DE2526986A1 - Waessrige rafoxanidpraeparate - Google Patents

Waessrige rafoxanidpraeparate

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DE2526986A1 DE19752526986 DE2526986A DE2526986A1 DE 2526986 A1 DE2526986 A1 DE 2526986A1 DE 19752526986 DE19752526986 DE 19752526986 DE 2526986 A DE2526986 A DE 2526986A DE 2526986 A1 DE2526986 A1 DE 2526986A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, wertvolle Arzneimittel, welche als wesentlichen Wirkstoff Rafoxanid /3,5-Dijod-3'-chlor- -4f-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid/ enthalten, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Im besonderen betrifft die Erfindung wäßrige, sowohl für Injektionszwecke als auch zur oralen Verabfolgung geeignete Rafoxanidpräparate sowie deren Herstellung nach einer Methode, bei der eine feste Lösung aus Polyvinylpyrrolidon und Rafoxanid mit einer wäßrigen Alkalilösung kombiniert wird, wodurch die Wasserlöslichkeit des Rafoxanids deutlich erhöht und eine zur Injektion und oralen Verabreichung geeignete stabile wäßrige Rafoxanidlösung erhalten werden. Die erfindungsgemäßen Rafoxanidpräparate eignen sich für die Behandlung von Tieren (insbesondere Haustieren), welche von Leberegeln befallen sind.
Rafoxanid ist ein Vertreter einer Gruppe von Salicylaniliden, deren kennzeichnendes Merkmal ein über ein oder mehrere nicht-
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-metallische Atome an den Anilidanteil gebundener aromatischer Ring ist und die sich als für die Behandlung von parasitären Erkrankungen in der Veterinärmedizin geeignet erwiesen haben. Rafoxanid ist in der US-PS 3 798 258 beschrieben und kann leicht nach den ausführlich darin beschriebenen Methoden hergestellt werden. Es hat sich gezeigt, daß sich die Verbindung besonders gut für die Behandlung von Tieren mit Leberegelbefall eignet. Aufgrund ihrer extremen Unlöslichkeit in Wasser war jedoch die Formulierung von Arzneipräparaten, bei deren Verabreichung ein ausgeprägter Wirkstoffspiegel im Blut erzielt wird, stets auf Schwierigkeiten gestoßen. Die Wasserunlöslichkeit von Rafoxanid hat es insbesondere bisher vereitelt, für die intravenöse Injektion geeignete wäßrige, keine Reizwirkung aufweisende Rafoxanidpräparate herzustellen. Es ist daher die Aufgabe der Erfindung, stabile wäßrige Rafoxanidpräparate bereitzustellen, welche sich für die orale und parenterale Verabreichung einschließlich der intravenösen, subkutanen und intramuskulären Injektion eignen.
Es ist seit langem bekannt, daß bestimmte ehemische Substanzen einschließlich einiger Arzneistoffe dazu befähigt sind, mit hoohselektiven polymeren Materialien, wie Polyvinylpyrrolidon (vgl. z.B. die US-PS J 673 163) feste lösungen zu bilden,und daß derartige Präparate häufig eine höhere Wasserlöslichkeit als die reine Verbindung aufweisen. Bekannt ist ferner, daß verschiedene oberflächenaktive Mittel, und zwar kationaktive, anionaktive und nicht-—ic no gene Substanzen, dazu in der Lage sind, bestimmte chemische Substanzen durch Bildung von Mizellen löslich zu machen (vgl. z.B. ^Solubilization by Surface Active Agents1*, Elworthy, Florence und Mc Parlane, .Chapman und Hall Limited, London, 1968), Die irhbTiung der Wasserloslichkeit ist jedoch zumeist begrenzt und reicht nicht dafür aus, daß handelsfähige Arzneipräparate hergestellt werden können.
Versuche, die herköaalißten Methoden zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit von Rafoxanid anzuwenden, führten zu keinem befriedigenden Ergebnis* Die Loaliclikeit von fiafoxanid in Wasser von 25 € beträgt etwa 0,00005 g/ml <0,005 ^), d.iu, die Verbindung ist nahezu
wasserunlöslich. Die Wasserlöslichkeit einer festen Rafoxanid/ Polyvinylpyrrolidon-Lösung unter denselben Bedingungen beträgt 0,000007 g/ml (0,0007 #) , d.h., auch die feste Lösung ist im wesentlichen wasserunlöslich; die Löslichkeit ist sogar geringer als jene des reinen Wirkstoffs. In Iprozentiger wäßriger Seifenlösung besitzt Rafoxanid eine Löslichkeit von 0,0014 g/ml (0,14 fo). Obwohl die Löslichkeit in der Seifenlösung somit deutlich höher ist, ist sie immer noch weitaus zu gering, um die Zubereitung zufriedenstellender wäßriger Arzneipräparate zu gestatten.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß, wenn eine feste Lösung von Rafoxanid und Polyvinylpyrrolidon mit einer wäßrigen Lösung einer alkalischen Substanz in Form eines wasserlöslichen Alkalihydroxids (wie Natrium-, Kalium- und Lithiumhydroxid) , des entsprechenden Alkalisalzes einer langkettigen Fettsäure und/oder des entsprechenden Alkalisalzes einer GaHensäure vereinigt wird, die Wasserlöslichkeit von Rafoxanid deutlich erhöht und dadurch die Zubereitung stabiler, wäßriger Rafoxanidlösungen mit einem Rafoxanidgehalt von 7,5 # oder mehr ermöglicht werden. Obwohl die genaue Ursache für die durch die erfindungsgemäßen Formulierungen erzielte Erhöhung der Wasserlöslichkeit von Rafoxanid nicht aufgeklärt ist, besitzt die Kombination aus der festen Rafoxanid/Polyvinylpyrrolidon-Lösung und der wäßrigen Alkalilösung offensichtlich eine deutlich stärkere die Wasserlöslichkeit erhöhende Wirkung als jede der beiden Komponenten allein.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein stabiles, wäßriges Rafoxanddpräparat, bei dem eine feste Lösung (Mischkristall) von Rafoxanid und Polyvinylpyrrolidon in einer wäßrigen Lösung einer alkalischen Substanz in Form eines wasserlöslichen Alkalihydroxids, eines wasserlöslichen Alkalisalzes einer langkettigen Fettsäure und/ oder eines wasserlöslichen Alkalisalzes einer Gallensäure gelöst ist. Einheitsdosen dieser Präparate, welche eine therapeutisch wirksame Rafoxanidmenge enthalten, können zur Behandlung des Leberegelbefalls in der Veterinärmedizin sowohl auf oralem Wege als auch durch Injektion verabreicht werden.
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I J
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Die einen notwendigen Bestandteil der erfindungsgemäßen Präparate "bildende feste Lösung besteht im wesentlichen aus einem Kopräzipitat von Polyvinylpyrrolidon und Rafoxanid. Das Gewichtsverhältnis Polyvinylpyrrolidon/Rafoxanid kann bei einer solchen festen Lösung im Bereich von 1 : 1 bis 5 : 1 liegen. Bevorzugt wird ein Polyvinylpyrrolidon/Rafoxanid-Gewichtsverhältnis von 3:1. Zur Herstellung der festen Lösung kann jede handelsübliche, für pharmazeutische Zwecke geeignete Polyvinylpyrrolidonqualität eingesetzt werden. Die Molekulargewichte derartiger Polyvinylpyrrolidone liegen innerhalb eines breiten Bereichs, d.h. von etwa 10 000 bis etwa 360 000. Das Rafoxanid stellt entweder ein Handelsprodukt dar oder läßt sich leicht nach den im herkömmlichen Schrifttum eingehend beschriebenen Methoden herstellen.
Die feste Lösung kann zweckmäßig dadurch erzeugt werden, daß man Rafoxanid und das Polyvinylpyrrolidon in einem geeigneten flüchtigen, inerten Lösungsmittel löst und letzteres anschließend (vorzugsweise im Vakuum) abdampft. Die Art des zur Herstellung der festen Lösung verwendeten Lösungsmittels ist nicht ausschlaggebend. Man kann jedes beliebige inerte flüchtige Lösungsmittel oder Mischungen davon einsetzen. Typische inerte, flüchtige Lösungsmittel sind z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat, Äther, Chloroform und Methylendichlorid. Äthylacetat, Methanol, Äthanol, Isopropanol und Mischungen davon stellen bevorzugte Lösungsmittel dar.
Die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Rafoxanidpräparate eingesetzte alkalische Substanz ist, wie erwähnt, ein Vertreter aus der Gruppe wasserlöslicher Alkalihydroxide, wie Natrium-, Kalium- und Lithiumhydroxid, wasserlöslicher Alkalisalze langkettiger Fettsäuren (z.B. Seifen) und wasserlöslicher Alkalisalze von Gallensäuren. Typische wasserlösliche Alkalisalze langkettiger Fettsäuren sind z.B. Salze von sowohl gesättigten als auch ungesättigten Fettsäuren mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie Laurin-, Myristin-, Palmitolein-, Palmitin-, Stearin-, Isostearin-, Öl-, Linol-, Linolen-, Arachin- und Behensäure. Typische wasserlösliche Alkalisalze von Gallensäuren sind beispielsweise Salze von Chol-, Desoxychol-, Chenodesoxychol-, Lithochol-, Hyodesoxychol-und
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Hyocholsäure sowie Epimeren von Hyocholsäure. Die "bevorzugten alkalischen Substanzen sind Natriumhydroxid und die Natriumsalze von Chol-, Desoxychol-, Stearin- und IsoStearinsäure; besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid und das Natriumsalz von IsoStearinsäure .
Die erfindungsgemäßen wäßrigen Rafoxanidpräparate können leicht dadurch hergestellt werden, daß man die in der vorstehend beschriebenen Weise erzeugte feste Lösung unter Rühren mit einer wäßrigen Lösung der jeweiligen alkalischen Substanz versetzt. Wenn die alkalische Substanz das Alkalisalz einer Fett- oder Gallensäure darstellt, kann man das vorab erzeugte Salz als solches einsetzen oder aber das Salz erzeugen, indem man die freie Säure mindestens der stöchiometrisehen Menge eines wäßrigen Alkalihydroxids zusetzt. Das erhaltene Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung gerührt und auf etwa 40 bis etwa 700C erhitzt. Anschließend kühlt man die Lösung unter ständigem Rühren auf Raumtemperatur ab. Danach fügt man weiteres Wasser hinzu, um die Lösung auf das gewünschte Volumen aufzufüllen und die Rafoxanidkonzentration auf den angestrebten Wert einzustellen. Hierauf werden jegliche Spuren von ungelösten Substanzen von der Lösung abfiltriert.
Nach einer Alternativmethode wird das wäßrige Rafoxanidpräparat der Erfindung durch direkte Einverleibung der alkalischen Substanz in die feste Lösung hergestellt. In diesem Falle werden das Rafoxanid, das Polyvinylpyrrolidon und die alkalische Substanz in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und dieses wird anschließend abgedampft, wobei man eine die drei Komponenten enthaltende feste Lösung erhält. Dabei muß man lediglich die feste Lösung mit Wasser versetzen, um eine vollständige Lösung zu erreichen und das gewünschte Volumen und die angestrebte Wirkstoffkonzentration einzustellen. Die Aufarbeitung erfolgt in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben.
Damit eine möglichst hohe Stabilität des Rafoxanids in den erfindungsgemäßen Präparaten erzielt wird, soll der p^-Wert der Lösung im Bereich von 7,5 bis 9, vorzugsweise von 8 bis 8,5 , gehalten
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werden. Die Einstellung des pH~Werts des Präparats kann durch. Verdünnung und/oder Zusatz einer geeigneten wäßrigen Phosphatpufferlösung erfolgen.
Die in den erfindungsgemäßen Präparaten enthaltene Rafoxanidmenge beträgt zweckmäßig etwa 2 bis etwa 11 Gew.-^, bezogen auf die gesamte Formulierung. Der Rafoxanidanteil macht vorzugsweise etwa 2 bis etwa 7,5 Gew.-^ der gesamten Rezeptur aus. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Präparate weisen daher ein Gewichtsverhältnis Polyvinylpyrrolidon/Rafoxanid in der festen Lösung von 3:1, wobei die Eafoxanidkonzentration im gesamten Präparat 2 bis 7,5 Gew.-φ beträgt, und einen pH-Wert von 8 bis ö,5 auf.
Die erfindungsgemäßen wäßrigen Rafoxanidpräparate eignen sich, wie erwähnt, zur Behandlung von Tieren, welche von Leberegeln befallen sind. Man kann die Präparate sowohl oral als auch, parenteral in Form von Einheitsdo sen entweder mit oder ohne Zusatz von herkömmlichen, nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Hilfsstoffen verabreichen. Der Begriff "parenteral" umfaßt hier die intravenöse, intramuskuläre und subkutane Injektion. Die spezielle Dosis für jedes bestimmte Tier kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie dem Verabfolgungsweg, dem Alter, Gewicht und allgemeinen Gesundheitszustand des Tieres und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung, stark schwanken. Im allgemeinen wird jedoch bei Einzeldosen von etwa 1 bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht eine ausreichende Wirkung gegenüber Leberegeln erzielt. Diese Dosen können nach Bedarf in beliebiger Weise unterteilt werden, wenn eine entsprechende Verabreichung zweckmäßig erscheint.
Das in den erf indungs gemäß en Präparaten eingesetzte Rafoxanid kann
wie folgt hergestellt werden:
3 , 5-Di,iod-3*-chlor-4*'-(p-chlorphenoxy) -salicylanilid
Ein Gemisch von 31 g 4-&mino-2,4'-dichlorbiphenyläther, 47,4 g 3,5-Dijodsalieylsäur© und 4,3 ml Phosphortrichlorid in 235 ml Chlorbenzol wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird die heiße Lösung von einer gewissen Menge unlöslicher Rückstände
r- 6 -
&2/Q-&13
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abdekantiert. Das Rohprodukt scheidei; sich beim Abkühlen auf Raumtemperatur aus der Lösung ab. Nach Umkristallisation aus Benzol
erhält man 27,5 g 3,5-Dijod-3t-chlor-4t-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid vom Fp. 168 bis 1700C.
Die nachstehenden Ausführungsbeispiele erläutern die zweckmäßigste Methode zur Realisierung der Erfindung; sie sind jedoch nicht in beschränkendem Sinne aufzufassen.
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Beispiel
cn ο co co
prozentualer 1 2 Anteil (Gewicht/Volumen) 5 6 7 8
Bestandteile 5,0 3,75 3 4 3,75 5,0 5,0 5,0
Rafoxanid 5,0 3,75 1,0 10,0 5,0 15,0 10,0 20,0
Polyvinylpyrrolidon 1,0 0,50 5,P 50,0 1,0 1,0 1,0 0,5
IsoStearinsäure 0,1 0,10 1,0 1,0 0,1 0,2 0,1 0,1
Natriumhydroxid 100,0 100,0 0,1 0,2 100,0 1 00,0 100,0 100,0
destilliertes Wasser (q.s.) 100,0 100,0
co co co
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Verfahren ·".
Man löst Rafoxanid und Polyvinylpyrrolidon unter mäßigem Rühren in einer zur vollständigen Lösung ausreichenden Lösungsmittelmenge (d.h. einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthylacetat und Äthanol). Anschließend dampft man das Lösungsmittel durch Erhitzen im Vakuum ab; dabei erhält man eine feste Lösung. Ferner stellt man eine wäßrige Alkalilösung her, indem man Isostearinsäure in vorbereitete wäßrige Natronlauge einträgt und bis zur Auflösung gründlich mischt. Die Alkalilösung wird sodann unter Rühren der festen Lösung einverleibt und das entstehende Gemisch so lange auf etwa 40 bis 700C erhitzt, bis die Lösung erfolgt ist. Die dabei erhaltene Lösung wird unter fortgesetztem Rühren auf etwa Raumtemperatur abgekühlt. Dann füllt man den Ansatz mit destilliertem Wasser bis zum gewünschten Volumen auf und filtriert die erhaltene Lösung.
Anstelle von IsoStearinsäure können andere Fett- oder Gallensäuren (bzw. deren Alkalisalze), wie Ghol-, Desoxychol-, Stearin-, Chenodesoxyehol-, Lithochol-, Hyochol- oder Hyodesoxycholsäure oder Epimere von Hyocholsäure, und anstelle von Natriumhydroxid andere Basen, wie Kalium- oder Lithiumhydroxid, eingesetzt werden.
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Beispiel
1 prozentualer Anteil (Gewicht/Volumen) 3 4 5 β 7 8
Bestandteile 3,75 2 5,0 10,0 3,75 5,0 5,0 4,0
Rafoxanid 3,75 5,0 5,0 50,0 5,00 15,0 10,0 20,0
P οlyvinylpyrrolidon 0,50 20,0 0,7 0,5 0,40 0,5 0,7 0,4
Desoxycholsäure 0,10 0,5 0,1 0,2 0,10 0,1 0,1 0,1
cn Natriumhydroxid 0,70 0,1 0,5 0,6 0,80 0,7 0,5 0,8
^ Watriumphosphat 100,00 0,7 100,0 100,0 100,00 100,0 100,0 100,0
00 destilliertes Wasser (q.s.)
OO		 100,0
CD CD W
- 10 -
CD CD OO CO
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Verfahren « Α
Man löst Rafoxanid und Polyvinylpyrrolidon unter mäßigem Rühren in einer zur vollständigen Lösung ausreichenden Lösungsmittelmenge (d.h. einem Gemisch aus gleichen Teilen Äthylacetat und Isopropanol). Anschließend dampft man das Lösungsmittel durch Erhitzen im Vakuum ab; dabei erhält man eine feste Lösung. Ferner stellt man eine wäßrige Alkalilösung her, indem man Desoxycholsäure in eine Natriumhydroxid und Natriumphosphatpuffer enthaltende vorbereitete wäßrige Lösung einträgt und gründlich bis zur Auflösung mischt. Die Alkalilösung wird sodann unter Rühren der festen Lösung einverleibt und das entstehende Gemisch so lange auf etwa 40 bis 700C erhitzt, bis die Lösung erfolgt ist. Die dabei erhaltene Lösung wird unter Rühren auf etwa Raumtemperatur abgekühlt. Dann füllt man den Ansatz mit destilliertem Wasser bis zum gewünschten Volumen auf und filtriert die erhaltene Lösung.
Anstelle von IsoStearinsäure können andere Fett- oder Gallensäuren (bzw. deren Alkalisalze\ wie Chol-, Desoxychol-, Stearin-, Chenodesoxychol-, Lithochol-, Hyochol- oder Hyodesoxycholsäure oder Epimere von Hyocholsäure, und anstelle von Natriumhydroxid andere Basen, wie Kalium- oder Lithiumhydroxid, eingesetzt werden.
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H 383
Beispiel
cn ο ro cn
prozentualer Anteil (Gewicht/Volumen)
Bestandteile (q.s.) 1 ,0 2 3 4 VJl 6 7 8 ,0
Rafoxanid 4 ,0 5,0 5,0 3,75 10,0 5,0 2,5 8 ,0
Polyvinylpyrrolidon 20 ,0 10,0 5,0 5,00 50,0 15,0 7,5 20 ,0
Natriumhydroxid 1 ,0 1,5 2,0 1,20 2,5 1,5 1,0 1 ,0
destilliertes Wasser 100 100,0 100,0 100,00 100,0 100,0 100,0 100
CD CD OD
H 383
Verfahren *^3 .
Man löst Rafoxanid und Polyvinylpyrrolidon unter mäßigem Rühren in einer zur vollständigen Lösung ausreichenden Lösungsmittelmenge (d.h. einem Gemisch aus gleichen !Teilen Äthylacetat und Methanol). Dann fügt man Natriumhydroxid hinzu, rührt die Mischung etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur und dampft das Lösungsmittel durch Erhitzen im Vakuum ab. Dabei erhält man eine feste Lösung. Diese versetzt man unter Rühren mit destilliertem Wasser und erhitzt das erhaltene Gemisch so lange auf etwa 40 bis 700C, bis die Lösung erfolgt ist. Die erhaltene Lösung wird sodann unter fortgesetztem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, mit destilliertem Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt und filtriert.
Anstelle von Natriumhydroxid kann man auch andere Basen, wie Kaliumoder Lithiumhydroxid, einsetzen.
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Claims (5)

  1. Pat ent ansprü ehe
    Wäßriges Rafoxanid-Arzneipräparat für die orale und parenterale Verabfolgung, bestehend aus einer festen Lösung von Rafoxanid und Polyvinylpyrrolidon sowie Wasser und einer alkalischen Substanz in Form eines wasserlöslichen Alkalihydroxids, eines wasserlöslichen Alkalisalzes einer langkettigen Fettsäure mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und/oder eines wasserlöslichen Alkali— salzes einer Gallensäure, wobei das Gewichtsverhältnis Polyvinylpyrrolidon/Rafoxanid in der festaiLösung 1:1 bis 5:1 beträgt, der Anteil des Bafoxamds etwa 2 bis etwa 11 Gew.-?S, bezogen auf das gesamte Präparat, ausmacht und der Pg-Wert des Präparates 7,5 bis 9 beträgt.
  2. 2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichts verhältnis Polyvinylpyrrolidon/Rafoxanid in der festen Lösung 3:1 beträgt, wobei der Anteil des Rafoxanids 2 bis 7,5 Gew.-^ des gesamten Präparats ausmacht, und der pg-Wert des Präparats 8 bis 8,5 beträgt.
  3. 3· Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die alkalische Substanz Natriumhydroxid oder das Natriumsalz von Chol-, Desoxychol-, Stearin- oder IsoStearinsäure ist.
  4. 4. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die alkalische Substanz Natriumhydroxid ist.
  5. 5. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die alkalische Substanz das Natriumsalz von IsoStearinsäure ist.
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DE19752526986 1974-06-19 1975-06-18 Waessrige rafoxanidpraeparate Granted DE2526986A1 (de)

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