DE10000577A1 - Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten - Google Patents

Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung einzelner Fumarsäurederivate oder deren Mischungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung mitochondrialer Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung des Parkinson-Syndroms, der Alzheimer-Krankheit, der Chorea-Huntington-Krankheit, der Retinopathia pigmentosa und der mitochondrialen Enzephalomyopathie. Vorzugsweise handelt es sich bei dem oder den Fumarsäurederivaten um solche, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fumarsäuredialkylestern und Fumarsäuremonoalkylestern in Form der freien Säure oder eines Salzes davon.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung einzelner Fumarsäurederivate oder deren Mi­ schungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung mito­ chondrialer Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung des Parkinson-Syndroms, der Alzheimer-Krankheit, der Chorea-Huntington-Krankheit, der Retinopathia pigmentosa und der mitochondrialen Enzephalomyopathie.
Die Mitochondrien verfügen über ein selbständiges genetisches System aus DNA (mtDNA) und RNA und können daher gewisse Proteine selbst synthetisieren. Sowohl Gene des Zellkerns als auch das mitochondriale Genom codieren für die Komponenten der oxidativen Phosphorylierung sowie des Citratzyklus'. Ein genetischer Defekt der mtDNA kann somit die oxidative Phosphorylierung bzw. den Citratzyklus beeinträchti­ gen und zu Fehlfunktionen führen. Derartige Defekte bzw. Fehlfunktionen sind mit den sog. mitochondrialen Erkrankungen in Verbindung gebracht worden.
Genetische Defekte der mtDNA können durch Punktmutationen entstehen, bei denen eine Base durch eine andere ersetzt wird. Diese Punktmutationen werden beispielsweise mit neurogenetischer Muskelschwäche, Ataxie und der Retinopathia pigmentosa in Ver­ bindung gebracht.
Genetische Defekte der mtDNA können auch durch Insertions- oder Deletionsmutatio­ nen verursacht werden, bei denen ein oder mehrere Nucleotidpaare in die DNA einge­ schoben oder aus ihr getilgt werden. Dieser Mutationsmechanismus wird im Zusam­ menhang mit dem Kearns-Sayre-Syndrom und dem Pearson-Syndrom diskutiert.
Die Mutation von mtDNA spielt auch bei neurodegenerativen Krankheiten wie dem Parkinson-Syndrom, der Alzheimer-Krankheit oder der Chorea-Huntington-Krankheit eine Rolle (Encyclopedia of Molecular Biology and Molecular Medicine, Vol. 4, Ed. R. A. Meyers). Allerdings konnten diesen Krankheiten die ursächlichen Mutationen bis­ her nicht zweifelsfrei zugeordnet werden. Diskutiert wird bspw. auch eine Akkumulati­ on von Mutationen als Basis der Pathogenese.
Das Parkinson-Syndrom weist eine Vielzahl von Symptomen auf, die sich in drei Grup­ pen unterteilen lassen. Motorische Störungen äußern sich durch die Plus-Symptome Rigor (Tonusvermehrung der quergestreiften Muskulatur) und mittel- bis grobschlägi­ gen Tremor (rasch aufeinanderfolgende Zuckungen) sowie das Minus-Symptom Hypo- bzw. Akinese (Verarmung der Gesamtmotorik, Verlust der Stellreflexe). Desweiteren beobachtet man vegetative Symptome (vermehrter Speichel- und Tränenfluß, Salbenge­ sicht) und psychische Störungen (erschwerte Entschlussfähigkeit, depressive Verstim­ mung u. a.).
Das Leiden beruht auf einem Untergang von Nervenzellen in den motorischen Kernge­ bieten des Hirnstamms. In Deutschland sind ca. 200.000 Patienten davon betroffen. Auf molekularer Ebene wird das Parkinson-Syndrom u. a. mit Mutationen des mitochondri­ alen Genoms in Verbindung gebracht. Bei Parkinson-Patienten konnten mtDNA- Deletionen nachgewiesen werden. Weiterhin kommt es beim Parkinson-Syndrom zu einer Verarmung bestimmter Hirngebiete an Dopamin. Die beobachteten Symptome sind Ausdruck des gestörten Gleichgewichts zwischen den neurohumoralen Transmitter­ substanzen Acetylcholin und Dopamin.
Ansatzpunkte einer medikamentösen Therapie sind derzeit die Hemmung der choliner­ gen Neurotransmission mit zentral wirksamen Anticholinergika, die Erhöhung der Do­ pamin-Konzentration durch Gabe der Dopamin-Vorstufe Levodopa oder auch die Sti­ mulation zentraler Dopamin-Rezeptoren mit direkten dopaminergen Agonisten.
Konkrete Therapien umfassen daher die Gabe von Anticholinergika oder von Levodopa. Um bei Parkinsonkranken sowohl die Plus-Symptome als auch das Minus-Symptom günstig zu beeinflussen, ist meist eine Kombinationstherapie erforderlich, die zudem durch nichtmedikamentöse Therapiemaßnahmen ergänzt wird.
Andererseits ist bei Parkinsonkranken, die bereits unter deutlichen psycho-organischen Störungen oder exogen-psychotischen Symptomen leiden die Therapie mit Anticholiner­ gika kontraindiziert, da mit einer Verstärkung der Symptomatik gerechnet werden muß.
Bei der Therapie mit Levodopa treten als den therapeutischen Einsatz beschränkende Nebenwirkungen motorische Symptome (Hyperkinesen, Dyskinesen), vegetative Stö­ rungen (u. a. Magen-Darm-Beschwerden) und kardiovaskuläre Störungen (z. B. or­ thostatische Beschwerden) auf.
Die Alzheimer-Krankheit ist eine irreversibel fortschreitende präsenile oder senile De­ menz, die durch Zerstörung von Gehirnarealen gekennzeichnet ist. Neben den Einflüs­ sen von mitochondrialen Gendefekten zeigen neuere Untersuchungen, dass ein ver­ mehrtes Vorkommen des Apolipoproteins E4 (apo E4) mit dem Auftreten der Alzheimer- Krankheit in Zusammenhang steht. Bei der erblichen Form dieser Krankheit ist das ent­ sprechende Gen für das apo E4 häufig defekt. Anders als beim Parkinson-Syndrom ste­ hen für die Alzheimer-Krankheit bisher mit Ausnahme der Indometacin-Behandlung keine Therapien zur Verfügung. Indometacin verursacht jedoch ebenfalls erhebliche Nebenwirkungen.
Die Retinopathia pigmentosa ist ein meist erblicher, selten erworbener degenerativer Prozess, der mit einer Engstellung der Netzhautgefäße, Optikusatrophie, dem Unter­ gang der nervalen Elemente der Netzhaut und einer Ablagerung von Pigmenten verbun­ den ist. Als Symptome treten Nyktalopie, erhebliche Gesichtsfeldeinengung und Erblin­ dung auf.
Bei der mitochondrialen Enzephalomyopathie handelt es sich um eine Erkrankung, bei der Störungen der mitochondrialen Atmungskette vorliegen. Typische Symptome sind Myopathie (sog. ragged red fibres myopathy), Minderwuchs, Demenz, epileptische An­ fälle, Ataxie, neurologische Herdstörungen und MELAS (mitochondriale Enzephalo­ myopathie, Lactat-Acidose und Schlaganfälle).
Chorea-Huntington ist eine autosomal-dominant erbliche Erkrankung mit einem Defekt auf dem kurzen Arm des Chromosoms 4, die sich meist zwischen dem 30. und 50. Le­ bensjahr manifestiert und mit progressiver Demenz verbunden ist. Als Ursache ist eine Schädigung oder Atrophie des Nucleus candatus und eventuell des Nucleus lentiformis zu nennen. Eine Störung des Neurotransmitterstoffwechsels sowie der Einfluss von mtDNA-Defekten werden diskutiert.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht demnach darin, eine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten, insbesondere der vorstehend genannten Krankheiten bereitzustellen und so eine teilweise, bisher nicht mögliche medikamentöse Behandlung dieser Krankheiten zu ermöglichen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung der genannten Krank­ heiten bereitzustellen, die die medikamentösen Nebenwirkungen bisheriger Therapien reduziert und keine Kombinationstherapie erfordert.
Die Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe liegt in der Verwendung einzelner oder einer Mischung von Fumarsäurederivate(n) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zu­ bereitung zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten, insbesondere zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, des Parkinson-Syndroms, der Chorea-Huntington-Krankheit, der Retinopathia pigmentosa oder der mitochondrialen Enzephalomyopathie. Die erfin­ dungsgemäßen Gegenstände sind in den Ansprüchen im Einzelnen gekennzeichnet.
Bekannt ist, dass pharmazeutische Zubereitungen, die nach Verabreichung bei ihrem biologischen Abbau in den Zitronensäurezyklus einmünden oder diesem angehören, zumeist in hoher Dosierung immer mehr an therapeutischem Wert gewinnen, da man mit ihrer Hilfe kryptogenetisch bedingte Krankheiten zu lindern oder zu heilen vermag.
So hemmt Fumarsäure das Wachstum des Ehrlich-Ascites-Tumors bei Mäusen, vermin­ dert die toxischen Effekte von Mitomycin C und Aflatoxin und besitzt eine antipsoriati­ sche sowie antimikrobielle Wirkung. Allgemein ist die Behandlung von Psoriasis mit verschiedenen Fumarsäurederivaten bereits in einer Anzahl von Patenten beschrieben worden, siehe z. B. EP 188 749, DE 25 30 372, DE 26 21 214 oder EP 312 697.
Eine weitere Verwendung bestimmter Fumarsäurederivate, nämlich der Alkylhydrogen­ fumarate, offenbaren die DE 197 21 099.6 sowie die DE 198 53 487.6 gemäß denen diese bestimmten Fumarsäurederivate zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie insbesondere der Polyarthritis, der Multiplen Sklerose und von Graft-versus-Host- Reaktionen beschrieben werden. Weiterhin lehren die DE 198 53 487.6 sowie die DE 198 39 566.3 die Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten und Dialkylfumaraten in der Transplantationsmedizin.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass einzelne Fumarsäurederivate oder deren Mischungen vorteilhaft zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Be­ handlung mitochondrialer Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung des Parkinson- Syndroms, der Alzheimer-Krankheit, der Chorea-Huntington-Krankheit, der Retino­ pathia pigmentosa oder der mitochondrialen Enzephalomyopathie verwendet werden können.
Vorzugsweise verwendet man erfindungsgemäß zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung einen oder mehrere Fumarsäuredialkylester und/oder Fumarsäuremono­ alkylester in Form der freien Säure oder in Salzform.
Die Fumarsäuredialkylester entsprechen vorzugsweise der Formel
in der R1 und R2, die jeweils gleich oder verschieden sein können, unabhängig vonein­ ander einen linearen, verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-24-Alkylrest oder einen C5-50-Arylrest bedeuten und diese Reste gegebenenfalls mit Halogen (F, Cl, Br, I), Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitro oder Cyano substituiert sind.
Bevorzugt handelt es sich bei den Resten R1 und R2 um Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, 2-Ethylhexyl, Hexyl, Cyc­ lohexyl, Heptyl, Cycloheptyl, Octyl, Vinyl, Allyl, 2-Hydroxyethyl, 2- und/oder 3- Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, Methoxymethyl oder 2- oder 3-Methoxypropyl.
Die Fumarsäuremonoalkylester entsprechen bevorzugt der Formel
in der R1 einen wie oben definierten Rest bedeutet; A Wasserstoff oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation oder ein physiologisch verträgliches Übergangsmetallkation, vor­ zugsweise ausgewählt unter Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+, Mn2+, ist und n gleich 1 oder 2 ist und der Valenz von A entspricht.
Bevorzugt werden die Fumarsäurederivate gemäß der Erfindung in einer solchen Menge eingesetzt, dass die pharmazeutische Zubereitung pro Dosiseinheit eine Menge von ei­ nem oder mehreren Fumarsäurederivat(en) enthält, die einer Menge von 1-500 mg, vor­ zugsweise 10-300 mg und am meisten bevorzugt 10-200 mg Fumarsäure entspricht bzw. äquivalent ist.
Bevorzugt sind Anwendungen, bei denen die pharmazeutische Zubereitung oral, paren­ teral, rektal, transdermal oder ophthal (in Form von Augentropfen) verabreicht wird, wobei die orale Verabreichung bevorzugt ist. Die Zubereitung liegt dann in für die je­ weilige Verabreichung geeigneter Form vor.
Erfolgt eine orale Verabreichung, so liegt eine pharmazeutische Zubereitung gemäß der Erfindung bevorzugt in Form von Unit-Dose-Tabletten, gegebenenfalls verkapselten oder in Sackets abgefüllten Mikrotabletten (Mikropellets) bzw. Granulat, Kapseln oder Trinklösungen vor. Wenn es sich um feste Dosisformen bzw. Verabreichungsformen handelt, werden diese in einer bevorzugten Ausführungsform mit einem magensaftresis­ tenten Überzug versehen. Der Überzug kann auch auf den verkapselten bzw. abgefüll­ ten Dosisformen vorgesehen sein.
Bevorzugt verwendet werden gemäß der Erfindung ein oder mehrere Fumarsäurederi­ vat(e), die aus der Gruppe, umfassend Fumarsäuredimethylester, Fumarsäurediethyl­ ester, Fumarsäuremethylethylester, Methylhydrogenfumarat, Ethylhydrogenfumarat, Magnesiummethylfumarat, Magnesiumethylfumarat, Zinkmethylfumarat, Zinkethylfu­ marat, Eisenmethylfumarat, Eisenethylfumarat, Calciummethylfumarat und/oder Calci­ umethylfumarat ausgewählt sind.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann bevorzugt 10-500 mg Dial­ kylfumarat, insbesondere Dimethylfumarat und/oder Diethylfumarat, 10-500 mg Calci­ umalkylfumarat, insbesondere Calciummethylfumarat und/oder Calciumethylfumarat, 0-250 mg Zinkalkylfumarat, insbesondere Zinkmethylfumarat und/oder Zinkethylfumarat, 0-250 mg Alkylhydrogenfumarat, insbesondere Methylhydrogenfumarat und/oder Ethylhydrogenfumarat und 0-250 mg Magnesiumalkylfumarat, insbesondere Magnesi­ ummethylfumarat und/oder Magnesiumethylfumarat enthalten, wobei die Summe der genannten Mengen einem Äquivalent von 500 mg, vorzugsweise 300 mg und am meis­ ten bevorzugt 200 mg Fumarsäure entspricht.
Bevorzugte Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten ausschließlich Methylhy­ drogenfumarat oder Dimethylfumarat in einer Menge von 10 bis 300 mg.
Die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltenen Fumarsäurederivate werden beispielsweise gemäß dem in der EP 0 312 679 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Im Folgenden werden zur Erläuterung der erfindungsgemäßen Verwendung verschie­ dene Beispiele für die Herstellung bevorzugter Arzneimittel gegeben:
Beispiel 1
Herstellung von Filmtabletten mit magensaftresistentem Überzug enthaltend 100,0 mg Monomethylfumarat-Ca-Salz, entsprechend 78 mg Fumarsäure.
10,000 kg Monomethylfumarat-Ca-Salz werden zerkleinert, intensiv gemischt und unter entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen (Atemmaske, Handschuhe, Schutzanzug etc.) mittels eines Siebes 800 homogenisiert. Anschließend wird ein Hilfsstoffgemisch fol­ gender Zusammensetzung hergestellt: 21,000 kg Stärkederivat (STA-RX 1500®), 2,000 kg mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101®), 0,600 kg Polyvinylpyrrolidon (PVP, Kollidon®25), 4.000 kg Primogel®, 0,300 kg kollodiale Kieselsäure (Aerosil®).
Das gesamte Pulvergemisch wird mit dem Wirkstoff versetzt, gemischt, mittels eines Siebes 200 homogenisiert und mit einer 2%-igen wäßrigen Lösung von Polyvinylpyr­ rolidon (PVP, Kollidon®25) auf übliche Weise zu einem Bindemittelgranulat verarbeitet und in trockenem Zustand mit der äußeren Phase gemischt. Diese besteht aus 2,000 kg eines sogenannten FST-Komplexes, enthaltend 80% Talk, 10% Kieselsäure und 10% Magnesiumstearat.
Es wird anschließend auf übliche Weise zu gewölbten Tabletten von 400 mg Gewicht und 10,0 mm Durchmesser gepreßt. Anstelle dieser klassischen Tablettiermethoden können auch andere Methoden zur Herstellung von Tabletten angewendet werden, wie Direkttablettierung sowie feste Dispersionen nach der Schmelzmethode und der Sprüh­ trocknungsmethode.
Magensaftresistenz
Es wird eine Lösung von 2,250 kg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP, Pharmacoat HP®50) in einem Lösungsmittelgemisch von 2,50 l demineralisiertem Was­ ser, 13,00 l Aceton Ph. Helv. VII und 13,00 l Ethanol (94 Gewichtsprozent) gelöst und die Lösung mit 0,240 kg Rizinusöl (Ph. Eur. II) versetzt. Die Lösung wird im Dragier­ kessel auf traditionelle Weise in Portionen auf die Tablettenkerne aufgeleert oder aufge­ sprüht bzw. in einem Wirbelschichtapparat entsprechender Konstruktion aufgetragen.
Nach entsprechender Trocknung wird anschließend der Filmüberzug angebracht. Dieser setzt sich zusammen aus einer Lösung von Eudragit E® 12,5% 4,800 kg, Talcum Ph. Eur. II 0,340 kg, Titan (VI)-oxid Cronus RN 56® 0,520 kg, Farblack ZLT-2 blau (Siegle) 0,210 kg und Polyethylenglycol 6000 Ph. Helv. VII 0,120 kg in einem Lö­ sungsmittelgemisch von 8,200 kg 2-Propanol Ph. Helv. VII, 0,060 kg Glycerintriacetat (Triacetin®) und 0,200 kg Aqua demineralisata. Nach homogener Verteilung im Dra­ gierkessel oder Wirbelschichtbett wird getrocknet und auf übliche Weise poliert.
Beispiel 2
Herstellung von magensaftresistenten Kapseln, enthaltend 86,5 mg Monoethylfumarat- Ca-Salz und 110,0 mg Dimethylfumarat, entsprechend insgesamt 150 mg Fumarsäure
8,650 kg Monoethylfumarat-Ca-Salz und 11,000 kg Dimethylfumarat werden mit einem Gemisch bestehend aus 15,000 kg Stärke, 6,000 kg Lactose Ph. Helv. VII, 2,000 kg mikrokristalliner Cellulose (Avicel®), 1,000 kg Polyvinylpyrrolidon (Kollidon®25) und 4,000 kg Primogel® intensiv gemischt und unter entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen (Atemmaske, Handschuhe, Schutzanzug etc.) mittels eines Siebes 800 homogenisiert.
Das gesamte Pulvergemisch wird mit einer 2%-igen wäßrigen Lösung von Polyvinyl­ pyrrolidon (Kollidon®25) auf übliche Weise zu einem Bindemittelgranulat verarbeitet und in getrocknetem Zustand mit der äußeren Phase gemischt. Diese besteht aus 0,350 kg kolloidaler Kieselsäure (Aerosil®), 0,500 kg Magnesiumstearat und 1,500 kg Talkum Ph. Helv. VII. Das homogene Gemisch wird anschließend in entsprechende Kapseln in Portionen von 500,0 mg abgefüllt, welche abschließend auf übliche Weise mit einem magensaftresistenten Überzug, bestehend aus Hydroxypropylethyl­ cellulosephatalat und Rizinusöl als Weichmacher, versehen werden. Die Abfüllung kann ebenfalls anstelle von Hartgelatinekapseln in entsprechende magensaftresistente Kap­ seln, bestehend aus einem Gemisch von Cellulloseacetatphthalat (CAP) und Hydroxy­ propylethylcellulosephthalat (HPMCP), erfolgen.
Beispiel 3
Herstellung von magensaftresistenten Mikrotabletten in Kapseln, enthaltend 87,0 Mo­ noethylfumarat Ca-Salz, 120 mg Dimethylfumarat, 5,0 mg Monoethylfumarat Mg-Salz und 3,0 mg Monoethylfumarat Zn-Salz, entsprechend insgesamt 164 mg Fumarsäure ("Forte"-Tabletten)
8,700 kg Monoethylfumarat Ca-Salz, 12,000 kg Dimethylfumarat, 0,500 kg Monoethyl­ fumarat Mg-Salz, 0,30 kg Monoethylfumarat Zn-Salz werden zerkleinert, intensiv ge­ mischt und mittels eines Siebs 800 unter entsprechenden Vorsichtsichtsmaßnahmen (Atemmaske, Handschuhe, Schutzanzug, etc.) homogenisiert. Es wird ein Hilfsstoffge­ misch folgender Zusammensetzung hergestellt: 18,00 kg Stärkederivat (STA-RX 1500), 0,30 kg Cellulose mikrokristallin (Acivel PH 101), 0,75 kg PVP (Kollidon 120), 4,00 kg Primogel, 0,25 kg Kieselsäure kolloidal (Aerosil). Das gesamte Pulvergemisch wird mit dem Wirkstoffgemisch versetzt und mittels eines Siebes 200 homogenisiert und mit einer 2%-igen wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (Kollidon K25) auf übliche Weise zu einem Bindemittelgranulat verarbeitet und in trockenem Zustand mit der äuße­ ren Phase gemischt. Diese besteht aus 0,50 kg Magnesiumstearat und 1,50 kg Talkum. Das Pulvergemisch wird anschließend auf übliche Weise zu gewölbten Mikrotabletten von 10,0 mg Bruttomasse und 2,0 mm Durchmesser gepreßt. Anstelle dieser klassi­ schen Tablettiermethode können auch andere Methoden zur Herstellung von Tabletten verwendet werden, wie Direkttablettierung sowie feste Dispersionen nach der Schmelz­ methode und die Sprühtrocknungsmethode.
Der magensaftresistente Überzug kann in einem klassischen Dragierkessel aufgeleert oder aufgesprüht sowie in einer Wirbelschichtapparatur aufgebracht werden. Zum Er­ reichen der Magensaftresistenz wird portionsweise eine Lösung von 2,250 kg Hydro­ xypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP, Pharmacoat HP 50), in einem Gemisch fol­ gender Lösungsmittel aufgelöst: Aceton 13,00 l, Ethanol 94 Gewichtsprozent denatu­ riert mit 2% Keton 13,50 l und Aqua demineralisata 2,50 l. Zu der fertigen Lösung wird als Weichmacher Rizinusöl 0,240 kg zugegeben und auf übliche Weise in Portio­ nen auf die Tablettenkerne aufgetragen.
Filmcoat: Nach beendeter Trocknung wird anschließend in der gleichen Apparatur eine Suspension folgender Zusammensetzung als Filmcoat aufgetragen: Talk 0,340 kg, Titan (VI)-oxid Cronus RN 56 0,400 kg, Farblack L-Rotlack 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5% 4,800 kg und Polyethlenglycol 6000 pH 11 XI 0,120 kg in einem Lösungs­ mittelgemisch folgender Zusammensetzung: 2-Propanol 8,170 kg, Aqua demineralisata 0,200 kg und Glycerintracetat (Triacetin) 0,600 kg.
Die magensaftresistenten Mikrotabletten werden anschließend in Hartgelantine-Steck­ kapseln zu 500,0 mg netto Gewicht eingefüllt und verschlossen.
Beispiel 4
Beispiel 4 zeigt den stimulierenden Einfluß von Fumarsäurederivaten auf die Enzymak­ tivität der Succinat-Dehydrogenase.
Die Succinat-Dehydrogenase ist Bestandteil der Mitochondrienmembran und katalysiert innerhalb des Citratzyklus die Dehydrierung von Bernstein zu Fumarsäure. Der Wasser­ stoff wird über das Elektronentransfer-Flavoprotein an die Atmungskette weitergegeben. Somit kann über die Aktivität der Succinat-Dehydrogenase der Elektronenfluß der E­ lektronentransportkette beeinflußt werden. Letztere ist wiederum mit dem Vorgang der oxidativen Phosphorylierung verknüpft, dessen Störung als eine Ursache mitochondria­ ler Krankheiten angesehen wird. Eine Beeinflussung der Aktivität der Succinat- Dehydrogenase kann sich folglich auch auf die oxidative Phosphorylierung auswirken.
Die folgende Tabelle 1 zeigt eine Bewertung des stimulierenden Einflusses von Fumar­ säurederivaten auf die Enzymaktivität der Succinat-Dehydrogenase.
Fumarate
Fibroblasten [0.75mVal/l]
Dimethylfumarat stark (838%)
Calcium-Monoethylfumarat mittel
Magnesium-Monoethylfumarat schwach
Zink-Monoethylfumarat stark (107%)
Monoethylfumarat schwach

Claims (12)

1. Verwendung einzelner oder einer Mischung von Fumarsäurederivaten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung mitochondrialer Erkrankungen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem oder den Fumarsäurederivaten um solche, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fumarsäu­ redialkylestern und Fumarsäuremonoalkylestern in Form der freien Säure oder eines Salzes davon handelt.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, bei der der Fumarsäuredialkylester der Formel
entspricht, worin R1 und R2, die jeweils gleich oder verschieden sein können, unabhän­ gig voneinander einen linearen, verzweigten, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten C1-24-Alkylrest oder einen C5-20 Arylrest bedeuten und diese Reste gegebenenfalls mit Halogen (F, Cl, Br, I), Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Nitro oder Cyano substituiert sind.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Resten R1 und R2 um Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, t- Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, 2-Ethylhexyl, Hexyl, Cyclohexyl, Heptyl, Cycloheptyl, Octyl, Vinyl, Allyl, 2-Hydroxyethyl, 2- und/oder 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl, Methoxymethyl oder 2- oder 3-Methoxypropyl handelt.
5. Verwendung gemäß Anspruch 2, bei der der Fumarsäuremonoalkylester der Formel
entspricht, worin
  • - R1 die in den Ansprüchen 3 oder 4 gegebene Bedeutung hat,
  • - A Wasserstoff, oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation oder ein physiologisch verträgliches Übergangsmetallkation, vorzugsweise ausgewählt unter Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+, Mn2+, ist und
  • - n gleich 1 oder 2 ist und der Valenz von A entspricht.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Dosiseinheit der pharmazeutischen Zubereifung eine 1-500 mg, vorzugsweise 10-300 mg und am meisten bevorzugt 10-200 mg Fumarsäure entsprechende Menge an Fumarsäu­ rederivate(n) enthält.
7. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur Herstellung einer pharma­ zeutischen Zubereitung zur oralen, parenteralen, rektalen, transdermalen oder ophthalen Verabreichung, vorzugsweise zur oralen Verabreichung.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, bei der die pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung in Form von Unit-Dose-Tabletten, gegebenenfalls verkapselten oder in Sackets abgefüllten Mikrotabletten (Mikropellets) bzw. Granulat, Kapseln oder Trinklö­ sungen vorliegt.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die festen Dosisformen mit einem magensaftresistenten Überzug versehen sind.
10. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Fumarsäurederivat um eines oder mehrere, ausgewählt aus der Gruppe, um­ fassend Fumarsäuredimethylester, Fumarsäurediethylester, Fumarsäuremethylethylester, Methylhydrogenfumarat, Ethylhydrogenfumarat, Calciummethylfumarat, Calciumethyl­ fumarat, Magnesiummethylfumarat, Magnesiumethylfumarat, Zinkmethylfumarat, Zink­ ethylfumarat, Eisenmethylfumarat und/oder Eisenethylfumarat, handelt.
11. Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Dosis­ einheiten der pharmazeutischen Zubereitung einzeln oder im Gemisch bevorzugt enthal­ ten:
10-500 mg Dialkylfumarat, insbesondere Dimethylfumarat und/oder Diethylfumarat,
10-500 mg Calciumalkylfumarat, insbesondere Calciummethylfumarat und/oder Calci­ umethylfumarat,
0-250 mg Zinkalkylfumarat, insbesondere Zinkmethylfumarat und/oder Zinkethylfu­ marat,
0-250 mg Alkylhydrogenfumarat, insbesondere Methylhydrogenfumarat und/oder Ethylhydrogenfumarat und
0-250 mg Magnesiumalkylfumarat, insbesondere Magnesiummethylfumarat und/oder Magnesiumethylfumarat
wobei die Summe der genannten Mengen einem Äquivalent von 500 mg, vorzugsweise 300 mg und am meisten bevorzugt 200 mg Fumarsäure entspricht.
12. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den mitochondrialen Krankheiten um das Parkinson-Syndrom, die Alzheimer- Krankheit, die Chorea-Huntington-Krankheit, Retinopathia pigmentosa oder mito­ chondriale Enzephalomyopathie handelt.
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