DE1543684A1 - Rechtsdrehende Propanolaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Rechtsdrehende Propanolaminderivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
zur Patentanmeldung der
Imperial Chemical Industries Limited, London, S.W.1.,
betreffend:
Recü&drehende Propanolamin-Derivabe 1 543684
und Verfahren zu deren Herstellung
Die Priorität der Anmeldung in Grossbritannien vom 16.6.1965
. . . . -u A9' <■ Λ966
ist m Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft neue Amine, insbesondere neue optisch
aktive Propanolamin-Derivate mit vorteilhaften biologischen Eigenschaften.
In der britischen Patentanmeldung 35 690/6J der Anmelderin
-sind bestimmte optisch aktive Propanolamin-Derivate beschrieben
und beansprucht. Es sind jedoch keine rechtsdrehenden Verbindungen
darin beschrieben.
Gemäss der Erfindung werden rechfedrehende Propanolamin-Derivate
der Formel:
ArO. UJd2. OiK)H, CH2. SSSBSL1
und deren Salze
en geschaffen, wobei Ar ein itfaphthylradikal, das ggf. ein/oder
mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy- oder Halogensubstituenten trägt, oder ein Phenylradikal, das einen oder mehrere Alkyl-,
Alkoxy-, Hydroxy-, Aryloxy-, Aryl- oder Aroylsubstituenten
trägt, darstellt, und wobei r'1 ein ggf. einen oder mehrere
Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxysubstituenten tragendes Alkyl-, Alkenyl -, Cycloalkyl- oder Aralkylradikal darstellt.
Im Sinne der Erfindung sind die rechtsdrehenden Propanolamine
diejenigen, bei denen der basische Anteil rechtsdrehend (+) in bezug auf Licht von etwa 5890 I. Die Salze nach der
Erfindung (d.h. die Salze von rechtsdrehenden Propanolaminen),
bei denen der acidische Anteil eine optisch aktive Säure ist, können unter Umständen linksdrehend sein. 4^
Als Beispiele für die von dem durch Ar dargestellten Radikal ^.
getragenen Subsbituenten kann man Chlor- und Bromatome, ^
Alkyl- und Alkoxyradikale mit höchstens 5 C-Atomen, wie z.B. <»
cn das Methyl-, Aethyl-, methoxy- oder Aethoxyradikal, Aryloxy- ο
und Arylradikale mit höchstens 10 C-Atomen, wie z.B. das Phenoxy- oder Phenylradikal, sowie Aroylradikale mit höchstens
BAD ORIGINAL
ΊΊ U-Atomeii., wie 2.£>.
Stellt E ein Alkylradikal dar, so kann dieses z.B. ein
Alkylradikal mit höchstens 10 C-Atomen, wie z.B. das n-Propyl-, Isopropyl, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder 1-Methyl-n-butylradikal,
sein. Stellt E ein substituiertes Alkylradikal dar, so kann dieses zweckmässig ein höchstens 10 C-Atome
enthaltendes Alkylradikal sein, das ein oder mehrere Hydroxy- oder Alkoxyradikale, z.B. Alkoxyradikale mit höchstens 5
C-Atomen, wie z.B. das Methoxyradikal, trägt. Stellt E ein
ggf. substituiertes Aralkylradikal dar, so kann dieses zweckmässig ein höchstens 12 C-Atome enthaltendes Aralkylradikal
sein, das ggf. mit z.B. einem oder mehreren Alkyl- oder Alkoxyradikalen, beispielsweise Alkyl- oder Alkoxyradikalen
mit höchstens 5 C-Atomen, substituiert ist. Als bestimmte Beispiele für E , wenn dieses ein substituiertes Alkylradikal
oder ein Aralkylradikal darstellt, kann man also das 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-,
i-Methyl-3-phenylpropyl- oder 1,1-Dimethyl-3-phenylpropylradikal
erwähnen. Stellt R ein Cycloalkylradikal
dar, so kann dieses zweckmässig ein solches mit höchstens 10 C-Atomen, wie z.B. das Cyclopentylradikal, sein.
Stellt R ein Alkenylradikal dar, so kann dieses z.B. ein solches mit höchstens 10 C-Atomen, wie z.B. das Allylradikal,
sein.
Als bestimmte Beispiele für die Verbindungen nach der Erfindung kann man folgende erwähnen: (+)-1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol,
(+)-1-(3,5-Diiaethylphenoxy)-3-(/'>
1-dimethyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol,
(+)-1-tert.-Butylamino-3-(4-methyl-1-naphthyloxy)-2-propanol,
(+)-1-Allylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol
und (+)-1-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthylamino)-3-(2-pheno3ς5Γphenoxy)-2-propanol
und deren Salze.
Als geeignete Salze nach der Erfindung kann man Säureadditions-
«° salze, z.B. von anorganischen Säuren stammende Salze, wie
«ο z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate und Sulfate,
4P^ sowie von organischen Salzen stammende Salze, wie z.B.
^ Oxalate, Lactate, Tartrate, 0,0-Di-p-toluoyltartrate, Acetate,
-* Salicylate und Citrate, erwähnen. β*
** Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein racemisches
Propanolamin-Derivat der Formel:
BADORJGiNAL
ArO.CH0.OHOH.OH0.HHR1
2 2 1543884
wobei Ar und R die o.a. Bedeutungen haben, mittels einer
optisch aktiven Säure aufgelöst wird und das Säureadditionssalz
der rechtsdrehenden Base isoliert wird, worauf unter Umständen aus diesem isolierten Säureadditionssalz die
rechtsdrehende Base auf herkömmliche Weise gewonnen wird.
Als Beispiele für die für den Auflösungsvorgang geeignete
optisch aktiven Säuren kann man (+)- oder (-)-O,O-Di-ptoluoylweinsäure,
(φ)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Campher-10-sulfosäure
und (+)- oder (-)-3-Bromcampher-8-sulfosäure erwähnen. Die Auflösung kann in einem Verdünnungsbzw. Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Aethanol, Aethylacetat,
Aether oder einer Mischung von zwei oder mehr dieser, erfolgen.
Die als Ausgangsstoff eingesetzten racemischen Propanolamin-Derivate
können gemäss dem britischen Patent 994 918 der
Anmelderin oder der britischen Patentanmeldung 46 740/62 der Anmelderin oder in ähnlicher Weise hergestellt werden.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung,
die die Formel:
ArO.CH2.CHOH.CH2.WHR2
aufweisen, und deren Salze, wobei Ar die o.a. Bedeutung hat
ρ
und R ein einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxy-
und R ein einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxy-
substituenten tragendes Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylradikal aber kein substituiertes oder nichtsubstituiertes
a-Arylalkylradikal darstellt, vorgeschlagen, das darin
«o besteht, dass das entsprechende optisch aktive Propanolamin-
^ Derivat der Formel:
Ξ ArO. CH2. CHOH. CH2. KR2R5
^ 2
-* oder ein Salz davon, wobei Ar und R die o.a. Bedeutungen
-τ
-*■ haben und "Br ein hydrierbares Radikal darstellt, hydriert
wird.
Als Beispiele für das Radikal R* kann man ein a-Arylalkylradikal
mit höchstens 10 C-Atunen, wie L.3. dar; E-on^vlr-'dikal,
BAD ORIGINAL
oder ein a,ocDiarylalkylradikal mit höchstens 19 C-Atomen,
wie z.B. das Benzhydrylradikal, oder das Benzyloxycarbonylradikal erwähnen. Die Hydrierung kann katalytisch, z.B. in
Gegenwart von einem Platin- oder Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator,
erfolgen. Das Verfahren lässt sich zweckmässig in einem Verdfinnungs- oder Lösungsmittel, bei normaler oder
erhOhter !Temperatur und unter atmosphärem oder erhöhtem Druck verwirklichen.
Die beim letztgenannten Verfahren als Ausgangsstoff verwendeten
optisch aktiven Propanolamin-Derivate können durch Auflösung der entsprechenden racemisehen Verbindungen in
der in der britischen Patentanmeldung 25 472/65 beschriebenen oder einer analogen Weise hergestellt werden. Natürlich
können die als Ausgangsstoff verwendeten optisch aktiven Propanolamin-Derivate in manchen Fällen rechtsdrehend und
in anderen Fällen linksdrehend sein.
Die rechtsdrehenden Propanolamin-Derivate nach der Erfindung eignen sich für die Behandlung von Herzschlagunregelmässigkeiten,
die durch Herzglykoside, wie z.B. Digitalisglykosid oder Ouabain, induziert werden.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische
Massen geschaffen, die mindestens ein rechtsdrehendes Propanolamin-Derivat der Formel:
ArO.OH2.CHOH.GH2.NHR^
wobei Ar und B die o.a. Bedeutungen haben, oder ein pharmazeutisch
einwandfreies Salz davon und ein pharmazeutisch einwandfreies Verdünnungsmittel bzw. Träger enthalten.
Als Hassen sind z.B. Tabletten, Kapseln, wässerige oder
•J ölige Lösungen, wässerige oder Ölige Suspensionen, Emulsionen,
*> injizierbare wässerige oder ölige Lösungen oder Suspensionen,
*» und dispergierbare Pulver geeignet.
^ Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Ausführungs-
-* beißpielen rein beispielsweise näher erläutert, wobei alle
Mengenangaben auf das Gewicht bezogen sind.
Es werden 2,7 Teile (-)-1-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-
BAD ORIGINAL
(1-naphthyloxy)-2-propanol in 48 Teilen Aethanol aufgelöst. Auch 0,6 Seile eines 5%-igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators
werden hinzugegeben. Unter einer Wasserstoffatmosphäre
wird die Mischung "bei Umgebungstemperatur unter einem Druck von 100 at 48 Stunden geschüttelt. Dann wird die
Mischung gefiltert, und das JiItrat wird in Vakuum zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther
(Sdp. 60-800C) umkristallisiert. Somit erhält man (+)-1-Isopropylamino-3-(i-iiaphthyl
oxy)-2-propanol, Smp. 72°C, ioQ-jp +12,9° (c, 0,456% in trockenem Aethanol). Diese Base
kann in bekannter Weise in das Hydrochlorid umgesetzt werden. Nach Umkristallisierung aus Isopropanol hat das Hydrochlorid
folgende Eigenschaften: Smp. 192°C,|V\|5 +23° (c, 0,695% in
trockenem Aethanol).
Das als Ausgangsstoff verwendete (-)~1-(iJ-Benzyl-lT-isopropylaiaino)-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol
[a]^ -30° (c, 1,961% in Methanol) kann wie bei Beispiel 1 der britsichen Patentanmeldung
25 472/65 hergestellt werden.
ils werden 11,93 Teile (+)-1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)~
2-propanol und 17,7 Teile (-)-0,0-Di-p-toluoylweinsäure in 140 Teilen Methanol bei 60°0 aufgelöst, worauf die Lösung
langsam auf Umgebungstemperatur gebracht wird. Dann wird die Mischung gefiltert. 1 Seil des festen Rückstands,
Smp. 1700C,[aQp -74° (c, 1,0% in Aethanol), wird mehrmals
aus 15 Teilen Methanol umkristallisiert, bis die optische
Drehung gleichbleibend wird. Somit erhält man (+)-1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol-hydrogen-(-0-0,0-di-p-toluoyltartrat-hydrat
Smp. 1700C, [ocj^1 -62,0° (c, 1,01%
in Aethanol).
«ö Es wird 1 Teil (•f)-1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-to
propanol-hydrogen-(-)-0,0-di-p-toluoyltartrat-hydrat mit J^ 20 Teilen o,5n~Natriumhydroxydlösung und 60 Teilen Aether
""* geschüttelt. Die Mischung wird getrennt, und die ätherische
~* Lösung wird mit 10 Teilen Wasser gewaschen und anschliessend
.^, an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete
°"* ätherische Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der feste
Rückstand wird aus Leichtbenzin (Sdp. 40-600C) umkristallisiert.
Somit erhält man (+)-1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy) 2-propanol, Smp, 73°C, [a\§1 +10,6° (c, 1,02% in Aethanol).
BAD ORIGINAL
In eine gerührte Lösimg von 1 Teil (+)-1-Isopropylamino-3-(i-naphthyloxy)-2-propanol
in 25 Teilen Aether wird eine ätherische Chlorwasserstofflösung allmählich bei 18-22°0
hineingegeben, bis der Chlorwasserstoff in geringem Ueberschuss vorhanden ist. Die Mischung wird gefiltert. Der
feste Rückstand wird aus einem Methanol-Aethylacetat-Gemisch
umkristallisiert. Somit erhält man (+)-1-Isopropylamino~3-(i-naphthyloxy)-2~propanol-hydrochlorid
Smp. 192°C,
α ρ1 +22,2° (c, 0,99% inAethanol).
Das als Ausgangsstoff verwendete (±)-1-Isopropylamino-3-(i-naphthyloxy)-2-propanol
(Smp.96°C) kann wie bei Beispiel 1 der britischen Patentschrift 994 918 der Anmelderin hergestellt
werden.
Es werden 3,41 Teile (±)-1-(3,5-dimethylphenoxy)-3-(i,1-dimethyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol
und 3,96 Teile (~)-0,0-Di-p-toluoylweinsäure in 50 Teilen Aethylacetat
aufgelöst. Die Lösung wird erwärmt, und der kochenden Lösung wird Oyclohexan tropfenweise zugegeben, bis die Mischung
trübe wird. Dann wird die Mischung langsam auf Umgebungstemperatur gebracht. Der nach Filtern erhaltene feste Rückstand
wird 5iaail aus einem Aethylacetat-Cyclohexan-Gemisch
umkristallisiert. Somit erhält man (+)-1-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(1,1-dimethyl-3-phenylpropylamino)-2-propanolhydrogen-(-0,0~di-p-toluoyltartrat
Smp. 168-1690C mit Zerfall, [α]ψ -68,8° (c, 0,94% in Methanol).
Von diesem Salz werden 0,65 Teile mit 20 Teilen einer kalten 0,5n-Natriumhydroxydlösung verrührt, und die Mischung wird
dann 3mal mit insgesamt 100 Teilen Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereint und 2mal mit insgesamt
50 Teilen Wasser gewaschen und anschliessend an wasserfreiem
o Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird £ zur Entfernung des Aethers eingedampft. Der Rückstand besteht
*■* aus der freien Base, die in das Hydrochlorid in herkömmlicher
>v Weise umgesetzt wird, das aus Aethylacetat umkristallisiert
^ wird. Somit erhält man (+)-i-(3,5-Dimethylphtnoxy)-3-(1»1-
-*■ dimethyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol-hydrochlorid Smp. 14-2-
0 \]^° *15,2°(c, 2,5596 in Methanol).
Das als Ausgangsstoff verwendete (±)-1-(3i5-Dimetnylpüenoxy)-3-(
1, i-dimethyl-3-phenylpropylamiiio)-2-propanol kann wie
BAD ORIGINAL
folgt hergestellt werden:
Eine Mischung aus 1,78 Teilen 1-(3,5-Dimethylpheno:siy)-2,3-epoxypropan und 1,63 Teilen 1, i-Dimethyl-3-phenylpropylamin wird auf 120°0 erhitzt. Nach 2 Stunden bei dieser Temperatur wird die Mischung abgekühlt und aus Petroläther (Sdp.60-80°C) !»kristallisiert. Somit erhalt man (±)-i-(3,5~Dimethylphenoxy)-3-(1,1-dimethyl-3~phenylpropylamino)-2-propanol S»p.89-9O°G (das entsprechende Hydrochlorid hat Smp.189~190°C nach Umkristallisierung aus Aethänol).
Eine Mischung aus 1,78 Teilen 1-(3,5-Dimethylpheno:siy)-2,3-epoxypropan und 1,63 Teilen 1, i-Dimethyl-3-phenylpropylamin wird auf 120°0 erhitzt. Nach 2 Stunden bei dieser Temperatur wird die Mischung abgekühlt und aus Petroläther (Sdp.60-80°C) !»kristallisiert. Somit erhalt man (±)-i-(3,5~Dimethylphenoxy)-3-(1,1-dimethyl-3~phenylpropylamino)-2-propanol S»p.89-9O°G (das entsprechende Hydrochlorid hat Smp.189~190°C nach Umkristallisierung aus Aethänol).
Eine Lösung von 2,87 Teilen (±)-1-tert.-Butylamino-3-(4-methyl-i-naphthyloacy)-2-propanol
in 40 Teilen Aether wird einer Lösung von 3,86 Teilen (-)~0,0«Di-p-toluoylweinsäure
in 40 Teilen Aether zugegeben. Die Mischung wird etwas erwärmt und von dem sich ergebenden Gel dekantiert. Sas Gel
wird mit, Aether trituriert, und die Mischung wird gefiltert.
Der feste Rückstand wird 1 Stunden mit 160 Teilen Aethänol unter Rückfluss erwärmt, worauf die Mischung gefiltert wird.
Das Eiltrat wird abgekühlt, 4 Stunden auf Umgebungstemperatur
gehalten und anschliessend gefiltert. Der feste Rückstand besteht aus (+)-1-tert.-Butylamino-3-(4-methyl-1-naphthyloxy)-2-propanol-hydrogen-(-)-0,0-di-p-toluoyltartrat
Smp.198-200°C, 0 "29° (c>
°»72% in Dimethylformamid).
Das als Ausgangsstoff verwendete (±)-1-tert.-Butylamino-3-(4-methyl-1-naphthyloxy)-2-propanol
kann wie folgt erzeugt werden:
Eine Mischung aus 2,5 Teilen 1~0hlor-3-(4 -methyl-1-naphthyloxy)-2-propanol
und 10 Teilen tert.-Butylamin wird 10 Stunden in einem verschlossenen Gefäss auf 100°C erwärmt. Das Gefäss
wird dann abgekühlt,und der Inhalt wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 25
Teilen 2n-Salzsäure angesäuert und mit 25 Teilen Aether gewaschen. Die wässerige Lösung wird mit 2n-Hatriumhydroxydlösung
basisch gemacht und mit Aethylacetat extrahiert. Der Aethylacetat-Extrakt wird an wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Somit erhält man (±)-1-tert.-Butylamino-3-(4-methyl-1-naphthyloxy)-2-propanol,
Smp.9O-92°O.
Es werden 8,41 Teile (±)-1-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol
und 14,55 Teile (-)-0,0-Di-p-toluoylweinsäure in
BAD ORIGINAL
128 Teilen Methanol bei Umgebungstemperatur aufgelöst. Dann werden 80 Teile Wasser hinzugegeben, und die Mischung wird
20 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten. Die Mischung wird gefiltert, and der feste Rückstand wird aus wässerigem
Methanol 10mal umkristallisiert. Das Produkt besteht aus (+)-1-Isopropylamino-3-(3-tolylo3qy)-2-propanol-hydrogen-(-)-0,0-di-p-toluoyltartrat,
Smp. 148-149°C, £aj^0 -63,1°
(c, 1,0% in !ethanol).
Von diesem Salz werden 0,3 Teile einer 2n-Natriumhydroxydlösung
(20 Teile) zugegeben. Die Mischung wird gerührt und dann 2mal mit insgesamt 32 Teilen Aether extrahiert. Die
zusammengebrachten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und an wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird eine
ätherische Chlorwasserstofflösung hinzugegeben, und die
Mischung wird gefiltert. Der feste Rückstand wird aus einem Methanol-Aethylacetat-Gemisch umkristallisiert. Somit erhält
man (+)-1-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlo3?id
Smp. 118-119°C, [α]ψ +28° (c, 1,0% in Aethanol).
Das Hydrochlorid wird in herkömmlicher Weise in die freie
Base umgesetzt, die dann aus Leichtbenzin (Sdp. 40-600C)
umkristallisiert wird. Diese freie Base hat Smp. 54-550Cj
0 +10,0° (c, 1,0% in Aethanol).
Das als Ausgangsstoff verwendete (±)-1-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol
(Smp.790C) kann wie bei Beispiel 10 der Patentschrift für die britische Patentanmeldung 46 740/62
hergestellt werden.
Eine Lösung aus 7 Teilen (±)-1-Allylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol
in 20 Teilen Methanol wird mit einer Lösung von ο 9,25 Teilen (+)-0,0-Di-p-toluoylweinsäure in 30 Teilen Methanol
oo vermengt. Dann werden 300 Teile Wasser hinzugegeben, und die
f^ Mischung wird 48 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten.
^ Die Mischung wird dann gefiltert, und der feste Rückstand σ>
wird aus einem Ilethanol-Aethylacetat-Gemisch und anschliessend
(^ aus Methanol umkristallisiert. Somit erhält man (+)-1-Allylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol-hydrogen-(+)-0,0-di-p-toluoyltartrat,
Smp. 169T5°C, ja ^0 +97° (c, 1,48% in
!!ethanol).
BAD ORIGINAL
Dieses Salz wird in herkömmlicher Weise in die Base umgesetzt,
die dann aus Leichtbenzin (Sdp. 100-1200C) umkristallisiert
wird. Die Base hat Smp. 62-63,5°O, oc ^0 +6,1° (c, 1,78% in
Methanol).
Das als Ausgangsstoff verwendete (±)-1-Allylamino-3-(inaphthyloicy)-2-propanol
kann in üblicher Weise aus dem entsprechenden Hydrochlorid (Smp.1480C) erzeugt werden, das
wie bei Beispiel 1 der britischen Patentschrift 994 918 der Anmelderin hergestellt werden kann.
Einer warmen Lösung von 1,65 Teilen (*)-1-C2-Hydro3qy-1,1-dimethyläthylamino)-3-(2-pheno3OTheno:^)-2-propaJiol
in 5 feilen Aethanol werden 0,75 Teile (-)-Weinsäure in 5 Teilen
Aethanol zugegeben. Die Lösung wird abgekühlt und anschliessend gefiltert. Der fest Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert.
Somit erhält man (+)-1-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthylamino)-3-(2-phenoxyphenoxy)-2-propanol-hydrogen-(-)-tar
brat, Smp. 146-148°G, α ψ +9,6° (c, 0,5% in Wasser).
Diese Salz wird in herkömmlicher Weise in die Base umgesetzt, die dann aus Cyclohexan umkristallisiert wird. Diese Base
hat Smp. 114°0, α ^0 +9,8° (c, 1,7% in Aethanol).
Das als Ausgangsstoff verwendete (±)-1-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthylamino)-3--C2-phenoxypheno3y)-2-propanol
kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung aus 4,4 Teilen 1,2-Epoxy-3-(2-phenoxyphenoxy)-propan
und 33 Teilen 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthylamin wird 3 Stunden auf 900C erhitzt. Die entstehende Mischung wird
mit 250 Teilen Wasser verrührt und dann mit Salzsäure bei 9O0C angesäuert. Die Mischung wird abgekühlt und gefiltert.
<° Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
to aus Aethanol umkristallisiert. Somit erhält man (±)-1-(2- ^ Hydroxy-1-dimethyläthylamino)-3-(2-phenoxyphenoxy)-2-propanol-
^ hydrochlorid, Smp. 206-207°C. Die entsprechende Base wird
-* in herkömmlicher Weise erzeugt und hat einen Smp. von 129-131°C
_* nach Umkristallisierung aus Aethanol.
Eine Mischung aus 10 Teilen (+)-1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol-hydrochlorid
und 80 Teilen Mannit
BAD ORIGINAL
wird durch ein 60er Maschengitter hindurchgeführt. Dann
wird so viel von einer 10%-igen wässerigen Gelatinlösung
hinzugegeben, dass ein dicker Brei entsteht. Der Brei wird durch ein 16er Maschengitter hindurchgeleitet, bei -600C
getrocknet und dann durch ein 20er Maschengitter hindurchgeführt. Dem entstehenden Granulat werden 6 Teile Alginsäure
und 2 Teile Magnesiumstearat zugegeben. Die Mischung wird in an sich bekannter Weise zu Tabletten gepresst, die jeweils
10 mg Wirkstoff enthalten. Somit erhält man Tabletten, die zu Heilzwecken geeignet sind.
Es wird 0,1 Teil (+)-1-Isopropylamino-3-(1~naphthyloxy)-2-propanol-hydrochlorid
in 100 Teilen destillierten Wassers aufgelöst. Die Lösung wird gefiltert, und das Filtrat wird
in geschlossenen Ampullen JO Minuten auf 1150C erhitzt.
Somit erhält man eine sterile wässerige Lösung, die sich als Injektionsflüssigkeit zu Heilzwecken eignet.
Es wird 0,1 Teil (+)-1-Isopropylamino-5-(1-naphthylODqsr)-2-propanol-hydrochlorid
in 100 Teilen destillierten Wassers aufgelöst. Die Lösung wird durch ein keimtötendes Filter
hindurchgeleitet und dann unter aseptischen Bedingungen in Ampullen eingegossen, die anschliessend versiegelt werden.
Somit erhält man eine sterile wässerige Lösung, die sich als Injektionsflüssigkeit zu Heilzwecken eignet.
B098A1 /1613
BAD ORIGINAL
Claims (20)
1. Eechtsdrehende Propanolamin-Derivate der Formel:
ArO.CH2.CHOH.CH2.KHR1 I O 4 J 6 ö A
und deren Salze, wobei Ar ein Naphthylradikal, das ggf. einen
oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy- oder Halogensubstituenten trägt, oder ein Phenylradikal., das einen oder mehrere
Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Aryloxy-, Aryl- oder Aroylsubstit-
/i uenten trägt, darstellt, und wobei E ein ggf. einen oder
mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxysubstituenten tragendes
Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl oder Aralkylradikal darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
das Eadikal Ar mindestens einen Substituenten trägt, der aus Chlor- und Bromatomen, Alkyl- und Alkoxyradikalen mit
höchstens 5 C-Atomen, Aryloxy- und Arylradikalen mit höchstens 10 C-Atomen und Aroylradikalen mit höchstens 11 C-Atomen
gewählt wird.
5· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das
Hadikal Ar mindestens einen Substituenten trägt, der aus den Methyl-, Aethyl-, Methoxy-, Aethoxy-, Phenoxy-, Phenyl-
und Benzoylradikalen gewählt wird.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis $, dadurch gekennzeichnet, dass E ein Alkylradikal mit höchstens 10
C-Atomen darstellt, das ggf. mit einem oder mehreren Hydroxylradikalen
oder Alkoxyradikalen mit höchstens 5 C-Atomen substituiert ist, oder dass E ein Aralkylradikal mit höchstens
C-Atomen darstellt, das ggf. mit einem oder mehreren Alkyl- oder Alkoxyradikalen mit höchstens 5 C-Atomen substituiert
ist, oder dass E ein Cycloalkyl·
höchstens 10 C-Atomen darstellt.
höchstens 10 C-Atomen darstellt.
ist, oder dass E ein Cycloalkyl- oder Alkenylradikal mit
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass E1 das n-Propyl-, Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-,
1-Meth;-l-n-butyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-, 1-Hethyl-3-phenylpropyl-,
1.,1-Dimethyl-3-pheni*lpropyl-, Cyclopentyl-
oder Allylradikal darstellt.
90984 1/1613
6. Die Verbindungen: (+)-1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol
und dessen Salze. BAD ORIGINAL
- 12 - 1 5A3684
7. Die Verbindungen: (+)-1-(3,5-Dimethylpheno2y)-3-(1,1-dimethyl-3~phenylpropylamino)-2-propanol,
(+)-1-tert.-Butylamino-3-(4-methyl~1-naphthyloxy)-2-propanol,
(+)-1-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol,
(+)-1-Allylamino-3-C'1-Jiapt»-'t;iQrlaxo)-2-propanol
und (+)-1-(2-Hydroxy-1,1-dimethyläthylamino)-3-(2-phenoxyphenoxy)-2-propanol
und deren Salze.
8. Salze nach einem der Ansprüche 1 Ms 7» dadurch gekennzeichnet, dass sie die von anorganischen oder organischen Säuren
stammenden Säureadditionssalze sind.
9· Salze nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie
Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Ο,Ο-Di-p-toluoyltartrate, Acetate, Salicylate
oder Citrate sind.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der
Ansprüche 1 bis 9> dadurch gekennzeichnet, dass ein racemisehes
Propanolamin-Derivat der Formel:
ArO. CH2. CHOH. CH2KHR1
wobei Ar und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
haben, mittels einer optisch aktiven Säure aufgelöst und das Säureadditionssalz der rechtsdrehenden Base isoliert
wird, worauf unter Umständen aus diesem isolierten Säureadditionssalz die rechtsdrehende Base auf herkömmliche
Weise gewonnen wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass als optisch aktive Säure (+)- oder (-)-0,0-Di-p-toluoylweinsäure,
(+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Campher-iO-sulfosäure,
oder (+)- oder (-)-3-Bromcampher-8-sulfosäure verwendet wird.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass es in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel erfolgt.
13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es in Methanol, Aethanol, Aethylacetat oder Aether oder in einer
Mischung aus zwei oder mehr dieser erfolgt.
909841/16 V3 bad original
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
bis 9) äie die Formel:
ArO.GH2♦CHOH.OH2♦HHR2
aufweisen, wobei Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und E ein einen oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder
Hydroxysubstituenten tragendes Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylradikal aber kein substituiertes oder nichtsubstituiertes
a-Arylalkylradikal darstellt,dadurch gekennzeichnet,
dass das entsprechende optisch aktive Propanolamin-Derivat der Formel:
ArO. GH2. CHOH. CH2. HlR2R5
ρ oder ein Salz davon, wobei Ar und R die o.a. Bedeutungen
haben und R^ ein hydrierbares Radikal darstellt, hydriert
wird.
15· Verfahren nach Anspruch 14-, dadurch gekennzeichnet, dass
"B? ein a-Arylalkylradikal mit höchstens 10 C-Atomen, ein α,α-Diarylaa^ylradikal mit höchstens 19 C-Atomen oder das
Benzyloxycarbonylradikal darstellt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass
IV das Benzyl- oder Benzhydrylradikal darstellt.
17· Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch
gekennzeichnet, dass die Hydrierung katalytisch, z.B. in Gegenwart von einem Platinkatalysator oder einem Palladiumauf-Holzkohle-Katalysator,
erfolgt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17 >
dadurch φ gekennzeichnet, dass es in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel,
wie z.B. Aethanol, erfolgt. co
_j
19. Pharmazeutische Massen, dadurch gekennzeichnet, dass sie
2^ aus mindestens einem rechtsdrehenden Propanolamin-Derivat
m der Formel:
• ArO.CH2.CHOH.CH2. HHR'
1
wobei Ar und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ^ haben, oder einem pharmazeutisch einwandfreien Salz davon
wobei Ar und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ^ haben, oder einem pharmazeutisch einwandfreien Salz davon
BAD ORlGiNAL
einem pharmazeutisch einwandfreien Verdünnungsmittel oder Träger besteht.
20. Massen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen
Lösungen, wässerigen oder öligen Suspensionen, Enulsionen,
injizierbaren wässerigen"oder öligen Lösungen oder Suspensionen,
oder dispergierbaren Pulvern sind.
PATiNTANWXLTE DR.-1NG KFINCKe EIPL-JNG.H. »OHR
UPu-ilii S.SIAEGER
909841/1613
BAD ORfGiNAL
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB25473/65A GB1136919A (en) | 1965-06-16 | 1965-06-16 | Amines |
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| DE1543684A1 true DE1543684A1 (de) | 1969-10-09 |
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| DE19661543684 Pending DE1543684A1 (de) | 1965-06-16 | 1966-02-04 | Rechtsdrehende Propanolaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
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| BE (1) | BE675967A (de) |
| CH (1) | CH499490A (de) |
| DE (1) | DE1543684A1 (de) |
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| FR (1) | FR5800M (de) |
| GB (1) | GB1136919A (de) |
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| SE (1) | SE353317B (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2453324A1 (de) * | 1973-11-09 | 1975-05-22 | Ici Ltd | Optisch aktive epoxidverbindungen |
| DE2503751A1 (de) * | 1974-02-08 | 1975-08-14 | Ciba Geigy Ag | Ein neues 1-phenoxy-3-isopropylamino- 2-propanol und verfahren zu dessen herstellung |
| EP0007605A1 (de) * | 1978-07-28 | 1980-02-06 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Umkehrung der Konfiguration in optisch aktiven Verbindungen und dazu benötigte neue optisch aktive Zwischenprodukte und deren Salze |
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| US4210653A (en) * | 1978-06-27 | 1980-07-01 | Merck & Co., Inc. | Pyridyloxypropanolamines |
| US5013761A (en) * | 1988-06-03 | 1991-05-07 | Eli Lilly And Company | Serotonin antagonists |
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- 1966-12-01 DK DK623566AA patent/DK116062B/da unknown
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|---|---|
| FR5800M (de) | 1968-02-19 |
| SE353317B (de) | 1973-01-29 |
| BE675967A (de) | 1966-08-02 |
| NL6601430A (de) | 1966-12-19 |
| CH499490A (de) | 1970-11-30 |
| JPS4842629B1 (de) | 1973-12-13 |
| GB1136919A (en) | 1968-12-18 |
| DK116062B (da) | 1969-12-08 |
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