DE602004010531T2

DE602004010531T2 - Verwendung von fumarsäure-derivaten zur behandlung von herzinsuffizienz und asthma

Info

Publication number: DE602004010531T2
Application number: DE602004010531T
Authority: DE
Inventors: Rajendra Kumar Joshi; Hans-Peter Strebel; Christian Zaugg; Michael Tamm
Original assignee: Fumapharm AG
Current assignee: Biogen International GmbH
Priority date: 2003-09-09
Filing date: 2004-09-03
Publication date: 2008-07-03
Anticipated expiration: 2024-09-04
Also published as: NO335991B1; EP1663197A1; EP1913942A2; EP1913942A3; BRPI0410805A; MXPA06002657A; PL1663197T3; DE602004010531D1; US8980832B2; EP1913942B1; NO20061340L; CA2526586A1; US20070027076A1; US20110124615A1; ATE380027T1; US20160030374A1; RU2313339C2; EP1663197B1; ES2297461T3; WO2005023241A1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Herzinsuffizienz und Asthma.
Stand der Technik
Fumarsäuredialkylester und Fumarsäuremonoalkylester sowie deren Salze werden schon lange erfolgreich zur Behandlung von Psoriasis verwendet. Die Verwendung ist in zahlreichen Patenten beschrieben, siehe z. B. DE 25 30 372 , DE 26 21 214 oder EP-B-0 312 697 .
Auch die Verwendung von Fumarsäuremono- und -diestern zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie z. B. Polyarthritis oder Multiple Sklerose (siehe DE 197 21 099.6 und DE 198 53 487.6 ), aber auch für die Verwendung in der Transplantationsmedizin (siehe DE 198 53 487.6 und DE 198 39 566.3 ) ist bereits beschrieben worden. Darüber hinaus ist die Verwendung von Fumarsäuremono- und -diestern zur Behandlung von durch NFkappaB vermittelten Erkrankungen sowie zur Behandlung von Mitochondrienerkrankungen und/oder als NFkappaB-Hemmer aus DE 101 01 307.8 und DE 100 00 577.2 bekannt. Alle erwähnten Veröffentlichungen beschreiben Fumarsäuremono- und -diester, gegebenenfalls in Form bestimmter Salze. Außerdem ist die Verwendung von Fumarsäuremono- und -diamiden zur Behandlung dieser Indikationen aus DE 101 33 004.9 bekannt. Diese Amide werden mit Aminosäuren und vorzugsweise mit spezifischen Peptiden gebildet. Schließlich sind Fumarsäureoligomere und ihre Verwendung zur Behandlung dieser Erkrankungen aus DE 102 17 314.1 bekannt.
Unter Asthma (Bronchialasthma) versteht man krampfartige ausgeprägte Atembeschwerden, unter denen etwa 4 bis 5% der Bevölkerung in Industrienationen (mit steigender Tendenz) leiden. Diese Atembeschwerden basieren auf einer variablen und reversiblen Verstopfung der Atemwege aufgrund eines hyperreaktiven Bronchialsystems. Diese wird durch exogene und/oder endogene Reize ausgelöst. Dazu gehören chemische oder physikalische Reizfaktoren, Infektionen, körperliche Anstrengung und/oder emotionale Faktoren. Nach längerer Krankheitsdauer treten üblicherweise sekundäre Erkrankungen wie chronische Bronchitis, Lungenemphysem, Bronchiektasen, Atelektasen oder eine Lungen-Herz-Erkrankung bzw. eine respiratorische Herzinsuffizienz auf.
Je nach Ursache unterscheidet man zwischen folgenden Varianten von Asthma, nämlich Asthma, das durch Allergien, Infektionen, Schmerzmittel, Bedingungen am Arbeitsplatz oder körperliche Anstrengungen bedingt ist, Mischformen von Asthma oder Asthma cardiale (Herzasthma), Nasenasthma und Asthma uremicum. Insbesondere Herzasthma kann bei Linksherzinsuffizienz wegen einer erhöhten Stauung im kleineren Kreislauf zu Atembeschwerden führen.
Heutzutage verabreicht man bei der medikamentösen Behandlung und/oder zur Linderung von Asthma beispielsweise β-2-Sympatomimetika, Corticosteroide, Parasympatholytika, Theophillin sowie entzündungshemmende und antiallergische Mittel. Daneben hat es sich als wirksam erwiesen, die auslösenden Reize zu meiden.
Auf molekularer Ebene scheint Asthma durch eine erhöhte Aktivität von Th2-Lymphozyten in der Lunge gekennzeichnet zu sein, was wiederum zu einer erhöhten Freisetzung einiger Th2-Zytokine führt. Letztlich ruft dies die bekannten Merkmale von Asthma wie eine IgE-Isotypen-Umstellung, Schleimproduktion sowie die Rekrutierung und Aktivierung von Eosinophilen hervor. Darüber hinaus scheinen Th2-Zytokine zur Differenzierung weiterer Th2-Zellen durch den als JAK-STAT bekannten Signalübertragungsweg zu führen, aus der sich ein sich selbst steigernder Kreislauf ergibt. Eine erhöhte Proliferation von Mesenchymzellen, insbesondere der bronchialen glatten Muskelzellen wurde ebenfalls beobachtet.
Der so genannte JAK-STAT Signalübertragungsweg (JAnus Kinase Signal Transducer and Activator of Transcription Pathway) ist ein Weg zur Übertragung von Informationen, die durch Signalpeptide wie z. B. Zytokine an das Innere der Zelle und/oder den Zellkern übertragen werden sollen. Die Signalübertragung erfolgt durch STAT-Proteine, die im Zytoplasma vorliegen und zu Beginn inaktiv sind; beim Menschen sind sieben verschiedene STAT-Proteine bekannt. Als Ergebnis der Bindung eines Rezeptorliganden an der Zelloberfläche werden diese STAT-Proteine durch Phosphorylierung, z. B. durch die Janus-Kinase, rasch aktiviert. Die Phosphorylierung führt zu der Homo- oder Heterodimerisierung des STAT-Proteins, wobei die Dimere rasch in den Kern transportiert werden, wo sie sich an den Target-Promoter binden, und steigern die Transkriptionsrate dieses Promoters drastisch.
Unter Herzinsuffizienz versteht man eine akute oder chronische Unfähigkeit des Herzens, den für den Stoffwechsel erforderlichen Blutausstoß zu liefern und/oder den venösen Rückfluss unter Stress (Stressinsuffizienz) bzw. sogar in der Ruhe (Ruheinsuffizienz) aufzunehmen. Die Insuffizienz kann als reine Insuffizienz des linken oder rechten Ventrikels auftreten, aber auch beide Ventrikel befallen.
Das klinische Bild der Herzinsuffizienz kann ätiologisch auf verschiedene Ursachen zurückgeführt werden, vor allem entzündliche und degenerative Veränderungen des Myokards und Endokards, Koronarkreislaufstörungen, Myokardinfarkt sowie Verletzungen. Nach und nach verursacht eine Herzinsuffizienz Veränderungen im peripheren Kreislauf, Atembeschwerden, insbesondere Herzasthma, Niereninsuffizienz und Störungen des Elektrolytstoffwechsels sowie Ödeme und eine verringerte Funktionsfähigkeit der Skelettmuskeln.
Was die Indikation angeht, unterscheidet man zwischen akuter Herzinsuffizienz, energetischer Herzinsuffizienz, energetisch-dynamischer Herzinsuffizienz und hypodynamischer Herzinsuffizienz, die auch als HEGGLIN Syndrom II bezeichnet wird, motorische Bewegungen verursachender Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz als Folge von Herzrhythmusstörungen sowie hypoxämischer, latenter, primärer, kompensierter, relativer oder Stressinsuffizienz und/oder Linksherzinsuffizienz.
Derzeit verwendet man kontraktionsfördernde Substanzen für die medikamentöse Behandlung von Herzinsuffizienz, wobei noch heute Glycoside (vor allem Digoxin und Digitoxin) zur Behandlung der chronischen Formen verwendet werden. Jedoch haben in den letzten Jahren gefäßerweiternde Mittel, so genannte Vasodilatoren (Nitroverbindungen und Dihydralazin, α-Blocker, Calciumantagonisten und vor allem ACE-Hemmer) zunehmend an Bedeutung gewonnen, ACE-Hemmer sind am wichtigsten für eine langfristige Behandlung. Außerdem setzt man auch Diuretika ein. Akute Formen werden mit Catecholaminen, möglicherweise auch mit Amrinon behandelt.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, ein weiteres Mittel zur Behandlung von Herzinsuffizienz und Asthma zur Verfügung zu stellen. Insbesondere ist es eine Aufgabe der Erfindung, ein therapeutisches Mittel sowohl für Herzasthma als auch für die Linksherzinsuffizienz in dem Bereich, wo beide überlappen, zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines therapeutischen Mittels für beide Indikationen einzeln oder in dem Bereich, in dem sie überlappen, das wegen seiner guten Verträglichkeit für die Langzeittherapie geeignet ist.
Diese Aufgabe wird durch die Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Herstellung von Pharmazeutika oder pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Asthma und/oder Herzinsuffizienz, insbesondere beim Menschen, gelöst.
Zusammenfassung der Erfindung
Unter einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von Fumarsäurederivaten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dialkylfumaraten, Monoalkylhydrogenfumaraten, Fumarsäuremonoalkylestersalzen, Fumarsäuremonoamiden, Monoamidofumarsäuresalzen, Fumarsäurediamiden, Monoalkylmonoamidofumaraten, carbocyclischen und oxacarbocyclischen Oligomeren dieser Verbindungen und Gemischen der vorstehenden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, insbesondere Linksherzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Angina pectoris.
Unter einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von Fumarsäurederivaten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dialkylfumaraten, Monoalkylhydrogenfumaraten, Fumarsäuremonoalkylestersalzen, Fumarsäuremonoamiden, Monoamidofumarsäuresalzen, Fumarsäurediamiden, Monoalkylmonoamidofumaraten, carbocyclischen und oxacarbocyclischen Oligomeren dieser Verbindungen und Gemischen der vorstehenden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen im Allgemeinen, insbesondere Asthma, das durch Allergien, Infektionen, Schmerzmittel, Bedingungen am Arbeitsplatz oder körperliche Anstrengungen verursacht wurde, gemischte Formen von Asthma oder Herzasthma.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung zur Hemmung der ³H-Thymidinaufnahme durch bronchiale glatte Muskelzellen und die Verwendung zur Hemmung der Proliferation dieser Zellen wie nachstehend beschrieben.
Schließlich betrifft die Erfindung die Verwendung der vorstehenden Fumarsäurederivate zur Hemmung der durch PDGF induzierten STAT1-Aktivierung.
Beschreibung der Zeichnungen
1 ist ein Balkendiagramm, das das Ausmaß von Infarkten nach der Verabreichung von DMF, Ischämie und für Kontrollen zeigt.
2 zeigt die prozentuale Hemmung des PDGF-induzierten ³H-Thymidineinbaus in bronchiale glatte Muskelzellen, wenn DMF zugesetzt wird.
3 ist ein Balkendiagramm, das den Prozentsatz der Zellproliferation von bronchialen glatten Muskelzellen bei PDGF-Stimulierung in Abwesenheit oder Gegenwart von DMF und/oder Dexamethason zeigt.
4 ist ein Balkendiagramm, das die enddiastolischen Linksherzdurchmesser bei Dahl-Ratten vor und nach 8 Wochen Diät mit hohem Salzanteil in Abwesenheit und Gegenwart von DMF zeigt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Unter einem Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen im Allgemeinen. Vorzugsweise wird das Asthma durch Allergien, Infektionen, Schmerzmittel, Bedingungen am Arbeitsplatz oder körperliche Anstrengung verursacht; besonders bevorzugt ist Herzasthma.
Unter einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung auch die Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Angina pectoris. Die betroffene Herzinsuffizienz kann jeder Typ Herzinsuffizienz ungeachtet ihrer Form und/oder Ätiolologie sein. Beispiele für Herzinsuffizienz, die erfindungsgemäß behandelt werden sollen, sind akute Herzinsuffizienz, energetische Herzinsuffizienz, energetisch-dynamische Herzinsuffizienz und hypodynamische Herzinsuffizienz, die auch als HEGGLIN Syndrom II bezeichnet wird, motorische Bewegungen verursachende Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz als Folge von Herzrhythmusstörungen sowie hypoxämische, latente, primäre, kompensierte, dekompensierte, relative oder Stressinsuffizienz und/oder Linksherzinsuffizienz, am meisten bevorzugt Linksherzinsuffizienz. Die Verwendung ist auch effektiv bei der Prophylaxe dieser Erkrankungen und/oder von Myokardinfarkten einschließlich erster, zweiter oder weiterer Infarkte.
Diese Verwendungen basieren auf der Erkenntnis, dass Fumarsäurederivate die durch PDGF (platelet derived growth factor) ausgelöste STAT1-Aktivierung hemmt. Wie vorstehend beschrieben, nahm man an, dass bei Asthma die STAT-Aktivierung zu einer Umstellung des Zytokinmusters und schließlich zu einem Teufelskreis mit erhöhter Th2-Zellaktivität führt. Die Konsequenzen sind Schleimabsonderung, IgE-Produktion und die Rekrutierung von Eosinophilen (A. B. Pernis, P. B. Rothman, "JAK-STAT Signalling in Asthma" in: The J. of Clin. Investigation, Band 10, Nr. 1, Mai 2002).
Die Verschiebung des Zytokinmusters von Th1 zu Th2, die in der Literatur für die Stoffklasse der Fumarsäurederivate beschrieben ist (siehe die vorstehend erwähnten Patentschriften) würde eher erwarten lassen, dass sich dieser Teufelkreis intensiviert. Demnach wären sie nicht für die Behandlung von Asthma geeignet. Überraschenderweise zeigte sich jedoch, dass Fumarsäurederivate die Proliferation der glatten Muskelzellen der Atemwege hemmen kann. Dies scheint durch die Hemmung des durch PDGF induzierbaren Transkriptionsfaktors STAT1 zu erfolgen. Es konnte spezifisch gezeigt werden, dass Fumarsäurederivate die durch PDGF induzierte STAT1-Aktivierung und den durch PDGF stimulierten Thymidineinbau in BSM-Zellen (BSM = bronchial smooth muscle = bronchiale glatte Muskeln) hemmen können. Ohne sich dadurch binden lassen zu wollen, könnte dieser proliferationshemmende Effekt kausal für die Wirkung von Fumarsäurederivaten bei der Therapie von Asthma sein.
Die Fumarsäurederivate, die erfindungsgemäß verwendet werden sollen, können eines oder mehrere sein, die ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Dialkylfumaraten (bzw. Fumarsäuredialkylestern), Monoalkylhydrogenfumaraten (bzw. Fumarsäuremonoalkylestern), Monoalkylfumarsäuresalzen (bzw. Fumarsäuremonoalkylestersalzen) von physiologisch verträglichen Kationen, insbesondere Alkali- oder Erdalkalimetallkationen oder Übergangsmetallkationen wie Li⁺, Na⁺, K⁺, NaH₄ ⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Fe²⁺, Mn²⁺ und Zn²⁺, Fumarsäuremonoamiden und Fumarsäurediamiden und deren Salzen, carbocyclischen und oxacarbocyclischen Oligomeren dieser Verbindungen und Gemischen davon.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das Fumarsäurederivat ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gegebenenfalls substituierten Fumarsäuredialkylestern und Fumarsäuremonoalkylestern in Form der freien Säure oder deren Salzen und Gemischen.
Besonders bevorzugt in diesem Fall ist die Verwendung von Fumarsäuredialkylestern der Formel (I)
wie sie in DE 198 53 487.6 beschrieben sind, wobei R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander einen C_1-24-Alkylrest oder einen C_5-20-Arylrest darstellen und diese Reste gegebenenfalls mit Halogen (F, Cl, Br, I), Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, Nitro oder Cyano substituiert sein können. Ohne besondere Bevorzugung ist das Dialkylfumarat Dimethylfumarat, Diethylfumarat und/oder Methylethylfumarat.
Im Allgemeinen ist eine Alkylgruppe erfindungsgemäß als gesättigte oder ungesättigte, geradekettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die ggfs. mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann. Vorzugsweise ist die Alkylgruppe Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, 2-Ethylhexyl, Hexyl, Cyclohexyl, Heptyl, Cycloheptyl, Octyl, Vinyl, Allyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxypropyl, 3-Methoxypropyl oder 2,3-Dimethoxypropyl. Am meisten bevorzugt werden Methyl oder Ethyl.
Erfindungsgemäß ist eine Arylgruppe als ggfs. substituierte Aryl-, mit Alkyl substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt als Aryl-, mit Alkyl substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Beispielhafte Gruppen sind Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl und Butylphenyl, t-Butylphenyl, wobei Phenyl und Benzyl besonders bevorzugt werden.
Die Substituenten dieser Gruppen werden vorzugsweise aus der aus Halogen (F, Cl, Br, I), Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, Nitro und Cyano bestehenden Gruppe ausgewählt.
Fumarsäuremonoalkylgruppen der Formel (II)
wie in DE 197 21 099.6 beschrieben können ebenfalls mit vorteilhaftem Ergebnis verwendet werden. Darin entspricht R¹ der vorstehenden Definition; A steht für Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation oder ein physiologisch verträgliches Übergangsmetallkation, vorzugsweise ausgewählt aus Li⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺, Ca²⁺‚ Zn²⁺, Zn²⁺, Fe²⁺ und Mn²⁺, und n ist 1 oder 2 und entspricht der Valenz von A.
Beispielhafte Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind Fumarsäuredimethylester, Fumarsäurediethylester, Fumarsäuremethylethylester, Methylhydrogenfumarat, Ethylhydrogenfumarat, Calciummethylfumarat, Calciumethylfumarat, Magnesiummethylfumarat, Magnesiumethylfumarat, Zinkmethylfumarat, Zinkethylfumarat, Eisenmethylfumarat und Eisenethylfumarat. Sie können einzeln oder als Gemisch verwendet werden.
Vorzugsweise sind die erfindungsgemäß zu verwendenden Fumarsäureamide diejenigen, die in DE 101 33 004.9 beschrieben sind. Sie entsprechen der allgemeinen Formel (III)
Darin steht
R_a für OR₃ oder einen D- oder L-Aminosäurerest -NH-CHR₄-COOH, der über eine Amidbindung gebunden ist, wobei R₃ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter, gegebenenfalls substituierter C_1-24-Alkylrest, ein Phenylrest oder ein C_6-10-Aryl- oder Aralkylrest ist und R₄ eine Seitenkette einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure ist; und
R_b für einen D- oder L-Aminosäurerest -NH-CHR₅-COOH, der über eine Amidbindung gebunden ist, wobei R₅ eine Seitenkette einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure oder ein Peptidrest mit 2 bis 100 über eine Amidbindung gebundenen Aminosäuren, wobei die Aminosäuren gleich oder voneinander verschieden sein können, ist.
Die Seitenkette einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure ist typischerweise eine Seitenkette, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Seitenketten von Ala, Val, Leu, Ile, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar und Me-Gly. Bevorzugt werden die Seitenketten von Gly, Ala, Val, Ile, Leu und Me-Gly. Wenn R_a ein L-Aminosäurerest -NH-CHR₄-COOH ist und R_b ein L-Aminosäurerest -NH-CHR₅-COOH ist, können R₄ und R₅ gleich oder voneinander verschieden sein. Stärker bevorzugt sind R₄ und R₅ gleich. Am meisten sind R_a und R_b jeweils Glycin.
Alternativ kann R_a der Rest -OR₃ und R_b ein L-Aminosäurerest -NH-CHR₅-COOH oder ein Peptidrest sein, wobei R₅ die vorstehende Bedeutung hat. In diesem Fall ist das Fumarsäurederivat ein Monoalkylmonoamidofumarat.
Der Peptidrest ist über eine Amidbindung gebunden und hat 2 bis 100, vorzugsweise 2 bis 30, am meisten bevorzugt 2 bis 15 Aminosäuren, die gleich oder verschieden sein können. Am meisten bevorzugt wird der Peptidrest R_b aus der Gruppe ausgewählt, die aus Peptidhormonen, Wachstumsfaktoren, Zytokinen, Neurotransmittern, Neuropeptiden, Antikörperfragmenten, Koagulationsfaktoren und Cyclosporinen sowie Derivaten und Fragmenten besteht. Vorzugsweise ist R_a Methoxy oder Ethoxy und R_b ist Gly, Ala, Val, Ile, Leu und Me-Gly.
Die vorstehend definierten Fumarsäureamide können einzeln oder in einem Gemisch sowie in einer Mischung mit den vorstehend definierten Fumarsäuremonoalkyl- oder -dialkylestern verwendet werden.
Schließlich können carbocyclische oder oxacarbocyclische Fumarsäureoligomere so verwendet werden, wie sie in DE 102 17 314.1 beschrieben sind. Sie enthalten 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6 und am meisten bevorzugt 2 bis 3 Einheiten, die von Fumarsäure und/oder deren Estern und/oder Amiden abgeleitet sind, wie sie vorstehend als wiederkehrende Einheiten definiert sind.
Diese Fumarsäureoligomere werden vorzugsweise durch (olefinische) Polymerisation der C-C-Doppelbindungen (für die carbocyclischen Oligomere) und/oder der C-C-Doppelbindungen und der Sauerstoffatome der Einheiten (für die oxacarbocyclischen Oligomere) gewonnen. Vorzugsweise werden die von der Fumarsäure abgeleiteten Einheiten von Monomeren abgeleitet, die aus der aus Fumarsäure und den Dialkylfumaraten, Monoalkylhydrogenfumaraten, Fumarsäuremonoamiden, Fumarsäurediamiden, Monoalkylmonoamidofumaraten und deren Salzen oder Gemischen bestehenden Gruppe ausgewählt werden. Diese sind vorstehend definiert. Am meisten bevorzugt enthält das Oligomer nur Einheiten, die von einem oder zwei Monomeren abgeleitet sind. Am meisten bevorzugt enthält das Oligomer ausschließlich identische Monomereinheiten.
Die carbocyclischen Oligomere sind so aus den von Fumarsäure abgeleiteten Einheiten zusammengesetzt, dass die Einheiten durch kovalente C-C-Bindungen so an die Kohlenstoffatome 2 und 3 der Fumarsäurehauptkette gebunden werden, dass sich ein carbocyclisches Oligomer bildet. Die Oligomerhauptkette umfasst eine gerade Anzahl von Kohlenstoffatomen und enthält keine anderen Monomere und/oder Heteroatome. Diese Hauptkette ist an jedem Kohlenstoffatom mit einer der Carbonsäure- und/oder Carbonsäureamidgruppen der Fumarsäuremonomereinheit(en) substituiert, aus denen sie aufgebaut ist.
Die oxacarbocyclischen Oligomere sind so aus den Fumarsäuremonomeren zusammengesetzt, dass die Einheiten an den Kohlenstoffatomen 1 und 3 über Etherbrücken miteinander verbunden sind. Gleichzeitig wird die ethylenische Ungesättigtheit der Atome C₂ und C₃ auf C₁ und C₂ verschoben. Somit enthält der Ring im Falle der erfindungsgemäßen oxacarbocyclischen Oligomere Polyoxypropeneinheiten.
Der hier verwendete Begriff "Oligomer" betrifft eine Anzahl von mindestens zwei Fumarsäuremonomereinheiten. Üblicherweise enthält das oxacarbocyclische und/oder carbocyclische Fumarsäureoligomer 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 6 und am meisten bevorzugt 2 bis 3 von Fumarsäure abgeleitete Einheiten. Vorzugsweise stehen die Carbonsäure- und/oder Carbonsäureamidgruppen als Substituenten des Zyklus alle in frans-Stellung zueinander.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird ein der folgenden Formel (IVa) entsprechendes carbocyclisches Fumarsäureoligomer verwendet:
Darin sind die Reste R_c und R_d gleich oder voneinander verschieden und werden ausgewählt aus Aminresten (-NR₁R₂), Aminosäureresten -NH-C(COOH)-R₅, Peptidresten mit 2 bis 100 Aminosäuren, Alkoxyresten (-OR₁) und einem Hydroxylrest, wobei R₁, R₂ und R₅ der vorstehenden Definition entsprechen und n eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 10, vorzugsweise 2 bis einschließlich 6 ist.
Vorzugsweise sind die Reste R_c und R_d jeweils unabhängig voneinander ein Alkoxyl- oder Hydroxylrest, wobei R_c und R_d am meisten bevorzugt nicht gleichzeitig Hydroxyl bedeuten. So ist das Monomer/sind die Monomere vorzugsweise ein oder mehrere Monoalkylhydrogenfumarate. Bei einer anderen Ausführungsform können beide Reste R_c und R_d einen Alkoxyrest -OR₁ darstellen, der noch stärker bevorzugt identisch ist. In diesem Fall ist das/sind die Monomer(e) Dialkylfumarate.
Besonders bevorzugt wird das r-1,t-2,c-3,t-4-tetrakis(Methoxycarbonyl)cyclobutan oder das r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(Alkoxycarbonyl)cyclohexan, vorzugsweise das r-1,t-2,c-3,t-4-tetrakis(Methoxycarbonyl)cyclobutan und/oder das r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(Methoxycarbonyl)cyclohexan gemäß dieser Ausführungsform verwendet.
Alternativ wird das oxacarbocyclische Oligomer der Formel (IVb)
verwendet, in der R_c und R_d wie vorstehend definiert sind und n eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 10, stärker bevorzugt 2 bis einschließlich 6 ist.
Die Fumarsäurederivate, die erfindungsgemäß verwendet werden sollen, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie z. B. in DE 197 21 099.6 , DE 101 33 004.9 oder DE 102 17 314.1 beschrieben sind.
Die pharmazeutische Zubereitung kann in einer Form vorliegen, die für die orale, rektale, transdermale, dermale, ophthalmologische, nasale, pulmonale oder parenterale Anwendung geeignet ist. Vorzugsweise ist die pharmazeutische Zubereitung für die orale Verabreichung geeignet. Dann kann sie in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulat, Trinklösungen, Liposomen, Nanopartikeln, Nanokapseln, Mikrokapseln, Mikrotabletten, Pellets oder Pulvern sowie in Form von in Kapseln oder Sachets gefüllten Körnchen, in Kapseln oder Sachets gefüllten Mikrotabletten, in Kapseln oder Sachets gefüllten Pellets, in Kapseln oder Sachets gefüllten Nanopartikeln oder in Kapseln oder Sachets gefülltem Pulver vorliegen; vorzugsweise liegt das Medikament in Form von Nanopartikeln, Pellets oder Mikrotabletten vor, die gegebenenfalls in Sachets oder Kapseln gefüllt werden können.
Vorzugsweise können alle festen oralen Dosierungsformen mit einem magensaftresistenten Überzug zur Verfügung gestellt werden. Dieser kann z. B. auf die Tabletten, Mikrotabletten, Pellets usw., aber auch auf die diese enthaltenden Kapseln aufgebracht werden.
Die erfindungsgemäßen oralen pharmazeutischen Formen können grundsätzlich nach der klassischen Pressmethode sowie durch Direktverpressen und als feste Dispersionen nach dem Schmelzverfahren oder nach dem Sprühtrocknungsverfahren hergestellt werden. Auf Wunsch kann ein magensaftresistenter Überzug in einem klassischen Dragierkessel portionsweise auf die Tablettenkerne aufgeleert oder aufgesprüht werden. Möglich ist auch das Aufbringen mittels eines Wirbelschichtapparates gemäß bekannten Prozessen. Nach Abschluss des Trocknens kann ein Filmüberzug im gleichen Apparat aufgebracht werden.
Vorzugsweise werden die Fumarsäurederivate zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen in einer solchen Menge verwendet, dass diese pharmazeutische Zubereitung eine Menge von einem oder mehreren Fumarsäurederivaten pro Dosiseinheit enthält, die einer Menge von 1 bis 500 mg, vorzugsweise 10 bis 300 mg und am meisten bevorzugt 10 bis 200 mg Fumarsäure entspricht und/oder äquivalent ist.
Im Falle einer parenteralen Verabreichung durch eine Injektion (iv, im, sc, ip) liegt die Zubereitung in einer dafür geeigneten Form vor. Es können alle üblichen, für eine Injektion geeigneten flüssigen Träger verwendet werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann das Medikament, das erfindungsgemäß hergestellt werden soll, folgende Bestandteile einzeln oder in einer Mischung enthalten: 10 bis 500 mg Dialkylfumarat, insbesondere Dimethylfumarat und/oder Diethylfumarat, 10 bis 500 mg Calciumalkylfumarat, insbesondere Calciummethylfumarat und/oder Calciumethylfumarat, 0 bis 250 mg Zinkalkylfumarat, insbesondere Zinkmethylfumarat und/oder Zinkethylfumarat, 0 bis 250 mg Alkylhydrogenfumarat, insbesondere Methylhydrogenfumarat und/oder Ethylhydrogenfumarat und 0 bis 250 mg Magnesiumalkylfumarat, insbesondere Magnesiummethylfumarat und/oder Magnesiumethylfumarat, wobei die Summe dieser Mengen einem Äquivalent von 10 bis 500 mg, vorzugsweise 10 bis 300 mg und am meisten bevorzugt 10 bis 200 mg Fumarsäure entspricht.
Besonders bevorzugt verwendete erfindungsgemäße Zubereitungen enthalten ausschließlich Dimethylfumarat in einer Menge von 10 bis 300 mg.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt die pharmazeutische Zubereitung in Form von Mikrotabletten oder Pellets vor. Sie haben vorzugsweise eine Größe und/oder einen mittleren Durchmesser von ≤5.000 μm, vorzugsweise 300 bis 2.500 μm, insbesondere 300 bis 1.000 μm bei Pellets und 1.000 bis 2.500 μm bei Mikrotabletten. Aufgrund der Verabreichung der Fumarsäurederivate in Form von Mikrotabletten, die erfindungsgemäß bevorzugt wird, können Reizungen des Magen-Darm-Trakts und/oder Nebenwirkungen, die bei der Verabreichung herkömmlicher Einzeldosistabletten nicht ausgeschlossen werden können, weiter verringert werden. Wahrscheinlich ist dies auf die Tatsache zurückzuführen, dass die Mikrotabletten, vorzugsweise mit einem magensaftresistenten Überzug versehene Mikrotabletten, bereits im Magen verteilt werden und daher bolusweise in den Darm gelangen, wo die Wirkstoffe bei gleichbleibender Gesamtdosis lokal in kleineren Dosen freigesetzt werden. Aufgrund dessen kann die lokale Reizung der Epithelzellen des Darms vermieden werden, was dazu führt, dass die Mikrotabletten im Vergleich zu herkömmlichen Tabletten im Magen und Darm besser vertragen werden.
Herstellungsbeispiele
Um die erfindungsgemäße Verwendung zu erläutern, werden nachstehend verschiedene Beispiele zur Herstellung bevorzugter pharmazeutischer Zubereitungen angeführt. Die Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und schränken die Erfindung nicht ein.
Beispiel 1
Herstellung von Filmtabletten mit einem magensaftresistenten Überzug, die 100,0 mg Monomethylfumarat-Ca-Salz enthalten, was 78 mg Fumarsäure entspricht
Unter entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen (Atemmaske, Handschuhe, Schutzanzug usw.) werden 10 kg Monomethylfumarat-Ca-Salz zerkleinert, intensiv gemischt und mittels eines Siebs 800 homogenisiert. Dann wird ein Hilfsstoffgemisch mit folgender Zusammensetzung hergestellt: 21 kg Stärkederivat (STA-RX 1500^®), 2 kg mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101^®), 0,6 kg Polyvinylpyrrolidon (PVP, Kollidon^® 25) 4 kg Primogel^®, 0,3 kg kolloidale Kieselsäure (Aerosil^®).
Der Wirkstoff wird dem gesamten Pulvergemisch zugesetzt, eingemischt, mittels eines Siebes 200 homogenisiert, mit einer 2%igen Lösung Polyvinylpyrrolidon (PVP, Kollidon^® 25) auf übliche Weise zu Bindemittelgranulat verarbeitet und dann im trockenen Zustand mit der äußeren Phase vermischt. Diese besteht aus 2 kg eines so genannten FST-Komplexes, der 80% Talkum, 10% Kieselsäure und 10% Magnesiumstearat enthält.
Anschließend wird das Gemisch auf übliche Weise zu gewölbten Tabletten mit einem Gewicht von 400 mg und einem Durchmesser von 10,0 mm verarbeitet. Anstelle dieser klassischen Tablettiermethode können auch andere Methoden zur Herstellung von Tabletten verwendet werden, wie z. B. Direkttablettierung sowie feste Dispersionen nach der Schmelzmethode und die Sprühtrocknungsmethode.
Magensaftresistenz
Eine Lösung von 2,250 kg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP, Pharmacoat HP^®50) wird in einem Lösungsmittelgemisch aus 2,50 l demineralisiertem Wasser, 13 l Aceton Ph Helv. VII und 13 l Ethanol (94 Gew.-%) gelöst und die Lösung mit 0,240 kg Rizinusöl (Ph. Eur. II) versetzt. Die Lösung wird im Dragierkessel auf traditionelle Weise in Portionen auf die Tablettenkerne aufgeleert oder aufgesprüht.
Nach entsprechender Trocknung wird anschließend der Filmüberzug aufgebracht. Dieser Überzug besteht aus einer Lösung von Eudragit^® E 12,5% 4,8 kg, Talkum Ph. Eur. II 0,34 kg, Titan(VI)-oxid Cronus RN 56^® 0,52 kg, Farblack ZLT-2 Blau (Siegle) 0,21 kg und Polyethylenglycol 6000 Ph. Helv. VII 0,12 kg in einem Lösungsmittelgemisch aus 8,2 kg 2-Propanol Ph. Helv. VII, 0,06 kg Glycerintriacetat (Triacetin^®) und 0,2 kg demineralisiertem Wasser. Nach homogener Verteilung im Dragierkessel oder Wirbelschichtbett wird getrocknet und auf übliche Weise poliert.
Beispiel 2
Herstellung von mit einem magensaftresistenten Überzug versehenen Kapseln, die 86,5 mg Monoethylfumarat-Ca-Salz und 110,0 g Dimethylfumarat enthalten, was insgesamt 150 mg Fumarsäure entspricht
Unter entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen (Atemmaske, Handschuhe, Schutzanzug usw.) werden 8,65 kg Monoethylfumarat-Ca-Salz und 11 kg Dimethylfumarat intensiv mit einem Gemisch gemischt, das aus 15 kg Stärke, 6 kg Lactose Ph. Helv. VII, 2 kg mikrokristalliner Cellulose (Avicel^®), 1 kg Polyvinylpyrrolidon (Kollidon^® 25) und 4 kg Primogel^® besteht, und mittels eines Siebes 800 homogenisiert.
Zusammen mit einer 2%igen wässerigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (Kollidon^® 25) wird das gesamte Pulvergemisch auf übliche Weise zu Bindemittelgranulat verarbeitet und im trockenen Zustand mit der äußeren Phase vermischt. Diese äußere Phase besteht aus 0,35 kg kolloidaler Kieselsäure (Aerosil^®), 0,5 kg Magnesiumstearat und 1,5 kg Talkum Ph. Helv. VII. Dann wird das homogene Gemisch in Portionen von 500,0 mg in geeignete Kapseln gefüllt, die dann auf übliche Weise mit einem magensaftresistenten Überzug aus Hydroxypropylethylcellulosephthalat und Rizinusöl als Erweichungsmittel versehen werden.
Beispiel 3
Herstellung von mit einem magensaftresistenten Überzug versehenen Mikrotabletten in Kapseln, die 87,0 mg Monoethylfumarat-Ca-Salz, 120 mg Dimethylfumarat, 5,0 mg Monoethylfumarat-Mg-Salz und 3,0 mg Monoethylfumarat-Zn-Salz enthalten, was insgesamt 164 mg Fumarsäure entspricht ("Forte-Tabletten")
Unter entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen (Atemmaske, Handschuhe, Schutzanzug usw.) werden 8,7 kg Monoethylfumarat-Ca-Salz, 12 kg Dimethylfumarat, 0,5 kg Monoethylfumarat-Mg-Salz und 0,3 kg Monoethylfumarat-Zn-Salz zerkleinert, intensiv gemischt und mittels eines Siebs 800 homogenisiert. Dann wird ein Hilfsstoffgemisch mit folgender Zusammensetzung hergestellt: 18 kg Stärkederivat (STA-RX 1500^®), 0,3 kg mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101^®), 0,75 kg PVP (Kollidon 120), 4 kg Primogel^®, 0,25 kg kolloidale Kieselsäure (Aerosil^®). Das gesamte Pulvergemisch wird dem Wirkstoffgemisch zugesetzt, mittels eines Siebes 200 homogenisiert, mit einer 2%igen wässerigen Lösung Polyvinylpyrrolidon (Kollidon K 25) auf übliche Weise verarbeitet, um ein Bindemittelgranulat zu gewinnen, und im trockenen Zustand mit der äußeren Phase vermischt. Diese besteht aus 0,5 kg Magnesiumstearat und 1,5 kg Talkum. Dann wird das Pulvergemisch durch das übliche Verfahren zu gewölbten Mikrotabletten mit einer Bruttomasse von 10,0 mg und einem Durchmesser von 2,0 mm verpresst.
Der magensaftresistente Überzug wird in einem Wirbelschichtapparat aufgebracht. Um Magensaftresistenz zu erreichen, werden Portionen einer Lösung aus 2,250 kg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP, Pharmacoat HP 50) in einem Gemisch der folgenden Lösungsmittel gelöst: Aceton 13 l, Ethanol 94 Gew.-%, das mit 2%igem Keton denaturiert ist, 13,5 l, und demineralisiertes Wasser 2,5 l. 0,240 kg Rizinusöl werden als Erweichungsmittel zu der fertigen Lösung gegeben und auf übliche Weise portionsweise auf die Tablettenkerne aufgebracht.
Filmüberzug: Nach Abschluss des Trocknens wird dann im gleichen Apparat folgende Zusammensetzung als Filmüberzug aufgebracht: Talkum 0,340 kg, Titan(VI)-oxid Cronus RN 56 0,4 kg, Farblack L rot 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5% 4,8 kg und Polyethylenglycol 6000 pH 11 XI 0,12 kg in einem Lösungsmittelgemisch der folgenden Zusammensetzung: 2-Propanol 8,17 kg, demineralisiertes Wasser 0,2 kg und Glycerintriacetat (Triacetin) 0,6 kg.
Die magensaftresistenten Mikrotabletten werden auf ihre Inhaltsstoffe analysiert und dann in einem entsprechenden Nettogewicht in harte Gelatinekapseln gefüllt und diese verschlossen.
Beispiel 4
Herstellung von mit einem magensaftresistenten Überzug versehenen Mikrotabletten, die 120,0 mg Dimethylfumarat enthalten, was 96 mg Fumarsäure entspricht
Unter entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen (Atemmaske, Handschuhe, Schutzanzug usw.) werden 12 kg Dimethylfumarat zerkleinert und mittels eines Siebs 800 homogenisiert. Dann wird ein Hilfsstoffgemisch mit folgender Zusammensetzung hergestellt: 17,5 kg Stärkederivat (STA-RX^® 1500), 0,30 kg mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101^®), 0,75 kg PVP, Kollidon^® 120) 4 kg Primogel^®, 0,25 kg kolloidale Kieselsäure (Aerosil^®). Das gesamte Pulvergemisch wird zu dem Wirkstoffgemisch gegeben, gemischt, mittels eines Siebes 200 homogenisiert, mit einer 2%igen wässerigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (Kollidon^® K25) verarbeitet, um ein Bindemittelgranulat zu gewinnen, und im trockenen Zustand mit der äußeren Phase gemischt, die aus 0,5 kg Mg-Stearat und 1,5 kg Talkum besteht.
Dann wird das Pulvergemisch auf übliche Weise zu gewölbten Mikrotabletten mit einer Bruttomasse von 10,0 mg und einem Durchmesser von 2,0 mm verpresst.
Um die Tablette magensaftresistent zu machen, werden Portionen einer Lösung aus 2,25 kg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP, Pharmacoat^® HP 50) z. B. in einem Gemisch aus folgenden Lösungsmitteln gelöst: Aceton 13 l, Ethanol (94 Gew.-%, mit 2%igem Keton denaturiert) 13,5 l und demineralisiertem Wasser 1,5 l. Rizinusöl (0,24 kg) wird der fertigen Lösung als Weichmacher zugesetzt und auf übliche Weise portionsweise auf die Tablettenkerne aufgebracht.
Nach Abschluss des Trocknens wird eine Suspension mit folgender Zusammensetzung anschließend im gleichen Apparat als Filmüberzug aufgebracht: Talkum 0,34 kg, Titan(VI)-oxid Cronus RN 56 0,4 kg, roter Farblack L 86837 0,324 kg; Eudragit E 12,5% 4,8 kg und Polyethylenglycol 6000 pH 11 XI 0,12 kg in einem Lösungsmittelgemisch der folgenden Zusammensetzung: 2-Propanol 8,17 kg, demineralisiertes Wasser 0,2 kg und Glycerintriacetat (Triacetin) 0,6 kg.
Die magensaftresistenten Mikrotabletten werden bezüglich ihrer Inhaltsstoffe analysiert und dann in einem entsprechenden Nettogewicht in harte Gelatinekapseln gefüllt und diese verschlossen.
Beispiel 5
Herstellung von mit einem magensaftresistenten Überzug versehenen Mikrotabletten, die 120,0 mg Diglycinfumarsäurediamid enthalten, was 96 mg Fumarsäure entspricht
12 kg Diglycinfumarsäurediamid werden wie vorstehend beschrieben zerkleinert und homogenisiert. Dann wird ein Hilfsstoffgemisch mit folgender Zusammensetzung hergestellt: 23,2 kg mikrokristalline Cellulose (Avicel^® PH 200), 3 kg Croscarmelosenatrium (AC-Di-SOL-SD-711), 2,5 kg Talkum, 0,1 kg wasserfreie Kieselsäure (Aerosil^® 200) und 1 kg Mg-Stearat. Das gesamte Pulvergemisch wird dem Wirkstoffgemisch zugesetzt und homogen gemischt. Dann wird das Pulvergemisch durch Direkttablettierung zu gewölbten Mikrotabletten mit einer Bruttomasse von 10,0 mg und einem Durchmesser von 2,0 mm verpresst.
Anschließend wird eine Lösung von 0,94 kg Eudragit^® in Isopropanol hergestellt, die außerdem 0,07 kg Dibutylphthalat enthält. Diese Lösung wird auf die Tablettenkerne aufgesprüht. Dann wird eine Dispersion aus 17,32 kg Eudragit^® L D-55 und einem Gemisch aus 2,8 kg Mikrotalkum, 2 kg Macrogol 6000 und 0,07 kg Dimethicon in Wasser hergestellt und auf die Kerne gesprüht.
Anschließend werden die mit einem magensaftresistenten Überzug versehenen Mikrotabletten auf ihre Inhaltsstoffe analysiert, in einem entsprechenden Nettogewicht in harte Gelatinekapseln gefüllt und diese verschlossen.
Beispiel 6
Herstellung von mit einem magensaftresistenten Überzug versehenen Mikrotabletten in Kapseln, die 60.0 mg r-1,t-2,c-3,t-4-tetrakis(Methoxycarbonyl)cyclobutan und 30.0 mg r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(Methoxycarbonyl)cyclohexan enthalten
6,0 kg r-1,t-2,c-3,t-4-tetrakis(Methoxycarbonyl)cyclobutan und 3,0 kg r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(Methoxycarbonyl)cyclohexan werden zerkleinert, intensiv gemischt und mittels eines Siebes 800 homogenisiert. Dann wird ein Hilfsstoffgemisch folgender Zusammensetzung hergestellt: 18 kg Stärkederivat (STA-RX 1500^®, 0,30 kg mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon 120), 4,00 kg Primogel, 0,25 kg kolloidale Kieselsäure (Aerosil). Der Wirkstoff wird dem gesamten Pulvergemisch zugesetzt, mittels eines Siebes 200 homogenisiert und auf übliche Weise mit einer 2%igen wässerigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (Kollidon K25) zu Bindemittelgranulat verarbeitet. Dann wird er im trockenen Zustand mit der äußeren Phase gemischt. Letztere besteht aus 0,50 kg Mg-Stearat und 1,50 kg Talkum. Anschließend wird das Pulvergemisch auf übliche Weise zu gewölbten Mikrotabletten mit einer Bruttomasse von 10,0 mg und einem Durchmesser von 2,0 mm verpresst.
Der magensaftresistente Überzug wird in einem klassischen Dragierkessel auf die Tablettenkerne aufgeleert. Um die Resistenz gegen Magensaft zu erreichen, werden Teile einer Lösung von 2,250 kg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP, Pharmacoat^® HP 50) in einem Gemisch aus folgenden Lösungsmitteln gelöst: Aceton 13,00 l, Ethanol 94 Gew.-%, das mit 2% Keton denaturiert ist, 13,50 l, und demineralisiertes Wasser 2,50 l. Man gibt 0,240 kg Rizinusöl als Weichmacher zu der fertigen Lösung und bringt sie auf übliche Weise portionsweise auf die Tablettenkerne auf.
Filmüberzug: Nach Abschluss des Trocknen wird im gleichen Apparat eine Suspension folgender Zusammensetzung als Filmüberzug aufgebracht: Talkum 0.340 kg, Titan(VI)-oxid Cronus RN 56 0,400 kg, roter Farblack L86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5% 4,800 kg und Polyethylenglycol 6000 pH 11 XI 0,120 kg in einem Lösungsmittelgemisch der folgenden Zusammensetzung: 2-Propanol 8,170 kg, demineralisiertes Wasser 0,200 kg und Glycerintriacetat (Triacetin) 0,600 kg.

Anschließend werden die mit einem magensaftresistenten Überzug versehenen Mikrotabletten auf ihre Inhaltsstoffe analysiert, in einem entsprechenden Nettogewicht in harte Gelatinekapseln gefüllt und diese verschlossen. Beispiel 7 Herstellung einer Suspension für die parenterale Anwendung, die 60,0 mg r-1,t-2,c-3,t-4-tetrakis(Methoxycarbonyl)cyclobutan und 30,0 mg r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(Methoxycarbonyl)cyclohexan enthält

Inhaltsstoffe	mg/ml
r-1,t-2,c-3,t-4-tetrakis(Methoxycarbonyl)cyclobutan	60.00
r-1,t-2,c-3,t-4,c-5,t-6-hexa(Methoxycarbonyl)cyclohexan	30,00
Methylcellulose	0,25
Natriumcitrat, Dihydrat	30,00
Benzylalkohol	9,00
Methyl-p-hydroxybenzoesäure	1,80
Propyl-p-hydroxybenzoesäure	1,20
Wasser für Injektionszwecke	q. s. ad 1,00

Die vorstehenden Inhaltsstoffe werden mittels Standardtechniken zu einer parenteralen Suspension verarbeitet.
Anwendungsbeispiele
Beispiel A
In vivo-Daten über die Behandlung der Herzinsuffizienz mit DMF unter Einsatz eines Rattenmodells:
Die Wirkungen von Dimethylfumarat wurden in diesem Experiment unter Verwendung des Modells einer akuten Ischämie und Reperfusion der Ratte untersucht. Zu diesem Zweck wurden gesunde männliche Ratten in drei Gruppen mit je 17 Tieren geteilt. In den Tests wurde durch Verschluss einer Arterie mit freiliegendem Herzen 45 Minuten lang eine Ischämie ausgelöst. Anschließend erfolgte über 120 Minuten eine Reperfusion. Schließlich wurde durch erneuten Verschluss ein Myokardinfarkt ausgelöst und der Risikobereich durch Einfärben mit Phthalocyaninblau bestimmt.
Die Verabreichung der Testsubstanz erfolgte iv zu Beginn des ersten Verschlusses. Die Kontrollgruppe erhielt 0,02% DMSO (0,5 ml/kg Körpergewicht), die DMF-Gruppe erhielt 10 mg Dimethylfumarat in 0,02% DMSO (0,5 ml/kg Körpergewicht). In der zweiten Gruppen wurden die Tiere ischämisch präkonditioniert (2 mal je 5 Minuten Ischämie und Reperfusion).
Die Ergebnisse sind in 1 zu sehen. Offenbar beschränkte in unseren Experimenten sowohl Dimethylfumarat (DMF) als auch die ischämische Präkonditionierung (IPC) die Größe des Infarkts auf einen statistisch signifikanten Grad, wobei der Risikobereich in allen drei Gruppen ähnlich ist. Somit beweisen die Daten, dass das verwendete Fumarat die Größe des Infarkts erheblich verringern und damit eine Herzinsuffizienz verhindern kann.
Beispiel B
Hemmung des durch PDGF induzierten Einbaus von Thymidin:
Die erfolgreiche Behandlung von Asthma umfasst drei unterschiedliche Wege:

(1) die verringerte Freisetzung entzündlicher Mediatoren bei allergischen Reaktionen,
(2) die Hemmung der T-Lymphozyteninvasion und
(3) die Hemmung der Mesenchymzellproliferation.

Wie sich gezeigt hat, hemmen Glucocorticoide, die bei Asthma die Behandlung der Wahl sind, die Mesenchymzellproliferation. Dieser Test kann daher dazu verwendet werden, nach möglichen weiteren Wirkstoffen zur Behandlung von Asthma zu suchen.
BSM-Zellen (BSM = glatter Bronchialmuskel) wurden bei 37°C in Gegenwart von 0, 1, 5, 10 und 20 ng/ml auf PDGF mit und ohne 10^–5 M Dimethylfumarat in RPMI, 0,3% Albumin und 0,1% DMSO kultiviert.
Nach einem vorher festgelegten Zeitraum gab man 5 μCi auf ³H-Thymidin zu dem Kulturmediun und inkubierte 24 Stunden weiter. Schließlich wurde der Einbau mittels Zentrifugieren, Entfernung des Überstandes, Waschen und Lyse der Zellen gestoppt. Der Einbau auf ³H-Thymidin wurde in einer Flüssigszintillationsvorrichtung durch Bestimmung der Radioaktivität in den Lysaten im Vergleich zur Kontrolle bestimmt. Die Ergebnisse sind in 2 als prozentuale Werte im Vergleich zur Kontrolle (100%) zu sehen. Die Zugabe von PDGF erhöht offenbar den ³H-Thymidineinbau und damit die Zellproliferation, während diese Erhöhung bei Zugabe von Dimethylfumarat signifikant verringert ist.
Beispiel C
BSM-Zellen wurden in Platten mit 96 Vertiefungen gezüchtet, bis sie 60 bis 70% Konfluenz erreichten. Die Zellen wurden dann 48 Stunden in serumfreiem, 0,3% Albumin enthaltendem RPMI-Medium ausgehungert. Eine Stunde vor der Stimulierung der Zellproliferation mit 10 ng/ml PDGF wurden die Zellen mit folgendem behandelt: (a) 10^–5 M DMF, (b) 10^–8 M Dexamethason (Dexa) oder (c) 10^–5 M DMF und 10^–8 M Dexa. Als Kontrolle verwendete man unbehandelte Zellen (nur Puffer). Die Zellen wurden 36 Stunden lang behandelt; anschließend setzte man weitere 8 Stunden 4 μCi ³H-Thymidin zu. Die Zellen wurden lysiert, ³H-Thymidin mit eingebauter DNS an die Filtermembranen gebunden und das eingebaute cpm in einer Flüssigszintillationsvorrichtung gemessen. Die Ergebnisse sind in 3 als Prozentsatz der Kontrolle (100%) zu sehen und werden mit der durch PDGF induzierten Proliferation verglichen.
Wenn man Zellen mit Dexa allein (10^–8 M), einer therapeutisch relevanten Dosis, behandelte, verringerte sich die Zellproliferation um etwa 117 ± 11%. Ein vergleichbarer Rückgang war bei DMF bei 10^–5 M (116 ± 4%) zu beobachten. Die kombinierte Verabreichung von DMF und Dexa in diesen Konzentrationen ergab einen synergistischen Rückgang der Zellproliferation nahezu auf die Grundlinie (95 ± 11%). Diese Ergebnisse zeigen, dass DMF brauchbar bei der Behandlung von Asthma sein kann, und zwar sowohl allein als auch in Kombination mit Dexamethason oder Glucocorticoiden im Allgemeinen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform für die Behandlung von Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen erfolgt diese Behandlung daher in Kombination mit einem Glucocorticoid. Die Verabreichung kann in der gleichen Dosierungseinheit oder in separaten Dosierungseinheiten erfolgen. Die Verabreichung kann auch parallel oder nacheinander erfolgen. Vorzugsweise wird das Glucocorticoid aus der aus Dexamethason, Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Prednison, Methylprednisolon, Fluocortolon, Triamcinolon, Betamethason, Beclomethason, Budenosid, Flunisonid und Fluticason sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen und Derivaten bestehenden Gruppe ausgewählt. Am meisten bevorzugt wird das Glucocorticoid Dexamethason.
Beispiel D
Dahl-Ratten, die empfindlich auf Salz reagieren, erhielten täglich unterschiedliche Dosen an DMF und wurden auf eine Diät mit hohem Salzanteil gesetzt. Nach 8 Wochen Behandlung wurden die enddiastolischen Durchmesser des linken Ventrikels für die Test- und Kontrollgruppen durch EKG-Analyse gemessen. Bei den gemessenen Gruppen handelte es sich um die Kontrollgruppe (0 mg DMF; n = 9), die Gruppe 1 (2 × 5 mg DMF/kg/Tag; n = 9) und die Gruppe 2 (2 × 15 mg DMF/kg/Tag; n = 11).
Bei der EKG-Analyse zeigte sich, dass DMF die Dehnung des linken Ventrikels nach 8 Wochen einer Diät mit hohem Salzanteil dosisabhängig verhinderte. Genauer blieb in den DMF-Gruppen der Innendurchmesser des linken Ventrikels im gleichen Bereich wie auf der Grundlinie (siehe 4). Im Gegensatz dazu zeigten die Tiere der Kontrollgruppe ein vergrößertes linkes Ventrikel, was eine Aufdehnung des linken Ventrikels anzeigte. Wichtig ist, dass die Aufdehnung des linken Ventrikels den Übergang von einer kompensierten Hypertrophie zu dekompensiertem Herzversagen markiert. Folglich verzögert DMF den Übergang zu Herzversagen und verhindert dadurch Myokardinfarkte.

Claims

Verwendung von Fumarsäurederivaten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dialkylfumaraten, Monoalkylhydrogenfumaraten, Fumarsäuremonoalkylestersalzen, Fumarsäuremonoamiden, Monoamidofumarsäuresalzen, Fumarsäurediamiden, Monoalkylmonoamidofumaraten, carbocyclischen und oxacarbocyclischen Oligomeren dieser Verbindungen und Gemischen der vorstehenden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, insbesondere Linksherzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Angina pectoris.
Verwendung von Fumarsäurederivaten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dialkylfumaraten, Monoalkylhydrogenfumaraten, Fumarsäuremonoalkylestersalzen, Fumarsäuremonoamiden, Monoamidofumarsäuresalzen, Fumarsäurediamiden, Monoalkylmonoamidofumaraten, carbocyclischen und oxacarbocyclischen Oligomeren dieser Verbindungen und Gemischen der vorstehenden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen im Allgemeinen, insbesondere Asthma, das durch Allergien, Infektionen, Schmerzmittel, Bedingungen am Arbeitsplatz oder körperliche Anstrengungen verursacht wurde, gemischte Formen von Asthma oder Herzasthma.
Verwendung nach Anspruch 2 in Kombination mit einem Glucocorticoid, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dexamethason, Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Prednison, Methylprednisolon, Fluocortolon, Triamcinolon, Beclomethason, Budesonid, Flunisonid, Fluticason, Betamethason und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen und Derivaten.
Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das Fumarsäurederivat aus einem oder mehreren Fumarsäuredialkylestern der Formel I
ausgewählt wird, in der R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten C_1-24-Alkylrest oder einen C_5-20-Arylrest darstellen und in der die Reste gegebenenfalls mit Halogen (F, Cl, Br, I), Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, Nitro oder Cyano substituiert sein können.
Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das Fumarsäurederivat ausgewählt wird aus einem oder mehreren Fumarsäuremonoalkylestern der Formel II
in der – R₁ einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten C_1-24-Alkylrest oder einen C_5-20-Arylrest darstellt; – A für Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation oder ein physiologisch verträgliches Übergangsmetallkation steht, vorzugsweise ausgewählt aus Li⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺, Ca²⁺, Zn²⁺, Fe²⁺ und Mn²⁺, und – n 1 oder 2 ist und der Valenz von A entspricht.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der das Fumarsäurederivat aus einer oder mehreren Verbindungen der Formeln (I) und (II) sowie Gemischen davon ausgewählt wird.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Fumarsäurederivat ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Fumarsäuredimethylester, Fumarsäurediethylester, Fumarsäuremethylethylester, Methylhydrogenfumarat, Ethylhydrogenfumarat, Calciummethylfumarat, Calciumethylfumarat, Magnesiummethylfumarat, Magnesiumethylfumarat, Zinkmethylfumarat, Zinkethylfumarat, Eisenmethylfumarat, Eisenethylfumarat und deren Gemischen.
Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das Fumarsäurederivat ausgewählt wird aus einem oder mehreren Fumarsäureamiden der allgemeinen Formel III
in der steht R_a für OR₃ oder einen D- oder L-Aminosäurerest -NH-CHR₄-COOH, der über eine Amidbindung gebunden ist, wobei R₃ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter, gegebenenfalls substituierter C_1-24-Alkylrest, ein Phenylrest oder ein C_6-10-Aryl- oder Aralkylrest ist und R₄ eine Seitenkette einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure ist; und R_b für einen D- oder L-Aminosäurerest -NH-CHR₅-COOH, der über eine Amidbindung gebunden ist, wobei R₅ eine Seitenkette einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure, die die gleiche wie R₄ oder davon verschieden sein kann, oder ein Peptidrest mit 2 bis 100 über eine Amidbindung gebundenen Aminosäuren, wobei die Aminosäuren gleich oder voneinander verschieden sein können, ist.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Seitenkette einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus den Seitenketten von Ala, Val, Leu, Ile, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gln, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hcy, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar und Me-Gly, vorzugsweise Gly, Ala, Val, Ile, Leu und Me-Gly.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei R_a der Rest -OR₃ ist und R_b ein L-Aminosäurerest -NH-CHR₅-COOH oder ein Peptiderest ist, wobei R₅ wie in Anspruch 8 definiert ist.
Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das Fumarsäurederivat ein carbocyclisches Oligomer, bestehend aus 2 bis 10 Fumarsäureeinheiten als wiederkehrende Einheiten besteht, wobei die Fumarsäureeinheiten von Monomeren abgeleitet sind, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fumarsäure, Dialkylfumaraten, Monoalkylhydrogenfumaraten, Fumarsäuremonoamiden, Fumarsäurediamiden, Monoalkylmonoamidofumaraten, und deren Salzen und Gemischen.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Alkylreste mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, 2-Ethylhexyl, Hexyl, Cyclohexyl, Heptyl, Cycloheptyl, Octyl, Vinyl, Allyl, 2-Hydroxyethyl, 2- oder 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxypropyl, 3-Methoxypropyl oder 2,3-Dimethoxypropyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament in geeigneter Form für die orale, rektale, transdermale, dermale, ophthalmologische, nasale, pulmonale oder parenterale Anwendung zur Verfügung gestellt wird.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Medikament in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Kapseln, Granulat, Trinklösungen, Liposomen, Nanopartikeln, Nanokapseln, Mikrokapseln, Mikrotabletten, Pellets oder Pulvern sowie in Form von in Kapseln oder Sachets gefüllten Körnchen, in Kapseln oder Sachets gefüllten Mikrotabletten, in Kapseln oder Sachets gefüllten Pellets, in Kapseln oder Sachets gefüllten Nanopartikeln oder in Kapseln oder Sachets gefülltem Pulver zur Verfügung gestellt wird.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Medikament in Form von Nanopartikeln, Pellets oder Mikrotabletten vorliegt, die gegebenenfalls in Sachets oder Kapseln gefüllt werden können.
Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 15, wobei die festen oralen Dosierungsformen mit einem magensaftresistenten Überzug versehen sind.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Medikament eine Menge an Fumarsäurederivat(en) enthält, die 1 bis 500 mg Fumarsäure entspricht.