DE829166C

DE829166C - Verfahren zur Herstellung von N-(p-Arsenosobenzyl)-glycinamid und dessen Salzen

Info

Publication number: DE829166C
Application number: DEH5237A
Authority: DE
Inventors: Dr Hermann Herbert Fox; Dr Wilhelm Wenner
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1946-11-27
Filing date: 1950-09-09
Publication date: 1952-01-24
Also published as: CH259960A; US2465307A; BE476171A; GB633459A

Description

(WiGBl. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 24. JANUAR 1952

H 5j3/ IV c J UO

Eine der bei der therapeutischen Anwendung der bisher bekannten Arsenoxyde auftretenden Schwierigkeiten liegt darin, daß die Verbindungen als solche sowie auch in wäßrigen Lösungen nicht haltbar sind. Diese Tatsache erfordert die Aufbewahrung und den Versand der Präparate in trockener Form und in verschlossenen Ampullen, wobei jeweils eine zweite, destilliertes Wasser enthaltende Ampulle zur Verfügung stehen muß. Im Falle der Verwendung zu Injektionszwecken muß die Arsenoxydlösung durch den Arzt frisch zubereitet und sofort verwendet werden. Mit anderen Worten, die Verwendung der bisher bekannten Arsenoxyde bedingt eine jeweilige Zubereitung der Lösung an Ort und Stelle. Infolge der sehr geringen Haltbarkeit der Lösungen und der Gefahr der Zersetzung der Arsenoxyde unter Bildung toxischer Verbindungen war bisher eine fertig zubereitete Lösung in Ampullenform auf dem Markte nicht erhältlich. Das neue Arsenoxydderivat, welches nach dem Verfahren des vorliegenden Patents gewonnen wird, erlaubt die Zubereitung von haltbaren wäßrigen Lösungen, die in gebrauchsfertiger Form in Ampullen abgefüllt und in den Handel gebracht werden können.

Gegenstand des vorliegenden Patents ist ein Ver-

fahren zur Herstellung von N-(p-Arsenosobenzyl)-glycinamid der Formel

OAs- <

--CH₉NH-CH₀-CONH.,

und dessen Salzen, welches dadurdh gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

X —-<

-CH₂NH₂,

in welcher X die Gruppe -AsO oder AsO₃H₂ bedeutet, mit Halogenacetamid in alkalischer Lösung umgesetzt und das Umsetzungsprodukt gegebenenfalls mit einem Reduktionsmittel in das N-(p-Arsenosobenzyl)-glycinamid übergeführt wird.

Als alkalisches Medium kann beispielsweise wäßrige Ammoniak-, Natriumhydroxyd-, Kaliumhydroxyd-, Natriumcarbonat-oder Kaliumcarbonatlösung verwendet werden. Im Falle der Verwendung von p-Benzylaminarsinsäure als Ausgangsverbindung erfolgt deren Reduktion in verdünnter, mineralsaurer Lösung, beispielsweise in Salzsäure oder Schwefelsäure mit Hilfe eines Reduktionsmittels, wie Schwefeldioxyd in Gegenwart von Kaliumjodid.

Die als Ausgangsprodukte dienenden Verbindungen, p-Benzylaminarsinsäure oder p-Arsenosobenzylamin, sind bekannte, nach dem von Doak, Eagle und Steinman (Journ. Amer. ehem. Soc. 62, S. 3010, 1940) beschriebenen Verfahren erhältliche Stoffe.

Das N-(p-Arsenosobenzyl)-glycinamid und dessen Salze mit Säuren, beispielsweise das Hydrochlorid oder das Sulfat, sind mikrokristalline Verbindungen von hoher Wirksamkeit und verhältnismäßig niedriger Toxizität, die sowohl in fester Form wie in wäßriger Lösung haltbar sind. Es kann mit ihnen in Gegenwart von Luft und Sauerstoff gearbeitet werden, ohne daß die Gefahr einer Zersetzung besteht. Sie sind sehr leicht löslich in Wasser und können zur Bildung neutraler Lösungen von hervorragender Haltbarkeit verwendet werden. Die wäßrigen Lösungen können ohne weiteres in Ampullen abgefüllt werden und zeigen, selbst nach wochenlanger Aufbewahrung bei einer Temperatur von bis zu 45⁰ C, keine erhöhte Toxizität, keine Verfärbung und auch keine verminderte Wirksamkeit.

Die neuen Verbindungen sollen therapeutisch verwendet werden.

Beispiel 1

140 g p-Benzylaminarsinsäure, gelöst in 1300 ecm heißer η-Natronlauge, werden mit 113g Chloracetamid vermischt. Die Lösung wird während 10 Minuten zum Sieden erhitzt, mit Eisessig angesäuert, heiß filtriert und mit 1700 ecm Äthylalkohol versetzt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wird die Ausfällung abfiltriert und getrocknet. Der Niederschlag ist fast reine Benzylglycinamidp-arsinsäure, die nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol in Form von farblosen Tafeln vom Schmelzpunkt 236⁰ C erhalten wird.

85 g Benzylglycinamid-p-arsinsäure, gelöst in 400 ecm 2 η-Salzsäure, werden mit 0,4 g Kaliumjodid versetzt, worauf bei Zimmertemperatur Schwefeldioxyd durch die Lösung geleitet wird. Wenn die Ausfällung beendet ist, wird die Mischung während 1 Stunde auf o° C gekühlt. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit etwas kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Sollte es sich als notwendig erweisen, so kann das entstandene

N-(p-Arsenosobenzyl)-glycinamidhydrochlorid

durch Auflösen in verdünnter Natronlauge und Ausfällen mit verdünnter Salzsäure bei pn = 1 gereinigt werden. Man erhält ein weißes mikrokristallinisches Pulver mit einem Schmelzpunkt über 300⁰ C.

In ähnlicher Weise kann bei Verwendung von 2 η-Schwefelsäure anstatt der Salzsäure das N-(p-Arsenosobenzyl)-glycinamidsulfat gewonnen werden.

Die freie Base N-(p-Arsenosobenzyl)-glycinamid wird aus den Salzen, beispielsweise dem Hydrochlorid, durch Behandlung mit einer äquimolekularen Menge eines Alkalis, wie Natriumhydroxyd, erhalten.

Beispiel 2

25 g p-Benzylaminarsinsäure werden in der eben zur Lösung genügenden Menge heißem 3 n-Ammoniak gelöst. Die Mischung wird auf einem Dampfbad erhitzt, wobei 35 g Chloracetamid portionsweise zugegeben werden. Während des Zusatzes scheidet sich die p-Benzylaminarsinsäure teilweise wieder aus. Die Fällung wird durch sorgfältige Zugabe von Ammoniak erneut in Lösung gebracht. Dann wird so lange erhitzt, bis eine Probe der Reaktionsmischung nach Ansäuern mit Essigsäure keine Ausfällung mehr aufweist. Gewöhnlich ist dies eine halbe Stunde nach beendeter Zugabe des Chloracetamids der Fall. Hierauf wird die Reaktionsmischling mit Essigsäure auf Ph ⁼ 5 bis 6 gebracht und das Produkt durch Zugabe eines starken Überschusses an Äthylalkohol ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthylalkohol erhält man die Benzylglycinamidp-arsinsäure in Form von leuchtenden, farblosen Tafeln.

Die Säure wird gemäß den Angaben des Beispiels ι in N-(p-Arsenosobenzyl)-glycinamid übergeführt.

Beispiel 3

ι g p-Arsenosobenzylamin oder eine äquivalente Menge seines Hydrates wird in 5 ecm 3 n-Natronlauge gelöst und mit 1,1 g Chloracetamid behandelt. Die Mischung wird während einer halben Stunde auf einem Dampfbad erhitzt, filtriert und dann mit konzentrierter Salzsäure auf p_H = 1 gebracht. Beim Kühlen der Mischung während einiger Tage entsteht ein Niederschlag von N-(p-Arsenosobenzyl)-glycinamidhydrochlorid. Dieses Produkt wird ab-

Claims

filtriert, mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß

und getrocknet. eine Verbindung der allgemeinen Formel

PATENTANSPRUCH: X-/ \ —CH₀NH₂,

Verfahren zur Herstellung von N-(p-Arsen-

osobenzyl)-glycinamid der Formel in welcher X die Gruppe -AsO₃H₂ oder -AsO

bedeutet, mit Halogenacetamid in alkalischer

PQjJfT Lösung umgesetzt und das Umsetzungsprodukt

^{1 y} '-' gegebenenfalls reduziert wird.

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