CZ280121B6 - Éter 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifytickými 2-hydroxykyselinami, způsob jeho přípravy, meziprodukt tohoto postupu a farmaceutický prostředek, obsahující uvedený éter - Google Patents
Éter 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifytickými 2-hydroxykyselinami, způsob jeho přípravy, meziprodukt tohoto postupu a farmaceutický prostředek, obsahující uvedený éter Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280121B6 CZ280121B6 CS90563A CS56390A CZ280121B6 CZ 280121 B6 CZ280121 B6 CZ 280121B6 CS 90563 A CS90563 A CS 90563A CS 56390 A CS56390 A CS 56390A CZ 280121 B6 CZ280121 B6 CZ 280121B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ether
- benzyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
Jsou popsány ethery-1-benzyl-3-hydroxymethylindazolu s alifatickými 2-hydrokyselinami obecného vzorce I, ve kterém R a R.sup.1.n. mohou být stejné nebo rozdílné a představují vodík nebo C.sub.1.n.-C.sub.5.n.alkyl a R.sup.3.n. je vodík neno C.sub.1.n.-
-C.sub.4.n.alkyl, a soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými bázemi v případě, že R.sup.3.n. je vodík, způsob jejich přípravy, meziprodukt obecného vzorce II, ve kterém W je hydroxylová skupina, skupina OMe, kde Me je alkalický kov, nebo odštěpitelná skupina, kterou je halogen a nebo zbytek Z-SO.sub.2.n.-O-, kde Z je methyl, fenyl nebo p-methylfenyl a farmaceutický prostředek obsahující uvedené ethery, který vykazuje analgetické účinky.
ŕ
Description
Vynález se týká éterů l-benzyl-3-hydroxymetyl-indazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami, solí s farmaceuticky přijatelnými bázemi, které jsou odvozené od těchto sloučenin, postupů přípravy uvedených sloučenin, a meziproduktů, které se při tomto postupu používají. Uvedené nové sloučeniny podle tohoto vynálezu mají analgetický účinek, přičemž do rozsahu vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky, obsahující tyto sloučeniny, a použití těchto sloučenin k výrobě léčiv.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, představuje podobnou známou sloučeninu, vzhledem ke sloučeninám podle vynálezu, Bendazac obecného vzorce BZ
A--0 1 · CH2--COOH ( BZ ) ve kterém A znamená l-benzyl-indazol-3-ylovou skupinu:
přičemž tyto sloučeniny mají protizánétový účinek (viz. patent Spojených států amerických č. 3 470 194). Po několikaletém zkoumání a testování této sloučeniny bylo zjištěno, že Bendazac a soli této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnými bázemi jsou účinné při léčeni některých dislipémií (viz patent Spojených států amerických č. 4 352 813), pigmenóz sítnice (viz zveřejněná evropská patentová přihláška EP 131 317 B) a šedého zákalu (viz patent Spojených států amerických č. 4 451 477). Rovněž bylo zjištěno, že Bendazac a soli této sloučeniny zabraňují zakalování kontaktních čoček (viz evropská patentová přihláška EP 255 967 A).
Podstata vynálezu
Uvedený vynález je v podstatě založen na zjištění, že adice metylenové skupiny (-CH2) mezi l-benzyl-indazol-3-ylovým jádrem (viz uvedená skupina A) a postranním řetězcem (-O-CH2~COOH) mění farmakologické vlastnosti Bendazacu a výsledkem je to, že na rozdíl od tohoto Bendazacu, sloučeniny podle uvedeného vynálezu projevují analgetický účinek.
-1CZ 280121 B6
Podstatu uvedeného vynálezu tudíž tvoří étery l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami obecného vzorce I:
ve kterém znamená:
R a R stejne nebo rozdílné substituenty, kterými jsou atomy vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a
O - x
R je atom vodíku nebo alkylova skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a soli, odvozené od farmaceuticky přijatelných bází v případě, že R3 je atom vodíku.
Ve výhodném provedení představují substituenty R a R1 metylovou skupinu a R3 je atom vodíku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy éterů l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami obecného vzorce I a solí těchto sloučenin, odvozených od farmaceuticky přijatelných bází v případě, že R3 je atom vodíku, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (i) (a) reakci sloučeniny obecného vzorce Ha:
(Ha) ve kterém Y znamená hydroxyskupinu, s alkalickým kovem nebo s derivátem tohoto alkalického kovu za vzniku alkoholátu obecného vzorce lib:
-2CZ 280121 B6 (Hb)
ve kterém Me znamená atom alkalického kovu, přičemž potom následuje reakce sloučeniny obecného vzorce lib se sloučeninou obecného vzorce lila:
X—CRR1—COOR2 (lila) ve kterém:
R a R1 mají již shora uvedený význam,
X je odštěpitelná skupina, vybraná ze skupiny, zahrnující atomy halogenu a zbytky obecného vzorce Z-SO2~O-, kde Z je metylová skupina, fenylová skupina nebo p-metylfenylová skupina, a
R je alkylová skupiny, obsahující 1 až 5 atomu uhlíku, za vzniku éteru obecného vzorce Ia:
x Λ 19 ve kterem mají R, R a R stejný význam, jak bylo uvedeno shora, nebo (b) reakci sloučeniny obecného vzorce líc:
(líc)
-3CZ 280121 B6 ve kterém X má stejný význam, jak bylo uvedeno shora, s alkoholátem obecného vzorce Illb:
MeO—CRR1—COOR2 ve kterém mají R, R1, R2 a Me stejný význam, jak shora, za vzniku éteru obecného vzorce Ia, nebo (Illb) bylo uvedeno (c) reakci sloučeniny obecného vzorce Ha:
(11a) ve kterém Y znamená hydroxyskupinu, s kettone obecného vzorce IV:
R—CO—R1 (IV) ve kterém R a R1 mají stejný nebo rozdílný význam, přičemž znamenají alkylovou skupinu, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a s chloroformem CHC13, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je substituentem R3 atom vodíku, (ii) přičemž potom se v případě potřeby a v případě, kdy ve výchozí sloučenině obecného vzorce lila a ve sloučenině obecného vzorce Ia znamená R2 alkylovou skupinu, obsahující pět atomů uhlíku, hydrolyzuje ester obecného vzorce Ia za vzniku odpovídající kyseliny obecného vzorce I, (iii) a potom se připraví v případě potřeby (a) sůl uvedené kyseliny obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnou bázi, (b) nebo ester uvedené kyseliny obecného vzorce I s nasyceným alifatickým alkoholem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku.
Ve výhodném provedení podle vynálezu se stupně (i)(a) a (i)(b) provádí v přítomnosti rozpouštědla při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi, přičemž reakce probíhá po dobu v rozmezí od 15 minut do 48 hodin. Uvedené použité rozpouštědlo je výhodně aprotické povahy a tímto rozpouštědlem je nejvýhodněji tetrahydrofuran, dimetylformamid, toluen a jejich směsi.
-4CZ 280121 B6
Uvedená alkoholát obecného vzorce lib se ve výhodném provedení postupu podle vynálezu připraví z výchozího kovového sodíku, kovového draslíku nebo hydridu sodného a reakce probíhá v přítomnosti rozpouštědla při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi po dobu 15 minut až 48 hodin. Toto rozpouštědlo je ve výhodném provedení aprotické rozpouštědlo, a nejvýhodnéji rozpouštědlo, vybrané ze skupiny, zahrnující tetrahydrofuran, dimetylformamid, toluen a směsi těchto látek.
Při prováděni postupu podle vynálezu se jako výchozí látky ve výhodném provedení používají sloučeniny obecného vzorce líc a lila, ve kterých je substituentem X atom chlóru nebo brómu.
Výše uvedený stupeň (i)(c) se provádí ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě varu reakční směsi po dobu v rozmezí od 30 minut do 12 hodin.
Výše uvedený stupeň (ii) se provádí ve výhodném provedení podle vynálezu v alkalickém vodném roztoku nebo v alkoholickém vodném roztoku při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi, přičemž reakce probíhá po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 48 hodin.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek s analgetickými účinky, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, nebo sůl, odvozenou od této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou bazickou látkou v případě, že R3 je atom vodíku, a farmaceuticky přijatelné vehikulum.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží použití éterů l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami obecného vzorce I pro přípravu léčiva s analgetickým účinkem.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží meziprodukt, to znamená l-benzyl-3-substituovaný indazolový derivát obecného vzorce II:
(II) ve kterém:
W znamená hydroxylovou skupinu, skupinu OMe, kde Me je atom alkalického kovu, nebo odštěpitelnou skupinu, vybranou ze skupiny, zahrnující halogeny a zbytky obecného vzorce Z-SO2~O-, kde
Z je metylová, fenylová nebo p-metylová skupina, pro přípravu éteru obecného vzorce I.
-5CZ 280121 B6
Ve výhodném provedení je tímto meziproduktem l-benzyl-3-substituovaný indazolový derivát obecného vzorce II, ve kterém uvedenou odštěpítelnou skupinou je atom chlóru nebo brómu.
Z výše uvedeného je patrné, že pokud budou substituenty R a R1 odlišné, potom sloučenina obecného vzorce I může být buďto v podobě jednotlivého enantiomeru, nebo ve formě racemické směsi. Do rozsahu uvedeného vynálezu patří jak racemické směsi, tak i jednotlivé enantiomery, získané oddělením z racemické směsi o sobě známými postupy nebo stereospecifickou syntézou. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom v příkladech budou uvedené výchozí sloučeniny s asymetrickým atomem uhlíku použity ve formě racemických směsí.
Výše uvedené stupně (i)(a) a (i)(b) jsou zahrnuty v postupu výroby asymetrických éterů podle Wílliamse (viz J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, str. 342 až 344, reakce 0-14 a 0-16) a provádí se výhodné v přítomnosti vhodného rozpouštědla při teplotě místnosti až do teploty varu reakční směsi po dobu 15 minut až 48 hodin. Příkladem vhodných rozpouštědel jsou, jak již bylo uvedeno, aprotická rozpouštědla, výhodně tetrahydrofuran, dimetylformamid, toluen a směsi těchto látek.
Alkoholáty obecných vzorců lib a Illb se výhodně připraví za použití kovového sodíku, kovového draslíku nebo hydridu sodného v přítomnosti vhodného rozpouštědla, přičemž tato reakce probíhá při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi po dobu v rozmezí od 15 minut do 48 hodin. Jak již bylo uvedeno, vhodnými rozpouštědly jsou aprotická rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, dimetylformamid, toluen a jejich směsi.
Uvedenými odštěpítelnými skupinami X, jak již bylo shora uvedeno, jsou výhodné chlór, bróm a Z-SO2-O-, kde Z znamená p-metylfenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo metylovou skupinu.
Stupeň (i)(c) se ve výhodném provedení provádí při teplotě varu reakční směsi, přičemž reakce probíhá po dobu 30 minut až 12 hodin.
Stupeň (ii) se výhodně provádí v alkalickém vodném nebo alkoholickém vodném roztoku, přičemž tato reakce se výhodně provádí při teplotě od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 48 hodin.
Typickými příklady farmaceuticky přijatelných anorganických bazických látek, které jsou vhodné k použití při provádění stupně (iii)(a), jsou alkalické kovy a kovy alkalických zemin, jako jsou například sodík, draslík nebo vápník. Typickými příklady farmaceuticky přijatelných organických bazických látek jsou primární a sekundární aminy, které jsou výhodně substituované hydroxylovými a/nebo karboxylovými skupinami. Specifickými příklady uvedených organických bazických látek jsou metylamin, izopropylamin, hexylamin, dietylamin, etanolamin, 2-hydroxymetyl-2-amino-l,3-propandiol, glukamin, glycin, alanin, valin, leucin, izoleucin, serin, threonin, kyselina aspartová, kyselina glutamová, arginin,
-6CZ 280121 B6 lysin, cystin, cystein, methionin, fenylalanin, tyrosin, tryprofan a histidin.
Typickými příklady vhodných alkoholů pro použití ve stupni (iii)(b) jsou alkoholy s přímým řetězcem.
Jak již bylo uvedeno, do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží meziprodukty obecného vzorce II, přičemž výhodnými odštěpitelnými skupinami jsou v tomto případě bróm, chlór a skupina Z-SO2~O-, ve které Z znamená p-metylfenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo metylovou skupinu.
Alkohol obecného vzorce II, to znamená sloučenina obecného vzorce:
A—CH2—OH ve kterém A znamená l-benzylindazol-3-yl skupinu:
je možno připravit redukcí kyseliny obecného vzorce:
OOH ve kterém A má stejný význam, jak bylo uvedeno shora, nebo jejího alifatického esteru, přičemž se postupuje všeobecně známým způsobem. Ve výhodném provedení se redukce uvedeného esteru provádí pomocí vhodného redukčního činidla, jako je například lithiumaluminiumhydrid, bis-(2-metoxyetoxy)aluminiumhydrid sodný (70% roztok v toluenu) nebo tetra(izopropoxy)alanát vápenatý (70% roztok v toluenu), v přítomnosti vhodného rozpouštědla, přičemž tato reakce probíhá při teplotě od 0 °C do teploty varu reakční směsi po dobu 30 minut až 12 hodin. Jako příklad vhodných rozpouštědel je možno uvést dietyléter, tetrahydrofuran, toluen a jejich směsi.
Odpovídající alkoholáty (to znamená sloučeniny obecného vzorce II, kde W znamená skupinu OMe a Me má již uvedený význam), halogenidy (W znamená halogen) a estery sulfonových kyselin (W znamená O-SO2-Z, kde Z má již uvedený význam), je možno rovněž připravit běžnými postupy podle dosavadního stavu techniky.
Při praktické aplikaci éterů l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami obecného vzorce I, to znamená
-7CZ 280121 B6 při léčení, je možno tyto sloučeniny podávat jako samotné, nebo ve formě farmaceutických prostředku.
Tyto farmaceutické prostředky rovněž náleží do rozsahu uvedeného vynálezu, jak již bylo uvedeno, přičemž tyto prostředky obsahují účinné množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I, nebo jejich solí s farmaceuticky přijatelnými organickými nebo anorganickými bazickými látkami společně s kapalnými nebo pevnými farmaceutickými vehikuly, vhodnými pro orální, perorální, rektální a parenterální podávání, popřípadě pro místní podávání v podobě aerosolu nebo oftalmické aplikace.
Tyto farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být v pevné formě, například v podobě tablet, pilulek, kapslí, a ve formách, vhodných pro pomalé uvolňováni, například v polotuhé formě, ve formě čípků, krémů a mastí, nebo v kapalné formě v podobě roztoků, suspenzí nebo emulzí.
Kromě obvyklých vehikulů mohou tyto prostředky obsahovat přísady vhodné pro farmaceutické použití, jako jsou konzervační přísady, stabilizátory, emulgátory, soli pro regulaci osmotického tlaku, pufry, chuťové přísady a barviva.
Pokud je to z terapeutického hlediska vhodné, mohou farmaceutické prostředky podle uvedeného vynálezu obsahovat rovněž další kompatibilní účinné přísady.
Při praktickém použití těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu při léčení se může obsah účinné sloučeniny pohybovat ve velmi širokém rozmezí, což závisí na všeobecné známých faktorech, jako je požadovaný určitý druh léčení, forma farmaceutického prostředku, způsob podáváni a účinnost konkrétní sloučeniny podle vynálezu, použité v tomto farmaceutickém prostředku. Optimální účinné množství je možno stanovit jednoduchými rutinními postupy.
Tyto farmaceutické prostředky je možno připravit běžnými postupy, známými z oboru farmacie, přičemž tyto metody zahrnují míšení, granulaci a v případě potřeby lisování, a dále různé promícháváni a rozpouštění přísad k získáni požadovaného výsledného produktu.
Obecně je možno uvést, že v případě systematického podávání se stanoví denní dávka sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu tak, aby se dosáhlo hladiny této látky asi 10~5 až 10-3 M, přičemž této hladiny se obvykle dosáhne při dávkách v rozmezí od 0,5 do 100 miligramů/kilogram. V případě místní aplikace je naproti tomu vhodné použít farmaceutického prostředku (jako například krému, masti a pod.), který obsahuje asi 0,1 % až asi 5 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I, nebo odpovídající množství farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny.
Při použiti sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu zahrnuje postup léčení podáváni účinného množství této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny, pacientovi.
-8CZ 280121 B6
Příklady provedení vynálezu
Étery l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami obecného vzorce I a postupy jejich přípravy budou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Kromě toho budou uvedeny v této části i výsledky farmakologických testů, potvrzující účinek těchto sloučenin.
Příklad 1 (a) Postup přípravy l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu.
Podle tohoto provedení byl do suspenze, obsahující 2 gramy lithiumaluminiumhydridu v 50 mililitrech dietyléteru, za míchání přikapáván roztok, obsahující 12,5 gramu etylesteru kyseliny l-benzyl-3-indazolkarboxylové [viz Van Auwers Schaich, Chem. Ber., 54, 1756, (1991)] ve 30 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu.
Po skončení přidávání byla získaná reakční směs zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 90 minut. Potom byla reakční směs ochlazena a zpracována obvyklým způsobem, přičemž sraženina byla odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua, načež byl takto získaný zbytek rekrystalován z izopropylalkoholu.Tímto způsobem byl získán l-benzyl-3-hydroxymetylindazol (sloučenina Ha).
Teplota tání: 85-86 °C.
(b) Postup přípravy éteru l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s kyselinou glykolovou.
Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo 2,4 gramu hydridu sodného (60% suspenze v oleji) přidáno k roztoku celého podílu l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu, získaného v předchozím stupni, v 70 mililitrech tetrahydrofuranu a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou inertního plynu (dusík). V následující fázi byl potom přidán roztok 3,5 gramu kyseliny bromoctové ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Potom byla tato reakční směs ochlazena a zpracována standardním způsobem, načež byla okyselena. Výsledný produkt byl potom rekrystalován z izopropanolu. Tímto způsobem byl získán éter l-benzyl-3-hydroxymetyl-indazolu a kyseliny glykolové, tzn. sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R = R1 = atom vodíku. Teplota tání: 136-138 °C.
Příklad 2 (a) Postup přípravy l-benzyl-3-chlormetylindazolu.
Podle tohoto provedeni byl roztok obsahující 11 gramů l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu [látka připravená postupem podle
-9CZ 280121 B6 příkladu 1, stupeň (a)], a 11,9 gramu thionylchloridu ve 100 mililitrech toluenu zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu 4 hodin. Po odpaření rozpouštědla byl získán pevný zbytek, představující l-benzyl-3-chlormetylindazol (tzn. sloučenina obecného vzorce II, ve kterém W znamená atom chlóru), a tato látky byla použita v dalším stupni (b) bez dalšího čištění. Vzorek, rekrystalovaný z hexanu, měl teplotu tání v rozmezí od 89 do 91 °C.
(b) Postup přípravy éteru l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s kyselinou mléčnou a etylester této sloučeniny.
Podle tohoto provedení bylo 2,7 gramu hydridu sodného (60% suspenze v oleji) po částech přidáváno v intervalu k roztoku surového l-benzyl-3-chlormetylindazolu, shora uvedeným postupem ve stupni kyseliny mléčné ve 100 mililitrech varu za použití zpětného chladiče, získaná reakční směs zahřívána pod varu po dobu dalších 30 minut, načež byla reakční směs ochlazena a zředěna vodou a oddělený olejový podíl byl extrahován etylesterem kyseliny asi 60 minut připravenému (a), a 53 gramů etylesteru dimetylformamidu při teplotě Po skončeném přidávání byla zpětným chladičem při teplotě octové.
Zbytek, získaný po odpaření rozpouštědla, představoval surový etylester (tzn. sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R = atom vodíku, R1 = metylová skupina a R3 = etylová skupina), přičemž tato látka byla potom rozpuštěna v roztoku, obsahujícím 560 gramů směsi alkoholu a vody v poměru 1:1 a 3,4 gramu hydroxidu sodného. Potom byla tato reakční směs zahřívána při teplotě varu po dobu čtyř hodin, přičemž se většina alkoholu odpařila, a zbylý vodný roztok byl okyselen a výsledný pevný podíl byl rekrystalován ze směsi hexanu a etylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem byl získá éter I-benzyl-3-hydroxymetyl-indazolu a kyseliny mléčné (tzn. sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R - R1 = vodík a R3 = metylová skupina). Teplota tání: 126-128 ’C.
V alternativním postupu byl přidán při teplotě místnosti hydrid sodný NaH a po ukončení přidávání byla reakční směs zahřívána při teplotě 40 až 50 °C
Stejným postupem jako v provedení (b) v tomto příkladu 2, avšak při použití metylesteru kyseliny 2-hydroxymáselné, metylesteru kyseliny 2-etyl-2-hydroxymáselné a metylesteru kyseliny 2-hydroxykapronové místo etylesteru kyseliny mléčné, byly připra1 Ί vény sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R, R a R mají dále uvedené významy:
| R = H | R1 = C2H5 | R3 = CH3 | (ester) | a | H | (kyselina) |
| R = C2H5 | R1 = C2H5 | R1 = CH3 | (ester) | a | H | (kyselina) |
| R = H | R1 = C4Hg | R3 = CH3 | (ester) | a | H | (kyselina) |
-10CZ 280121 B6
R = R1 = CH3
R = R1 = CH3
R3 = CH3 : teplota tání 53-55 ’C
R3 = C2H5: teplota varu 205-210 °C (26,6 Pa).
Příklad 3
Postup přípravy éteru l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s kyselinou 2-hydroxy-2-metylpropionovou.
Při prováděni postupu podle toho příkladu bylo do baňky s kulatým dnem, která byla opatřena míchadlem pro důkladné mícháni, po částech přidáno 1,9 gramu hydroxidu sodného, 10 gramů acetonu a 2,38 gramu l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu, připraveného postupem podle přikladu 1. Potom bylo přidáno 1,6 gramu chloroformu, načež proběhla exotermní reakce, a tato reakční směs byla zahřívána po dobu dvou hodin na vodní lázni. Potom byla k této reakční směsi přidána voda, reakční směs byla promyta etylesterem kyseliny octové a vodný roztok byl okyselen. Tento zbytek byl potom rekrystalován ze směsi hexanu a etylesteru kyseliny octové v poměru 1:1. Tímto způsobem byl připraven éter l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s kyselinou 2-hydroxy-2-metylpropionovou (což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R = R1 = metyl a R3 = vodík) .
Teplota táni: 132-134 ’C.
Příklad 4
Postup přípravy éteru l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s kyselinou 2-hydroxy-2-etylpropionovou.
Při prováděni postupu podle tohoto příkladu byl roztok, obsahující 6 mililitrů chloroformu a 6,8 mililitru metyletylketonu, v intervalu asi 30 minut přikapáván do suspenze, obsahující 5,9 gramu 1-benzy1-3-hydroxy-metylindazolu, připraveného postupem podle příkladu 1, 12 gramů hydroxidu sodného a 35 mililitrů metyletylketonu. Po skončeném přidávání byla takto získaná reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 60 minutách byla tato reakční směs ochlazena, potom byla přidána voda a vodná fáze byla oddělena a okyselena. Výsledný olej byl potom extrahován dietyléterem a použité rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž vznikl tuhnoucí olej, který byl potom podroben rekrystalizaci ze směsi hexanu a etylesteru kyseliny octové v poměru 1:1, čímž byl získán éter l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s kyselinou 2-hydroxy-2-etylpripionovou (což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R = metyl, R1 = etyl, R3 = vodík).
Teplota tání: 115-116 ’C.
Stejným postupem, jak je uvedeno v tomto příkladu 4, avšak za použiti 2- a 3-pentanonu, 2- a 3-hexanonu, 2-, 3a 4-heptanonu, 3-oktanonu, 5-nonanonu a 6-undekanonu místo metyletylketonu byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R, R1 a R3 mají následující význam:
-11CZ 280121 B6
| R = | ch3 | R1 | = c3h7 | R3 | = H | ||
| R | = | c2h5 | R1 | = | c2h5 | R3 | = H |
| R | = | ch3 | R1 | = | C4H9 | R3 | = H |
| R | = | c2h5 | R1 | = | c3h7 | R3 | = H |
| R | = | ch3 | R1 | = | C5H11 | R3 | = H |
| R | = | c2h5 | R1 | c4h9 | R3 | = H | |
| R | = | c3h7 | R1 | = | c3h7 | R3 | = H |
| R | = | c2h5 | R1 | = | c3h7 | R3 | = H |
| R | = | C4H9 | R1 | = | c4h9 | R3 | = H |
| R | = | C5H11 | R1 | ch3 | R3 | = H | |
| R | = | c4h9 | R1 | = | C5H11 | R3 | = H |
| R | = | R1 = CH3 | R3 | = | CH3 : teplota | tání | 53-55 ’C |
| R | = | R1 = CH3 | R3 | = | C2H5: teplota | varu | 205-210 'C |
| (26,6 Pa). |
Příklad 5
Farmakologické účinky sloučenin podle vynálezu.
Analgetický účinek sloučenin podle vynálezu byl zjišťován pomocí testu na horké desce a fenylchinonového testu u myší.
A. Test na horké desce.
Podle tohoto testu byla analgetická účinnost testovaných sloučenin zjišťována modifikovanými metodami podle Woolfeho a MacDonalda (viz J. Pharmacol. Exp. Ther, 80, 300, 1944), Eddyho a kol. (viz. J. Pharmacol. Exp. Ther. 98., 121, 1950) a Janssena a Jageneana (viz J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957).
(1) Horká deska představovala zařízení katalogového čísla 7250 firmy Ugo Basile (Cornerio, Varese, Itálie). Hliníková deska se elektricky zahřívá pomocí topného tělesa, zajišťujícího rovnoměrné ohřátí celého testovacího povrchu. Teplota desky a přívod napětí jsou ovládány teplotním regulátorem tak, aby nedošlo k přehřátí desky. Teplota v rozmezí od 45 do 62 °C (± 0,2 ”C) je nastavitelná potenciometrem.
(2) Vyvolání nepříjemných vjemů.
Na desku, zahřívanou na teplotu 55 ± 0,2 ’C, se umístí jedna myš. K udrženi zvířete v testovací oblasti se použije průhledný plastikový válec o průměru 19 centimetrů o výšce 13 centimetrů. Zvíře reaguje na nepříjemný vjem a projevuje se následujícími odezvami (viz Eddy a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 98, 121, 1950):
- kopání zadními tlapkami (S),
- tančení kolem uzavřeného prostoru válce (D),
- zvedání a olizováni tlapek (L),
- zvedání jedné z tlapek a přitiskováni na tělo (A); tato reakce
-12CZ 280121 B6 obvykle následuje o odeznívání analgetického účinku drogy, - vyskakování se snahou dostat se z uzavřeného prostoru válce (J).
(3) Měření reakční doby.
Reakční doba se stanoví pomocí elektronické časomíry, která počítá časové intervaly po 0,1 sekundy a která se ovládá pedálovým spínačem. Stopky se spustí v okamžiku, kdy se myš umístí na desku, a zastaví se v okamžiku, kdy zvíře projeví některou z popsaných reakcí. Okamžité poté se zvíře sundá z desky a čas v sekundách se zaznamená do sloupce s odpovídajícím symbolem (S, D, L, A, J), označujícím typ pozorované odezvy (viz odstavec 2).
(4) Odečítání časových intervalů.
- Základní odečtení: před testem se provedou dva odečty 20 minut a 10 minut před provedením testu. Střední hodnota těchto dvou hodnot představuje normální reakční interval (viz Janssen a Jagenean, J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957).
Odečty po aplikaci testované sloučeniny: provádí se v intervalech 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120 minut po aplikaci testované sloučeniny.
- Rozsah odečítacího intervalu: maximální rozsah doby pozorování odezvy by neměl překročit 30 sekund, aby se předešlo lézi tlapek zvířete. Po této době se při nedostavující se odezvě zvíře sundá z desky a reakční doba se uvede jako >30. Toto číslo 30 znamená počet sekund, použitý pro vyhodnocování odezvy (viz Eddy a Leimbach, J. Pharm. Exp. Ther. , 107, 385, 1953).
(5) Pozitivní odezvy.
Tento parametr představuje konečný stav pro výpočet hodnoty ED50, přičemž je definován následujícím způsobem (viz Janssen a Jagenean, J. Pharm. Pharmacol., 9 381, 1957). Odezva se považuje za pozitivní v případě, že reakční doba je přinejmenším jednou >30, nebo pokud přinejmenším při třech odečtech je reakční doba třikrát nebo vícekrát větší než je normální reakční doba.
(6) Experimentální skupiny a aplikace testované látky.
Pro každou sloučeninu a pro každou dávku se vytvoří skupiny po dvou zvířatech, přičemž maximálně se použije 14 myší. Aplikace testované sloučeniny se provádí převážně intraperitoneálně (ip) nebo subkutánně (sc).
B. Fenylchinonový test na protahování.
Tento test byl proveden na myších, přičemž bylo použito modifikované metody podle Hendersona a Forsaitha (viz. J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237, 1959).
Algogenické činidlo: 0,08 % (20 miligramů/25 mililitrů) fenylchinonu (2-fenyl-l,4-benzochinon) bylo suspendováno v kuku-13CZ 280121 B6 říčném oleji, viz. metoda podle Smithe a Salema, Arzheim, Forsch, 28, 1644, 1978).
- Pokusné skupiny a podávání fenylchinonu. Při tomto testu byly vytvořeny skupiny po 4 myších (o hmotnosti 20-30 gramů), přičemž každé zvíře bylo označeno kyselinou pikrovou (nasycený roztok v alkoholu). Všem zvířatům ve všech skupinách byl podán intraperitoneálně fenylchinon (10 mililitrů/kg každému zvířeti s tělesnou hmotností vyšší než 25 gramů a 0,25 mililitru každému zvířeti s tělesnou hmotností nižší než 25 gramů). Testovaná zvířata byla potom umístěna v průhledných plastikových klecích (o rozměrech 23,5 x 13,7 x 13,1 centimetru) a pozorována byla na odezvu 20 minut po podáni fenylchinonu.
Stanoveni a vyhodnocení protahování. Při pozorování byl pomocí tlačítkového počítadla zaznamenáván počet stahů každého zvířete. Tyto stahy byly klasifikovány následujícím způsobem:
- plné stahy v břišní krajině, periodické torze trupu a protažení zadních nohou,
- poloviční: stahy v břišní krajině a určité torze trupu. Každé dvě protažení zaznamenána jako jedno plné.
Aplikace. Sloučeniny byly podávány perorálně (os) nebo subkutánné (sc) 30 nebo 20 minut po podání fenylchinonu. Třem zvířatům z každé skupiny byla podána jiná sloučenina, čtvrtému zvířeti byla podána nosičová látka.
Účinky sloučeniny podle přikladu 3 a porovnávacích léčiv při prováděni fenylchinonového testu a testu na horké desce jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
| Sloučenina | Dávka (mg/kg) | Fenylchinonový test | Test na | horké desce | |
| Počet myší | % inhibováni křečí | Počet myší | % zvýšení latentního času | ||
| sloučenina | 25 os | 14 | 22 | — — | |
| podle | 50 os | 24 | 23 (1) | — | — |
| 100 os | 24 | 38 (2) | — | — | |
| příkladu 3 | 400 os | — | — | 8 | 0 |
| kyselina | 3 0 os | 11 | 0 | — | — |
| acetyl- | 60 os | 13 | 25 (1) | — | — |
| salicy- | 120 os | 11 | 43 (2) | — | — |
| lová | 240 os | 13 | 56 (2) | 8 | 0 |
| morfin | 0,5 sc | 2 9 | 52 (2) | 8 | 42 (1) |
| 1 sc | 10 | 89 (2) | 8 | 94 (2) | |
| Bendazac | 100 os | 11 | 5 | — — | — |
| 200 os | — | — — | 8 | — — |
-14CZ 280121 B6
Statistická významnost v porovnání s kontrolními vzorky (Studentův test a split-plot metoda):
(1) p 0,05; (2) p 0,01; — netestováno.
PATENTOVÉ
NÁROKY
Claims (16)
1. Éter l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami obecného vzorce I ve kterém znamená:
R a R1 stejné nebo rozdílné substituenty, kterými jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a
R je atom vodíku nebo alkylova skupina, obsahující 1 až
4 atomy uhlíku, a soli, odvozené od farmaceuticky přijatelných bází v případě, že R3 je atom vodíku.
2. Éter l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami podle nároku 1, ve kterém R a R1 jsou metylové skupiny a RJ je atom vodíku.
3. Způsob přípravy éteru l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami obecného vzorce I podle nároku 1 a solí těchto sloučenin, odvozených od farmaceuticky přijatelných bází v případě, že R3 je atom vodíku, vyznačující se tím, že zahrnuje (i) (a) reakci sloučeniny obecného vzorce Ha (Ha)
-15CZ 280121 B6 ve kterém Y znamená hydroxyskupinu, s alkalickým kovem nebo s derivátem tohoto alkalického kovu za vzniku alkoholátu obecného vzorce lib (lib) ve kterém Me znamená atom alkalického kovu, a potom následuje reakce sloučeniny obecného vzorce lib se sloučeninou obecného vzorce lila
X--CRR1--COOR2 (lila) ve kterém
R a R1 mají již shora uvedený význam,
X je odštěpítelná skupina, vybraná ze skupiny, zahrnující atomy halogenu a zbytky obecného vzorce Z-SO2-O-, kde Z je metylová skupiny, fenylová skupina nebo p-metylfenylová skupina, a
R2 je alkylová skupina, obsahující 1 až 5 atomů ve kterém mají R, R1 a Rz stejný význam, jak bylo uvedeno shora, nebo (b) reakci sloučeniny obecného vzorce líc (líc)
-16CZ 280121 B6 ve kterém X má stejný význam, jak bylo uvedeno shora, s alkoholátem obecného vzorce Illb
MeO—CRR1—COOR2 (Illb) ve kterém máji R, R1, R2 a Me stejný význam, jak bylo uvedeno shora, za vzniku éteru obecného vzorce la, nebo (c) reakci sloučeniny obecného vzorce Ila (Ha) ve kterém Y znamená hydroxyskupinu, s ketonem obecného vzorce IV
R—CO—R1 (IV) ve kterém R a R-^mají stejný nebo rozdílný význam, přičemž znamenají alkylovou skupinu, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a s chloroformem CHC13, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je substituentem R3 atom vodíku, (ii) přičemž potom se v případě potřeby a v případě, kdy ve výchozí sloučenině obecného vzorce lila a ve sloučenině obecného vzorce la znamená R2 alkylovou skupinu, obsahující pět atomů uhlíku, hydrolyzuje ester obecného vzorce la za vzniku odpovídající kyseliny obecného vzorce I.
(iii) a potom se připraví v případě potřeby (a) sůl uvedené kyseliny obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnou bází, (b) nebo ester uvedené kyseliny obecného vzorce I s nasyceným alifatickým alkoholem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že stupen (i) (a) a (i)(b) se provádí v přítomnosti rozpouštědla při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi po dobu v rozmezí od 15 minut do 48 hodin.
-17CZ 280121 B6
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla používá aprotického rozpouštědla.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se používá rozpouštědlo, vybrané ze skupiny, zahrnující tetrahydrofuran, dimetylformamid, toluen a jejich směsi.
7. Způsob podle nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že ve stupni (i)(a) pro přípravu alkoholátu obecného vzorce lib se použije kovového sodíku, kovového draslíku nebo hydridu sodného a reakce probíhá v přítomnosti rozpouštědla při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi po dobu 15 minut až 48 hodin.
8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že se používá aprotické rozpouštědlo.
9. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že se používá rozpouštědlo, vybrané ze skupiny, zahrnující tetrahydrof uran, dimetylformamid, toluen a směsi těchto látek.
10 .Způsob podle některého z předchozích nároků 3 až 9, vyznačující se tím, že se použijí jako výchozí látky sloučeniny obecného vzorce líc a lila, ve kterých X je atom chlóru nebo brómu.
11.Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že stupeň (i)(c) se provádí při teplotě varu reakční směsi po dobu v rozmezí od 30 minut do 12 hodin.
12.Způsob podle některého z nároků 3 až 11, vyznačující se tím, že stupeň (ii) se provádí v alkalickém vodném roztoku nebo v alkoholickém vodném roztoku při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi, přičemž reakce probíhá po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 48 hodin .
13.Farmaceutický č u j ící vzorce I prostředek s analgetickými účinky , vyznás e tím, že obsahuje sloučeninu obecného (I) ve kterém znamená:
R a R1 stejné nebo rozdílné substituenty, kterými jsou atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a
-18CZ 280121 B6
R je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1 až
4 atomy uhlíku, nebo sul, odvozenou od této sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou bazickou látkou v případě, - 3 ze R je atom vodíku, a farmaceuticky přijatelné vehikulum.
14.Éter l-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifatickými 2-hydroxykyselinami obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva s analgetickým účinkem.
15.l-Benzyl-3-substituovaný indazolový II:
derivát obecného vzorce (II) ve kterém W znamená hydroxylovou skupinu, skupinu OMe, kde Me je atom alkalického kovu, nebo odštěpitelnou skupinu, vybranou ze skupiny, zahrnující halogeny a zbytky obecného vzorce Z-SO2-O-, kde Z je metylová, fenylová nebo p-metylfenylová skupina, jako meziprodukt pro přípravu éteru obecného vzorce I.
16.l-Benzyl-3-substituovaný indazolový derivát obecného vzorce II podle nároku 15, ve kterém uvedenou odštěpitelnou skupinou je atom chlóru nebo brómu, jako meziprodukt pro přípravu éteru obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8947620A IT1230441B (it) | 1989-02-07 | 1989-02-07 | Eteri della serie dell'indazolo |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ56390A3 CZ56390A3 (en) | 1995-06-14 |
| CZ280121B6 true CZ280121B6 (cs) | 1995-11-15 |
Family
ID=11261479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS90563A CZ280121B6 (cs) | 1989-02-07 | 1990-02-06 | Éter 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifytickými 2-hydroxykyselinami, způsob jeho přípravy, meziprodukt tohoto postupu a farmaceutický prostředek, obsahující uvedený éter |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4999367A (cs) |
| EP (1) | EP0382276B1 (cs) |
| JP (1) | JP2870925B2 (cs) |
| KR (1) | KR0145525B1 (cs) |
| CN (2) | CN1046505C (cs) |
| AR (1) | AR247386A1 (cs) |
| AT (1) | ATE127115T1 (cs) |
| AU (1) | AU624895B2 (cs) |
| BG (1) | BG50273A3 (cs) |
| CA (1) | CA2009503C (cs) |
| CZ (1) | CZ280121B6 (cs) |
| DD (2) | DD295363A5 (cs) |
| DE (2) | DE382276T1 (cs) |
| DK (1) | DK0382276T3 (cs) |
| EG (1) | EG19170A (cs) |
| ES (1) | ES2020171T3 (cs) |
| FI (1) | FI102678B (cs) |
| GE (1) | GEP19971030B (cs) |
| GR (2) | GR910300073T1 (cs) |
| HU (1) | HU204793B (cs) |
| IL (1) | IL93132A (cs) |
| IN (1) | IN170957B (cs) |
| IT (1) | IT1230441B (cs) |
| LT (1) | LT3604B (cs) |
| LV (1) | LV10612B (cs) |
| NZ (1) | NZ232258A (cs) |
| PE (1) | PE25091A1 (cs) |
| PH (1) | PH26552A (cs) |
| PL (2) | PL163720B1 (cs) |
| PT (1) | PT93067B (cs) |
| RO (1) | RO106252B1 (cs) |
| RU (3) | RU2066318C1 (cs) |
| SK (1) | SK278441B6 (cs) |
| UA (1) | UA26852C2 (cs) |
| YU (1) | YU47943B (cs) |
| ZA (1) | ZA90644B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1253703B (it) * | 1991-04-22 | 1995-08-23 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie |
| IT1293795B1 (it) | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| US5943270A (en) * | 1997-11-26 | 1999-08-24 | Intel Corporation | Two-transistor DRAM cell for logic process technology |
| US7514463B2 (en) | 2004-08-20 | 2009-04-07 | University Of Kansas | Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment |
| ITMI20062254A1 (it) | 2006-11-24 | 2008-05-25 | Acraf | Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca |
| EP2254870B1 (en) * | 2008-03-07 | 2016-02-24 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of mcp-1, cx3cr1 |
| US8461194B2 (en) | 2008-03-07 | 2013-06-11 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A. C. R. A. F. S. P. A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, CX3CR1 and P40 |
| US8314099B2 (en) | 2008-03-07 | 2012-11-20 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1 and CX3CR1 |
| EP2462119B1 (en) * | 2009-08-03 | 2014-06-11 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. | Process for the preparation of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-1H-indazole and its derivatives and required Magnesium intermediates |
| UA108742C2 (uk) | 2009-09-23 | 2015-06-10 | Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1 | |
| CA3095012C (en) | 2012-05-01 | 2023-02-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| US8999292B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| WO2013171316A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Sanofi | Pyridine derivatives and their use in the treatment of conditions associated with pathological thrombus formation |
| SI2882715T1 (sl) | 2012-05-18 | 2017-03-31 | Sanofi | Derivati pirazola in njihova uporaba kot antagonisti LPAR5 |
| CN108047136B (zh) * | 2017-12-20 | 2021-07-09 | 长春普华制药股份有限公司 | 一种苄达酸的精制方法 |
| CA3144861A1 (en) * | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Translatum Medicus, Inc. | Processes of making 2-((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives |
| CN113929627A (zh) * | 2021-10-19 | 2022-01-14 | 吕梁学院 | 一种宾达利的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL28032A (en) * | 1966-08-29 | 1971-08-25 | Acraf | Indazol-3-yl-oxyalkanoic acids and process for the preparation thereof |
| US3470298A (en) * | 1969-01-29 | 1969-09-30 | Acraf | Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids |
| IT1131779B (it) | 1980-07-29 | 1986-06-25 | Acraf | Sale dell'acido (1-benzil-1h-indazol-3-il)-ossiacetico con la lisina e procedimento per la sua preparazione |
| IT1189052B (it) | 1981-11-27 | 1988-01-28 | Acraf | Trattamento della cataratta |
| IT1194564B (it) | 1983-04-18 | 1988-09-22 | Acraf | Impiego del bendazac e dei suoi sali nel trattamento della retinite pigmentosa |
| IT1197805B (it) | 1986-08-01 | 1988-12-06 | Acraf | Metodo per il tratamento di lenti a contatto |
-
1989
- 1989-02-07 IT IT8947620A patent/IT1230441B/it active
-
1990
- 1990-01-22 IL IL9313290A patent/IL93132A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 DK DK90200167.6T patent/DK0382276T3/da active
- 1990-01-23 DE DE199090200167T patent/DE382276T1/de active Pending
- 1990-01-23 ES ES90200167T patent/ES2020171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 AT AT90200167T patent/ATE127115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 EP EP90200167A patent/EP0382276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 DE DE69021902T patent/DE69021902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-24 US US07/470,118 patent/US4999367A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-26 NZ NZ232258A patent/NZ232258A/en unknown
- 1990-01-29 ZA ZA90644A patent/ZA90644B/xx unknown
- 1990-01-30 PE PE1990164654A patent/PE25091A1/es unknown
- 1990-01-30 IN IN81/CAL/90A patent/IN170957B/en unknown
- 1990-02-02 AU AU49066/90A patent/AU624895B2/en not_active Expired
- 1990-02-05 YU YU20690A patent/YU47943B/sh unknown
- 1990-02-05 PL PL90283638A patent/PL163720B1/pl unknown
- 1990-02-05 RO RO144074A patent/RO106252B1/ro unknown
- 1990-02-05 PL PL90285287A patent/PL163730B1/pl unknown
- 1990-02-06 SK SK563-90A patent/SK278441B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 CZ CS90563A patent/CZ280121B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 PH PH40002A patent/PH26552A/en unknown
- 1990-02-06 HU HU90689A patent/HU204793B/hu unknown
- 1990-02-06 EG EG6290A patent/EG19170A/xx active
- 1990-02-06 JP JP2027007A patent/JP2870925B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 PT PT93067A patent/PT93067B/pt active IP Right Grant
- 1990-02-06 AR AR90316095A patent/AR247386A1/es active
- 1990-02-06 UA UA4743128A patent/UA26852C2/uk unknown
- 1990-02-06 BG BG91122A patent/BG50273A3/xx unknown
- 1990-02-06 RU SU904743128A patent/RU2066318C1/ru active
- 1990-02-06 FI FI900577A patent/FI102678B/fi active IP Right Grant
- 1990-02-07 KR KR1019900001453A patent/KR0145525B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-07 DD DD90342349A patent/DD295363A5/de unknown
- 1990-02-07 CN CN90100599A patent/CN1046505C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-07 CA CA002009503A patent/CA2009503C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-07 DD DD90337657A patent/DD291995A5/de unknown
- 1990-12-20 US US07/632,117 patent/US5112986A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-05 RU SU914895540A patent/RU2044729C1/ru active
- 1991-06-05 RU SU914895526A patent/RU2055071C1/ru active
- 1991-11-15 GR GR91300073T patent/GR910300073T1/el unknown
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-647A patent/LV10612B/lv unknown
- 1993-07-26 GE GEAP19931214A patent/GEP19971030B/en unknown
- 1993-08-17 LT LTIP872A patent/LT3604B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 CN CN93117740A patent/CN1034016C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-22 GR GR950403284T patent/GR3018165T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280121B6 (cs) | Éter 1-benzyl-3-hydroxymetylindazolu s alifytickými 2-hydroxykyselinami, způsob jeho přípravy, meziprodukt tohoto postupu a farmaceutický prostředek, obsahující uvedený éter | |
| Sugiura et al. | Syntheses and antiinflammatory and hypnotic activity of 5-alkoxy-3-(N-substituted carbamoyl)-1-phenylpyrazoles. 4 | |
| US5847128A (en) | Water soluble derivatives of cannabinoids | |
| EP0172096A1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0177392A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| AU2009269842B2 (en) | Use of indole derivatives as NURR-1 activators for treating Parkinson's disease | |
| CH641806A5 (fr) | Imidazoquinoxalines et leurs sels, leurs procedes de preparation et medicaments les renfermant. | |
| EP0021857A1 (fr) | Dérivés de l'indole, leur préparation et medicaments les contenant | |
| EP0006789A1 (fr) | Composés bis (aryloxyalcanecarboxyliques), leur préparation et leur utilisation en thérapeutique | |
| CH637397A5 (fr) | Imidazobenzoxazines et leurs sels, procedes de preparation et compositions pharmaceutiques. | |
| FI113167B (fi) | Menetelmä osteoartikulaaristen sairauksien hoidossa käyttökelpoisten N-[(4,5-dihydroksi- ja 4,5,8-trihydroksi-9,10-dihydro-9,10-diokso-2-antrasenyyli)karbonyyli]aminohappojen valmistamiseksi | |
| US3637804A (en) | Phenylalanine derivatives and preparation thereof | |
| CA2487165C (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| US3641097A (en) | Preparation of phenylalanine derivatives and novel intermediates | |
| EP0032856A1 (fr) | Nouveaux dérivés de dihydro-2,3-imidazo(1,2-b)pyridazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0579129B1 (en) | Thiadiazole derivatives for the treatment of depressive states | |
| EP0002401A1 (fr) | Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0082040A1 (fr) | Dérivés de diaza-3,7a cyclohepta(j,k)fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| SI9010206A (sl) | Etri 1-benzil-3-hidroksimetil-indazola z alifatskimi 2-hidroksi kislinami | |
| FR2483923A1 (fr) | 6-methyl-4-(1-piperazinyl)-furo (3,2-c) pyridine, son procede d'obtention et son application en therapeutique | |
| CA1105053A (fr) | Sulfamido acetyleniques de benzamides utilisables en therapeutique | |
| NO137545B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av bis-(para-klorfenoksy)-karbinolderivater | |
| FR2582646A1 (fr) | Nouveaux derives d'acetylmethadol et de propoxyphene, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| FR2523577A1 (fr) | Derives de l'acide d-2-(6-methoxy-2-naphtyl)-propionique doues d'activite therapeutique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques qui en renferment | |
| PT89981B (pt) | Processo para a preparacao de quinolina-2,5-dionas e de composicoes farmaceuticas que as contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100206 |