张试验（Streohing assay）来评估本发明化合物的止痛作用。

A.热板试验：

根据Woolfe and MacDonald（J.Pharmacol.Exp.Ther.80，300，1944）Eddy et al.（J.Pharmacol.Exp.Ther.98，121，1950）Janssen and Jagenean（J.Pharm.Pharmacol.9，381，1957）的方法做止痛作用试验（有改动）。

1.“热板”试验仪（Cat.No.7250 by the firm Ugo Basile，Cornerio-Varese-Italy）：

经供热元件电加热铝板，向整个试验表面供热。温度调节器感测板温并控制供电量，以减小过热。电位器则可将预定温度设置在45℃至62℃的范围内（±0.2℃）。

2.灸烤试验（inducing discomfort）

将一只老鼠单独放在加热到55±0.2℃的热板上。为将动物限制在“试验区域”，需使用一直径为19厘米高为13厘米的透明有机玻璃筒。动物以下列反应来表示其不适感（Eddy et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.98，121，1950）：

-踢后腿（S）;

-沿隔筒壁扭动（D）;

-回身舔后脚爪（L）;

-提起一只后脚爪，贴近其身体（A）;当药物的止痛作用逐渐消退时，常表现为后一反应症状。

-跳跃并试图跳出隔筒（J）。

3.测定反应时间：

通过并入一只计时为0.1秒（增量），用脚踏形状操纵的电子计时器来测定反应时间。当将老鼠放在板上时启动计时器，而当动物表现出上述某一反应时停止。当做出反应后，即将动物从板上取出，并根据读取时间，在笼子上根据所观察的反应的具体类型（符号为S;D;L;A;J;）记录其所需时间，单位为秒（见上述2）。

4.读取时间：

-读取基点：分别在治疗前20分钟和10分钟时记录两次时间。这两次时间读值的平均值为“标准反应时间”（“Normal Reaction Time”（Janssen，Jagenean，J.Pharm.Pharmacol.，9，381，1957）。

-治疗后读取时间：于治疗后10-20-30-40-50-60-90-120分钟时读取时间。

-读取时间的范围：观察时间最多不能超过30秒，以避免损伤动物脚爪。在此时间之后仍无反应，则应从板上取出动物并将反应时间记作“＞30”;计算时则使用此数字30，（Eddy and Leimbach，J.Pharm.Exp.Ther.107，385，1953）。

5.正反应（Positive responses）：

此参数表示计算ED₅₀的“端点”，并定义如下（Janssen and Jagenean J.Pharm，Pharmacol.9，381，1957）：当反应时间大于或等于30时，或至少在三次读数中反应时间是标准反应时间的三倍或更长时，则认为此反应是正向反应。

6各试验组及治疗：

组成两类动物组，一类用于每种产品试验，一类用于每一剂量试验、直至最多为14只鼠。治疗方法主要靠腹膜内给药或皮下给药。

B.苯基醌扩张试验：

根据Henderson and Forsaith（J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237，1959）的方法用老鼠做此试验（有改动）。

-致痛剂：根据Loux、Smith and Salem（Arzneim、Forsch.28，1644，1978），为0.08%悬浮于玉米油中的苯基醌（2-苯基-1，4-苯醌）（20毫克/25毫升）。

-试验组和苯基醌投药方法：

组成由4鼠（20～30克）组成的试验组，每一动物标以苦味酸（于乙醇中的饱和溶液）。用苯基醌腹膜内（i.P.）处理每组全部动物（体重大于25克的动物为10毫升/千克，体重小于25克的动物为0.25毫升），施用苯基醌后将其圈于透明塑料罩（23.5×13.7×13.1厘米）内，试验人员每20分钟观察一次。

-扩张（Stretching）计数与评估：观察者使用推式计数器（Push-Operated Counter）记录每只动物的扩张值。

扩张结果分类如下：

-充分＝腹部收缩、周期性躯干扭动和后腿伸长;

-中等＝腹部收缩和有些躯干扭动。

观察者每两次扩张中记录到一次充分扩张。

-治疗：施用苯基醌后30分钟或20分钟时口服（OS）本发明产品或皮下投药（SC）。每组中用不同产品处理三只动物，用赋形剂处理第4只动物。

下表根据老鼠对苯基醌和热板试验的不同反应，列出了实施例3的化合物和一些参考药物的不同疗效。

与参比物对比的统计学含义（Student t试验和Split-plot

方法）：（1）p0.05;（2）p0.01;-未试验。

Claims

1、通式如下的化合物及其与药用碱的盐(当R″′是H时)：

式中A是1-苄基-吲唑-3-基核，R和R′相同或不同，可以是H或C₁-C₅烷基，R″是H或含1至4个碳原子的饱和脂肪醇的保留基团。

2、根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R和R′是甲基，R′′′是氢。

3、制备通式如下的化合物及其与药用碱的盐（当R′′′是氢时）的方法：

式中A是1-苄基吲唑-3-基核，R和R′相同或不同，可以是H或C₁～C₅烷基，R′′′是H或含1至4个碳原子的饱和脂肪醇的保留基团，该方法包括：

式中A的含意同上，Y是羟基;

式中A的含意同上，Me是碱金属原子;

然后使化合物Ⅱb与式（Ⅲa）的化合物反应生成式Ⅰa的醚：

式中R和R′的含意同上，X是选自卤素和-Z-SO₂-O-基团的离去基团，其中Z是芳基或烷基;R″是C₁～C₅烷基，

式中A、R、R′和R″的含意同上;或

b）按常规工艺使式（Ⅱc）化合物与式（Ⅲb）的醇盐反应生成式Ⅰa的醚：

式中A和X的含意同上，

式中R、R′、R″和Me的含意同上;或

（c）按常规工艺在强碱氢氧化物存在下根据下列反应型式使式Ⅱa化合物与酮和氯仿反应：

式中A和Y的含意同上，R和R′相同或不同，可以是C₁～C₅的烷基;

ⅱ）需要时，按常规工艺使酯Ⅰa水解生成相应的式Ⅰ酸;和

ⅲ）需要时，按常规工艺，（a）与药用碱反应制备，式Ⅰ酸的盐或（b）与含1至4个碳原子的饱和脂肪醇反应制备式Ⅰ酸的酯。

4、根据权利要求3的方法，其中在适宜溶剂中于室温至反应混合物沸腾温度条件下进行步骤（ⅰ）（a）和（ⅰ）（b），反应时间为15分钟至48小时。

5、根据权利要求4的方法，其中的溶剂本质上是质子惰性的。

6、根据权利要求4的方法，其中的溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯及其混合物。

7、根据权利要求3至6中任一项所述的方法，其中的醇盐Ⅱb和Ⅲb是在适宜溶剂中于室温直至反应混合物沸腾的温度下与钠金属、钾金属或氢化钠反应15分钟至48小时制备而成的。

8、根据权利要求7的方法，其中的溶剂本质上是质子惰性的。

9、根据权利要求7的方法，其中的溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯及其混合物。

10、根据权利要求3至9中任一项所述的方法，其中的X是氯、溴和Z-SO₂-O-，式中Z是对-甲基苯基、苯基和甲基。

11、根据权利要求3的方法，其中步骤（ⅰ）（c）在反应混合物沸腾的温度下进行，反应时间为30分钟至12小时。

12、根据权利要求3至11中任一项所述的方法，其中步骤（ⅱ）使用碱性水溶液或含醇水溶液在室温直至反应混合物沸腾的温度下进行，反应时间1至48小时。

13、一种药用组合物，它含有有效量的下式Ⅰ的化合物或其与药用碱的盐（当R′′′是氢时）以及药用赋形剂：

式中A是1-苄基吲唑-3-基核，R和R′相同或不同，可以是H或C₁～C₅烷基，R′′′是氢或含1至4个碳原子的饱和脂肪醇的剩余基团。

14、式Ⅱ的中间体化合物：

式中A是1-苄基吲唑-3-基核，W是OH、OMe（其中Me是碱金属原子）或选自卤素和通式为Z-SO₂-O-的基团的离去基团，式中Z是芳基或烷基。

15、根据权利要求14所述的中间体化合物，其中的离去基团是氯、溴或Z-SO₂-O-，其中Z是甲基、苯基或对-甲基苯基。

16、制备权利要求14和15所述的式（Ⅱ）中间体化合物的方法，其特征在于W为羟基时式Ⅱ的化合物通过用还原剂在适宜溶剂存在下于0℃至反应混合物的沸腾温度下经30分钟至12小时，使式Ⅳ（A-COOH）的酸或其脂族酯还原制备而成，式中A的含意如前所述，还原剂选自氢化铝锂、二（2-甲氧基-乙氧基）铝氢化钠（于甲苯中，70%）或四（异丙氧基）丙氨酸钙（于甲苯中，70%）。

17、根据权利要求16的方法，其中的溶剂选自二乙基醚、四氢呋喃、甲苯及其混合物。

18、一种治疗方法，包括对需治疗的患者施用有效量的式（Ⅰ）的化合物或其与药用碱形成的药用盐（当R′′′是氢时）：

式中A是1-苄基吲唑-3-基核，R和R′相同或不同，可以是氢或C₁～C₅烷基，R′′′是氢或含1至4个碳原子的饱和脂肪醇的剩余基团。