AT286967B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2-Aralkoxybenzamiden und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2-Aralkoxybenzamiden und ihren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten
2-Aralkoxybenzamiden und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2-Aralkoxybenzamide der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
A einen Mono-oder Di (Ci-C alkylaminorest, einen cyclische Rest der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin p und q 1 oder 2 sein können und Q einen Methylenrest, einen Mono (Ci-CJ alkylaminorest oder ein Schwefel-, Sauerstoff oder Stickstoffatom bedeutet, insbesondere Pyrro- lidino, Piperidino, Imidazolidino, Piperazino, Methylpiperazino, Morpholino oder Thiazolidino, oder eine heterocyclische Gruppe der Formel
EMI1.3
worin m 1 oder 2 ist und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen steht ;
W, Y und Z je Wasserstoff, Halogen, eine Amino- oder Alkylaminogruppe, worin die Alkylgruppe
1 bis 5 C-Atome enthält, X Wasserstoff oder Halogen und
<Desc/Clms Page number 2>
n und k, unabhängig voneinander, je die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie von deren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man das Chlorid oder einen Alkylester einer substituierten 2-Aralkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel
EMI2.1
i worin
W, X, Y, Z und k dasselbe wie oben bedeuten, mit einem Diamin der allgemeinen Formel H- (CH -A worin
A und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen basischen Amide in ihre Salze überführt.
EMI2.2
säure, Oxalsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure) ergeben Salze mit den gewonnenen Benzamiden.
Die quaternären Ammoniumsalze werden dadurch gewonnen, dass man auf die Benzamide ein Alkylierungsmittel (Methylbromid, Äthyljodid, p-toluolmethylsulfonat) einwirken lässt.
Die substituierten 2-Aralkoxybenzamide wurden zur Bestimmung ihrer therapeutischen Wirksamkeit untersucht.
Die letale Dosis 50, bei Maus und Ratte ermittelt, erwies sich als verwendbar füreine therapeutische Benutzung und wird für mehrere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen in den folgenden Tabellen zum Ausdruck gebracht :
EMI2.3
<tb>
<tb> verbindung <SEP> : <SEP> DLS) <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> (als <SEP> Base)
<tb> i. <SEP> v. <SEP> : <SEP>
<tb> Maus <SEP> : <SEP> Ratte <SEP> : <SEP>
<tb> N- <SEP> (ss-Diäthylaminoäthyl0-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid <SEP> 6,4
<tb> N- <SEP> (ss-Diäthylaminoäthyl)-2-benzyloxy-3, <SEP> 5-dichlorbenzamid <SEP> 15 <SEP> 14, <SEP> 5 <SEP>
<tb> N- <SEP> (6-Morpholmoathyl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid <SEP> 37
<tb> N- <SEP> [1'-Äthylpyrrolidyl-(2')-methyl] <SEP> -2-benzyloxy-3,5-dichlorbenzamid <SEP> 12 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> :
<SEP> DLS) <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> (als <SEP> Base)
<tb> Maus <SEP> : <SEP>
<tb> i. <SEP> p. <SEP> s. <SEP> c. <SEP> peros <SEP>
<tb> N- <SEP> (8-Diäthylaminoäthyl)-2-benzyloxy-4 <SEP> -amino <SEP> -5 <SEP> -chlorbenzamid <SEP> 41. <SEP> 9 <SEP> 50 <SEP> 220
<tb> N- <SEP> (ss-Diäthylaminoäthyl)-2-benzyloxy-3, <SEP> 5-dichlorbenzamid <SEP> 96 <SEP> 186 <SEP> 640
<tb> N- <SEP> (8-Morpholinoäthyl)-2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenzamid <SEP> > <SEP> 150 <SEP> > <SEP> 150 <SEP> 1, <SEP> 5
<tb> N- <SEP> [1'-Âthylpyrrolidyl- <SEP> (2')-me- <SEP>
<tb> thylJ <SEP> -2-benzyloxy-3. <SEP> 5-dichlorbenzamid <SEP> 108 <SEP> 376 <SEP> 576
<tb>
Die lockalanästhetischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Benzamide ergaben sich aus verschiedenen anschliessend beschriebenen Versuchsreihen.
1. Die lokale oberflächenanästhesie wurde nach der Methode von Regnier bestimmt, die mit dem Wegfall der oculopalpebralen Reflexe bei der Hornhaut von Kaninchen arbeitet.
Bei einer Reihe von 10 Kaninchen misst man die Anästhesietiefe der Hornhaut, die nach Einbringen von 2 Tropfen der wässerigen Lösung des zu prüfenden Produktes in das Auge erzielt wird, die dann mit derjenigen verglichen wird, welche durch zwei wässerige Lösungen des Cocainchlorhydrats bei verschiedenenKonzentrationen bewirkt wird. Das Experiment wird im Versuch mit steigender Konzentration bei einer Woche Zwischenraum durchgeführt.
Die mittlere stündliche Anzahl der Rosshaaranschläge auf die Hornhaut, welche keine Reaktion bewirken, sind ein Mass für die Intensität der Anästhesie. Eine gleichmässige Anzahl von 1300 entspricht einer vollkommenen Anästhesie während der Dauer von 60 min. Eine Anzahl von 13 entspricht dem völligen Fehlen eines Anästhesieeffektes.
EMI3.2
<tb>
<tb>
Stoffe <SEP> : <SEP> Konzentra-Mittlere <SEP> stündliche <SEP>
<tb> tion, <SEP> in <SEP> % <SEP> : <SEP> Anzahl <SEP> von <SEP> Rosshaar <SEP> anschlägen <SEP> : <SEP>
<tb> Cocain <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 676
<tb> N- <SEP> (ss-Diäthylaminoäthyl)-
<tb> - <SEP> 2-benzyloxy-3, <SEP> 5-di- <SEP>
<tb> chlorbenzamid <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 493
<tb> Cocain <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 245
<tb> Cocain <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 588
<tb> N <SEP> - <SEP> [1'-Äthylpyrrolidyl- <SEP>
<tb> - <SEP> (2')-methyl] <SEP> -2-ben- <SEP>
<tb> zyloxy-3, <SEP> 5-dichlor- <SEP>
<tb> benzamid <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1017
<tb> Cocain <SEP> 1 <SEP> 986
<tb>
Nach diesen Resultaten kann man die lokale Anästhesiewirkung der beiden Verbindungen im Vergleich mit Cocain beurteilen.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
<tb>
Stoffe <SEP> : <SEP> Konzentration <SEP> Konzentration <SEP> Aktivitäts- <SEP>
<tb> in <SEP> %: <SEP> d. <SEP> Cocains <SEP> mit <SEP> index <SEP> : <SEP>
<tb> gleicher <SEP> An-
<tb> ästhesiekraft <SEP> : <SEP>
<tb> a) <SEP> b) <SEP> c) <SEP> d)
<tb> N- <SEP> - <SEP> (8 <SEP> -Diäthylaminoäthyl) <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> 2-benzyloxy-3, <SEP> 5-di- <SEP>
<tb> chlorbenzamid <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 20
<tb> N-[1'-Äthylpyrrolidyl-
<tb> - <SEP> (2')-methyl]-2-benzyloxy-3, <SEP> 5-dichlor- <SEP>
<tb> benzamid <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP>
<tb>
2. Die tronculäre Anästhesie wurde durch intramuskuläre Injektion des zu untersuchenden Produktes in die Hüftgegend bei der Ratte bewirkt. Das Kriterium der Anästhesie ist das Nichtzurückziehen der hinteren Pfote nach Kneifen der Zehen mit einer Klemme ohne Zähne.
Man behandelt 3Reihen von je 10Rattenmännchen mit wachsenden Konzentrationen des zu prüfenden Anästhetikums. Man misst in jeder Reihe den Prozentsatz an Tieren, welche nicht auf das Kneifen der Pfote reagieren, was ermöglicht, die wirksame Anästhetikumdosis 50 zu bestimmen. Die Versuche wurden mit 2 erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen durchgeführt, die im Vergleich mit ss-Di- äthylamino-2,6-dimethylacetanilid gesetzt wurden.
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb>
<tb>
Stoffe <SEP> : <SEP> Konzentrationen <SEP> % <SEP> Anästhesie <SEP> : <SEP> D. <SEP> E. <SEP> 50
<tb> in <SEP> mg/ml <SEP> : <SEP> in <SEP> mg/ml <SEP> Base <SEP> : <SEP>
<tb> Experiment <SEP> Nr. <SEP> 1 <SEP> : <SEP>
<tb> N- <SEP> (ss-Diäthylaminoäthyl)- <SEP> 1 <SEP> 67 <SEP> 0, <SEP> 68 <SEP>
<tb> -2-benzyloxy-3,5-dichlor- <SEP> 0,5 <SEP> 37
<tb> benzamid <SEP> 0,25 <SEP> 7
<tb> ss-Diäthylamino-2,6-di- <SEP> 8 <SEP> 73
<tb> methylacetanilid <SEP> 4 <SEP> 60 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 33
<tb> Experiment <SEP> Nr. <SEP> 2 <SEP> :
<SEP>
<tb> N- <SEP> (ss-Diäthylaminoäthyl)- <SEP> 1,2 <SEP> 56
<tb> -2-benzyloxy-3,5-dichlor- <SEP> 0,6 <SEP> 33 <SEP> 1
<tb> benzamid <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 13 <SEP>
<tb> ss-Diäthylamino-2,6-di- <SEP> 8 <SEP> 66
<tb> methylacetanilid <SEP> 4 <SEP> 60 <SEP> 3, <SEP> 15 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 36 <SEP>
<tb> Experiment <SEP> Nr. <SEP> 1 <SEP> : <SEP>
<tb> N-[1'-Äthylpyrrolidyl- <SEP> 3 <SEP> 60
<tb> - <SEP> (2')-methyD-2-benzyl-1, <SEP> 5 <SEP> 43 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP>
<tb> oxy-3, <SEP> 5-dichlorbenzamid <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 33
<tb> ss-Diäthylamino-2,6-di- <SEP> 8 <SEP> 80
<tb> methylacetanilid <SEP> 4 <SEP> 57 <SEP> 3
<tb> 2 <SEP> 40
<tb> Experiment <SEP> Nr. <SEP> 2 <SEP> :
<SEP>
<tb> N-[1'-Äthylpyrrolidyl- <SEP> 2 <SEP> 50
<tb> - <SEP> (21) <SEP> -methyIJ <SEP> -2-benzyl- <SEP> 1 <SEP> 40 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP>
<tb> oxy-3, <SEP> 5-dichlorbenzamid <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 17
<tb> ss-Diäthylamino-2,6-di- <SEP> 8 <SEP> 67
<tb> methylacetanilid <SEP> 4 <SEP> 47 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 37
<tb>
Nach diesen Ergebnissen kann man die lokale Anästhesiewirkung dieser beiden Verbindungen im Vergleich mit ss-Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid beurteilen.
EMI5.2
<tb>
<tb>
Stoffe <SEP> : <SEP> Aktivitats- <SEP>
<tb> index <SEP> : <SEP>
<tb> N- <SEP> (ss-Diäthylaminoäthyl)-2-benzyloxy-3, <SEP> 5-dichlorbenzamid <SEP> 3-4 <SEP>
<tb> N- <SEP> [1'-Äthylpyrrolidyl-(2')-methyl-2-benzyloxy-3,5-dichlorbenzamid <SEP> 1, <SEP> 5-2 <SEP>
<tb> ss-Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid <SEP> 1
<tb>
3. Die Untersuchung der Infiltrationsanästhesie wird durch Injektion in die Haut des Rückenfelles von Meerschweinchen durchgeführt. Das Kriterium der Anästhesiewirkung ist der Wegfall des Hautschau- dems beim Stechen mit einer Nadel. Man bewirkt Injektionen in die Haut von 0, 2 ml Lösung der zu
<Desc/Clms Page number 6>
untersuchenden Produkte bei wachsenden Konzentrationen bei Reihen von 10 Meerschweinchen. Die Tiefe der Anästhesie wird im Vergleich zu Procain gemessen.
EMI6.1
<tb>
<tb>
Stoffe <SEP> : <SEP> Konzentrationen <SEP> Mittlere <SEP> Anzahl <SEP> % <SEP> Anästhesie <SEP> : <SEP> D. <SEP> E. <SEP> 50
<tb> in <SEP> mg/ml <SEP> : <SEP> d. <SEP> Nadelstiche <SEP> in <SEP> mg/ml
<tb> in <SEP> 30 <SEP> min <SEP> : <SEP> Base <SEP> : <SEP>
<tb> N- <SEP> (S-Diathylaminoâthyl)- <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 19,6 <SEP> 54
<tb> - <SEP> 2-benzyloxy-3, <SEP> 5-di- <SEP> 0,2 <SEP> 12, <SEP> 15 <SEP> 34 <SEP> 0,35
<tb> chlorbenzamid <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> 14
<tb> Procain <SEP> 5 <SEP> 27,55 <SEP> 76
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> 14, <SEP> 05 <SEP> 39 <SEP> 3
<tb> 1, <SEP> 25 <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP> 14
<tb> N- <SEP> [1'-Äthylpyrro1ydiyl- <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 34, <SEP> 1 <SEP> 95
<tb> - <SEP> (2')-methyl] <SEP> -2-benzyl-0, <SEP> 5 <SEP> 12,5 <SEP> 35 <SEP> 0,6
<tb> oxy-3,5-dichlorbenzamid <SEP> 2,5 <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP> 57
<tb> Procain <SEP> 1,25 <SEP> 6,
65 <SEP> 18 <SEP> 2,2
<tb>
EMI6.2
<Desc/Clms Page number 7>
gewaschen und getrocknet. Man erhält 36 g N - (ss-Morpholinoäthyl) -2-benzyloxy-4-amino-5-chlorbenz- amid (Schmelzpunkt : 1550C).
Bei s pie I 4 : N- [1 I-Äthylpyrrolidyl- (21) -methyIJ -2-benzyloxy-3, 5-dichlorbenzamid :
Das Chlorid der 2-Benzyloxy-3, 5-dichlorbenzoesäure wird wie unter Beispiel 2 angegeben herge- 5 stellt.
In einen mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehenen 500 ml-Kolben gibt man 21 g (0, 158 Mol) 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin in 40 ml Methyläthylketon gelöst ein. Während man die
Temperatur im Innem des Kolbens zwischen 0 und 50C hält, setzt man tropfenweise unter Rühren die
50 g (0, 158 Mol) des in 30 ml Methyläthylketon gelösten Säurechlorids zu. Nach Beendigung der Zu- dabe behaalt man das Rühren noch 3 h bei und lässt die Temperatur ansteigen. Man verdünnt mit 400 ml
Wasser und destilliert das Methyläthylketon ab. Die gewonnene Lösung wird mit 2 g Tierkohle filtriert.
Die Base wird durch Ammoniak ausgefällt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Masse wird über Kaliumcarbonat getrocknet und das Methylenchlorid auf dem Wasserbad bis zum konstanten
Gewicht abdestilliert. Man erhält das N- - [ 1 I-Äthylpyrrolidyl- (2') -methyl] -2-benzyloxy-3, 5-dichlor- i benzamid in Form von weissen Kristallen (Schmelzpunkt : 740C).
Beispiel5 :N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2-(p-chlorbenzyloxy)-3,5-dichlorbenzamid:
In einen Dreihals-Kolben von 4, 5 1 Inhalt, der mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter ver- sehen ist, bringt man 16 g Diäthylaminoäthylamin gelöst in 40 ml Methyläthylketon ein.
Während man die Temperatur im Innern des Kolbens zwischen 0 und 50C hält, gibt man unter ) Rühren 48 g 2-(p-Chlorbenzyloxy)-3,5-dichlorbenzoylchlorid gelöst in 100mlMethyläthylketon tropfen- weise ein.
Man rührt 2 h bei Zimmertemperatur und lässt dann bei +40C eine Nacht stehen. Man saugt das gebildete Produkt ab, wäscht unter Vermischen mit Aceton und trocknet bei 50 C.
Man erhält 45 g N- -Diäthylaminoäthyl)-2-(p-chlorbenzyloxy)-3,5-dichlorbenzamid. Ausbeute: 70, 5%, Schmelzpunkt : 136 bis 140 C.
Beispiel6 :N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2-phenäthyloxy-3,5-dichlorbenzamid:
In einen 500 ml-Kolben löst man 15 g Diäthylaminoäthylamin in 38 ml Methyläthylketon. Man setzt tropfenweise 41 g 2-Phenäthyloxy-3,5-dichlorbenzoylchlorid gelöst in32mlMethyläthylketon zu und hält die Temperatur zwischen 0 und 500C.
Man lässt unter Rühren die Mischung Zimmertemperatur annehmen und eine Nacht bei +40C ste- hen. Darauf fügt man 185 ml Wasser zu und destilliert das Methyläthylketon ab.
Die gewonnene Lösung wird mit 3 gKohle filtriert. Man fällt die Base durch Zugabe von Ammoniak aus und extrahiert sie mit Methylenchlorid. Die organische Masse wird über Kaliumcarbonat getrocknet, dann destilliert man das Methylenchlorid auf dem Wasserbad im Vakuum ab.
Man gewinnt 40 g N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2-phenäthyloxy-3,5-dichlorbenzamid. ausbeute:
78, 7%.
Das Zitrat wird durch Lösen von 25 g (0, 1 Mol + 1Clo Überschuss) Zitronensäure in 200 ml Isopro- panol in der Wärme und Hinzufügen von 40 g der in 80 ml Isopropanol gelösten Base gewonnen.
Man lässt eine Nacht bei +40C stehen, wobei das Zitrat auskristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit kaltem Isopropanol und trocknet.
Man gewinnt 50 g N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2-phenäthyloxy-3,5-dichlorbenzamid-zitrat. Ausbeute 85%. Schmelzpunkt 870C.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung vonneuen substituierten 2-Aralkoxybenzamiden der allgemeinen Formel EMI7.1 <Desc/Clms Page number 8> worin A einen Mono- oder Di (C l-C5) alkylaminorest, einen cyclischen Rest der allgemeinen Formel EMI8.1 worin p und q 1 oder 2 sein können und Q einen Methylenrest, einen Mono (Cl-C5) alkyl- 5 aminorest oder einSchwefe1-.Sauerstoff- oderStickstoffatom bedeutet. insbesonderepyrro- lidino, Piperidino, Imidazolidino, Piperazino, Methylpiperazino, Morpholino oder Thi- azolidino, oder eine heterocyclische Gruppe der Formel EMI8.2 worin m 1 oder 2 ist und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen steht ;W, Y und Z je Wasserstoff, Halogen, eine Amino- oder Alkylaminogruppe, worin die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, X Wasserstoff oder Halogen und n und k, unabhängig voneinander, je die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Chlorid oder einen Alkylester einer substituierten 2-Ar- alkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel EMI8.3 worin W, X, Y, Z und k dasselbe wie oben bedeuten, mit einem Diamin der allgemeinen Formel HzN- (CH n-A worin A und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen basischen Amide in ihre Salze überführt. EMI8.4 k für 1 steht und X Wasserstoff bedeutet, während W, Y und Z die obige Bedeutung haben.3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von N-(ss-Diäthylaminoäthyl0-2-benzyloxy-4-amino- -5-chlorbenzamid, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzyloxy-4-acetamino-5-chlorbenzoesäuremethylester mit ss -Diäthylaminoäthylamin umsetzt.4. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von N-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2-benzyloxy-3,5-dichlorbenzamid, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzyloxy-3,5-dichlorbenzoylchlorid mit ss-Diäthylaminoäthylamin umsetzt.5. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von N- (ss-Morpholinoäthyl0-2-benzyloxy-4-amino- - 5-chlorbenzamid, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzyloxy-4-acetamino-5-chlorbenzoesäuremethylester mit Morpholinoäthylamin umsetzt. <Desc/Clms Page number 9>6. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von N- [1'-Äthylpyrrolidyl-(2')-methyl]-2-benzyloxy-3, 5-dichlorbenzamid, dadurch gekennzeichnet, dass man das Chlorid der 2-Benzyloxy- -3,5-dichlorbenzoesäure mit 1- Äthyl-2 -aminomethylpyrrolidin umsetzt.
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|---|---|---|---|
| FR101328A FR6209M (de) | 1967-04-03 | 1967-04-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT286967B true AT286967B (de) | 1971-01-11 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT192068A AT286967B (de) | 1967-04-03 | 1968-02-28 | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2-Aralkoxybenzamiden und ihren Salzen |
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|---|---|
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1968
- 1968-02-28 AT AT192068A patent/AT286967B/de not_active IP Right Cessation
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