DE2729824A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen mit organischen montmorillonit-derivaten und ihre herstellung - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzungen mit organischen montmorillonit-derivaten und ihre herstellungInfo
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Description
Montmorillonit-Derivaten
und ihre Herstellung
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff organische Montmorillonit-Derivate enthalten,
sowie ihre Herstellung.
Es ist bekannt, daß bestimmte organische Derivate von Montraorillonit, insbesondere die Dimethyldialkylammonium-Montmorillonite
als Gelierungsmittel für verschiedene organische Medien verwendbar sind.
Entsprechend sind Dimethyldialkylammonium-Montmorillonite für derartige Zwecke bereits im Handel (vertrieben von der
National Lead Company unter der Bezeichnung 'Bentone'), die beispielsweise in der Farben- und Lackindustrie zur Modifizierung
der Viskosität, Festigkeit oder Plastizität von Farben und Lacken eingesetzt werden können (vgl.Chemical Engineering,
1952, s. 226-30).
501-(1751D)-FSBk
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In der Literatur sind daneben zahlreiche weitere Verwendungsmöglichkeiten
für derartige Montmorillonit-Derivate beschrieben. Hierunter fällt beispielsweise die Verwendung
von Dimethyldialkylammonium-Montmorilloniten als Granulierungsmittel
und Bindemittel bei der Herstellung von Tabletten mit hydrolabilen Medikamenten (vgl. Am. J. Phartn. 136 (5) (1964)
206-15). Bei der Herstellung derartiger Tabletten werden die Montmorillonit-Derivate in Mengen zwischen 2 und 8 Gew.-Jo
bezogen auf das Gesamtgewicht der Tabletten eingesetzt.
Der Erfindung liegt die überraschende Feststellung zugrunde, daß die Dimethyldialkylammonium-Montmorillonite bemerkenswerte
pharmakologische Eigenschaften aufweisen und insbesondere hypocholesterinMmische und hypolipänische Eigenschaften
besitzen.
Diese Eigenschaften sind im experimentellen Teil im folgenden näher erläutert; aufgrund dieser Eigenschaften
sind die Produkte als Medikamente bzw. Wirkstoffe in Medikamenten und pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendbar.
Hierzu gehören insbesondere diejenigen Produkte, deren Dimethyldialkylammonium-Teil 10 bis 50 C-Atome enthält.
Die Dimethyldialkylammonium-Montmorillonite können beispielsweise aus Dimethyldipentadecylammonium-Montmorilloniten,
Dimethyldihexadecylammonium-Montmorilloniten, Dimethyldiheptadecylammonium-Montmorilloniten
oder Dimethyldioctadecylammonium-Montmorilloniten
oder Gemischen daraus bestehen.
Zu den erfindungsgemäßen, pharmakologisch verwendbaren Produkten gehören dabei insbesondere
- Dimethyldioctadecylammonium-Montmorillonit (unter der Bezeichnung 'Bentone 34' von National Lead Company im Handel)
- ein Gemisch aus Dimethyldipentadecylammonium-Montmorillonit
und Dimethyldihexadecylammonium-Montmorillonit im Mengenverhältnis von 70 bzw. J50 % (im Handel unter der
Bezeichnung 'Bentone 38' durch die National Lead Company).
Die erfindungsgemäßen Substanzen können beispielsweise bei der Behandlung oder vorbeugenden Behandlung von durch
arteriosklerotische Erscheinungen begleiteten Lipidstörungen, akuten oder chronischen Hypercholesterinämien mit und
ohne Xanthomatose, Hypertriglyceridämien oder Hyperlipämien angewandt werden.
Die übliche Dosis hängt vom verabreichten Produkt, der behandelten Person sowie der Art der jeweiligen Erkrankung
ab und beträgt beispielsweise bei oraler Verabreichung beim Menschen 2 bis 30 g pro Tag.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen sowie deren Herstellung, die mindestens 15 % Dimethyldialkylammonium-Montmorillonit
als Wirkstoff, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen, enthalten.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen gehören insbesondere
a) diejenigen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff
20 bis 90 % Dimethyldioctadecylammonium-Montmorillonit
enthalten, sowie
b) diejenigen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff 20 bis 90 % eines aus 70 % Dimethyldipentadecylammonium-Montmorillonit
und 30 % Dimethyldihexadecylammonium-Montmorillonit
bestehenden Gemischs enthalten.
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Die Dimethyldialkylammonium-Montmorillonite können
zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Medikamenten in zur Verabreichung über den Verdauungstrakt
vorgesehene pharmazeutische Zusammensetzung eingebracht werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin
verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder Brausetabletten, Dragees,
Granulate, Suspensionen, Geldes, Confitüren, Sirupe o.dgl.,
die jeweils nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Der oder die Wirkstoffe können in üblicherweise bei pharmazeutischen
Zusammensetzungen verwendete Exzipientien eingebracht werden, beispielsweise in Talk, Gummi arabikum, Laktose,
Stärke, Magnesiumstearat, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate,
Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgatoren sowie etwa Konservierungsmittel.
Wie aus der Literatur bekannt ist, können die Dimethyldialkylammonium-Montmorillonite
beispielsweise durch Umsetzung eines Montmorillonits in Natriumform mit dem entsprechend erwünschten
quaternären Ammoniumsalz in Chloridform erhalten werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert.
Es wurden Beutel zu 20 g folgender Formulierung hergestellt:
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(g)
Dimethyldioctadecylammonium-
Montmorillonit (Bentone 24) 10
Polymeres Kondensationsprodukt von Äthy- n or
lenoxid und Propylenoxid (Pluronic F38) ' ->
Polyvinylpyrrolidon 0,40
Caramelaroma 0,15
Puderzucker 9,40.
Der Dimethyldioctadecylammonium-Montmorillonit, der
Puderzucker und das Caramelaroma werden in einen Mischer eingebracht.
Danach wird mit einer alkolischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon und Pluronic F 68 befeuchtet. Anschließend wird granuliert,
getrocknet und die Korngröße eingestellt. Danach kann das erhaltene Granulat auf Beutel zu 20 g verteilt werden.
Es wurden Beutel zu 15 g folgender Formulierung hergestellt:
(g)
Dimethyldioctadecylammonium-
Montmorillonit (Bentone 34) 10
Polymeres Kondensationsprodukt von Äthylenoxid und Propylenoxid (Pluronic F 68) 0,05
Polyvinylpyrrolidon 0,40
Caramelaroma 0,15
Puderzucker 4,40.
Der Dimethyldioctadecylammonium-Montmorillonit, der Puderzucker sowie das Caramelaroma werden in einen Mischer eingebracht
.
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Darauf wird mit einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon
und dem polymeren Kondensationsprodukt von Äthylenoxid und Propylenoxid (Pluronic F 68) befeuchtet.
Anschließend wird granuliert, getrocknet und die Korngröße eingestellt.
Danach kann das erhaltene Granulat auf Beutel zu 15 g verteilt werden.
Es wurden Beutel zu 20 g folgender Formulierung hergestellt:
(g)
Gemisch von 70 % Dimethyldipentadecylammonium-Montmorillonit
und 30 % Dirne thyldihexadecylammonium-Montmorillonit
(Bentone 38) 10
Polymeres Kondensationsprodukt von Äthylenoxid und Propylenoxid (Pluronic F 68) 0,05
Polyvinylpyrrolidon 0,40
Caramelaroma 0,15
Puderzucker 9,40.
Das Gemisch aus Dimethyldipentadecylammonium-Montmorillonit und Dirnethyldihexadecylammonium-Montmorillonit (7OOO %t
Bentone J>ö), der Puderzucker sowie das Caramelaroma werden in
einen Mischer eingebracht.
Danach wird, mit einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon
und dem polymeren Kondensationsprodukt von Äthylenoxid und Propylenoxid (Pluronic F 68) befeuchtet. Anschließend
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wird granuliert, getrocknet und die Korngröße eingestellt.
Das so erhaltene Granulat kann auf Beutel zu 20 g verteilt werden.
1) Wirkung eines Qetnischs von 70 % Dimethyldipentadecyl-
ammonium-Montmorillonlt und 30 % Dimethyldihexadecylammonium-Montmorillonit (Bentone 38) auf die fgkaie
Fettausscheidung
Es wurde wie folgt verfahren:
Wistar-Ratten von etwa 250 g Körpergewicht erhielten zunächst 8 Tage lang eine halbsynthetische Standardnahrung
(U.A.R. 2.10), die 5,5 # Lipide enthielt. Nach den 8 Tagen
wurden die Tiere gewogen, durch zufällige Auswahl in zwei Gruppen (behandelte Gruppe und Vergleichsgruppe) aufgeteilt
und einzeln in Käfige für Stoffwechseluntersuchungen eingesetzt, wobei die Tiere 3 Tage lang die Standardnahrung erhielten.
Die Faeces wurden quantitativ gesammelt, gewogen und die Lipide mit Methanol-Chloroform daraus extrahiert. Die Bestimmung
von Cholesterin und Gesamtfettsäuren wurde nach üblichen Verfahren vorgenommen (1. Testabschnitt).
Die Tiere jeder Gruppe wurden anschließend wieder in Sammelkäfige gesetzt. Die Tiere der Vergleichsgruppe erhielten
darauf l6 Tage lang die obige Standardnahrung. Während derselben Zeit erhielten die Tiere der behandelten Gruppe
die obige Standardnahrung, die zusätzlich mit 2,5 g des Gemischs von 70 # Ditnethyldipentadecylamraonium-Montmorillonit
und 30 % Dimethyldihexadecylammonium-Montmorillonit (Bentone 38)
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pro kg versetzt war. Nach Ablauf der l6 Tage wurden die Tiere wieder zur Gewinnung der Faeces während 3 Tagen einzeln in
Käfige für Stoffwechseluntersuchungen gebracht, wobei die Tiere während dieser Zeit die obengenannte Nahrung erhielten.
(2. Testabschnitt).
Die Bestimmung von Cholesterin und Gesamtfettsäuren in den Faeces wurde in derselben V/eise wie nach dem 1. Testab
schnitt vorgenommen.
Die mit den Tieren der Vergleichsgruppe erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt:
| Tiere der Vergleichs gruppe |
Gewicht der Tiere (g) |
Gewicht der Faeces (g/ 24 h) |
Choleste rin (mg/ 24 h) |
Gesamt- Fettsäu- ren (mg/ 24 h) |
| j Nach 8 Tagen Stan dardnahrung (l. Test schnitt) Nach 16 Tagen Stan dardnahrung (2. Test abschnitt) |
258+3,2 | 1,87 + 0,09 | 2,98+0,14 | 97 ß±5.6 |
| 328+4,0 | 2,12+0,09 | 3,27+o,i8 | 105+3,25 |
Angegeben sind Mittelwerte von 11 Ratten ± Fehler.
Die mit den Tieren der behandelten Gruppe erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 aufgeführt:
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Tiere der behandelten Gruppe
Gewicht der Tiere Cg)
Gewicht der Faeces (g/24 h)
Cholesterin
(mg/24 h)
(mg/24 h)
Gesamt-Fettsäuren(mg/
24 h)
Nach 8 Tagen S tandardnahrung
(ι.Testabschnitt)
261+3,0
2 +0,12
2,91+0,23
94,46t4,62
Nach 16 Tagen Standardnahrung mit 2,5 g Bentone 38 (2.Testabschnitt )
334+13,7
1,96+0,08 4,37+0,17
113,84+6,5 :
Angegeben sind Mittelwerte von 10 Ratten ± Fehler.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die Verabreichung des Gemische von 70 % Dimethyldipentadecylammonium-Montmorillonit
und 30 % Dimethyldihexadecylammonium-Montmorillonit bei den
behandelten Tieren eine signifikante Erhöhung der Ausscheidung von Fettsäuren und Cholesterin hervorruft.
2) Wirkung von Dimethyldioctadecylammonium-Montmorillonit
(Bentone 34) und des Gemischs von 70 % Dimethyldipenta-
decylammonlum-Montmorillonlt und 30 % Dimethyldihexadecylammonlum-Montmorillonit (Bentone 38) auf die lntestinale Lipidresorption bei Ratten
Drei Gruppen zu 15 Ratten eines mittleren Körpergewichts
von 200 g wurden 3 Wochen lang mit einer Standardnahrung ernährt, die mit 10 % Schweineschmalz, 0,5 % Cholesterin und
0,5 % Gallensäuren angereichert war.
Eine erste Gruppe von Tieren, die mit dieser hyperlipämi-
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- Xf-
sehen und steatogenen Nahrung 3 Wochen ernährt worden waren,
wurde als Vergleichsgruppe betrachtet.
Die beiden anderen Gruppen erhielten 3 Wochen lang dieselbe Nahrung, die jedoch mit den untersuchten Produkten, d.h.
2 % Dimethyldioctadecylammonium-Montmorillonit (Bentone 34) und
2 % eines Gemischs von 70 % Dimethyldipentadecylammonium-Montmorillonit
und 30 % Dimethyldihexadecylammonium-Montmorillonit^
versetzt war. Die Mengen sind dabei so berechnet, daß jedes Tier pro Tag eine Dosis von etwa 400 mg des Produkts erhielt.
Das Körpergewicht der Tiere wurde zu Beginn und am Ende des Versuchs kontrolliert. Die hepatischen und plasmatischen
Lipide wurden nach einer dreiwöchigen Versuchsdauer unmittelbar nach dem Töten der Tiere bestimmt.
Die Bestimmung der hepatischen Lipide ergab folgende Ergebnisse, die in der Tabelle 3 aufgeführt sind:
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| Tiere | Gesamt-Lipide (mg/$ |
Ve rglei chsgruppe | 211,70+0,48 | Triglyceride (mg/g) |
Cholesterin (mg/g) |
| Nach Behandlung mit Dimethyldioctadecyl- ammonium-Montmorillo- nit (Bentone jj4) |
124,19+5,27 | 56,79+2,98 | 16,00+0,33 | ||
| Nach Behandlung mit einem Gemisch von 70 % Dimethyldipentadecyl- amrnoni um-Montmori110- nit und 30 % Dirnethyl- dihexadecylammonium- Mon tmori11onit (Ben tone 358) |
153,34+^,92 | 24,27+1,44 | 18,53±O,65 | ||
| Normale Ratte | 37 | 36,83+2,51 | 17,43+0,23 • |
||
| 5,6 j 4,5 |
Angegeben sind Mittelwerte von 15 Ratten + Fehler.
Die histologische Untersuchung von Lebergewebe-DUnnschnitten,
die mit Trichrome de Masson und Red Oil gefärbt waren, erweist darüber hinaus eine bedeutende steatose bei den Vergleichstieren
und den behandelten Tieren, die jedoch bei den mit Dimethyldioctadecylammonium-Montmorillonit (Bentone 34)
behandelten Tieren weniger ausgeprägt ist.
Die Bestimmung der plasmatisehen Lipide ergab folgende
Ergebnisse, die in der nachstehenden Tabelle 4 aufgeführt s ind:
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272982A
| Tiere | aesamt-Lipide (mg/100 ml) |
Triglyceride (mg/100 ml) |
Cholesterin (mg/100 ml) |
| Verglei chsgruppe | 741,10+47,2 | 114,00+7,8 | 251,70+11,02 |
| Nach Behandlung mit Di- methyldioctadecylammo- ni um-Montmori11oni t (Bentone 34) |
519,55+29,06 | 88,00+7,7 | 186,67+11,37 |
| Nach Behandlung mit einem Gemisch von 70 % Dimethyl- dipentadecylammonium- Montmorillonit und 30 % Dimethyldihexadecylammo- ni um-Montmori11oni t (Bentone 38) |
663,9+23,6 | 107,00+7,74 | 185,67+7,07 |
| Normale Ratte | 350 | 100 | 70 |
Angegeben sind Mittelwerte von 15 Ratten + Fehler.
Aus den erhaltenen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen
Produkte eine ziemlich ausgeprägte Schutzwirkung gegen die Entwicklung einer Hyperlipämie und hepatischen
Steatose besitzen, die durch eine an Triglyeriden und Cholesterin reiche Nahrung hervorgerufen ist.
Unter Berücksichtigung der beträchtlichen Menge an Lipiden und Cholesterin der verabreichten Nahrung, deren Resorption
durch Zusatz von Gallensäuren erleichtert wurde, ist aus den obigen Ergebnissen klar ersichtlich, daß die untersuchten
Substanzen die Eigenschaft besitzen, die intestinale Absorption bzw. Resorption von Cholesterin und Lipiden
zu verhindern.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen 709881/1209
Zusammensetzungen kann in üblicher Weise dadurch erfolgen,
daß der bzw. die Wirkstoffe nach üblichen Verfahren in pharmazeutisch geeignete Exzipientien, Hilfs- und/oder Trägerstoffe
eingebracht werden.
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Claims (7)
1. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens
15 % Dimethyldialkylammonium-Montmorillonit enthalten.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Dimethyldialkylammonium-Anteil
10 bis 50 C-Atome aufweist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder ?.t
dadurch gekennzeichnet, daß sie als Dimethyldialkylammonium-Montmorillonit
Dimethyldioctadecylammonium-Montmorillonit enthalten.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Dimethyldialkylammonium-Montmorillonit
aus einem Gemisch von 70 fo Dimethyldipentadecylammonium-Montmorillonit
und 30 % Dimethyldihexadecylammonium-Montmorillonit
besteht.
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, da3 sie als Wirkstoff
20 bis 90 % Dimethyldioctadecylammonium-Montmorillonit enthalten.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff
20 bis 90 % eines Gemischs aus 70 % Dimethyldipentadecylammonium-Montmorillonit
und 30 % Dimethyldihexadecylammonium-Montmorillonit
enthalten.
7. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche l bis 6, dadurch gekenn-
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ORIGINAL INSPECTED
zeichnet, daß der bzw. die 'lirkstoffe in an sich bekannter
Weise in eine zur pharmazeutischen Darreichung geeignete Form gebracht wird.
7 U b ori1 / 1 /
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