NO137545B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av bis-(para-klorfenoksy)-karbinolderivater - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av bis-(para-klorfenoksy)-karbinolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO137545B NO137545B NO2621/72A NO262172A NO137545B NO 137545 B NO137545 B NO 137545B NO 2621/72 A NO2621/72 A NO 2621/72A NO 262172 A NO262172 A NO 262172A NO 137545 B NO137545 B NO 137545B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- bis
- para
- chlorophenoxy
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- NRIMHARRYVRBSL-UHFFFAOYSA-N bis(4-chlorophenoxy)methanol Chemical class ClC1=CC=C(OC(O)OC2=CC=C(C=C2)Cl)C=C1 NRIMHARRYVRBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SZFWIZGKTHSGIB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[chloro-(4-chlorophenoxy)methoxy]benzene Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC(Cl)OC1=CC=C(Cl)C=C1 SZFWIZGKTHSGIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- ZKNSZZXBPSICFK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC(C(=O)O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 ZKNSZZXBPSICFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020961 Hypocholesterolaemia Diseases 0.000 description 2
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- GHOJHOWAMIRCQM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[(4-chlorophenoxy)-methoxymethoxy]benzene Chemical compound ClC1=CC=C(OC(OC)OC2=CC=C(C=C2)Cl)C=C1 GHOJHOWAMIRCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWRPEDIXOHZKFD-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenoxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C(=O)O)OC1=CC=CC=C1 BWRPEDIXOHZKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMUQAYKGNHDKI-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenoxy)methyl]-2-methylbutanoic acid Chemical compound CCC(C)(C(O)=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 FAMUQAYKGNHDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000773 L-serino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])*)C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001275117 Seres Species 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052601 baryte Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010428 baryte Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035604 cholesterolaemia Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/32—Compounds having groups or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Analogifremgangsmåte for fremstilling. av bis-(para-klorfenoksy)-karbinolderivater.
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en analogi-fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(para-klorfenoksy)-karbinol-derivater med den generelle formel I
hvori Z står for:
et rett eller forgrenet alkylradikal med 1-6 karbonatomer, et alkoksy-alkyl-radikal med formel R^O-(CH2)2, hvori R1 er et rett eller forgrenet alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer; et aminoalkyl-radikal med formel F^R^N-(CH^) hvori R2 og R^ er like eller forskjellige og står hver for hydrogen, et rett alkylradikal med 1 til 2 karbonatomer, eller -IsTC^Rg danner en morfolinring; et amino-alkoksy-alkyl-radikal med formel R2R3N-(CH2)20(CH2)^-, hvori R2 og R- har den ovennevnte betydning;
samt farmasøytisk tålbare salter av forbindelsene med formel I, hvori radikalet Z inneholder en aminogruppe, med uorganiske og organiske syrer, og det særegne ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et bis-(para-klorfenoksy)-halogen-metan med den generelle formel II,
hvori X står for halogen, fortrinnsvis klorf' omsettes med en forbindelse med den generelle formel III,
hvori Z har den ovennevnte betydning og, om onsket, overfores forbindelsene med formel I, hvori Z inneholder en amino-gruppe, til syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske farma-soytisk tålbare syrer.
Reaksjonen utfores fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. benzen, toluen, xylen, kloroform eller også etanolisk eter, samt i nærvær av et opptagelsesmiddel for hydrogenlialogenidsyren, f.eks. trietylamin. Reaksjonen utfores ved temperaturer mellom 0 og 20°C, fortrinnsvis ved omtrent 15°C, og reaksjonstiden utgjor fra noen timer til flere dager, fortrinnsvis omtrent 48 timer.
Forbindelsene med formel I er farvelose væsker med hoye kokepunkt, eller faste forbindelser med lavt smeltepunkt, uoppløselige i vann og loselige i vanlige organiske løsningsmidler.
Forbindelsene med formel I har. farmakologiske egenskaper som gjor dem verdifulle for terapeutisk behandling. De sénkér lipidinnholdet i blod og spesielt innholdet av kolesterol, fosfolipider og triglycerider. Denne virkning observer eksperimentelt hos normale dyr så vel som hos dyr med unormalt oket lipidinnhold i blodet.
Videre er toksisiteten av forbindelsene med formel I meget
liten og de har derfor en meget fordelaktig terapeutisk indeks.
Som eksempel angis for forbindelsen bis-(para-klorfenoksy)-(3-metoksy-etoksy-metan (hvis fremstilling er beskrevet i eksempel 6, senere angitt som "forbindelse 1/6":
Dodelig dose 50% (LD 50) ved oral tilforsel til mus (Swiss)
"4,1 g/kg (konfidens-intervall 95%: 3,63 - 4,64 g/kg).
Effektiv dose 50% (ED 50 hypokolesterolemi) for normale Sherman-rotter (dvs. den dose som senker normal kolesterolemi med 50% hos rotter etter seks påfolgende dager, med behandling):
135 mg/kg.
Som sammenligning anfores:
1) LD 50 for "clofibrate" (4-klor-fenoksy-etyl-isobutyrat i mus (Swiss) var 1,32 g/kg (konfidensintervall 95%: 1*17 - 1,49 g/kg) og den statistiske beregning viste at for-holdet mellom LD 50 for forbindelsen 1/6 og "clofibrate" var 3,1 (konfidensintervall 95%: 2,4 -4) i favor av forbindelsen fremstilt ifolge oppfinnelsen. 2) ED 50 for "clofibrate" hos Sherman-rotter med normal kolesterolemi var 325 mg/kg.
Folgelig er forbindelsen 1/6 2,4 ganger mer aktiv og 3,1 ganger mindre toksisk enn "clofibrate", som vanligvis betraktes som referansesubstans for hypokolesterolemi. Folgelig er den terapeutiske indeks for forbindélsen 1/6 7,5 ganger mer gunstig enn for "clofibrate".
Virkningen på plasma-fosfolipider og -triglycerider er like-
ledes meget viktig. Som eksempel vises nedenfor resultatene av et eksperiment utfort på 40 Sherman-hanrotter med normal kolesterolemi og fordelt i 4 grupper med 10 dyr i hver.
Gruppe nr. 1 er en kontrollgruppe.
Gruppe nr. 2 behandles oralt méd 135 mg/kg pr. dag av forbindelsen
1/6
Gruppe nr. 3 behandles oralt med 135 mg/kg pr. dag av "clofibrate". Gruppe nr. 4 behandles oralt med 250 mg/kg pr. dag av "clofibrate".
Dyrene i gruppene nr. 2, 3 og 4 behandles i seks påfolgende
dager. Deretter avlives dyrene og man samler en blodmengde som er tilstrekkelig til å bestemme innholdet av fosfolipider og triglycerider. Resultatene er angitt i tabellen nedenfor.
Prover utfort med andre forbindelser ifolge oppfinnelsen har vist at hver av dem har en LD 50 mindre enn 3 g/kg og at deres hypokolesterolemi-aktivitet viser seg ved doser på 35 mg/kg, tilfort i lopet av 6 påfolgende■dager til Sherman-rotter med normal kolesterolemi, samtidig som "clofibrate", tilfort i samme dose og under samme betingelser, praktisk talt ikke er aktivt. Den folgende tabell angir disse forsokene.
De terapeutiske anvendelser av forbindelsene med formel I omfatter hovedsakelig behandling av patologiske tilstander i forbindelse med hyperlipemi og spesielt hyperkolesterolemi, dvs. : ved arteriosklerose under forskjellige former: koronaere eller cerebrale sirkulasjonsforstyrrelser, arteritis, arterie-hypertensjon;
ved primitiv hyperlipemia;
ved essensiell hyperkolesterolemia.
Vanlige farmasøytiske blandinger som inneholder forbindelsene med formel I som hovedaktivt middel i blanding med alle egnete tilsetningsstoffer i flytende eller fast form ved vanlig temperatur kan fremstilles ved konvensjonelle metoder.
Slike farmasøytiske blandinger kan likeledes inneholde andre medisinske substanser,som forbindelsene med formel I er farmasøytisk og terapeutisk blandbare med.
For oral tilførsel benyttes vanlige farmasøytiske former
for denne tilforselsmåte i form av flytende eller faste forbindelser med formel I ved vanlig temperatur, dvs. kapsler, ekstrakter, suspensjoner, tabletter etc. Enhetsdosen kan variere i overensstemmelse med forbindelsen med formel I og velges vanligvis mellom 10 og 500 mg og den daglige dose kan utgjore mellom 60 og 3000 mg.
De etterfølgende eksempler illusterer oppfinnelsen nærmere.
eksempel l §i§riP<®>E5z?Si2^É5D2]5§Zl!?§t2?S5YII}?t5!}
I en trehals-kolbe på 250 ml, forsynt med mekanisk rorer, tilbakelopskjoler med kalsiumklorid og dråpetråkt, tilfores en losning av 13,75 g (45 mmol/g) bis-(para-klorfenoksy) klormetan og 6,2 g (8,5 ml) (60,5 mmol/g) tri-etylamin i 75 ml vannfri eter.
Via dråpetrakten tilsettes under omroring 3,2 g (4,1 ml) (100 mmoi/g) metanol som er ny destillert over barytt.
Løsningen holdes under omroring i 24 timer ved romtemperatur, deretter tilsettes 10 ml petroleter ved 35 til 70°C, det utfelte hydroklorid av trietylamin filtreres fra og løsningsmidlene i filtratet avdampes på vannbad under vakuum. Resten rektifiseres under vakuum.
Det oppnås således 6,2 g (utbytte 46%) bis-(para-klorfenoksy)-metoksy-metan i form av en farvelos væske som destillerer ved 162 til 163°C ved 0,75 mm Hg, og krystalliserer i mot-tagelsesflasken. Smertepunkt 70°C.
Analyse for C14H12C1203 (299)
eksempel <2> §i?iiPa£?z]Si2£É?D°lS5Yl?t2]S5yi5}5taD
Denne forbindelse fremstilles på samme måte som sin lavere homologe fra Eksempel 1, med utbytte 67%. Kokepunkt 156 til 158°C ved 0,45 mm Hg. Smeltepunkt 49°C.
Analyse for <ci5>Hi4cl2°3 (313)
EKSEMPEL <3> 5i5iiPa£<a>ilSl9£fsnoksy|n-propyloksy-metan
Denne forbindelse fremstilles som sin lavere homologe fra eksempel 1, med utbytte 80%. Kokepunkt 163-164°C ved 0,4 mm Hg.
n£3'3 = 1,5480
Analyse for ci6Hi6cl203 (327)
EKSEMPEL 4 §iS;;iP^£a-klorf?D2?Ssy2Dlbuty^oks^-me tan•
Denne forbindelse fremstilles som sin lavere homologe fra Eksempel 1, med et utbytte på 81%. Kokepunkt = 171-172°C, ved 0,45 mm Hg. n^6 = 1,5427
Analyse for Cl7HlQCl203 (341)
E KSEMPEL 5 5is-_(para-klorfenoksyln-heksyloksy-metan
Denne forbindelse fremstilles som sin lavere homologe fra eksempel 1, medQet utbytte lik 78%. Kokepunkt = 180-188°C ved 0,4 mm Hg. n^6 = 1,5320
Analyse for cigH22<C1>2°3 (369)
EKSEMPEL 6 Bis-_(para-klorfenoksy)§-metoksy-etoksy-metan.
I en tr.ehalskplbe på 250 ml, forsynt med mekanisk rorer, tilbakelopskjoler med kalsiumklorid og dråpetrakt, tilsettes en losning av 15,2 g (50 mmol/g) bis-para-klor-fenoksy)- klormetan og 6,8 g
(9,4 ml) (67 mmol/g). tri-etylamin, i 85 ml vannfri eter.
Blandingen omrores og det tilsettes fra dråpetrakten i lopet av
5 minutter 7,6 g (7,9 ml) (100 mmol/g) 2-metoksyetahol. Blandingen holdes under omroring.natten over ved romtemperatur, det utfelte hydroklorid av trietylamin filteres fra og vaskes med eter. Losningsmidlet avdampes på vannbad under vakuum og resten rekti-f i seres...
Det oppnås således 12,7 g (utbytte = 74%) bis- (para-klorrfenoksy)|3-metoksy-etoksy-metan i form a<y> enofar<y>elos væske som destillerer ved 166-170°C ved 0,2 mm Hg. n^6 =1,5473
Analyse for ci6Hi6cl2°4 (343)
EKSEMPEL 7 Bis-^para-klorfenoksylp-etoksy-etoksy-metan
Denne forbindelse fremstilles som sin lavere homologe fra eksepel 6 med et utbytte lik 70%. Kokepunkt = 164-165°C ved 0,15 mm Hg. n^ = 1,5405.
Analyse for Cl7Hl8Cl2<0>4 (357)
EKSEMPEL 8 ^para-klorfenoksy)§-n-butoksy-etoksy-metan
Denne forbindelse fremstilles som sin lavere homologe fra eksempel 6 med et utbytte lik 63%. Kokepunkt = 174-180°C ved 0,2 mm Hg. n^ = 1,5242.
Analyse for ci9H22C12°4 (385)
EKSEMPEL 9 Bis-iPa£§-^l2£ff^^Y.iPlDl^^Yi^^Zzft°?S5yz™?taD
Denne forbindelse fremstilles som sin lavere homologe fra eksempel 6 med et utbytte lik 37%. Kokepunkt =191-193°C ved 0,03 mm Hg. n^9 = 1,5122.
Analyse for c2i<H>26<C>12°4 (413)
EKSEMPEL 10 Bis- jP^a-klorf 522ksy2g-dimetylamino-etoksy-metan
I en trehals-kolbe på 250 ml, forsynt med mekanisk rorer, tilbakelopskjoler med kalsiumklorid og dråpetrakt, tilfores en losning av 15,2 g (50 mmol/g) bis- (paraklorfenoksy)klormetan og 6,8 g (9,4 ml) (67 mmol/g) trietylamin i 85 ml vannfri eter. Losningen omroeres i 30 minutter og deretter tilsettes via dråpetrakten i lopet av 5 minutter 8,9 g (100 mmol/g) av nydestillert (3-dimetylamino-etanol. Blandingen holdes under omroring i 72 timer ved romtemperatur. Deretter filtreres ut-fellingen fra og vaskes med eter. Eteren i filtratet avdampes på vannbad under vakuum og den oljeaktige rest rektifiseres under vakuum.
Således oppnås 3 g (utbytte = 17%) bis-(para-klorfenoksy)-P-dimetylamino-etoksy-metan i formQav en væske som destillerer ved 180-190°C ved 0,32 mm Hg. n^<4> = 1,5482.
Analyse for Cl7HlgCl2N03 (356)
EKSEMPEL 11 Bis-^para-klorfenoksy2§=dietyl^
Denne forbindelse fremstilles som den lavere homologe fra eksempel 10 med et utbytte lik 37%. Kokepunkt 193-200°C ved 0,2 5 mm Hg.
Analyse for C19H23<C1>2N03 (384)
EKSEMPEL 12 §is-_(para-klorf enoksy2§=morf olin-etoksy-metan
Denne forbindelse fremstilles som sin analoge fra eksempel 10 med et utbytte lik 39%. Kokepunkt 2l6-218°C ved 0,04 mm HG.
Smeltepunkt 59-60°C, ("heksan)
Analyse for ClgH21Cl2N04.(398)
EKSEMPEL 13: ^iEziP^E^r^i^IÉ^^ElS^Zll^liPlÉi^tYi3!!1^?!?^0^?! ) Z
I en trehals-kolbe på 250 ml, forsynt med mekanisk rorer, tilbakelopskjoler med kalsiumklorid og dråpetrakt, tilfores en losning av 15,2 g (50 mmol/g) bis-(para-klor-fenoksy)klormetan og 6,8 g (67 mmol/g) trietylamin- i 85 ml vannfri eter. Losningen omrores i 30 minutter og deretter tilsettes via dråpetrakten i lopet av 10 minutter 13,3 g (100 mmol/g) (3-dimetylamino-2-etoksy-etanol. Blandingen orarorer i fire dager, den gummiaktige utfelling filtreres fra og vaskes med eter. Eteren i filtratet avdampes på vannbad under vakuum og resten rektifiseres.
Det oppnås således 3,8 g (utbytte lik 19%) bis-(para-klor-fenoksy)-2-(P-dimetylamino-etoksy)-etoksy-metan i form av en gulQvæske som destillerer ved 197-199°C ved 0,015 mm Hg.
n£6 = 1,5440
Analyse for ClgH23Cl2N04 (400)
EKSEMPEL 14 Bis-^jæra-klorfeno^
etoksy-metan
Denne forbindelse fremstilles som sin lavere homologe fra eksempel 13 med et utbytte 2 9%. Kokepunkt 211-214°C
ved 0,06 mm Hg. n£<6> = 1,5358.
Analyse for C21H27C12N04 (428)
Fremstilling_av_hydrokloridet_av_b aminoetoksy-metan 3 g bis-(p-klorof enoksy )-(3-dimethylamino-etoksymetan opploses i 100 ml vannfri eter og gassformet saltsyre fores inn i denne opplosning.
Det utfelte hydroklorid avsuges på filter og omkrystalliseres
fra alkohol.
Forbindelsen smelter ved 212 °C (spalting).
Man fremstiller på tilsvarende måte hydrokloridene av bis-(p-kloro-fenoksy)-(3-dietylamino-etoksymetan, bis- (p-klorof enoksy)-(3-2-morfolinoetoksymetan, bis- (p-klorofenoksy)-2- ((3-dimetylaminoetoksy)~ r etoksymetan og bis-(p-klorofenoksy)-2-((3-dietylaminoetoksy)-etoksyrnetan.
I
For ytterligere å vise det terapeutiske fremskritt ved de forbindelser som fremstilles ifolge oppfinnelsen vedfoyes tabeller som som viser resultatene av sammenlignende forsok.
Disse forsok ble gjennomfort med forbindelsene nr. 2, 4 og 6 - 10 fremstilt ved den foreliggende oppfinnelse, i forhold til tre forbindelser beskrevet i det franske patentskrift 7451M og en forbindelse beskrevet i det hollandske patentskrift 6706 300.
Disse tabeller viser at for en hypokolesterolemisk virkning som bare er litt mindre enn for de tidligere kjente forbindelser, har forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse en akutt giftighet som er mye mindre, slik at de har en vesentlig hoyere terapeutisk indeks.
Den vesentlige fordel ved forbindelsene fremstilt i henhold til
den foreliggende oppfinnelse er imidlertid at de er etere, mens de motholdte forbindelser er estere. De sistnevnte hydrolyserer i organismen og frigjor bis-(p-klorofenoksy)eddiksyre. Den ulcerogene virkning av bis-fenoksyeddiksyre kjennes og man vet videre at klorering av benzenkjernen i para-stillingen oker for-bindelsens surhet ytterligere. Dette forklarer at alle forbindelser som inneholder bis-(p-klorofenoksy)eddiksyregrupperingen frem-bringer storre eller mindre skader på mågens slimhinne. De ved-foyde tabeller viser at de i folge oppfinnelsen fremstillbare forbindelser tåles meget godt av organismen.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen er også mer interessante enn
de analoge tidligere kjente forbindelser på grunn av deres mangel på bivirkninger.
Oral behandling i 6 dager av Sherman hanrotter med kolesterolemi - dosering umiddelbart for begynnelsen av behandlingen og 24 timer etter avsluttet behandling.
Claims (1)
- Analogi-fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(para-klorfenoksy)-karbinol-derivater med den generelle • formel Ihvori Z står foret rett eller forgrenet alkylradikal med 1-6 karbonatomer,et alkoksy-alkyl-radikal med formel R^O- (CH2)2, hvori R^ er et rett eller forgrenet alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer:,et aminoalkyl-radikal med formel R^^N-(CH2 )2~, nvori R2°9 R3 er like eller forskjellige og står hver for hydrogen, et rett alkylradikal med 1 til 2 karbonatomer, eller -NR2R.j danner en morfolinring;et amino-alkoksy-alkyl-radikal med formel R^^N-(CH2)2<0>(CHj)2~ hvori R2 og R^ har den ovennevnte betydning,samt farmasøytisk tålbare salter av forbindelsene med formel I, hvori radikalet Z inneholder en aminogruppe, med uorganiske og organiske syrer,karakterisert ved at et bis-(para-klorfenoksy)-halogenmetan med den generelle formel II,hvori X står for halogen, fortrinnsvis klor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III,hvori Z har den ovennevnte betydning og, om onsket, overfores forbindelsene med formel I, hvori Z inneholder en amino-gruppe, til syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske farma-søytisk tålbare syrer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7126965A FR2146893B1 (no) | 1971-07-23 | 1971-07-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO137545B true NO137545B (no) | 1977-12-05 |
| NO137545C NO137545C (no) | 1978-03-15 |
Family
ID=9080787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2621/72A NO137545C (no) | 1971-07-23 | 1972-07-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av bis-(para-klorfenoksy)-karbinolderivater |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3839464A (no) |
| JP (1) | JPS518933B1 (no) |
| AU (1) | AU459697B2 (no) |
| BE (1) | BE786334A (no) |
| CA (1) | CA986516A (no) |
| DE (1) | DE2236000C3 (no) |
| DK (1) | DK136309B (no) |
| ES (1) | ES405080A1 (no) |
| FR (1) | FR2146893B1 (no) |
| GB (1) | GB1381055A (no) |
| LU (1) | LU65765A1 (no) |
| NL (1) | NL152539B (no) |
| NO (1) | NO137545C (no) |
| SE (1) | SE392888B (no) |
| ZA (1) | ZA725042B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH602581A5 (no) * | 1976-07-19 | 1978-07-31 | Cermol Sa | |
| FR2777009B1 (fr) | 1998-04-03 | 2000-06-09 | Cray Valley Sa | Produits soufres d'addition d'un polythiol sur un derive de norbornene, procede de fabrication et application a l'obtention de produits de reticulation par voie radicalaire |
-
1971
- 1971-07-23 FR FR7126965A patent/FR2146893B1/fr not_active Expired
-
1972
- 1972-07-13 DK DK351472AA patent/DK136309B/da unknown
- 1972-07-14 BE BE786334A patent/BE786334A/xx unknown
- 1972-07-19 NL NL727209977A patent/NL152539B/xx unknown
- 1972-07-20 SE SE7209553A patent/SE392888B/xx unknown
- 1972-07-21 NO NO2621/72A patent/NO137545C/no unknown
- 1972-07-21 GB GB3427272A patent/GB1381055A/en not_active Expired
- 1972-07-21 CA CA147658A patent/CA986516A/en not_active Expired
- 1972-07-21 DE DE2236000A patent/DE2236000C3/de not_active Expired
- 1972-07-21 ZA ZA725042A patent/ZA725042B/xx unknown
- 1972-07-21 US US00273969A patent/US3839464A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-07-21 LU LU65765D patent/LU65765A1/xx unknown
- 1972-07-22 ES ES405080A patent/ES405080A1/es not_active Expired
- 1972-07-24 JP JP47074077A patent/JPS518933B1/ja active Pending
- 1972-07-24 AU AU44890/72A patent/AU459697B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA725042B (en) | 1973-04-25 |
| FR2146893B1 (no) | 1974-09-06 |
| ES405080A1 (es) | 1975-07-16 |
| DE2236000B2 (de) | 1975-02-13 |
| DK136309B (da) | 1977-09-26 |
| NO137545C (no) | 1978-03-15 |
| CA986516A (en) | 1976-03-30 |
| LU65765A1 (no) | 1972-11-28 |
| FR2146893A1 (no) | 1973-03-09 |
| NL152539B (nl) | 1977-03-15 |
| SE392888B (sv) | 1977-04-25 |
| AU4489072A (en) | 1974-01-31 |
| AU459697B2 (en) | 1975-04-10 |
| BE786334A (fr) | 1972-11-03 |
| NL7209977A (no) | 1973-01-25 |
| GB1381055A (en) | 1975-01-22 |
| JPS518933B1 (no) | 1976-03-22 |
| DE2236000C3 (de) | 1975-09-18 |
| US3839464A (en) | 1974-10-01 |
| DK136309C (no) | 1978-02-20 |
| DE2236000A1 (de) | 1973-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3499905B2 (ja) | グアニジンアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用 | |
| US4330677A (en) | Polyether compounds, their production and their medicinal use | |
| CZ419191A3 (en) | Derivatives of methylenediphosphonic acid and medicaments in which said derivatives are comprised | |
| WO1996001267A1 (en) | Phosphonic acid compounds, their production and use | |
| CH644348A5 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et medicament les contenant. | |
| NZ226089A (en) | Pyrimidinylamino derivatives of substituted piperidine; pharmaceutical compositions and processes of preparation | |
| KR840002306B1 (ko) | 치환된 옥시란카복실산의 제조방법 | |
| RU2044729C1 (ru) | Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола или их фармацевтически приемлемых солей | |
| DK154287B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af triglycerider | |
| TW200407310A (en) | Compounds | |
| SU1318161A3 (ru) | Способ получени пиперазиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) | |
| NO137545B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av bis-(para-klorfenoksy)-karbinolderivater | |
| EP0006789A1 (fr) | Composés bis (aryloxyalcanecarboxyliques), leur préparation et leur utilisation en thérapeutique | |
| DK155732B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosyrederivater | |
| WO1992016496A1 (en) | N-[[4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| JPS591474A (ja) | ピペラジン環を有するゲラニルゲラニル酢酸アミド化合物またはその塩類 | |
| KR100190911B1 (ko) | 골관절질환의치료에유용한아실아미노-알킬리덴-히드록시-비스포스폰산 | |
| EP0254167B1 (en) | 1-hydroxy-5-oxo-5h-pyrido(3,2-a)-phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
| JPS632988A (ja) | １，３−ジチオ−ル−２−イリデン スルホニル酢酸誘導体 | |
| CS266599B2 (en) | Method of (s)-1-/6-amino-2-//hydroxy-(4-phenylbutyl) phosphinile /oxy/-1-oxohehexil/ -l-proline production | |
| NZ199637A (en) | B15-and polydisulphides and pharmaceutical compositions | |
| US4146728A (en) | Esters of 2-[4-(4-chlorobenzoyl)-phenoxy-2-methyl-propionic acid with bis-(hydroxyalkylthio)-alkanes | |
| FR2517672A1 (fr) | Thioalcanoyl-carnitines, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant | |
| FI68243B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva difosfonatderivat | |
| NO843108L (no) | Aminoalkyl-imidazotiadiazol-alkenkarboksylsyreamider, nye mellomprodukter til deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler |