DE3003147A1 - Suppositorium mit einem gehalt an sulfamethoxazol und trimethoprim - Google Patents

Suppositorium mit einem gehalt an sulfamethoxazol und trimethoprim

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DE3003147A1
DE3003147A1 DE19803003147 DE3003147A DE3003147A1 DE 3003147 A1 DE3003147 A1 DE 3003147A1 DE 19803003147 DE19803003147 DE 19803003147 DE 3003147 A DE3003147 A DE 3003147A DE 3003147 A1 DE3003147 A1 DE 3003147A1
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DE
Germany
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sulfamethoxazole
complex
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suppository
trimethoprim
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Sadao Ohama
Kiichiro Ohsuga
Yasushi Takagishi
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Shionogi and Co Ltd
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Description

3003U7
Γ
Ein Arzneimittel, das durch Vermischen von Sulfamethoxazol und Trimethoprim erhalten wird, ist "beispielsweise aus der US-PS 3 34-1 54-1 als antimikrobisch.es Mittel mit hervorragender synergistischer Wirkung bekannt. Es spielt nach wie vor eine wichtige Rolle bei der Behandlung bestimmter Infektionskrankheiten, die von pathogenen Bakterien verursacht werden, die gegen andere synthetische bakterizide Mittel und Antibiotika resistent sind. Obwohl das Gemisch seit längerem bekannt ist, ist es in der Chemotherapie bisher nicht ersetzbar.
Nach der Beschreibung in der TJS-PS 3 54-1 54-1 muß das Gemisch jedoch in hoher Dosis verabreicht werden, beispielsweise 800 mg Sulfamethoxazoi + 160 mg Trimethoprim täglich. Diese Tatsache erschwert die orale Verabreichung und kann zu Schädigungen des Magens und Zwölffingerdarms führen, durch die das Kombinationspräparat absorbiert wird. Die orale Verabreichung des Präparates ist deshalb nicht immer einfach«
Es wurden bereits Versuche zur Lösung dieses Problems durch Verabreichung des Mischpräparates durch Körperöffnungen, beispielsweise rektale Gabe, angestellt. Eine zu diesem Zweck durch Dispergieren eines einfachen Gemisches von Sulfamethoxazol und Trimethoprim in einem Träger konfektionierte Zubereitung erwies sich jedoch als unbefriedigend, da sie nachstehende inhärente Nachteile aufweist.
1) Im Verlauf des Herstellungsverfahrens:
Beim Vermischen und Kneten der Wirkstoffe mit dem Träger steigt die Viskosität des Gemisches außergewöhnlich stark an bis zur Verfestigung, wodurch die Herstellung der gewünschten Dosierungsform sehr schwierig wird. 2) Nach der Herstellung:
Unkontrollierbare Änderungen in den physikalischen Eigen-
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3003U7
schäften, wie Zersetzung, Lösung und Schmelz- oder Erweichungspunkt, sind nicht zu vermeiden. Die erhaltene endgültige Dosierungsform eignet sich deshalb nicht zur praktischen Verwendung.
AuiBerdem können nicht einmal mit einer frisch hergestellten Zubereitung die erwarteten Blutspiegelwerte eines jeden Wirkstoffes zu einem bestimmten Zeitpunkt nach der Verabreichung erreicht werden.
Ein Vorschlag zur Überwindung dieser Schwierigkeiten ist beispielsweise in der DE-OS 2 4-15 660 beschrieben, in der Suppositorien vorgeschlagen werden, die zwei getrennte Schichten aufweisen, von denen jede Grundmasse und einen der Wirkstoffe Sulfamethoxazol oder Trimethoprim enthält. Die getrennten Schichten können gegebenenfalls mit einer hauptsächlich aus Grundmasse bestehenden Isolierschicht zusätzlich voneinander getrennt sein.
Das vorgeschlagene Suppositorium mag zwar die mit dem Herstellungsverfahren verbundenen Schwierigkeiten zumindest teilweise überwunden haben. Es ist aber offensichtlich.für die praktische Anwendung ungünstig, da das zu seiner Herstellung erforderliche Verfahren mindestens zwei und in einigen Fällen sogar drei Stufen bis zum Endprodukt erfordert.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein· SuIfaiaethoxazol und Trimethoprim enthaltendes Suppositorium zur Verfügung zu stellen, das die vorstehend genannten, bei den herkömmlichen Zubereitungen auftretenden Nachteile nicht aufweist. Aufgabe der Erfindung ist es ferner, ein Verfahren zur Herstellung dieser Suppositorien zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgaben werden durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft demnach ein Suppositorium, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es einen 1:1-Komplex von Sulfamethoxa-
r 030032/0770
3QQ3U7
u j —
zol und Trimethoprim in einer pharmakologischen Grundmasse dispergiert enthalte
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des vorgenannten Suppositoriums, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Λ :1-Komplex von Sulfamethoxazol und Trimethoprim in einer pharmakologischen Grundmasse dispergiert und zu Einzeldosen formuliert.
Das erfindungsgemäße Suppositorium kann die Form einer homogenen Masse oder einer Kapsel zur rektalen Verabreichung aufweisen, die aus einer Weichkapsel besteht, die mit einer Flüssigkeit oder einem thixotropen Stoff gefüllt ist, der den Komplex enthält.
Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß durch Verwendung eines Komplexes aus Sulfamethoxazol und Trimethoprim im Molekülverhältnis 1:1 die Nachteile der bekannten Arzneimittelzubereitungen aus diesen beiden Wirkstoffen vermieden werden können. Der Komplex ist eine Molekülverbindung, die durch Behandlung von Sulfamethoxazol mit einer äquimolaren Menge von Trimethoprim erhalten wird; vgl. JP-AS 20 125/75· Der Komplex wurde hauptsächlich zur Verbesserung des unangenehmen Geschmacks von Trimethoprim vorgeschlagen.
Die Bezeichnung "Suppositorium" wird für eine Dosierungseinheit verwendet, die bei Raumtemperatur homogene feste Form aufweist und in menschlichen Körperöffnungen bei der Körpertemperatur rasch schmilzt, sowie für sogenannte "Rektalkapseln", die eine Dosierungseinheit aus einer Weichkapsel darstellen, welche mit dem dispergieren Wirkstoff gefüllt ist. Die Weichkapsel ist dazu bestimmt, sich in menschlichen Körperöffnungen zu zersetzen, wodurch der in ihr enthaltene Wirkstoff in einer bestimmten Zeit freigesetzt wird.
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Das Suppositorium kann gegebenenfalls zusätzlich zu dem Komplex eine weitere Menge von Sulfamethoxazol enthalten. Diese Menge kann vom zwei- bis fünffachen der Menge an Sulfamethoxazol im Komplex reichen.
Das erfindungsgemäße Suppositorium wird in erster Linie anal verabreicht, wobei es in ausreichende Tiefe des Rektum eingeschoben wird. Es kann jedoch auch in anderer Weise durch jede andere Körperöffnung, beispielsweise die Vagina, verabfolgt worden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des Suppositoriums, das gekennzeichnet ist durch die Verwendung des 1:1 -Komplexes von Sulfamethoxazol und Trimethoprim anstelle eines einfachen Gemisches der beiden Stoffe.
Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Suppositoriums kann anstelle des isolierten Komplexes von Sulfamethoxazol und Trimethoprim, der in der JP-AS 20 125/75 beschrieben ist, auch ein Komplex eingesetzt werden, der durch Auflösen eines äquimolekularen Gemisches von Sulfamethoxazol und Trimethoprim in einem Lösungsmittel und anschließende Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen erhalten wird.
Das Mischverhältnis in dem bekannten Mischpräparat aus Sulfamethoxazol und Trimethoprim, Go-trimoxazol (IKIT), ist auf 5:1 festgelegt, vgl. Martindale; The Extra Pharmacopeia, 27. Aufl., S. 361 bis 362. Damit werden im Fall von oraler oder intravenöser Verabreichung die Mindesthemmkonzentrationen beider Wirkstoffe von 12 /ug/ml bzw. 0,6 w/rsl im Serum erwartet.
Dem erfindungsgemäßen Suppositorium kann deshalb gegebenen- . falls eine weitere Menge Sulfamethoxazol zugesetzt werden. Dies wäre unbedingt erforderlich, wenn die Blutspiegelwerte
t 030032/0770 _j
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den verabreichten Mengen eines jeden der beiden Wirkstoffe genau entsprechen würden und der Komplex einem einfachen Gemisch von Sulfamethoxazol und Trimethoprim äquivalent wäre.
Es wurde jedoch festgestellt, daß das Mischungsverhältnis nicht notwendigerweise so genau eingehalten werden muß, da die Absorption der jeweiligen Wirkstoffe von der Art des Mittels und Gegenstandes, der verabreicht wird, ebenso wie von dem Ort der Absorption abhängt. Die Absorption der Wirkstoffe
W durch Magen oder Darm kann sich von derjenigen durch das Rektum unterscheiden, wie nachstehend erläutert wird. Bisher gibt es keine Bestätigung für eine feste oder parallele Beziehung zwischen der Absorption von Sulfamethoxazol durch Magen oder Darm und der durch das Rektum sowie von Trimethoprim
*'5 durch Magen oder Darm und derjenigen durch das Rektum.
Die Suppositorien enthalten den Komplex üblicherweise in einer Dosis von 10 bis 20 mg/kg zusammen mit einer weiteren Menge Sulfamethoxazol von etwa 0 bis 50 mg/kg. Das übliche Verabreichungsintervall liegt bei 12 bis 18 Stunden. Als pharmakologische Grundmasse eignen sich sämtliche zur Herstellung von Suppositorien oder Salben üblicherweise verwendeten Träger oder Verdünnungsmittel, die keine wesentliche physiologische Gefährdung verursachen« Spezielle Beispiele sind Erdnuß-, Palm-, Oliven-, Sojabohnen-, Sesam-, Baumwollsamen-, Gastor-, Leinsamen-, Reiskleien-, Rübsamen- und Maisöl; Fettöle von Kakaobutter, Talk und Laurin-Fettöl; aus diesen Stoffen durch Hydrierung, Substitution oder Acylierung der Fettsäuregruppe erhaltene modifizierte Verbindungen sowie Ester von gesättigten Fettsäuren mit mehrwertigen Alkoholen.
Spezielle Beispiele für wasserlösliche Träger sind PoIyäthylenglykol, Polypropylenglykol, Glycerogelatine, Methylcellulose und Carboxymethylcellulose. 35
netzmittel mit nur milder Wirkung auf Biomembranen können L 030032/0770 _i
300314?
γ π
-οι dem erfindungsgemäßen Suppositorium ebenfalls einverleibt werden, um die Absorption der Wirkstoffe durch die Membran zu verbessern oder zu beschleunigen. Spezielle Beispiele für solche Netzmittel sind die nichtionischen Hetzmittel Polyoxyäthylensorbitan-Fettsäureester, Polyoxyäthylensorbitol-Fettsäureester, Polyoxyäthylen-Fettsäureester, Glycerin-Fettsäureester sowie höhere Alkoholester von Polyoxyäthylen.
Ester von Alkylsulfonsäuren und Ester von Polyoxyäthylen-Alkylsulfonaten können als anionische netzmittel verwendet werden. Bevorzugte kationische Netzmittel sind Polyoxyäthylenalkylamine oder ihre Amide.
Ferner können die erfindungsgemäßen Suppositorien je nach Bedarf geeignete Emulgier- und Dispergiermittel, Mittel zur Einstellung der Viskosität, Stabilisatoren und Farbstoffe enthalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. 20
Beispiel 1 (Suppositorium)
1. Herstellungsverfahren:
Ein Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden von gesättigten Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen (Warenname: Witep— sol; Dynamit Nobel A.G. ) wird als Grundmasse verwendet, bei 50°C geschmolzen und in den in nachstehender Tabelle I angegebenen Mischungsverhältnissen mit den Wirkstoffen unter Rühren versetzt, um eine gleichmäßige Dispersion in der Grundmasse zu erhalten. Danach wird die Dispersion unterteilt, abgekühlt und zu homogenen festen Massen geformt, die jeweils ein Gewicht von 1 g aufweisen. Es wird die angestrebte Dosierungsform erhalten.
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_i
300 3 H 7
- 9 Tabelle I
Formulierung A B 15
33
52		 C D
Wirkstoff Grundmasse Erfindung 100 Vergleich
SMX/TMP-Komplex
SMX
TMP
Witepsol		 15
85		 7
8
85		 40
8
52
Gesamt 100 100 100
SMX = Sulfamethoxazol
TMP = Trimethoprim
In allen Formulierungen wird der molare Anteil an Trimethoprim konstant gehalten, während die Anteile der anderen Komponenten verändert werden.
2. Bestimmung der Schmelzpunkte
In Tabelle II sind die Schmelzpunkte in 0C aufgeführt, die bei Messungen nach dem in Japan Pharmacopeia, 9. Aufl., beschriebenen zweiten Verfahren an frisch geformten Dosierungseinheiten und an solchen, die einen Monat bei einer Tempera- tür von 300C gealtert wurden, als Durchschnitt von jeweils 6 Proben erhalten wurden.
Tabelle II
Formulierung A B C D
Frisch geformt
Gealtert		 36,0
36,5		 36,3
36,8		 36,8
37,5		 37,5
38,8
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3. Auflösung
Die Bestimmung des Auflösungsverhältnisses wurde nach, dem in US-Pharmacopeia, 4. Aufl., Supplements, festgelegten Paddelverfahren mit den frisch hergestellten und den gealterten Pro ben durchgeführt. In nachstehender Tabelle III sind die Maigen in Prozent der Bestandteile angegeben, die sich. 60 Minuten nach dem Eintauchen bei einer Temperatur von 37°C und einer Rührgesch-windigkeit von 100 U.p.M. in 900 ml vollentsalztem
V/asser gelöst haben. Die Angaben in Tabelle III beziehen sich auf den Durchschnitt von sechs Proben.
Tabelle III
Formulierung A B C D
frisch SMZ 72,1 65,0 55,9 40,5
geformt TMP 72,5 60,0 51,2 25,9
gealtert SMX 65,3 58,3 30,7 20,3
TMP 67,2 55,5 32,3 18,8
Die quantitative Bestimmung von SMX wird durch. Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie, diejenige von TMP durch Gas-Chromatographie durchgeführt.
4. Plasmaspiegel nach, rektaler Verabreichung bei Hunden Die frisch geformten Suppositorien mit einem Gewicht x»x>n jeweils 1 g der Formulierungen A, B, C und D werden zur Bestimmung der rektalen Absorption der Wirkstoffe verwendet.
Jeweils fünf männliche Hunde der Rasse Beagle mit einem Durchschnittsgewicht von 10 kg werden 17 Stunden ohne Nahrung gehalten, danach wird ihr Darm entleert und die Suppositorien werden rektal in einer Tiefe von 4 cm vom Anus eingeführt. Zu bestimmten Zeiten nach der Verabreichung werden aus den Blutgefäßen der Pfote Blutproben entnommen und zentrifugiert,
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BAD ORIGINAL
3003 U
- 11 -
um das Plasma zur Auswertung zu erhalten. Die quantitative Bestimmung der Wirkstoffe wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt. In nachstehender Tabelle IV sind die Plasmaspiegelwerte in yiig/ml angegeben, die zu den ebenfalls angegebenen Zeiten nach der Verabreichung ermittelt werden.
Tabelle IV
Formu- Bestand- υ,5 1 2 Stunden 3 5 7 y 12 24 "
10 lierung teil 4,0
3,50		 .6,8
1,10		 31,4
1,20		 43,9
0,98		 40,9
1,00		 -41,2
1,05		 33,8
0,90		 18,4
0,60		 5,9
0,25
SMX
TMP		 18,1
3,33		 15,1
0,75		 67,4
0,84		 73,6
0,91		 75,0
1,15		 77,9
1,20		 70,1
1,05		 58.2
0,82		 20,1
0,35
15 SMX
B
TMP		 1,2
3,33		 3,9
0,78		 11,9
0,75		 24,9
0,8-T		 30,2
0,75		 28,7
0,69		 25,5
0,55		 15,7
0,46		 1,3
0,16
SMX 5,0
3,18		 14,3
0,33		 35,0
0,39		 48,1
0,42		 45,2
0,48		 44,9
0,54		 44,8
0,48		 39,3
0,48		 7,1
0,12
20 SMX
D
TMP
Bei der Durchführung der Versuche, deren Ergebnisse zusammenfassend wiedergegeben sind, werden folgende Tatsachen festgestellt, die zusammen mit den Ergebnissen selbst die unerwarteten Vorteile bestätigen, die die erfindungsgemäßen Suppositorien im Vergleich zu bekannten Zubereitungen aufweisen.
1) Formbarkeit
Bei der Herstellung der Produkte nach den Formulierungen A und B konnte ohne jede Schwierigkeit und ohne wesentliche Modifizierung ein übliches Herstellungsverfahren für Suppositorien angewendet werden. Dies wurde durch die über den gesamten Knetvorgang beibehaltene günstige Viskosität (Pließ-
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- 12 fähigkeit) ermöglicht.
Dagegen steigt "bei den Produkten nach den Formulierungen C und D die Viskosität des Gemisches im Lauf der Dispergierung und des Khetens außergewöhnlich stark an, was zu einer vorzeitigen Verfestigung führt. Dieses ungewöhnliche Verhalten in Bezug auf den Anstieg der Viskosität und die Verfestigung erschwert das Gießen der Dispersion in Formen sehr stark und macht es in einigen Fällen fast unmöglich. 10
2) Schmelzpunkt
Bei den frisch geformten Produkten schmelzen sowohl die erfindungsgemäßen als auch die Vergleichs-Suppositorien etwa bei Körpertemperatur. Dagegen zeigen unter den gealterten Produkten die Suppositorien der Formulierungen C und D einen merklichen Anstieg des Schmelzpunktes im Vergleich zu denjenigen der Formulierungen A und B. Ein Anstieg des Schmelzpunktes bedeutet eine entsprechende Verlängerung der Schmelzdauer in der Körper öffnung s die das Produkt für die praktische Verwendung ungeeignet macht. Im allgemeinen stellt ein Anstieg des Schmelzpunktes eines Suppositoriums um 19C etwa bei der Körpertemperatur (über diese) einen gewichtigen Nachteil dar/ der die praktische Anwendung des Produktes unmöglich machen kann.
J) Auflösung
Alle Produkte der Formulierungen C und D sind denjenigen der Formulierungen A und B in ihren Auflösungseigenschaften unterlegen. Dies trifft sogar für die frisch geformten zu und in weitaus stärkerem Maß für die gealterten. Die gealterten Produkte der Formulierungen C und D haben sich in Bezug auf diese Eigenschaft so sehr verschlechtert, daß ihre praktische Verwendung unmöglich geworden ist.
4-) Absorption durch das Rektum
Die Produkte der Formulierung A ergeben Blutspiegelwerte der Wirkstoffe, die etwa 1,5 bis 2 Mal so hoch sind wie die mit
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der Formulierung G bei der gleichen effektiven Dosis erreichten, ähnliche Ergebnisse werden beim Vergleich der Produkte der Formulierung B mit denjenigen der Formulierung D erhalten. Diese Eigenschaft ist offensichtlich eng mit dem Schmelzpunkt und dem Auflösungsverhalten verbunden. Der Unterschied zwischen den gealterten Produkten der Formulierungen G und D und denjenigen der Formulierungen A und B braucht deshalb nicht mehr weiter bestätigt zu werden.
to Aus den vorstehend angegebenen Tatsachen und Analysen kann mit Sicherheit geschlossen werden, daß bei der Verabreichung des erfindungsgemäßen, den Komplex in einer Dosis von etwa 15 mg/kg enthaltenden Suppositoriums in einem Abstand von 12 bis 18 Stunden eine befriedigende bakterizide Wirkung zu
^ erwarten ist»
Beispiel 2 (Hektalkapsel}
1) Herstellungsverfahren
In den in nachstehender tabelle V angegebenen Mischungsverhältnissen wird Poljoxyäthylenoleyläther bei einer Temperatur von 400G in Sesamöl dispergiert. Die erhaltene Dispersion wird "unter Rühren mit den. Wirkstoffen versetzt, wobei eine gleichmäßige Suspension erhalten wird. Diese wird in Mengen von 1 g unterteilt und in Weichgelatinekapseln gefüllt.
Tabelle ¥
; FormoLlierung, g Grundmasse E F —ι
Wirkstoffe ;Erfindung Vergleich
j SIK/EMF-Somplex 30
\ SMK 66 80
Sesamöl 16
I Polyoxyäthylen-
! oleyläfeher		 °A 9^
10 10
I Gesamt 030032/0770 200 200
Im Verlauf des Dispergierens und Knetens geht die Fließfähigkeit der Suspension der Formulierung F in Sesamöl verloren, und es tritt Verfestigung ein, wodurch, die Abfüllung erschwert wird. Dagegen bleibt die Fließfähigkeit der Formulierung E während des Verfahrens in befriedigender Weise erhalten, wodurch eine leichte Einkapselung ermöglicht wird.
2) Auflösung
Die erhaltenen Weichkapseln werden nach dem in Japan Pharmacopeia, 9- Aufl., festgelegten Prüfverfahren für die Auflösung der Kapsel untersucht. Dabei wird destilliertes Wasser anstelle von künstlichem Magensaft als Testflüssigkeit verwendet. In nachstehender Tabelle VI sind die erhaltenen Auflösungswerte, ausgedrückt als die zur Auflösung erforderliche Zeit in Minuten, zusammengefaßt.
Tabelle VI
Formulierung frisch geformt 1 Monat bei 5O0C gealtert
E
F		 10-15
60-70		 15-20
über 120
Bas Produkt der Formulierung E erleidet keine nennenswerte Alterung und zeigt befriedigende Auflösung. Bagegen tritt bei dem Produkt der Formulierung F im Verlauf des Herstellungsverfahrens eine beachtliche Verschlechterung: auf, die zu einer* ungewöhnlich verlängerten Auflösungsdauer sogar bei dem frisch geformten Produkt führt. Die praktische Verwendung des gealterten Produktes ist nahezu unmöglich, da es sich nach 120 Kinuten noch nicht aufgelöst hat.
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Claims (11)

3003H7 VOSSlUS -VOSSIUSTA U CH -ME R · HEUNEMANN ■ RAUH PAT Ξ KTA N WALTE SIEBERTSTRASSE 4-8ΟΟΟ MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 47 4Ο75 CABLE: B ENZ O LPATENT MDNCHEN -TELEX 5-29 4-53 VOPAT D J 3 J u.Z. : P 4-91 (Ra/H) Case: Έ 3855 SHIOKOGI & CO., LTD. Osaka, Japan "Suppositorium mit einem Gehalt an Sulfamethoxazol und Trimethoprim" Priorität: 3O.Januar 1979, Japan, Nr. 9992/1979 15 Patentansprüche
1. Suppositorium, dadurch gekennzeichnet, daß es einen 1 :1-Komplex von Sulfamethoxazol und Trimethoprim in einer pharmakologischen Grundmasse dispergiert enthält.
2. Suppositorium nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu dem Komplex eine weitere Menge an Sulfamethoxazol enthält.
3. Suppositorium nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die zusätzliche Menge zwei bis fünf Mal so groß ist wie die Menge an Sulfamethoxazol in dem Komplex.
4-, Suppositorium nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die zusätzliche Menge etwa vier Mal so groß ist wie
die Menge des Sulfamethoxazols in dem Komplex. 35
030032/0770 __,
5· Suppositorium nach, einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Dosierungseinheit der Wirkstoffe enthält, "bei Raumtemperatur eine homogene feste Form aufweist und bei Körpertemperatur in den menschlichen Körperöffnungen rasch schmilzt.
6. Suppositorium nach einem der Ansprüche 1 bis 4-. dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Dosierungsexnhext von Weichkapseln besteht, die den dispergierten Wirkstoff enthalten.
7· Verfahren zur Herstellung dec Suppositoriums nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 1 :1-Komplex von Sulfamethoxazol und Trimethoprim in einer pharmakologischen Grundmasse dispergiert und zu einer Einheitsdosis formuliert.
8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich zu dem Komplex eine weitere Menge von Sulfamethoxazol zusetzt und dispergiert.
9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die weitere Menge zwei bis fünf Mal so groß ist wie die
Menge des Sulfamethoxazols in dem Komplex. 25
10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß die weitere Menge etwa vier Mal so groß ist wie die Menge des Sulfamethoxazols in dem Komplex.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung des Komplexes Sulfamethoxazol und Trimethoprim in einem gemeinsamen Lösungsmittel löst und danach das Lösungsmittel eindampft.
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BÄÖ ORIGINAL
DE19803003147 1979-01-30 1980-01-29 Suppositorium mit einem gehalt an sulfamethoxazol und trimethoprim Withdrawn DE3003147A1 (de)

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