CN111595973A - 一种液相色谱-串联质谱法测定血浆中头孢拉定浓度的方法 - Google Patents

一种液相色谱-串联质谱法测定血浆中头孢拉定浓度的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种液相色谱‑串联质谱法测定血浆中头孢拉定浓度的方法，包括如下步骤：（1）对血浆样品进行前处理；（2）采用液相色谱‑串联质谱法测定步骤（1）中经前处理后的血浆样品中头孢拉定的浓度；所述液相色谱‑串联质谱法包括色谱条件和质谱条件，其中：所述色谱条件包括：以含0.1%甲酸和5mM醋酸铵的水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，流动相A与流动相B的体积比为70:30；等度洗脱，洗脱时间3.0min。采用本发明的方法可以实现对血浆中头孢拉定的快速、灵敏检测；而且血浆用量少，样品前处理简单。

Description

一种液相色谱-串联质谱法测定血浆中头孢拉定浓度的方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，具体涉及一种液相色谱-串联质谱法测定血浆中头孢拉定浓度的方法。
背景技术
头孢拉定（cefradine）是第1代半合成头孢菌素，是唯一可供口服、肌内及静脉注射用的头孢菌素，具有广谱抗菌作用，临床上主要用于呼吸道、泌尿道和皮肤软组织等轻、中度感染的治疗。
头孢拉定在组织体液中分布良好，它在心肌、子宫、肺、前列腺和骨组织中均可获有效浓度，其中脑组织中药物浓度仅为同期血药浓度的5-10%，脑脊液中浓度更低；血浆蛋白结合率为6-10%，口服0.5g后6h累积排出给药量的90%以上。目前已建立的血浆中头孢拉定的测定方法主要有HPLC法，但是，测定方法的流动相较为复杂，样品处理方法也较为繁琐；而且，由于头孢拉定在一些组织内的血药浓度较低，现有的测定方法的检测灵敏度仍有待提高。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种液相色谱-串联质谱法测定血浆中头孢拉定浓度的方法。采用本发明的方法可以实现对血浆中头孢拉定的快速、灵敏检测；而且血浆用量少，样品前处理简单。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种液相色谱-串联质谱法测定血浆中头孢拉定浓度的方法，包括如下步骤：
（1）对血浆样品进行前处理；
（2）采用液相色谱-串联质谱法测定步骤（1）中经前处理后的血浆样品中头孢拉定的浓度；
所述液相色谱-串联质谱法包括色谱条件和质谱条件，其中：
所述色谱条件包括：以含0.1%（体积百分比）甲酸和5mM醋酸铵的水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，流动相A与流动相B的体积比为70:30；等度洗脱，洗脱时间3.0min。
所述质谱条件包括：离子源：电喷雾电离正离子检测；喷雾气温度：550ºC；雾化气：55 psi；加热辅助气：55 psi；气帘气：40 psi；碰撞气：8 psi；喷雾电压（IS）：5500 V；扫描时间：160 ms；扫描方式：多反应监测（MRM）。
优选的，步骤（1）中，对血浆样品进行前处理的方法为：向100 µL血浆样品中加入50 µL内标溶液，再加入300 µL乙腈，涡流振荡5min，4℃条件下以4500 rpm速度离心10min，取上清液50 µL加入100 µL去离子水，混匀后，取2.0 µL进行LC-MS/MS分析。
更优选的，所述内标溶液为250 ng/mL的泰比培南溶液。
优选的，步骤（2）中，所述色谱条件还包括：分析柱为Eclipse Plus C18色谱柱；流速：0.600 mL/min，进样量：2.00 µL。
优选的，步骤（2）中，所述质谱条件还包括：用于定量的离子反应分别为：m/z350.2→108.2（头孢拉定），碰撞能量：29 eV和m/z384.2→298.1（泰比培南），碰撞能量：25eV。
本发明的有益效果：
（1）本发明针对头孢拉定的理化性质，建立了液相色谱-串联质谱法测定人血浆中头孢拉定的方法。血浆样品以沉淀蛋白法进行处理后可直接进样分析，样品前处理简单；并对色谱条件进行了优化，使头孢拉定在液相色谱上保留显著，从而避免的内源性物质干扰。
（2）经本发明优化后的色谱条件具有优异的分离能力，在质谱检测时可有效减少样品基质的干扰，以及对待测组分离子化的抑制作用，有效提高了头孢拉定检测的灵敏度。
附图说明
图1、图2：空白血浆样品色谱图；（左图：头孢拉定，右图：泰比培南）。
图3、图4：定量下限色谱图；（左图：头孢拉定，右图：泰比培南）。
图5：受试者口服头孢拉定片后血浆药物浓度-时间曲线。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
正如背景技术部分介绍的，目前已建立的血浆中头孢拉定的测定方法主要有HPLC法，但是，测定方法的流动相较为复杂，样品处理方法也较为繁琐；而且，由于头孢拉定在一些组织内的血药浓度较低，现有的测定方法的检测灵敏度仍有待提高。
基于此，本发明的目的是提供一种液相色谱-串联质谱法测定血浆中头孢拉定浓度的方法。由于头孢拉定分子极性大、水溶性高，有机溶剂很难将其从血浆中萃取出来。因此本发明选用蛋白沉淀法，以乙腈作为沉淀剂，其去除蛋白完全、样品干净、杂质干扰少。
在头孢拉定检测时，本发明首先对内标进行了选择，采用泰比培南作为内标，该物质与所检测的头孢拉定保留时间接近但不重叠，而且在样品里混合性能好，不与样品组分之间发生反应，能有效提高头孢拉定分析检测的灵敏度。
其次，在色谱条件的建立过程中，本发明还考察了不同种类的流动相组合以及流动相配比对峰形和分离度的影响，最终选择以含0.1%（体积百分比）甲酸和5mM醋酸铵的水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，流动相A与流动相B的体积比为70:30，在该色谱条件下可以使头孢拉定与内标峰完全分离，避免了血浆中内源性杂质峰对头孢拉定测定的干扰。此外，上述流动相的组成还有利于后续质谱检测时电离效率的提高。
再次，本发明还对质谱条件进行了优化考察，包括选择合适的电离方式、通过研究scan、daughter谱图，寻找具有结构特征的碎片离子，以提高检测的灵敏度，最终优化得到本发明的质谱条件。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
本发明实施例中所用的未进行具体说明试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。其中：
头孢拉定（批号：130427-201708，含量：88.4%）购于中国食品药品检定研究院；泰比培南（批号：2470-052A2，纯度：98.9%）购于TLC pharmaceutical Standards；色谱级乙腈购于美国Sigma公司；色谱级甲酸购于日本TCI公司；色谱级醋酸铵购于美国ROE公司；去离子水由法国Millipore公司纯水仪制备。
加拿大Sciex公司的Sciex Triple QuadTM5500型三重四极杆串联质谱仪和Analyst 1.6.3 数据处理软件；日本岛津公司的LC-30AD高效液相色谱系统，包括DGU-20A5R脱气机，LC-30AD输液泵，SIL-30AC自动进样器，CTO-20A柱温箱。Eclipse Plus-C18色谱柱（Eclipse Plus-C18，4.6*100 mm，3.5 μm，美国安捷伦公司）。
实施例1：快速液相色谱-串联质谱法测定血浆中头孢拉定
1.血浆样品前处理：
向96孔板中加入100 µL血浆样品，加入50.0 µL泰比培南浓度为250 ng.mL−1的内标溶液，加入300 µL乙腈。涡流5 min，4ºC条件下以4500 rpm速度离心10 min。移取50.0µL上清液到干净96孔板中加入100µL纯化水混匀。取上清液2.00 µL进行LC-MS/MS分析。
2.标准系列样品和质控样品的制备：
称取两份头孢拉定标准品，用乙腈-水（1:1，v/v）定容溶解获得浓度分别为0.929mg/mL和0.920mg/mL的头孢拉定的储备液，一份用于标准系列溶液的配制，一份用于质控（QC）溶液的配制。取头孢拉定的储备液和QC储备液以乙腈-水（1:1，v/v）稀释，获得头孢拉定标准系列工作溶液和质控溶液，以人的空白血浆稀释标准系列工作溶液和质控溶液，获得血浆浓度分别为60.0、120、300、1000、3000、10000、24000和30000 ng.mL−1标准曲线系列样品，以及血浆浓度分别为180 ng.mL−1、1500 ng.mL−1、22500 ng.mL−1质控样品。
3. LC-MS/MS分析：
3.1色谱条件：
分析柱：Eclipse Plus-C18色谱柱（Eclipse Plus-C18，3.5 μm，4.6*100 mm，美国安捷伦公司）；流动相A相为含0.1%甲酸和5 mM醋酸铵的水溶液；流动相B相为乙腈；流动相A与流动相B的体积比为70:30，等度洗脱3.00min；流速：0.6000 mL/min；进样量：2.00 µL。
3.2质谱条件：
离子源：电喷雾电离正离子检测；喷雾气温度：550ºC；雾化气：55 psi；加热辅助气：55psi；气帘气：40 psi；碰撞气：8 psi；喷雾电压（IS）：5500 V；扫描时间：160 ms；扫描方式：多反应监测（MRM）。用于定量的离子反应分别为：m/z 350.2→108.2（头孢拉定），碰撞能量：29 eV和m/z384.2→298.1（泰比培南），碰撞能量：25 eV。
实施例2：方法学验证
对实施例1的测定方法进行方法学验证，具体如下：
选择性
分别取空白人血浆和LLOQ样品处理分析，得相应色谱图。评价方法的选择性。
结果表明，内源性物质不干扰头孢拉定及泰比培南的测定。典型色谱图见图1和图2。
标准曲线
以头孢拉定理论浓度为横坐标（x），头孢拉定与内标泰比培南的面积比为纵坐标（y），进行直线回归计算（权重因子W=1/x2），头孢拉定的典型回归方程为y=0.000764x+0.00248（r=0.9996），头孢拉定在60.00～30000ng/mL范围内明显线性。
准确度及精密度
以人空白血浆，稀释头孢拉定储备液，配制成LQC、MQC、HQC（头孢拉定浓度为10.0、200和2000 ng/mL）方法验证每一分析批测定各浓度质控样本各六样本。LLOQ日内、日间精密度以相对标准差（RSD）< 20%方可接受，准确度（RE）在-20% ~ 20%之间方可接受。其余各浓度水平的QC样品各成分日内、日间精密度（RSD）< 15%方可接受，准确度（RE）在-15% ~ 15%之间方可接受。
结果表明本方法测定头孢拉定的精密度和准确度均可接受，头孢拉定的最低定量限为60ng/mL。
回收率与基质效应
分析低、中、高浓度的QC样品个六样本。同时另取空白血浆50.0 μL，按血浆样品处理，向上清液中加入头孢拉定对照溶液及内标工作液，涡流混合，进样测定，2种样品中的头孢拉定平均峰面积比即为回收率。结果表明，三浓度水平提取回收率为102.6%。内标回收率为101.3%。
取不同来源人空白血浆（n=6），按血浆样品处理（不加入内标），向上清液中加入对照溶液和混合内标工作液，进样测定。另取50.0 μL去离子水，按上述方法处理，进样测定。以两种样品头孢拉定峰面积比值计算基质因子。头孢拉定在LQC和HQC浓度下基质因子分别为103.2%和101.5%，表明在本试验条件下，可忽略基质效应对头孢拉定测定的影响。
方法验证总结
本发明方法经过方法学验证，方法灵敏度高、选择性好、准确、精密、稳定性好、线性良好，分析方法的定量下限为60.0 ng/mL。
实施例3：临床样本检测
头孢拉定胶囊人体生物等效性试验经伦理委员会批准纳入8例健康受试者。受试者与两周期分别空腹口服头孢拉定胶囊受试制剂（T）或参比制剂（R）250mg/粒，在服药0 h（服药前1 h内）和服药后不同时间点采集血样，分离获得血浆后，采用已建立的方法测定血浆中头孢拉定的浓度。一名受试者药物浓度-时间曲线见图3。
综合上述实施例可以看出：本发明通过优化液相色谱条件，增强了头孢拉定的色谱保留。血浆样品前处理采用蛋白沉淀法。血浆样品经蛋白沉淀处理后，提取液可直接进样分析，操作简单便捷。待测物峰形尖锐且对称。本发明的方法具有专属性好、准确度高等特点，可以成功的应用于头孢拉定的药动学研究。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种液相色谱-串联质谱法测定血浆中头孢拉定浓度的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）对血浆样品进行前处理；
（2）采用液相色谱-串联质谱法测定步骤（1）中经前处理后的血浆样品中头孢拉定的浓度；
所述液相色谱-串联质谱法包括色谱条件和质谱条件，其中：
所述色谱条件包括：以含0.1%甲酸和5mM醋酸铵的水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，流动相A与流动相B的体积比为70:30；等度洗脱，洗脱时间3.0min；
所述质谱条件包括：离子源：电喷雾电离正离子检测；喷雾气温度：550ºC；雾化气：55psi；加热辅助气：55 psi；气帘气：40 psi；碰撞气：8 psi；喷雾电压：5500 V；扫描时间：160ms；扫描方式：多反应监测。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，对血浆样品进行前处理的方法为：向100 µL血浆样品中加入50 µL内标溶液，再加入300 µL乙腈，涡流振荡5min，4℃条件下以4500 rpm速度离心10 min，取上清液50 µL加入100 µL去离子水，混匀后，取2.0 µL进行LC-MS/MS分析。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述内标溶液为250 ng/mL的泰比培南溶液。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述色谱条件还包括：分析柱为Eclipse Plus C18色谱柱；流速：0.600 mL/min，进样量：2.00 µL。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述质谱条件还包括：用于定量的离子反应分别为：m/z 350.2→108.2（头孢拉定），碰撞能量：29 eV和m/z384.2→298.1（泰比培南），碰撞能量：25 eV。
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