<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Piperidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Piperidinen, die in Form der freien Base folgende allgemeine Formel (I) aufweisen :
EMI1.1
In dieser Formel bedeutet Y einen mehr als 1 Kohlenstoffatom enthaltenden niederen Alkylenrest, dessen Bindungen zu dem Ringstickstoff und zu dem Carbamylrest von verschiedenen Kohlenstoffatomen ausgehen, und -N=B einen Aminorest.
Der Rest -N=B kann gleich -NR1. l\ sein, wobei Rl und R2
Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Cycloalkyl-, niedere aromatische oder durch niedere aromatische Reste substituierte niedere Alkylreste sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten niederen einkernigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest bedeuten.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen wurden nach Üblichen pharmakologischen Auswertungsverfahren an Katzen erprobt und erwiesen sich als wirksam gegen Husten.
Eine Untergruppe der oben definierten Verbindungsklasse, nämlich diejenigen Substanzen, deren Carbamylstickstoffatom wenigstens durch einen niederen aromatischen Rest oder durch zwei niedere Alkylreste substituiert ist, besitzen analgetische Wirksamkeit, was durch übliche pharmakologische Auswertungsverfahren an Ratten ermittelt wurde.
Die vorstehend verwendete Bezeichnung "niederer Alkylrest" umfasst Alkylreste mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 2-Butyl, n-Amyl und n-Hexyl.
Der Ausdruck "niederer Alkenylrest" dient zur Bezeichnung von Alkenylresten mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen, z. B. 2-Propenyl (Allyl), 2-Butenyl, 3-Butenyl und 4-Hexenyl.
Der Ausdruck "niederer Cycloalkylrest" dient zur Bezeichnung von Cycloalkylresten mit 3 - 6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. von Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Äthylcyclopropyl und 4-Methylcyclohexyl.
Der Ausdruck"gesättigter niederer einkerniger stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest"dient zur Bezeichnung von gesättigten stickstoffhaltigen einkernigen heterocyclischen Resten mit 5 - 6 Ringatomen, z. B. der folgenden : 1-Piperidylj durch niedere Alkylreste substituiertes 1-Piperidyl, wie 2-Methyl-l-pi- peridyl, 3-Äthyl-l-piperidyl, 4-Methyl-l-piperidyl, 2, 6-Dimethyl-l-piperidyl ; 1-Pyrrolidyl ; durch niedere Alkylreste substituiertes 1-Pyrrolidyl, wie 2-Methyl-l-pyrrolidyl, 3-Äthyl-l-pyrrolidyl, 2,5-Di- methyl-1-pyrrolidyl ;
4-Morpholinylj 1-Piperazyl und alkyliertes 1-Piperazyl, wie 4-Methyl-l-piperazyl, 4-Äthyl-l-piperazyl, 2,4, 6-Trimethyl-l-piperazyl.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
aromatischen Ringen mit jeweils fünf oder sechs Ringatomen, die carbocyclisch oder heterocyclisch sein können, z. B. folgenden : Phenyl, Naphthyl, Diphenylyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furyl und Thiazolyl.
Wenn sowohl R als auch 1\ niedere aromatische Reste sind oder wenn einer der Reste R oder R ein niederer aromatischer Rest und der andere Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, dann sind bevorzugte Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I solche, bei welchen R oder R, einen monocarbocyclischen Arylrest mit sechs Kohlenstoffatomen, d. h. einen Arylrest der Benzolreihe bedeutet.
Zu derartigen Verbindungen, die hauptsächlich wegen ihrer technisch einfachen Zugänglichkeit bevorzugt sind, gehören solche, die als Rest R oder R einen unsubstituierten Phenylrest oder aber einen Phenylrest enthalten, der durch folgende Reste substituiert sein kann ; niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylmercapto, niederes Alkylsulfonyl, Halogen, niederes Alkylamino, Amino, niederes Acylamino u. dgl. Die substituierten Phenylreste enthalten vorzugsweise 1 - 3 Substituenten, die in jeder beliebigen der zur Verfügung stehenden Stellungen des Phenylringes stehen können und, wenn mehr als ein Substituent vorhanden ist, dann können die Substituenten untereinander gleich oder voneinander verschieden sein und in jeder beliebigen der verschiedenen Srellungskombinationen zueinander stehen.
Die niederen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-, Alkylamino-, Acylamino- und dergleichen Substituenten enthalten vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome, die in geraden oder verzweigten Ketten vorliegen können, und sind beispielsweise folgende Reste : Methyl, Äthyl, n-Hexyl, Methoxy, Isobutoxy, Äthylmer- capto, n-Amylmercapto, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, Äthylamino, n-Butylamino, Acetylamino und Propionylamino.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest", wie er als Teil des Ausdruckes "durch einen niederen aromatischen Rest substituierter niederer Alkylrest" verwendet wird, dient zur Bezeichnung von Alkylenresten mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, z. B. der Reste -CH2- und #CH(CH), sowie derjenigen, die als Beispiele für den Ausdruck "mehr als 1 Kohlenstoffatom enthaltender niederer Alkylenrest"weiter oben gegeben wurden.
Die niederen Alkylester von 1-(Carbamylalkyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäuren werden durch Umsetzung der entsprechenden niederen Alkylester der 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäure mit einem Carbamylalkylierungsmittel hergestellt. Zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen die Bindungen des mehr als 1 Kohlenstoffatom enthaltenden niederen Alkylenrestes Y von benachbarten Kohlenstoffatomen ausgehen, d. h. von Verbindungen mit einem oc, B-Alkylenrest, wird vorzugsweise ein Acryl-
EMI2.2
wesenheit oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie tert. -Butanol, durchgeführt.
Als Carbamylalkylierungsmittel kann man aber auch ein Carbamylalkylhalogenid der Formel X-Y-CONRR-verwenden, in der Y, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, bedeutet ; z. B. bildet sich der 1- (4-Carbamylbutyl) - -4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylester durch Umsetzung des 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureäthyl- esters mit 4-Carbamylbutylchlorid, -bromid oder -jodid, Wie oben wird die Umsetzung vorzugsweise durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen etwa 50 - 1500C durchgeführt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und 0"Wasserstoffatome bedeuten, kann man auch zunächst einen niederen Alkylester der 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäure mit einem Cyanoalkylhalogenid der Formel X-Y-CN, in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzen und dann den gebildeten niederen Alkylester der 1-(Cyanoalkyl)-4-phenylpiperidin- - 4-carbonsäure der allgemeinen Formel II :
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin Y einen wie oben näher definierten, mehr als 1 Kohlenstoffatom enthaltenden niederen Alkylenrest bedeutet, unter sauren Bedingungen zu der entsprechenden 1-Carbamylalkylverbindung verseifen.
Ein Beispiel für diese Arbeitsweise ist die Umsetzung des 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesters mit
EMI3.2
(5-Cyano-pentyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylester,- 4-carbonsäureäthylester hydrolysiert wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen niederen Alkylester von 1- (Carbamylalkyl) -4-phenylpiperidin- - 4-carbonsäuren können inForm ihrer freien Base oder ihrer Säureadditionssalze verwendet werden. In der Regel stellen letztere eine für die Verwendung geeignetere Form dar. Bei der praktischen Anwendung entspricht die Verwendung des Salzes vollkommen der Verwendung der Base. Aus diesem Grund umfasst der Ausdruck "niederer Alkylester einer 1- (Carbamylalkyl) -4-phenylpiperidin-4-carbonsäure" sowohl die freie Base als auch die Säureadditionssalze. Die zur Herstellung der letzteren verwendbaren Säuren sind vorzugsweise solche, die mit der freien Base pharmakologisch annehmbare Salze bilden, d. h.
Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmakologischen Dosen der Salze verhältnismässig unschädlich sind, so dass die der freien Base innewohnenden günstigen physiologischen Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen aufgehoben werden, die den Anionen zuzuschrieben sind. Die Hydrochloride haben sich als besonders geeignet erwiesen. Weitere pharmakologisch annehmbare Salze sind diejenigen von Mineralsäuren, wie Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure und Schwefelsäure, und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure und Chinasäure.
EMI3.3
EMI3.4
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> . <SEP> HC1 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> Cl"10, <SEP> 40%, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 22elm,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> Cl'10, <SEP> 49%, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 29%.
<tb>
Nach der gleichen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure oder Methansulfonsäure anstelle von Chlorwasserstoff erhalt man das 1- (2-Carbamyläthyl) -
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
Die Umsetzung des 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesters mit Acrylamid kann auch unter Verwendung von tert.-Butanol als Lösungsmittel durchgeführt werden : Eine Lösung von aus 26,9 g seines Hydrochlorids erhaltenem 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylester in 200 cm'Äther wird zu einer Lösung von 7,0 g Acrylamid in 200 cms tert. -Butanol gegeben. Die Lösung wird auf einem Dampfbad zunächst zur Entfernung des Äthers und dann noch weitere 3 Stunden erwärmt. Nach Zugabe von Entfär- bungskohle zu der heissen Reaktionslösung wird filtriert und das Filtrat abgekühlt. Der sich abscheidende Niederschlag wird abfiltriert und mehrere Male aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Man erhält 20 g
EMI4.2
EMI4.3
<tb>
<tb> (2-Carbamyläthyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesterAnalyse <SEP> : <SEP> C17H24N2O3
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 20%, <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 09%, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 95%,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 9. <SEP> 19%, <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 43%, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 90%.
<tb>
Die pharmakologische Auswertung des l- (2-Carbamyläthyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesterhydrochlorids in wässeriger Lösung hat bei intraperitonealer Verabreichung an anästhesierte Katzen, die einem mechanischen Reiz nach bekannten Methoden zur Erzeugung von Husten unterworfen wurden, ergeben, dass diese Verbindung als antitussives Mittel (Mittel gegen Husten) etwa ebenso wirksam ist wie Codein. Die Verbindung zeigt eine akute Toxizität (LD J bei Mäusen von 90 6, 0 mg/kg, wenn sie intravenös in wässeriger Lösung gegeben wird.
Weitere 1-Carbamyläthyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylester, die nach der oben für die Herstellung des 1-(2-Carbamyläthyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesters beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung der jeweiligen N-substituierten Acrylamide an Stelle von Acrylamid erhalten werden können, sind folgende: 1-[2-(N-tert. -Butylcarbamyl)-äthyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure-
EMI4.4
5 C (korr.) ; 1- [2- (N-n-Hexylcarbamyl)-äthyI] -4-phenylpiperi-(korr.).
Beispiel2 :1-[2-(N,N-Dimethylcarbamyl)-äthyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesterhydrochlorid.
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch die 26,9 g des Hydrochlorids entsprechende Menge des 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesters und N, N-Dimethylacrylamid und erwärmt 3 Stunden auf einem Dampfbad. Man erhält so das 1-[2-(N, N-Dimethylcarbamyl)-äthyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesterhydrochlorid vom F = 181, 8-183, 4 C (korr. ).
EMI4.5
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C19H28N2O3. <SEP> HC1
<tb> berechnet: <SEP> C1- <SEP> 9,61%, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 60%,
<tb> gefunden: <SEP> C1- <SEP> 9,62%, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 53%.
<tb>
Die pharmakologische Auswertung dieser Verbindung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode
<Desc/Clms Page number 5>
hat ergeben, dass sie als Mittel gegen Husten etwa viermal so wirksam ist wie Codein. Ausserdem erwies sie sich bei der subkutanen Verabreichung in wässeriger Lösung nach der Thermalstimulus-Methode von Bass und Vander Brook an Ratten als ein etwa siebenmal so wirksames Analgetikum als das Hydrochlorid des 4-Phenyl-l-methylpiperidin-4-carbonsäureäthylesters (Verbindung A).
Die Substanz besitzt eine akute Toxizität (LD50) bei Mäusen von 14,0 t 1, 2 mg/kg, wenn sie in wässeriger Lösung intravenös gegeben wird.
EMI5.1
vom F = 188, 4 - 190, OOC (korr.).
EMI5.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HO. <SEP> HC1 <SEP>
<tb> berechnet: <SEP> C1- <SEP> 9,61%, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 60%,
<tb> gefunden: <SEP> C1- <SEP> 9,60%, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 47%.
<tb>
Bei der pharmakologischen Auswertung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hat sich diese
EMI5.3
chlorid.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch ausgehend von 15 g 4-Phenylpiperidin- - 4-carbonsäureäthylesterhydrochlorid und 8, 2 g N-Phenylacrylamid erhält man 20 g 1-[2-(N-Phenyl- carbamyl) - äthyl] - 4 - phenylpiperidin - 4 - carbonsäureäthylesterhydrochlorid vom F = 204, 6-208, 40C (korr. ) nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol.
EMI5.4
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C23H28N2O3. <SEP> HC1
<tb> berechnet: <SEP> C1- <SEP> 8, <SEP> 51%, <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 72%,
<tb> gefunden: <SEP> C1- <SEP> 8,40%, <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 40%.
<tb>
Die pharmakologische Auswertung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hat ergeben, dass diese Verbindung ein etwa ebenso wirksames Mittel gegen Husten wie Codein darstellt. Bei intraperitonealer Verabreichung in wässeriger Lösung hat sie sich nach der Thermalstimulus-Methode nach Bass und Vander Brook an Ratten als etwa genauso wirksames Analgetikum wie Verbindung A erwiesen.
EMI5.5
drochlorid.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von 26,9 g 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesterhydrochlorid und 14,3 g N, N-Diäthylacrylamid erhält man 36,2 g
EMI5.6
[2- (=171,0-173,6 C(korr.).
EMI5.7
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C21H32N2O3 <SEP> . <SEP> HC1
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 93%, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 06%,
<tb> gefunden: <SEP> C1- <SEP> 8,92%, <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 98%.
<tb>
Bei der pharmakologischen Prüfung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hat sich diese Substanz als etwa viermal so wirksames Mittel gegen Husten wie Codein erwiesen. Die Prüfung einer subkutan verabreichten wässerigen Lösung dieser Substanz nach der Thermalstimulus-Methode von Bass und Vander Brook an Ratten hat gezeigt, dass die Substanz als Analgetikum etwa dreimal so wirksam wie Verbindung A ist. Sie zeigt bei Mäusen eine akute Toxizität (LD50) von 10,2 z 1, 1 mg/kg, wenn sie in wässeriger Lösung intravenös gegeben wird.
Beispiel6 :1-(2-Carbamylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesterhydrochlorid.
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 26,9 g 4-Phenylpiperidin-4-car- bonsäureäthylesterhydrochlorid und 8,5 g < x-Methylacrylamid und erhält 16,5 g 1- (2-Carbamylpropyl) - -4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesterhydrochlorid vom F = 201, 4-202, 60C (korr. ).
EMI5.8
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C18H26N2O3. <SEP> HC1
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 99%, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 90%,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> er <SEP> 9, <SEP> 96"/0, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 73%.
<tb>
Bei der Prüfung nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hat sich diese Verbindung gegen Husten etwa halb so wirksam wie Codein erwiesen.
<Desc/Clms Page number 6>
Beispiel7 :1-[2-(N-Methylcarbamyl)-äthyl]-4-phenylpiperidin4-carbonsäureäthylesterhydrochlorid.
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 25, 1 g 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäure- äthylesterhydrochlorid und 8 g N-Methylacrylamid, und erhält 15 g 1-[2-(N-Methylcarbamyl)-äthyl]- -4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesterhydrochlorid vom F = 153, 2-160, 0 C (korr.) nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol.
EMI6.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C18H26N2O3 <SEP> . <SEP> HC1
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C1- <SEP> 9,98%, <SEP> N <SEP> 7,895,
<tb> gefunden: <SEP> C1-10, <SEP> 01%, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 71%.
<tb>
Die pharmakologische Prüfung dieser Substanz auf ihre Wirkung gegen Husten nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hat ergeben, dass sie etwa ein-bis zweimal so wirksam ist wie Codein. Ihre akute Toxizität (LDso) an Mäusen beträgt 55 ¯ 5 mg/kg, wenn sie intravenös in wässeriger Lösung verabreicht wird.
Beispiel8 :1-[2-(N,N-Diisopropylcarbamyl)-äthyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesterhydrochlorid.
EMI6.2
in Beispiel l beschriebenen Arbeitsweise erhält man, ausgehend von 23, 5 g 4-Phenylpipe-ridin-4-carbonsäureäthylester (aus 27 g des Hydrochlorids) und 15, 6 g N, N-Diisopropylacrylamid, das 1-[2-(N,N-Diisopropylcarbamyl)-äthyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesterhydrochlorid vom F = 136, 8 - 140, 60C (korr.).
EMI6.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> BCg. <SEP> HC1 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> CI- <SEP> 8. <SEP> 340/0, <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 59%,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> er <SEP> 8. <SEP> 240/0, <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 54%.
<tb>
Bei der Prüfung dieser Substanz nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hat sich gezeigt, dass sie als Mittel gegen Husten etwa genauso wirksam ist wie Codein.
Das als Ausgangsstoff verwendete N, N-Diisopropylacrylamid wurde folgendermassen hergestellt : Eine Lösung von 30 g Diisopropylamin in 150 cm trockenem Benzol wurde tropfenweise unter Rtihren bei Zim- mertemperatur mit 27 g Acrylsäurechlorid in 75 cm3 Benzol versetzt. Die Zugabe nahm etwa 30 Minuten in Anspruch, wonach das Rühren noch weitere 90 Minuten fortgesetzt wurde, wobei man die Temperatur bei etwa 35 - 400C hielt. Nach Versetzen des Reaktionsgemisches mit 100 cm* piger wässeriger Natronlauge wurde gut geschüttelt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Durch Destillation des
EMI6.4
= 107Beispiel9 :1-(2-Carbamyläthyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäuremethylesterhydrochlorid.
12,9 g 1-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäuremethylester werden gelöst in 200 cm* absolutem Äthanol unter Verwendung von 1 g 10% tiger Palladiumkohle als Katalysator katalytisch reduziert. Die Reduktion erfolgt bei einem Wasserstoffdruck von etwa 3,5 Atmosphären (50 lbs) und einer Temperatur von etwa 50 C. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat, zur Entfernung des Lösungsmittels, im Vakuum eingedampft. Man erhält so den4-Phenylpiperidin- - 4-carbonsäuremethylester, der in Äther aufgenommen und mit 3, 5 g Acrylamid versetzt wird.
Die erhaltene Lösung wird auf dem Dampfbad zunächst zur Entfernung des Äthers und dann eine weitere Stunde erwärmt, wonach sich das Reaktionsgemisch verfestigt. Die feste Substanz wird in heissem Isopropylalkohol, der etwas Methanol enthält, aufgenommen. Nach Filtrieren der heissen Lösung und Abkühlen erhält man 10, 5 g 1-(2-Carbamyläthyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäuremethylesterhydrochlorid vom F = 210,2 bis 210, 60C (korr. ; Zers.).
EMI6.5
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HOg. <SEP> HC1 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> Cl-10, <SEP> 95%, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 570/o,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 77%, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 93%.
<tb>
Beispiel10 :1-(2-carbamyläthyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure-isopropylesterhydrochlorid.
Zunächst wird der 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureisopropylester auf folgendem Wege bereitet : Eine Lösung von 9,8 g 1-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure in 300 cm3 warmem Pyridin wird in einem Eisbad gekühlt und mit 11, 8 g Benzolsulfonylchlorid versetzt. Zu der kalten Lösung gibt man 6 g Isopropylalkohol und lässt dann 1 Stunde in einem Eisbad stehen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 2 1 Eiswasser versetzt und das abgeschiedene Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Die feste Substanz wird mit n-Pentan versetzt, das erhaltene Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhält 8,2 g l-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureisopro- pylester vom F = 74-760C..
<Desc/Clms Page number 7>
Ein Gemisch aus 16,5 g 1-Benzyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureisopropylester, 200 cm* absolu- tem Äthanol und 1 g lomiger Palladiumkohle wird in etwa 20 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von
3, 5 Atmosphären und einer Temperatur von etwa 500C hydriert. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird das Filtrat mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol sauer gemacht. Das Lösungsmittel i wird im Vakuum abgedampft und das hinterbleibende schmierige Material in Essigsäureäthylester aufge- nommen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der RUckstand mit Äther bedeckt.
Hiezu gibt man 20 ems einer l Öligen wässerigen Natronlauge und schüttelt das Gemisch gründlich durch.
Die den 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureisopropylester enthaltende Ätherschicht wird abgetrennt und mit
3,5 g Acrylamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst zur Entfernung des Äthers und dann etwa drei weitere Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Anschliessend nimmt man in Isopropylalkohol auf und versetzt die erhaltene Lösung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol. Der gebil- dete Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 7,6 g 1- (2-Carb- amyläthyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureisopropylesterhydrochlorid vom F = 196, 0-197, 6 C (korr.).
EMI7.1
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H26N. <SEP> HC1 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 990/o, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 6r1'/o,
<tb> gefunden: <SEP> C1- <SEP> 9,98%, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 84%.
<tb>
Die pharmakologische Prüfung dieser Substanz nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hat gezeigt, dass sie als Mittel gegen Husten etwa ebenso wirksam ist wie Codein. Ihre akute Toxizität (LD. i bei Ratten beträgt 51 5 mg/kg, wenn sie in wässeriger Lösung intravenös gegeben wird.
Beispiel11 :1-(3-Carbamylpropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesterhydrochlorid.
Zu einer Lösung von 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylester in einer Menge, die 26,9 g seines Hydrochlorids entspricht, in 200 cm3 absolutem Äthanol werden 10 cms Pyridin und 10, 3 g 3-Cyanopropylchlorid (y-Chlorbutyronitril) gegeben. Die gebildete Lösung wird auf einem Dampfbad 12 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt ; das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol aufgenommen. Die saure Isopropylalkohollösung wird mit Äther versetzt, worauf sich eine feste Substanz abscheidet. Man erhält so 10, 1 g 1- (3-Cyanopropyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesterhydrochlorid vom F = 183-186 C.
EMI7.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HOj,. <SEP> HC1 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> er <SEP> 10, <SEP> 520/0, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 66%. <SEP>
<tb>
EMI7.3
EMI7.4
<tb>
<tb>
1Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HN2. <SEP> HC1 <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C1- <SEP> 9,99%, <SEP> N <SEP> 7,90%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> Cl'9, <SEP> 86'%, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 82%.
<tb>
EMI7.5
<Desc/Clms Page number 8>
bis50 C erwärmt und unter Wasserstoffdruck gegeben, bis die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand kommt.
Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat mit Chlorwasserstoff versetzt. Der gebildete schmierige Niederschlag wird mit Äther bedeckt und das Gemisch wird gründlich mit Natronlauge geschüttelt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese den 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäure-n-butylester enthaltende Lösung wird mit 4, 2 g Acrylamid versetzt.
Der Äther wird im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende Gemisch etwa 3 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Anschliessend wird in heissem Propylalkohol gelöst, eine Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol zugegeben und der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 8 g 1-(2-Carbamyläthyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure-butylesterhydrochlorid vom F = 193, 2-194, 8 C (korr.).
EMI8.1
<tb>
<tb>
Analysen <SEP> CHN. <SEP> HCl <SEP>
<tb> berechnet: <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 61%, <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 86%, <SEP> H <SEP> 7. <SEP> 64%,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> Cl- <SEP> 9, <SEP> 470/0. <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 88%. <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 89%.
<tb>
EMI8.2
13s l- [2- (N-Methyl-N-phenylcarbamyl)-älhyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthyl-esterhydrochlorid.
Zunächst wird N-Methyl-N-phenylacrylamid auf folgendem Wege bereitet : Eine Lösung von 35 g N-Methylanilin in 100 cm3 Benzol wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 29, 6 g Acrylsäurechlorid in 200 cms Benzol gegeben, wobei die Temperatur während der Zugabe bei 0-5 C gehalten wird. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und filtriert die ausgeschiedene feste Substanz ab. Das Filtrat wird nacheinander mit kalter, verdünnter, wässeriger Salzsäure, kalter, verdünnter Natronlauge und erneut mit Wasser gewaschen. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Die zurückbleibende kristalline Substanz wird mit n-Pentan gewaschen und man erhält 24 g N-Methyl-N-phenylacrylamid vom F = 73-77 C.
Eine Lösung von 5, 95 g N-Methyl-N-phenylacrylamid in 50 ems Äther wird mit einer ätherischen Lösung einer 10 g des Hydrochlorids entsprechenden Menge des 4-PhenylDiperidin-4-carbonsäureäthyl- esters vermischt. Das Gemisch wird zunächst zur Entfernung des Äthers und dann etwa 10 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Anschliessend nimmt man das Reaktionsgemisch in Äther auf und gibt eine geringe Menge n-Pentan zu, worauf sich 9,9 g des 1-[2-(N-methyl-n-phenylcarbamyl)-äthyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesters vom F = 86-88 C abscheiden.
5 g des so erhaltenen Esters werden in Isopropylalkohol gelöst und mit einer äquivalenten Menge Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol versetzt ; Wenn selbst nach Zugabe von Äther keine Kristallisation eintritt, wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und die zurückbleibende Substanz mit trockenem Äther versetzt und etwa 2 Wochen stehengelassen. Danach ist die Substanz auskristallisiert und wird
EMI8.3
EMI8.4
<tb>
<tb> NiedeAnalyse <SEP> : <SEP> C24H30N2O3 <SEP> . <SEP> HC1
<tb> berechnet <SEP> C1- <SEP> 8,24%, <SEP> N <SEP> 6,50%.
<tb> gefundene <SEP> Cl'8. <SEP> 09%, <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 42%.
<tb>
Bei der pharmakologischen Prüfung dieser Substanz nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hat sich gezeigt, dass sie als Mittel gegen Husten etwa doppelt so wirksam ist wie Codein. Ausserdem wurde gefunden, dass sie als Analgetikum etwa siebenmal so wirksam ist wie die Verbindung A, wenn sie in wässeriger Lösung subkutan verabreicht nach der Thermalstimulus-Methode von Bass und Vander Brook an Ratten geprüft wird.
Weitere Vertreter der Klasse der niederen Alkylester von 1-Carbamylalkyl-4-phenylpiperidin-4-car- bonsaure, die nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen unter Verwendung der entsprechenden 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureester und Carbamylalkylierungsmittel erhalten werden können, werden in den folgenden Beispielen 14 - 37 beschrieben. Die dort genannten Verbindungen können sowohl in Form ihrer
EMI8.5
Beispiel14 :1-(2-Carbamyläthyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure-n-hexylesterhydrochlorid third nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 4-Phenylpiperidin-4-car- bonsäure-n-hexylester und Acrylamid hergestellt.
Beispiel15 :1-[2-(N-N-Butylcarbamyl)-äthyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesterhydro- : hlorid wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 4-Phenylpiperidin- -4-carbonsäureäthylester und N-n-Butylacrylamid hergestellt.
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
EMI9.2
<Desc/Clms Page number 10>
16 : Beispiel35:1-[2-(N-4-Äthylsulfonhylphenylcarbamyl)-äthyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure- äthylesterhydrochlorid wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylester und N-(4-Äthylsulfonylphenyl)-acrylamid hergestellt.
Beispiel36 :1-[2-(N-4-Athylsulfonhylphenylcarbamyl)-äthyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesterhydrochlorid wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylester und N- (4 - Aminophenyl) -piperidin-4-carbonsäureäthylester
EMI10.1
nach der in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise erhalten.
Der 1-(4-Cyanobutyl)-4-phenylpiperidin- - 4-carbonsäureäthylester wird nach der in diesem Beispiel für die Herstellung der entsprechenden Cyanopropylverbindung beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von einer 54 g seines Hydrochlorids ent- sprechenden Menge des 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesters und 29,2 g 4-Cyanobutylchlorid (6-Chlorvaleronitril) hergestellt.
EMI10.2
das nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol unscharf schmilzt (Erweichen bei 107, 2 C).
EMI10.3
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C19H26N2O2 <SEP> . <SEP> HC1
<tb> berechnet: <SEP> C1- <SEP> 10,10%, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 98je,
<tb> gefunden: <SEP> C1- <SEP> 9,95%, <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 92je.
<tb>
Das so erhaltene Hydrochlorid wird in üblicher Weise nach der in Beispiel 11 beschriebenen Methode in die freie Base übergeführt und bei der oben beschriebenen Arbeitsweise eingesetzt.
EMI10.4
chlorid wird durch Umsetzung von 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylester mit 6- (N-Methylcarbamyl)- - hexylchlorid erhalten. Hiebei kann man nach der in Beispiel 11 für die Herstellung der entsprechenden Cyanopropylverbindung aus 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylester und 3-Cyanopropylchlorid beschriebenen Arbeitsweise arbeiten. Wenn die Umsetzung in Abwesenheit von Pyridin durchgeführt wird, erhält man direkt das Hydrochlorid.
In entsprechender Weise kann man nach der vorstehend beschriebenen Methode in Abwesenheit von Pyridin und unter Verwendung von 4-Carbamylbutylbromid oder 3-(N-Methyl-N-phenylcarbamyl)-propyljodid an Stelle von 6-(N-Methylcarbamyl)-hexylchlorid, das 1-(4-Carbamylbutyl)-4-phenylpiperidin- - 4-carbonsäureäthylesterhydrobromid bzw. das 1-[3-(N-Methyl-N-phenyl)-propyl]-4-phenylpiperidin- -4-carbonsäureäthylesterhydrojodid erhalten.
EMI10.5
hergestellt, indem man, teilweise der in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise folgend, 4-Phenylpipe- ridin-4-carbonsäureäthylester und Acrylnitril verwendet.
Den 1-(2-Cyanoäthyl)-4-phenylpiperidin- - 4-carbonsäureäthylester kann man folgendermassen herstellen : Eine ätherische Lösung einer 26,9 g des Hydrochlorids entsprechenden Menge des 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesters und 5,3 g Acrylnitril wird 4 1/2 Stunden auf einem Dampfbad zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Der Äther wird im Vakuum abdestilliert und man erhält 26 g des 1-(2-Cyanoäthyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylesters als Öl. Eine Probe von 5 g dieses Öls wird in 30 cm3 Isopropylalkohol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Äther gewaschen und getrocknet.
Man erhält so 4,7 g 1-(2-Cyanoäthyl)-4-phe- nylpiperidin-4-carbonsäureäthylesterhydrochIorid vom F = 200-202, 5 C (korr. ).
EMI10.6
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C17H22N2O2 <SEP> . <SEP> HC1
<tb> berechnet: <SEP> C1 <SEP> 10,99%, <SEP> N <SEP> 8. <SEP> 68%,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> Cl'10, <SEP> 93'%, <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 760/0.
<tb>
Das so erhaltene Hydrochlorid wird nach der in Beispiel 11 beschriebenen üblichen Arbeitsweise in die freie Base übergeführt und bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren eingesetzt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen niederen Alkylester von 1-Carbamylalkyl- - 4-phenylpiperidin-4-carbonsäure können in üblicher Weise zu Mitteln gegen Husten und Analgetika verarbeitet werden. So kann man sie beispielsweise in flüssige Zubereitungen, z. B. wässerige oder wässerig äthanolische oder in feste Form, z. B. Tabletten oder Pulver, bringen. Zur Tablettenherstellung kann man übliche Träger verwenden. Die Pulver können in Kapselform gebracht werden. Derartige Zuberei-
EMI10.7
<Desc/Clms Page number 11>
kung intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.
Für die Verwendung als Mittel gegen Husten unter oraler Verabreichung kann man Sirupe oder Säfte herstellen, indem man die Verbindungen mit üblichen flussigen Verdünnungsmitteln oder Trägern kombiniert und gegebenenfalls Süssstoffe und Aromastoffe zugibt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Piperidinen der allgemeinen Formel :
EMI11.1
EMI11.2