CN113376295A - 一种人体血浆中头孢拉定浓度测定方法 - Google Patents

一种人体血浆中头孢拉定浓度测定方法 Download PDF

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CN113376295A CN202110566269.6A CN202110566269A CN113376295A CN 113376295 A CN113376295 A CN 113376295A CN 202110566269 A CN202110566269 A CN 202110566269A CN 113376295 A CN113376295 A CN 113376295A
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孙珍珍
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Abstract

本发明公开了一种人体血浆中头孢拉定浓度测定方法，先预处理血浆样品，再将取适量预处理后的血浆样品，注入液相色谱串联质谱仪中进行检测，计算头孢拉定峰面积As和内标头孢拉定‑d5峰面积Ai的比值Y＝As/Ai，将比值Y带入标准曲线方程，以峰面积比值Y对血药浓度作回归计算，得到待测血浆样品中的头孢拉定浓度；标准曲线方程由不同浓度的血浆标样，注入液相色谱串联质谱仪中，经检测、计算得出。本发明快速、准确、线性范围宽、操作简便；具有较高的特异性，灵敏度高，血浆最低定量限为20ng/mL，能准确测定血浆中头孢拉定的浓度。

Description

一种人体血浆中头孢拉定浓度测定方法
技术领域
本发明涉及人体血浆检测技术领域，尤其是一种人体血浆中头孢拉定浓度测定方法。
背景技术
头孢拉定(英文名称cefadine，以下简称CFD)是第1代半合成头孢菌素，是唯一可供口服、肌内及静脉注射用的头孢菌素，具有广谱抗菌作用。口服吸收完全，血浆中头孢拉定质量浓度(以下简称浓度)高，已建立的血浆中头孢拉定浓度测定方法主要有微生物法和HPLC-UV法。现有测定方法的流动相较为复杂，样本处理方法较为繁琐。
发明内容
针对现有人体血浆中头孢拉定浓度测定方法存在的不足之处，本发明提供一种便捷、快速、高效的液相质谱联用测定人体血浆中头孢拉定浓度的方法。
一种人体血浆中头孢拉定浓度测定方法，先预处理血浆样品，再将取适量预处理后的血浆样品，注入液相色谱串联质谱仪中进行检测，计算头孢拉定峰面积As和内标头孢拉定-d5峰面积Ai的比值Y＝As/Ai，将比值Y带入标准曲线方程，以峰面积比值Y对血药浓度作回归计算，得到待测血浆样品中的头孢拉定浓度；标准曲线方程由不同浓度的血浆标样，注入液相色谱串联质谱仪中，经检测、计算得出。
优选的，注入液相色谱串联质谱仪中进行检测，
其色谱条件：色谱柱Welch Ultimate XB-C18，柱规格为4.6*50mm，5μm；色谱柱温40℃；流动相A为水、甲酸，体积百分比100：0.1；流动相B为甲醇、甲酸，体积百分比100：0.1；柱塞洗液为水、甲醇，体积百分比90：10；自动进样器温度4℃；梯度洗脱，流速0.8mL/min，进样量5μL，分析时间4.0min；
其质谱条件：离子源为电喷雾离子源，喷雾电压为5500V，气帘气20psi，雾化温度550℃，雾化气40psi，辅助气45psi，碰撞气为8psi；头孢拉定和头孢拉定-d5的去簇电压均为60V；正离子方式检测，扫描方式为多重反应监测，用于定量分析的离子反应分别为头孢拉定：m/z350.3→176.3，头孢拉定-d5：m/z 355.3→181.2。
优选的，梯度洗脱程序为：0-1.2min，80％A→70％A，20％B→30％B；1.2-3min，70％A→70％A，30％B→30％B；3-3.01min，70％A→80％A，30％B→20％B；3.01-4min，80％A，20％B→Pump_Pressure.Acqoff。
优选的，建立标准曲线方程包括以下步骤：
步骤1，取190μL空白血浆8份置于聚丙烯管中，分别精密加入10μL浓度为0.4μg/mL、0.8μg/mL、4μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、80μg/mL、320μg/mL、400μg/mL的头孢拉定溶液并混匀，配制成血浆标样1-8；
步骤2，对血浆标样1-8进行预处理；
步骤3，分别取5μL标样注入高效液相色谱串联质谱仪中，检测标样中头孢拉定和内标头孢拉定-d5的色谱峰，根据色谱峰得到标准曲线方程。
优选的，血浆样品预处理方式为：以K2EDTA为抗凝剂，以头孢拉定-d5为内标，于96深孔板中精密加入50μL的血浆样品、50μL的500ng/mL内标头孢拉定-d5溶液，混匀后再加入300μL有机溶剂乙腈，涡旋混合；在4℃温度条件下，以2623g离心10min，取上层清液50μL转移至另一装有250μL清水的96深孔板中，涡旋混匀，在4℃温度条件下，以2623g离心10min；以上预处理过程除了离心操作，均在冰水浴黄光条件下操作。
本发明的有益效果：1、快速、准确、线性范围宽、操作简便；2、具有较高的特异性，灵敏度高，血浆最低定量限为20ng/mL，能准确测定血浆中头孢拉定的浓度；3、专属性强，在本发明提供的色谱、质谱条件下，头孢拉定保留时间为2.37min左右，内标头孢拉定-d5保留时间在2.37min左右，并且头孢拉定和内标头孢拉定-d5的峰形良好，无杂峰明显干扰测定，基线平稳；4、准确度和精密度好，头孢拉定血浆样品批内、批间精密度、准确度小于±15％，符合要求。
附图说明
图1为人体血浆中头孢拉定的LC-MS/MS检测方法中头孢拉定的产物离子扫描质谱图；
图2为人体血浆中头孢拉定的LC-MS/MS检测方法中头孢拉定-d5的产物离子扫描质谱图；
图3为HPLC-MS/MS法测得的头孢拉定在人体血浆中的标准曲线图；
图4(a)为血浆标样1加入头孢拉定的LC-MS/MS图；
图4(b)为血浆标样1加入头孢拉定-d5的LC-MS/MS图；
图5(a)为空白血浆加入头孢拉定的LC-MS/MS图；
图5(b)为空白血浆加入头孢拉定-d5的LC-MS/MS图；
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。本发明的实施例是为了示例和描述起见而给出的，而并不是无遗漏的或者将本发明限于所公开的形式。很多修改和变化对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的。选择和描述实施例是为了更好说明本发明的原理和实际应用，并且使本领域的普通技术人员能够理解本发明从而设计适于特定用途的带有各种修改的各种实施例。
实施例1
一、实验材料
1、头孢拉定(分析物)：中国食品药品检定研究院或相同、更高等级的标准品。
2、头孢拉定-d5(内标)：Toronto Research Chemicals或相同、更高等级的标准品。
二、使用试剂(参见表1)
溶剂/试剂名称 级别 生产厂家
甲醇 色谱纯 Sigma
乙腈 色谱纯 Sigma
异丙醇 色谱纯 Sigma
甲酸 色谱纯 Aladdin
屈臣氏饮用水 NA 屈臣氏
表1三、使用设备及软件(参见表2)
Figure BDA0003080819110000051
表2
四、实验过程
1、配制头孢拉定标准溶液
精密称取头孢拉定8.788mg，经质量校正系数(0.884)校正后，将其溶于3.884mL80％甲醇(含0.1％甲酸)中，涡旋混匀，得到浓度2000μg/mL的储备液，再以体积分数为50％的甲醇水溶液依次稀释，配制得到表3所示各种浓度的头孢拉定标准溶液。
来源溶液(μg/mL) 来源溶液体积(mL) 稀释剂体积(mL) 最终浓度(μg/mL)
2000.000 1.000 4.000 400.000
400.000 2.000 0.500 320.000
400.000 1.000 4.000 80.000
400.000 0.200 3.800 20.000
400.000 0.100 3.900 10.000
10.000 1.000 1.500 4.000
10.000 0.200 2.300 0.800
10.000 0.100 2.400 0.400
表3
注意：头孢拉定标准溶液不使用时，应置于棕色玻璃容器中并存储于冰箱(-20℃)内，体积可视需要依比例增加或减少。
2、配制头孢拉定-d5内标标准溶液
取一支头孢拉定-d5标准品，标示量为0.25mg，经质量校正系数(0.968)校正后，将其溶于2.420mL 80％甲醇(含0.1％甲酸)中，涡旋混匀，得到浓度100μg/mL的储备液，再以体积分数为50％的甲醇水溶液稀释配制500ng/mL内标头孢拉定-d5标准溶液，参见表4。
来源溶液(μg/mL) 来源溶液体积(mL) 稀释剂体积(mL) 最终浓度(ng/mL)
100 0.05 100.000 500.000
表4
注意：头孢拉定-d5内标标准溶液不使用时，应置于棕色玻璃容器中并存储于冰箱(-20℃)内，体积可视需要依比例增加或减少。
3、计算头孢拉定在人体血浆中的标准曲线
将空白血浆在室温环境下解冻，取190μL空白血浆8份置于聚丙烯管中，分别精密加入表3中不同浓度的头孢拉定标准溶液10μL(参见表5)并混匀，得到血浆标样1-8。
对血浆标样1-8进行预处理，再分别取5μL标样注入高效液相色谱串联质谱仪中，检测标样中头孢拉定和内标头孢拉定-d5的色谱峰，根据色谱峰得到标准曲线方程(参见表6和图3)。
图1、图2分别为人体血浆中头孢拉定的LC-MS/MS检测方法中头孢拉定和头孢拉定-d5的产物离子扫描质谱图，通过离子扫描图确定离子对。
Figure BDA0003080819110000071
a：最终体积＝来源溶液体积+血浆体积。
表5
Figure BDA0003080819110000072
Figure BDA0003080819110000081
表6
4、测定人体血浆中的头孢拉定浓度
将空白血浆于室温环境解冻，对待测血浆样品进行预处理，再取5μL待测试血浆样品(本实施例以血浆标样1为例)注入高效液相色谱串联质谱仪中检测，结果如图4所示。
计算头孢拉定峰面积As和内标头孢拉定-d5峰面积Ai的比值Y＝As/Ai，将比值Y带入标准曲线方程，以峰面积比值Y对血药浓度作回归计算，得到待测血浆样品中的头孢拉定浓度。经验证，本发明测得的头孢拉定血药浓度的最低定量限为20ng/mL。
以上提及的血浆样品预处理方式为：以K2EDTA为抗凝剂，以头孢拉定-d5为内标，于96深孔板中精密加入50μL血浆样品、50μL浓度500ng/mL的内标头孢拉定-d5溶液，混匀后再加入300μL有机溶剂乙腈，涡旋混合；于4℃以2623g离心10min，取上层清液50μL转移至另一装有250μL清水的96深孔板中，涡旋混匀；再于4℃以2623g离心10min。以上预处理过程除了离心操作，均在冰水浴黄光条件下操作。
色谱条件：色谱柱WelchUltimate XB-C18，柱规格为4.6*50mm，5μm；色谱柱温40℃；流动相A为水、甲酸，体积百分比100：0.1；流动相B为甲醇、甲酸，体积百分比100：0.1；柱塞洗液为水、甲醇，体积百分比90：10；自动进样器温度4℃；梯度洗脱，流速0.8mL/min，进样量5μL，分析时间4.0min，梯度洗脱参见表7。
时间(min) 单元 值 Curve
0 ％B 20 5
1.2 ％B 70 5
3 ％B 70 5
3.01 ％B 20 5
4 Pump_Pressure.Acqoff
表7
质谱条件：离子源为电喷雾离子源，喷雾电压为5500V，气帘气20psi，雾化温度550℃，雾化气40psi，辅助气45psi，碰撞气为8psi；头孢拉定和头孢拉定-d5的去簇电压均为60V；正离子方式检测，扫描方式为多重反应监测，用于定量分析的离子反应分别为头孢拉定：m/z 350.3→176.3，头孢拉定-d5：m/z 355.3→181.2。
上述条件可以获得更好的分离色谱峰，对于样本量大的项目，可以更好的保持峰形，降低色谱柱残留。
图5所示为人体空白血浆的LC-MS/MS图。首先进行血浆预处理，向96深孔板中先后精密加入50μL血浆样品、50μL体积分数50％的甲醇水溶液，混匀后再加入300μL有机溶剂乙腈，涡旋混合，于4℃以2623g离心10min，取上层清液50μL转移至另一装有250μL水的96深孔板中，涡旋混匀，于4℃以2623g离心10min，作为待检测血浆样品备用；以上过程中除了离心均需于冰水浴黄光条件下操作；预处理完成后，取10μL待测血浆样品注入高效液相色谱串联质谱仪中进行检测得到。
五、验证准确度和精确度
将空白血浆在室温环境下解冻，转移适当体积的空白血浆至聚丙烯管中，并添加头孢拉定质控溶液制备5种不同浓度的含药血浆质控样品(参见表8)及一条随行标准曲线。
对含药血浆质控样品进行预处理操作，质控样品制备如下表8所示。在至少两天，至少三个分析批次中完成，计算头孢拉定峰面积As和内标头孢拉定-d5峰面积Ai的比值Y，代入当天的标准曲线方程中求得实测浓度，由实测浓度计算批内与批间的精密度，由实测浓度与加入浓度的比值计算准确度，结果见表9。结果表明，头孢拉定血浆样品批内、批间精密度、准确度小于±15％左右，符合要求。依每一分析批所需，可以选择分装足够的体积至已标示的聚丙烯管中并储存于-70℃条件下。体积可视需要依比例增加或减少。
Figure BDA0003080819110000101
a：最终体积＝来源溶液体积+血浆体积。
表8
Figure BDA0003080819110000102
Figure BDA0003080819110000111
表9
六、验证专属性和选择性
选取六个来源于不同健康人体的空白血浆样品，并将其于同一分析批按照血浆样本进行制备及分析，以评价不同空白血浆对头孢拉定分析物及内标头孢拉定-d5的干扰。
六个不同来源空白健康人体血浆的干扰性数据对比参见表10，在符合头孢拉定保留时间处的干扰峰响应均低于对应基质定量下限样本头孢拉定响应的20.0％，在符合内标头孢拉定-d5保留时间处的干扰峰响应均低于对应基质的定量下限样本的内标头孢拉定-d5响应的5.0％。因此，验证结果表明本发明对头孢拉定的分析具有专属性和选择性。
Figure BDA0003080819110000121
注：当“无显著峰值可以被积分(或没有峰)”或“峰面积的保留时间不符合样本中分析物或内标物的保留时间”，该区域峰面积认为是零。
表10
七、验证稀缺可靠性(考察样品稀释4倍可靠性)
取1000μg/mL的头孢拉定储备液，以体积分数为50％的甲醇水溶液稀释配制成48μg/mL的头孢拉定溶液，参照表11。
来源溶液(μg/mL) 来源溶液体积(mL) 稀释剂体积a(mL) 最终浓度(μg/mL)
2000.000 0.060 0.140 600.000
表11
将空白血浆于室温环境解冻，转移380μL空白血浆至聚丙烯管中，并添加20μL上述头孢拉定溶液制备含药血浆稀释质控样品(浓度为30000ng/mL)，涡旋混匀，制成高于定量上限的样品；随后取50μL该样品于另一聚丙烯管中，加入50μL空白血浆稀释2倍，得到稀释2倍样品(浓度为15000ng/mL)；接着进行血浆样品预处理，平行处理6次。
验证结果见表12，该结果表明本发明测定方法具有较好的稀释可靠性。
Figure BDA0003080819110000131
表12
八、验证稳定性
1、冻融稳定性
样品配制方法与质控样品相同，配制结束后分别放置于-70℃冰箱和-20℃冰箱进行存储，再取出于室温条件下放置融解，各冻融5次，每组平行6份，然后进行血浆样品预处理操作，接着取5μL待测血浆样品注入高效液相色谱串联质谱仪中进行检测，结果见表13和表14。结果表明，高/低浓度样品在-70℃下冻融5次的条件下测量浓度与标示值的偏差在±15％范围内，高/低浓度样品在-20℃下冻融5次的条件下测量浓度与标示值的偏差也在±15％范围内，说明样品在-70℃和-20℃冰箱中冻融处理5次是稳定的。
Figure BDA0003080819110000141
表13
Figure BDA0003080819110000142
表14
2、长期稳定性
样品配制方法与质控样品相同，配制结束后分别于-70℃冰箱存储25天，再取出于室温条件下放置融解，每组平行6份，然后进行血浆样品预处理操作，接着取5μL待测血浆样品注入高效液相色谱串联质谱仪中进行检测，结果见表15。结果表明，高/低浓度样品在-70℃下存储25天后，测量浓度与标示值的偏差在±15％范围内，说明样品在-70℃冰箱中存储25天是稳定的。
Figure BDA0003080819110000151
表15
九、总结
综上所述，本发明提供了一种人体血浆中头孢拉定浓度测定方法，预处理方法简便，采用两步有机溶液处理，适用于常规测定。
经上述分析可知，在本实施例采用的色谱条件下，头孢拉定保留时间为2.370min左右，内标头孢拉定-d5保留时间在2.370min左右，头孢拉定和内标头孢拉定-d5的峰形良好，无明显杂峰干扰测定，基线平稳。
本发明的血浆标准曲线线性范围为20～20000ng/mL，批内和批间精密度CV％均小于±15％，具有较好的准确度和精确度。
本发明公开的测定方法快速、准确、灵敏度高、操作简便，为头孢拉定的血药浓度测定提供依据，且具有较高的特异性，能准确测定血浆中的头孢拉定的浓度，灵敏度较高，血浆最低定量限为20ng/mL。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域及相关领域的普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应属于本发明保护的范围。

Claims (5)

1.一种人体血浆中头孢拉定浓度测定方法，其特征在于，先预处理血浆样品，再将取适量预处理后的血浆样品，注入液相色谱串联质谱仪中进行检测，计算头孢拉定峰面积As和内标头孢拉定-d5峰面积Ai的比值Y＝As/Ai，将比值Y带入标准曲线方程，以峰面积比值Y对血药浓度作回归计算，得到待测血浆样品中的头孢拉定浓度；标准曲线方程由不同浓度的血浆标样，注入液相色谱串联质谱仪中，经检测、计算得出。
2.根据权利要求1所述的人体血浆中头孢拉定浓度测定方法，其特征在于，注入液相色谱串联质谱仪中进行检测，
其色谱条件：色谱柱WelchUltimate XB-C18，柱规格为4.6*50mm，5μm；色谱柱温40℃；流动相A为水、甲酸，体积百分比100：0.1；流动相B为甲醇、甲酸，体积百分比100：0.1；柱塞洗液为水、甲醇，体积百分比90：10；自动进样器温度4℃；梯度洗脱，流速0.8mL/min，进样量5μL，分析时间4.0min；
其质谱条件：离子源为电喷雾离子源，喷雾电压为5500V，气帘气20psi，雾化温度550℃，雾化气40psi，辅助气45psi，碰撞气为8psi；头孢拉定和头孢拉定-d5的去簇电压均为60V；正离子方式检测，扫描方式为多重反应监测，用于定量分析的离子反应分别为头孢拉定：m/z 350.3→176.3，头孢拉定-d5：m/z355.3→181.2。
3.根据权利要求2所述的人体血浆中头孢拉定浓度测定方法，其特征在于，梯度洗脱程序为：0-1.2min，80％A→70％A，20％B→30％B；1.2-3min，70％A→70％A，30％B→30％B；3-3.01min，70％A→80％A，30％B→20％B；3.01-4min，80％A，20％B→Pump_Pressure.Acqoff，Curve＝5。
4.根据权利要求1所述的人体血浆中头孢拉定浓度测定方法，其特征在于，建立标准曲线方程包括以下步骤：
步骤1，取190μL空白血浆8份置于聚丙烯管中，分别精密加入10μL浓度为0.4μg/mL、0.8μg/mL、4μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、80μg/mL、320μg/mL、400μg/mL的头孢拉定溶液并混匀，配制成血浆标样1-8；
步骤2，对血浆标样1-8进行预处理；
步骤3，分别取5μL标样注入高效液相色谱串联质谱仪中，检测标样中头孢拉定和内标头孢拉定-d5的色谱峰，根据色谱峰得到标准曲线方程。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的人体血浆中头孢拉定浓度测定方法，其特征在于，血浆样品预处理方式为：以K2EDTA为抗凝剂，以头孢拉定-d5为内标，于96深孔板中精密加入50μL的血浆样品、50μL的500ng/mL内标头孢拉定-d5溶液，混匀后再加入300μL有机溶剂乙腈，涡旋混合；在4℃温度条件下，以2623g离心10min，取上层清液50μL转移至另一装有250μL清水的96深孔板中，涡旋混匀，在4℃温度条件下，以2623g离心10min；以上预处理过程除了离心操作，均在冰水浴黄光条件下操作。
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