DE2945387A1 - Cephradinpraeparat und verfahren zur herstellung eines cephradin-injektionspraeparats - Google Patents
Cephradinpraeparat und verfahren zur herstellung eines cephradin-injektionspraeparatsInfo
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Description
u.Z. : P 380 Vo/MÜ
Case: V-960 792-S
E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, N.J., V.St.A.
Case: V-960 792-S
E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, N.J., V.St.A.
"Cephradinpräparat und Verfahren zur Herstellung eines Cephradin-Injektionspräparats"
Antibiotika mit beschränkter Wasserlöslichkeit werden zur parenteralen Verabfolgung entweder in Form von wässrigen
Suspensionen gebracht oder in wasserlösliche Derivate, beispielsweise Salze, Ester oder Komplexe der Ausgangsverbindungen
überführt, die nach der Verabfolgung entweder mit der Ausgangsverbindung im Gleichgewicht stehen oder im Organismus
des Patienten wieder in die Ausgangsverbindung zurückverwandelt werden. Diese Verfahren sind aber mit verschiedenen
Schwierigkeiten verbunden. Durch die Verwendung von suspendierten Feststoffen wird die parenterale Verabfolgungsweise
stark eingeschränkt. Die Herstellung von festen, pharmakologisch verträglichen Derivaten ist oft mit beträchtlichen
Ausbeuteverlusten verbunden. Ferner können einige, an sich erwünschte Derivate nicht in geeigneter Form, beispielsweise
in kristalliner oder anderweitig stabiler Form, isoliert werden.
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In der US-PS 3 940 483 ist die Vermischung von festen Antibiotika von begrenzter Wasserlöslichkeit, die entweder von
saurer, basischer oder amphoterer (wie Cephradin) Natur sind, mit geeigneten festen Zusatzstoffen zu wasserfreien Pulvern
beschrieben. Beispiele für derartige Zusätze sind Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate,
wie Natriumhydrogencarbonat, Ammoniumcarbamat, Alkali metall- oder Ammoniumphosphate, wie Natrium- oder Kaliumphosphat,
organische Amine, wie N-Methylglucamin und Tris-(hydroxymethyD-aminomethan,
Alkalimetallhydrogensulfate, wie Natrium- oder Kaliumhydrogensulfat, und organische Säuren,
wie Citronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure. Nach Zugabe von Wasser zu derartigen wasserfreien Gemischen werden in
situ physiologisch verträgliche Lösungen von wasserlöslichen Salzen des Antibiotikums gebildet. Diese Lösungen können sofort
verabfolgt werden. Jedoch kann mit Lactat versetzte Ringer-Lösung nicht anstelle von Wasser zur Herstellung eines
Injektionspräparats aus mit Natriumcarbonat vermischtem
Cephradin verwendet werden, da dabei ein CaCO-^-Niederschlag
entstehen kann. Ausserdem treten trotz der Tatsache, dass
ein steriles Cephradinpräparat für Injektionszwecke in angemessener
Weise verträglich ist, doch gewisse Anzeichen für durch die Verabfolgung bedingte Beschwerden auf.
^ Erfindungsgemäss wird ein festes, wasserfreies Cephradinpräparat
zur Verfügung gestellt, das durch Zusatz von Wasser oder von mit Lactat versetzter Ringer-Lösung zu einem injizierbaren
Präparat angerichtet werden kann. Das erfindungsgemässe Cephradinpräparat enthält Arginin als Zusatz. Nach
^ intramuskulärer Injektion eines derartigen Präparats ergibt
sich im Vergleich zu herkömmlichen Präparaten eine stark verbesserte lokale Verträglichkeit.
Die wasserfreien Cephradinpräparate der Erfindung sind unbegrenzt stabil. Die daraus hergestellten Injektionspräparate
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können schmerzfrei verabfolgt werden und sind gut verträglich. Es ergeben sich keine Anzeichen für Schmerzen oder
Reizungen.
Ferner wird erfindungsgemäss ein Verfahren zum Anrichten
eines injizierbaren Cephradinpräparats zur Verfügung gestellt,
gemäss dem Cephradin mit Arginin zu einem stabilen, wasserfreien Gemisch vermischt wird und anschliessend eine ausreichende
Menge an sterilem Wasser zugesetzt wird, so dass 10
sich eine klare, zur Injektion geeignete Lösung ergibt.
Im allgemeinen wird das Arginin, das vorzugsweise in der L-Form verwendet wird, in solchen Mengen eingesetzt, dass
sich eine vollständige Lösung des Cephradins nach Zugabe einer geringen Volumenmenge an Wasser ergibt. Diese Menge
kann sehr wohl unterhalb der stöchiometrischen Menge, die zur vollständigen Überführung in ein Salz erforderlich ist, liegen.
Das Molverhältnis von Arginin zu Cephradin kann etwa
O,5 : 1 bis etwa 2 : 1 und vorzugsweise etwa 1 : 1 bis etwa
20
2 : 1 und das Gewichtsverhältnis von Arginin zu Cephradin etwa 1 : 4 bis etwa 1 : 1 betragen.
Zur Herstellung einer injektionsfähigen Lösung wird das feste Gemisch mit einer ausreichenden Menge an sterilem
Wasser versetzt, so dass sich eine Konzentration an aktivem Antibiotikum von etwa 50 bis 500 mg und vorzugsweise mehr
als 200 mg bis 500 mg pro 1 ml Wasser ergibt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Injektionspräparate
können für die gleichen Zwecke und mit der gleichen Wirkung wie das als Ausgangsprodukt verwendete Cephradin eingesetzt
werden.
„s Das angerichtete Gemisch aus Cephradin und Arginin der Erfindung
ergibt bei intramuskulärer Verabfolgung bei männlichen
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Patienten in etwa 48 Minuten und bei weiblichen Patienten in etwa 60 Minuten maximale Serumkonzentrationen, was mit
den Werten nach oraler Verabfolgung von Cephradinkapseln
vergleichbar ist oder sich als günstiger erweist. Dies ist überraschend, da eine intramuskuläre Verabfolgung eines Gemisches
aus Cephradin und Natriumcarbonat (ohne Arginin) bei weiblichen Patienten nach 90 Minuten oder mehr und bei männlichen
Patienten nach etwa 66 Minuten oder mehr maximale Serumkonzentrationen ergibt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. In sämtlichen Beispielen wird Cephradin mit Arginin vermischt. Die Gemische
werden sodann mit geringen Mengen an Wasser versetzt und anschliessend etwa 1 Minute leicht geschüttelt. In sämtlichen
Fällen erhält man klare Lösungen, was eine vollständige Lösung des Cephradins anzeigt und ein Hinweis dafür ist, dass
das Gemisch als Injektionspräparat verwendet werden kann.
Ein wasserfreies Gemisch aus 250 mg <χ -Amino-2,5-dihydrobenzyl-3-desacetoxycephalosporin
(Cephradin) und 125 mg wasserfreiem L-Arginin wird mit 1,2 ml sterilem Wasser angerichtet.
Man erhält eine injizierbare Lösung vom pH-Wert
8,4.
25
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Ein wasserfreies Gemisch aus 250 mg o(-Amino-2,5-dihydrobenzyl-3-desacetoxycephalosporin
(Cephradin) und 250 mg L-Arginin wird mit 1,2 ml sterilem Wasser angerichtet. Man erhält eine
klare, injizierbare Lösung vom pH-Wert 9,3.
Ein wasserfreies Gemisch aus 250 mg Cephradin und 62 mg L-Arginin wird mit 7 ml sterilem Wasser angerichtet. Man erhält
eine injizierbare Lösung vom pH-Wert 7,5.
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Claims (6)
1. Festes wasserfreies Cephradinpräparat, das durch Zugabe von Wasser zu einem Injektionspräparat angerichtet werden
kann, dadurch gekennzeichnet, dass es Arginin in solchen Mengen enthält, dass eine vollständige Lösung des Cephradins
in so viel sterilem Wasser ermöglicht wird, dass sich eine Konzentration an aktivem Cephradin von etwa 50 bis
etwa 5OO mg pro 1 ml Wasser ergibt.
30
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arginin in solchen Mengen vorhanden ist, dass eine vollständige
Lösung des Cephradins in so viel sterilem Wasser ermöglicht wird, dass sich eine Konzentration an aktivem
Cephradin von mehr als etwa 2OO mg bis etwa 500 mg pro 1 ml Wasser ergibt.
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^
3. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
das Molverhältnis von Arginin zu Cephradin etwa O,5 :
bis etwa 2 : 1 beträgt.
4. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Arginin zu Cephradin etwa 1:4
bis etwa 1 : 1 beträgt.
5. Verfahren zur Herstellung eines Cephradin-Injektionsprä-"
parats, dadurch gekennzeichnet, dass man Cephradin mit Arginin unter Bildung eines stabilen, wasserfreien Gemisches
vermischt und dieses Gemisch mit einer ausreichenden Menge an sterilem Wasser versetzt, dass sich eine
Konzentration an aktivem Cephradin von etwa 50 bis etwa 500 mg pro 1 ml Wasser ergibt, wobei man das Arginin in
solchen Mengen verwendet, dass eine vollständige Lösung des Cephradins gewährleistet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das stabile, wasserfreie Gemisch mit einer ausreichenden
Menge an sterilem Wasser versetzt, dass sich eine Konzentration an aktivem Cephradin von mehr als etwa 2OO
mg bis etwa 500 mg pro 1 ml Wasser ergibt.
030023/0633
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| US05/960,792 US4235900A (en) | 1978-11-15 | 1978-11-15 | Cephradine compositions |
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