DE2236000B2 - Bis-(p-chlorphenoxy)-carbinol und Äther dieser Verbindung, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Bis-(p-chlorphenoxy)-carbinol und Äther dieser Verbindung, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
-(CH2J2 — NR2R3
Cl-
Cl-
CH-X
(H)
Z-OH
(111)
20
in welcher X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, mit einer Verbindung der
•!!gemeinen Formel
in welcher Z die vorstehende Bedeutung hat. umsetzt und aus der erhaltenen Verbindung gegebenenfalls
ein Salz mit einer pharmazeutisch geeigneten Mineralsäure oder organischen Siiure
bildet.
3. Arzneimittel zur Behandlung der Hyperlipämie und der Hypercholestcrinämie, enthallend
Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft Bis-(p-chlorphenoxy)-carbinol
und seine Äther der allgemeinen Formel
10
CH-OZ
in dem R2 und R3 gleich oder verschieden sind
und entweder ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, oder einen Amino-äthoxyäthyl-Rest
-(CH2), — O(CH2)2 — NR2R3
bedeutet, in dem R2 und R3 gleich oder verschieden
sind und entweder ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeuten, sowie die Salze, der Verbindungen (I), in denen der Rest Z eine Aminegruppe
enthält, mit pharmazeutisch geeigneten Mineral- «äuren und organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein Bis-(p-chlorphenoxy)-halogenmethan
der allgemeinen Formel in welcher Z ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkyloxy-alkyl-Rest
-(CH2Jn-OR1, in dem /1 eine ganze
Zahl zwischen 1 und 4 und R1 ein geradkettiger Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, einen Aminoäthyl-Rest -(CH2J2-NR2R3, in dem R2 und R3
gleich oder verschieden sind und entweder ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mil dem benachbarten Stickstoffatom einen Morpholinring
bilden, oder einen Amino-äthoxyäthyl-alkyl-Rest
-(CH2J2 - O(CH2)2 — NR2R3
bedeutet, in dem R2 und R3 gleich oder verschieden
sind und entweder ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
bedeuten, sowie die Salze dei Verbindungen (1). in denen der Rest Z eine Aminogruppe enthält, mit pharmazeutisch
geeigneten Mineralsäuren und organischen Säuren.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen (I). das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein
Bis-(p-chlorphenoxy)-halogcnmethan der allgemeinen Formel
CH-X
(II)
Ci
45 in welcher X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
Z-OH (111)
in welcher Z die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt
und aus der erhaltenen Verbindung gegebenenfalls ein Salz mit einer pharmazeutisch geeigneten Mineralsäure
oder organischen Säure bildet.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol,
Chloroform oder Äthyläther, in Anwesenheit eines Halogenwasserstoffsäureakzeptors, wie Triäthylamin
vorgenommen, wobei die Temperatur O bis 20' C,
vorzugsweise etwa 15 C. und die Reaktionszeil einige
Stunden bis zu mehren Tagen, vorzugsweise etwa 48 Stunden, beträgt.
Die Verbindungen (I) sind farblose Flüssigkeiten mit hohem Siedepunkt oder in Wasser unlösliche
und in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln lösliche feste Stoffe mit niedrigem Schmelzpunkt.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel zur Behandlung der Hyperlipämie und der Hypercholesterin-
ämie, welche die Verbindungen (i) als Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine
pharmakologische Aktivität auf. Sie bewirken eine Senkung des Gehaltes des Bluts an Lipiden und insbesondere
seines Gehaltes an Cholesterin, an Phospholipiden und an Triglyceriden. Diese Wirkung
wurde bei Tests sowohl am normalen Tier als auch an
Tieren mit anomal hohem Gehalt des Blutes an Lipiden beobachtet.
Die Toxizität der Verbindungen (I) ist sehr gering, was ihnen einen sehr günstigen therapeutischen Index
verleiht.
Beispielsweise ist bei der Verbindung Bis-(p-ChlorphenoxyWi-methoxy-äthoxy-methan
(Verbindung 16), der Herstellung im Beispiel 6 beschrieben wird, die
DL50 bei der Swiss-Maus bei oraler Verabreichung 4,1
(Vertrauensgrenze: 95%: 3,63 bis 4,64) g/kg und die ED50 (Senkung der Cholesterinämie bei der normalen
Sherman-Ratte (d.h. die Dosis, welche die normale Cholesterinämie der Ratte nach sechs aufeinanderfolgenden
Tagen Behandlung um 50% senkt) 135 mg/kg.
Zum Vergleich beträgt die DL50 des Clofibrats
(^Chlorphenoxy-äthyl-isobutyrat) bei der Swiss-Maus
1,32 (Vertrauensgrenzc 95%: 1.17 bis 1.49)g/kg, und
die statistische Berechnung zeigt, daß das Verhältnis der DL50 der Verbindung 16 zu der des Clofibrats
gleich 3,1 (Vertrauensgrenzen 95%: 2.4 bis 4) zugunsten der erfindungsgemäßen Verbindung ist. Die
ED50 des Clofibrats bei der Sherman-Ratte mit normaler
Cholesterinämie beträgt 325 mg kg.
Die Wirkung der Verbindung 16 beträgt also das 2,4fache der Wirkung des Clofibrats. und ihre Toxizität
ist um das 3,1 fache geringer als die des Clofibrats. das allgemein als cholesterinämiesenkender Bezugsstoff
angesehen wird. Der therapeutische Index der Verbindung 1/6 ist also um das 7,5fache günstiger als
der des Clofibrats.
Die Wirkung auf die Phospholipiden und die Triglyzeriden des Plasmas ist ebenfalls sehr stark. Als
Beispiel werden im folgenden die Ergebnisse eines Tests genannt, der an 40 männlichen Sherman-Ratlcn
mit normaler Cholesterinämie vorgenommen wurde. die durch Verlosung in vier Gruppen von je zehn
Tieren eingeteilt wurden.
Die Gruppe 1 diente als Vergleichsgruppe.
Die Gruppe 2 wurde mit täglich 135 mg/kg der Verbindung
1/6 per os behandelt.
Die Gruppe 3 wurde mit täglich 135 mg/kg CIofibrat
per os behandelt.
Die Gruppe 4 wurde mit täglich 250 mg/kg CIofibrat
per os behandelt.
Die Tiere der Gruppen 2, 3 und 4 wurden sechs aufeinanderfolgende Tage behandelt. Nach dieser
Zeit wurden die Tiere getötet, und es wurde ihnen eine zur Messung der Phospholipide und der Triglyzeride
ausreichende Blutmenge entnommen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Tests, die mit den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt wurden, zeigten, daß jede
dieser Verbindungen eine DL50 von über 3 g/kg hat
und daß ihre cholesterinämiesenkende Wirkung von der Dosis von 35 mg/kg auftritt, die sechs aufeinanderfolgende
Tage der Sherman-Ratte mit normaler Cholesterinämie verabreicht wurde, während das
Clofibrat, das unter denselben Bedingungen und in derselben Dosis verabreicht wurde, praktisch wirkungslos
war. Die Ergebnisse dieser Tests sind in nachstehender Tabelle aufgeführt.
Gruppe | Phospholipide | Triglyzeridc |
(Promill) | (Promill) | |
1 (unbehandelt) | 1,03 | 2,60 |
2 | 0,65 | 1,40 |
3 | 0,80 | 2,05 |
4 | 0,74 | 1,59 |
Senkung der Cholesterinämie | |
Verbindung*) | des Plasmas (%) |
1/1 | 27 |
1/2 | 21 |
1/3 | 33 |
1/4 | 30 |
29 | |
34 | |
26 | |
29 | |
33 | |
28 | |
25 | |
34 | |
/5 | 30 |
/7 | 2 |
,8 | |
9 | |
,10 | |
111 | |
1 12 | |
1/13 | |
1 14 | |
Clofibrat |
*) Die hinter dem Strich stehende Zahl bezeichnet die Nummer
" des Beispiels der Synthese der betreffenden erfindungsgemäßen Verbindung.
Die therapeutische Anwendung der Verbindungen (I) umfaßt allgemein die Behandlung von pathologischen
Zuständen, die von einer Hyperlipämie und insbesondere einer Hypercholesterinämie begleitet
sind, d. h. bei Atheromen in den verschiedenen Formen (Kreislaufstörungen [Kranzgefäße und Gehirn],
Arterienentzündung, Bluthochdruck), bei ursprünglicher Hyperlipämie und bei essentieller Hypercholesterinämie.
Die erfindungsgemäße Verbindungen enthaltenden Mittel können z. B. in Form von Kapseln, Elixieren.
Suspensionen. Tabletten oral verabreicht werden.
Die Einzeldosis liegt je nach der benutzten Verbindung (I) zwischen 10 und 500 mg, die Tagesdosis
zwischen 60 und 3000 mg.
Die Verbindung (I), in welcher Z ein Wasserstoffatom bedeutet, kann auch zur Herstellung von Estern
mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, besonders des therapeutisch interessanten Nikotinsäureesters
und des p-Chlorphenoxy-isobuttersäureesters verwendet werden.
Im folgenden werden einige Beispiele der Herstellung
erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben. Die Temperaturangaben erfolgen in "C.
Beispiel 1
Bis-(p-Chlorphenoxy|-methoxy-methan
Bis-(p-Chlorphenoxy|-methoxy-methan
In eiuen 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem
Rührer, einem Tropftrichter und einem Kühler versehen
ist. wobei drr Kühler mit einem Calcium-
5 6
chloridrohr abgeschlossen ist. wird eine Lösung von Analyse Für C19H^Cl,O3 (Molgew. 369):
13.75 g (45 mMol/g) Bis-(p-Ch!orphenoxy)-chlorme- ' 7-M7Q Hftm rnow
than und 6,2 g (8,5 ml, (60,5 mMol/g) Triä.hylamin Berechnet ... C 6 .79, H 6,00, C 9,20 :
in 75 ml wasserfreiem Äther gegeben. Aus dem Tropf- gefunden .... C 6 .80, H 6,96, CI 8.9 %:
trichter wurden unter Rühren 3,2g (4,1ml) 5 C 61.70, H 6,14, UI 8.M) ,,
(100 mMol/g) über Bariumhydroxid frisch destilliertes
Methanol eingetropft. Die Mischung wird während Beispiel 6
24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird
diese mit 10 ml Petroläther (Kp 35 bis 70) versetzt Bis-(p-Chlorphenoxy)-/MTiethoxy-äthoxy-me;!ia!i
und das ausgefällte Triäthylaminhvdiochlorid ab- io
filtriert. Das Filtrat wird einueenut und die Lösungs- In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit einem
miiiel im Wasserbad unter vermindertem Druck ab- Rührer, einem Tropftrichter und einem Kühler vergezogen.
Der Rückstand wird unter vermindertem sehen ist. wobei der Kühler mit einem Calciuni-Druck
rektifiziert. chloridrohr abgeschlossen ist, wird eine Lösung von Auf diese Weise erhält man 6,2 g (Ausbeute 46%) 15 15.2 g(50mMoI/g)Bis-(p-Chlorphenoxy)-ch]onnethan
Bis-(p-Chlorphenoxy)-methoxy-methan in Form einer und 6,8 g (9.4 ml) (67 mMol/g) Triäthyl: :;iin in 85 ml
farblosen Flüssigkeit, die bereits im Auffanggefäß wasserfreiem Äther gegeben. Aus dem Tropftrichter
auskristallisiert; Kp.: 162 bis 163 0.75 Torr. Schmelz- werden unter Rühren während 5 Minuten 7.6 gi7.9 mis
punkt:70. (100 mMol/g) 2-Methoxy-äthanol zugesetzt. Dieses . . .. ,, „ _, 20 Gemisch wird eine Nacht bei Raumtemperatur ae-Analyse
fur C14H12C I2O, (Molgew. 299): rühr(i das ausgefaJlte Triäthylamin-hydrochlond wird
Berechnet ... C 56.21, H 4.04. Cl 23,70%: abgefiltert und mit Äther gewaschen. Das Lösungsgefunden
.... C 56.52. H 4.05. CJ 23.64%: mittel wird im Wasserbad unter vermindertem Druck
C 56,21. H 3.88. Cl 23.58%. ' abgezogen, und der Rückstand wird rektifiziert.
25 Man erhält 12,7 g (Ausbeute 74%) Bis-(p-Chlor-
Beispiel 2 phenoxy)-/i-methoxy-äthoxy-methan als farblose Flüs-
D- , rn,i u vi . sigkeit, Kp. 166 bis'l 70 ,0,2 Torr, η I' = 1.5473
Bis-lp-C hlorphenoxy)-athoxy-methan fr l
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel!. (Aus- Analyse für C111H16CI2O4 (Molgew. 343):
beute 67%) Kp.: 156 bis 158 /0,45 Torr. Schmelz- 30 Berechnet ... C 55,00. H 4,34, Cl 19.10%;
punkt: 49 . gefunden .... C 55,92, H 4.51. Cl 19.57%:
. . .. ,, „ ,, " C 56.04, H 4,78. Cl 19.46%
Analyse fur C15H14Cl2O, (Molgew. 313):
Berechnet ... C 57,52, H 4,50. Cl 22.64%: B e i s ρ i e 1 7 gefunden.... C 57.54, H 4,41, Cl 22.73%: 35
C 57.58, H 4,31, Cl 22,60%. Bis-(p-Chlorphenoxy)-//-älhoxy-äthoxy-meli<an
Beispiel 3 Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 6 Aus-
BiMp-ChlorphenoxyJ-n-propyloxy-methan q beUtC 70V K^: IM blS I65/°·15 Torr· "f = 1^-
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1. Aus- *° Analyse für C17H18Cl2O4 (Molgew. 357):
beute 80%. Kp.: 163 bis 16570.4 Torr, n't = 1.5480. Berechnet ... C57.15. H 5,07, Cl 19.85%
Analyse für C16H16Cl2O., (Mo.gew. 327): gefunden.... C 57.21, H 5,, 1, Cj ,9.69%:
Berechnet ... C 58.73, H 4,93, Cl 21.67%: 45
gefunden .... C 58,93, H 4,62, Cl 21,38%: „,:„„:.,■(
C 58,97, H 4.70, Cl 21.32%. Beispiel 8
Bis-(p-ChIorphenoxy)-/*-n-buto.\y-älhoxy-methan Beispiel 4
50 Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 6. Aus-
Bis-(p-Chlorphcnoxy)-n-butyloxy-methan beuie 63%. Kp.: 174 bis 180/0,2 Torr, nf = 1.5242.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1. Aus- Analyse Tür C19H22CI2O4 (Molgew. 385):
beute 81%. Siedepunkt: 171 bis 17270.45 Torr. Berechnet ... C 59,23, H 5,75, Cl 18.40%;
ηT = 1,5427. 55 gefunden .... C 59,38. H 5,95, Cl 18,54% ;
Analyse für C17H18Cl2O, (Molgevv. 341): C59'21<
H6'21' Cl l8'53%·
Berechnet ... C 59,89. H 5,31, Cl 20,78%: R · ■ 1Q
gefunden .... C 59,64, H 5,36. Cl 20,41 %; P
C 59,98, H 5.32, Cl 20,43%. 60 Bis-(p-Chlorphenoxy)-/i-n-hexyloxy-älhoxy-methan
Beispiel 5 Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 6. Aus-D.
. _, ' beute 37%. Kp.: 191 bis 193/0,03 Torr, ni9 = 1.5122
Bis-lp-Chlorphcnoxyl-n-hexyloxy-methan
6j Analyse für C21H26Cl2O4 (Molgew. 413):
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1. Aus- Berechnet C61 02 H634%·
bc 6 ute 78%· Siedepunkt 180 bis 18870,4 Torr. gefunden .... C 61,78,' H 6/77%;
= 1.5320.
i~~^ L· 1 O/:
Bis-(p-Chlorphenoxy)-/>'-diincthylamino-äthoxvmclhan
In einen 250-ml-Dreihalskolbcn. der mit einem
Rührer, einem Tropflrichtcr und einem Kühler versehen
ist, wobei der Kühler mit einem Calciumehlondrohr
abgeschlossen ist. wird eine Lösung von 1 5.2 g (50 mMol g) Bis-lp-Chlorphenoxyl-chlormethan und
6.8 g (9,4 ml) (67 mMol/g) Triäthylamin in 85 ml wasserfrciem
Äther gegeben. Diese Lösung wird während 30 Minuten gerührt. Dann werden aus dem Tropfuiehter
während 15 Minuten 8.9 g (10OmMoKg) frisch
destilliertes /f-Dimethylaminoäthanol zugesetzt. Dieses
Gemisch wird während 72 Stunden bei Raum- >s temperatur gerührt, der Niederschlag abültricrt und
mit Äther ausgewaschen. Das Filtrat wird im Wasserbad unter vermindertem Druck eingeengt und der
Äther abgezogen. Der verbleibende ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck rektifiziert. *°
Auf diese Weise erhält man 3 g Bis-(p-Chlorphenoxy) -,; - dimethyl - amino - äthoxy - methan (Ausbeute
17%) in Form einer Flüssigkeit: Kp.: 180 bis 190
0.32 Torr, in' = 1.5482.
Analyse für C1-H14Cl2NO, (Molgcw. 356):
Berechnet ... C 57.31, 115.37. N 3.93. CI 19.90",,:
»efunden .... C 57.39. H 5.05. N 3.89, Cl 19.76»«:
C 57.39. H 5.19. N4.01. Cl 19.77".,.
30 Beispiel 11
Bis-tp-Chk-.rphcnoxyl-ii-diiitlnlamino-athoxN-methan
Die Herstelluni! erfolgt analog Beispiel 10. Ausbeute 37%. Kp.: "193 bis 200 /0.25 Torr.
Analyse TUr C19H23Cl2NO,, (Molgew. 384):
Berechnet ... C 59.38. H 6.03. N 3.(-4. Cl 18.45%;
-efunden.... C 59.37. H 6.04. N 3.64. CH 8.84",,:
C 59.28. H 6.1(1 N 3.63. CH 8.53"·...
Beispiel 12
Bis-ip-Chlorphenoxyhi-morpholino-üthoxy-mcthan
Bis-ip-Chlorphenoxyhi-morpholino-üthoxy-mcthan
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 10. Ausheute
39"·„. Kp.: 2Ϊ 6 bis 218 0.04 Torr. Fp.: 59 bis 60
(Hexan).
Analyse für C111H21Cl2NO4 (Molgew. 398):
Berechnet ... C 57.29. 115.31. N3.51. CH7.8O",,:
gefunden .... C 57.39. H 5.25. N 3.62, Cl 17.73%:
C 57.10. 115.43. N 3.61. Cl 17.84",,.
Beispiel 13
Bis-(p-Chlorphenoxy)-2-(,;-dimcth\laminoäthox\
t-ätliox\-methan
In einen 250-ml-Dreihalskolben. der mit einem
Rührer, einem Tropftrichtcr und einem Kühler versehen
ist. wobei der Kühler mit einem CaCl2-RoIn abgeschlossen
ist. wird eine Lösung von 15.2g (50 mMol g) Bis-lp-Chlorphcnoxyt-chlormethan und
6,8 g |67 mMol g) Triäthylamin in 85 ml wasserfreiem Äther gegeben. Diese Lösung wird während 30 Minuten
gerührt. Aus dem Tropftrichter werden unter Rühren während 10 Minuten 13.3 g (lOOmMolg)
,;-Dimcth\himino-äthoxy-2-äthanol zugesetzt. Dieses
Gemisch wird während 4 Tagen gerührt, dann wird der entstehende gummiartige Niederschlag abiillriert
und mit Äther ausgewaschen. Das HlIrHt wird unter vermindertem Druck im Wasserbad eingeengt und der
Äther abgezogen, danach wird der Rückstand rektifizier!.
Man erhält 3.8 g Bis-(p-Chlorphcnoxy)-2-(,;-dimclh\laminoäthoxy)-älhoxv-methan
(Ausbeute 19%| in Form einer gelben Flüssigkeit. Kp.: 197 bis I1W
0.01 5 Torr, n? -= 1.5440.
Analyse für C111IKxCLNOj iMolgew. 4(K)):
Berechnet ... C 57.00. 115.79. N 3.50. ΠΓ.ΤΓ',,:
gefunden C 57.15. 115.70. N 3.15. C117.7u%.
C 56.90. H 5.54. N 3.33. Cl 17.94",,.
Bis-\p-Chiorphenoxy)-2-(,.;-diathy1;iin!noäiho\\ 1-.i'hoxy-methan
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 13. Aus beute 29%. Kp.: 2Ή bis 214 0.06 Torr, ηΐ = 1.535!·
Analyse für C21H2-CLNO4 (Molgcw. 428):
Berechnet ... C 58.88. H 6.35. N 3.27. CIId.55".
gefunden C 58.50. H 6.14. N 3.15. CM 7.11",
C 58.69. 116,08. N 3.08. Cl 17.23",
Claims (1)
1. Bis - (ρ - chlorphenoxy) - carbinol und seine
Äther der allgemeinen Formel
CH- OZ
(D
in welcher Z ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
einen Alkyloxy-alkyl-Rest -(CH2Jn-ORx, in
dem η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 und R1
ein geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, einen Aminoäthyl-Rest
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