JP5918395B2 - モルホリノアルキルフマレート化合物、医薬組成物及び使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年2月7日に提出された米国特許仮出願第61/595,835号の利益を主張し、それは参照によりその全体が本明細書に組込まれる。
モノホリノアルキルフマレート、モルホリノアルキルフマレートを含む医薬組成物、及び神経変性、炎症及び自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症を治療するための前記モルホリノアルキルフマレート及び前記組成物の使用方法が、本明細書に開示される。
フマル酸エステル(FAE)は、乾癬の治療のためにドイツで承認されており、乾癬及び多発性硬化症の治療のために、米国で評価されており、そして広範囲の免疫学、自己免疫及び炎症性疾患及び状態の治療への使用のために提案されて来た。
Zは、−OR2又は−Y−(R−NR3R4)nであり;
Rは、直鎖又は分岐のC2-9アルキルであり得;
R2は、直鎖又は分岐のC1-8アルキルであり得;
R3及びR4は、それらが結合される窒素原子と一緒に、芳香族複素環、例えばモルホリニル環を形成でき;そして
nが1である場合、Yは酸素であり得る)
を有する化合物を開示する。
R1及びR2は、水素、C1-6アルキル及び置換されたC1-6アルキルから独立して選択され;
R3及びR4は、それらが結合される窒素と一緒に、C5-10へテロアリール環、例えばモルホリノ環を形成することができ;そして
R5は、水素、メチル、エチル及びC3-6アルキルであり得る)
を有する化合物、及び疾患、例えば乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、および関節炎の治療のためのそのような化合物を含む医薬組成物を開示する。−NR3R4がモルホリノ環である化合物が、実施例 3 (メチル2 − モルホリン−4 − イル−2 − オキソエチル(2E)ブタ−2 − エン−1,4 − ジオエ−ト), 実施例 28 (メチル1 − メチル−2 − モルホリン−4 − イル−2 − オキソエチル(2E)ブタ−2 − エン−1,4 − ジオエ−ト), 実施例 31 ((1S)−1−メチル2 − モルホリン−4 − イル−2 − オキソエチルメチル(2E)ブタ−2 − エン−1,4 − ジオエ−ト), 及び 実施例 47 ((2E)−3−[(2 − モルホリン−4 − イル−2 − オキソエチル)オキシカルボニル]プロパ−2 − エン酸)に開示される。
高胃腸透過性及び/又は吸収性、改善された溶解度、順序付けされた加水分解(すなわち、プロ部分の優先的切断)、及び腸管内腔又は腸細胞の細胞質における最小の分解性を有するモルホリノアルキルフマレートが所望される。親化合物の高経口生物学的利用能及び血漿レベルを提供するそのようなモルホリノアルキルフマレート、アルキル水素フマレート、例えばMHF、及び/又はモルホリノアルキルフマレートの他の代謝物は、本フマル酸エステルと比較して、有効性/応答速度を高め;より低い用量の使用を促進し;投与頻度を低め;そして投与レジメを標準化し;食品効果を低め;胃腸の副作用/毒性を低め;そして患者間の治療変動性を低めることができる。
nは、2〜6の整数であり;
R1は、メチル、エチル、C3-6アルキル、及び式:
mは、2〜6の整数である)
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物が提供される。
の化合物、又は医薬的に許容できるその塩で含む医薬組成物が提供される。
nは、2〜6の整数であり;
R1は、H、メチル、エチル、C3-6アルキル、及び式:
mは、2〜6の整数であり;
但し、
i)nが2であり、そしてR1が、式:
ii)R1がHである場合、nは、4、5又は6である)
で表される化合物、または医薬的に許容できるその塩が提供される。
2つの文字又は記号間ではないダッシュ(「−」)は、部分又は置換基のための結合点を示すために使用される。例えば、−CONH2は炭素原子を通して結合される。
ある実施の形態は、式(I):
nは、2〜6の整数であり;
R1は、H、メチル、エチル、C3-6アルキル、及び式:
mは、2〜6の整数である)
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を提供する。
nは、2〜6の整数であり;そして
R1は、メチル、エチル及びC3-6アルキルから選択される)
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を提供する。
nは、2〜6の整数であり;
R1は、メチル、エチル、C3-6アルキル、及び式:
mは、2〜6の整数である)
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物を提供する。
nは、2〜6の整数であり;そして
R1は、メチル、エチル及びC3-6アルキルから選択される)
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物を提供する。
の構造体、又は医薬的に許容できるその塩を有する。
メチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
エチル (モルホリノエチル) フマレート;
(モルホリノエチル) プロピル フマレート;
イソプロピル (2−モルホリノエチル) フマレート;
ブチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
sec−ブチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
イソブチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
tert−ブチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
(2−モルホリノエチル) ペンチル フマレート;
(2−モルホリノエチル) ペンチル−2−イル フマレート;
2−メチルブチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
イソペンチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
3−メチルブタン−2−イル (2−モルホリノエチル) フマレート;
2−モルホリノエチル ネオペンチル フマレート;
2−モルホリノエチル tert−ペンチル フマレート;
ヘキシル (2−モルホリノエチル) フマレート;
ヘキサン−2−イル (2−モルホリノエチル) フマレート;
2−メチルペンチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
3−メチルペンチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
4−メチルペンチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
3−メチルペンタン−2−イル (2−モルホリノエチル) フマレート;
4−メチルペンタン−2−イル (2−モルホリノエチル) フマレート;
2,3−ジメチルブチル (2−モルホリノエチル) フマレート; 及び
3,3−ジメチルブチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。
メチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
エチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
(3−モルホリノプロピル) プロピル フマレート;
イソプロピル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
ブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
sec−ブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
イソブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
tert−ブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
(3−モルホリノプロピル) ペンチル フマレート;
(3−モルホリノプロピル) ペンチル−2−イル フマレート;
2−メチルブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
イソペンチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
3−メチルブタン−2−イル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
3−モルホリノプロピル ネオペンチル フマレート;
3−モルホリノプロピル tert−ペンチル フマレート;
ヘキシル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
ヘキサン−2−イル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
2−メチルペンチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
3−メチルペンチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
4−メチルペンチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
3−メチルペンタン−2−イル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
4−メチルペンタン−2−イル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
2,3−ジメチルブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート; 及び
3,3−ジメチルブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。
メチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
エチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
(4−モルホリノブチル) プロピル フマレート;
イソプロピル (4−モルホリノブチル) フマレート;
ブチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
sec−ブチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
イソブチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
tert−ブチル (4−モルホリノブチル ) フマレート;
(4−モルホリノブチル) ペンチル フマレート;
(4−モルホリノブチル) ペンチル−2−イル フマレート;
2−メチルブチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
イソペンチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
3−メチルブタン−2−イル (4−モルホリノブチル) フマレート;
4−モルホリノブチル ネオペンチル フマレート;
4−モルホリノブチル tert−ペンチル フマレート;
ヘキシル (4−モルホリノブチル) フマレート;
ヘキサン−2−イル (4−モルホリノブチル) フマレート;
2−メチルペンチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
3−メチルペンチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
4−メチルペンチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
3−メチルペンタン−2−イル (4−モルホリノブチル) フマレート;
4−メチルペンタン−2−イル (4−モルホリノブチル) フマレート;
2,3−ジメチルブチル (4−モルホリノブチル) フマレート; 及び
3,3−ジメチルブチル (4−モルホリノブチル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。
メチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
エチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
(5−モルホリノペンチル) プロピル フマレート;
イソプロピル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
ブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
sec−ブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
イソブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
tert−ブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
(5−モルホリノペンチル) ペンチル フマレート;
(5−モルホリノペンチル) ペンチル−2−イル フマレート;
2−メチルブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
イソペンチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
3−メチルブタン−2−イル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
5−モルホリノペンチル ネオペンチル フマレート;
5−モルホリノペンチル tert−ペンチル フマレート;
ヘキシル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
ヘキサン−2−イル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
2−メチルペンチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
3−メチルペンチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
4−メチルペンチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
3−メチルペンタン−2−イル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
4−メチルペンタン−2−イル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
2,3−ジメチルブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート; 及び
3,3−ジメチルブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。
メチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
エチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
(6−モルホリノヘキシル) プロピル フマレート;
イソプロピル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
ブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
sec−ブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
イソブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
tert−ブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
(6−モルホリノヘキシル) ペンチル フマレート;
(6−モルホリノヘキシル) ペンチル−2−イル フマレート;
2−メチルブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
イソペンチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
3−メチルブタン−2−イル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
6−モルホリノヘキシル ネオペンチル フマレート;
6−モルホリノヘキシル tert−ペンチル フマレート;
ヘキシル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
ヘキサン−2−イル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
2−メチルペンチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
3−メチルペンチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
4−メチルペンチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
3−メチルペンタン−2−イル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
4−メチルペンタン−2−イル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
2,3−ジメチルブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート; 及び
3,3−ジメチルブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。
メチル(モルホリノエチル)フマレート;
エチル(2−モルホリノエチル)フマレート;及び
プロピル(モルホリノエチル)フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。
の構造体、又は医薬的に許容できるその塩を有する。
ビス(2−モルホリノエチル)フマレート;
2−モルホリノエチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
4−モルホリノブチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
2−モルホリノエチル (5−モルホリノペンチル) フマレート; 及び
2−モルホリノエチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。
2−モルホリノエチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
ビス(3−モルホリノプロピル) フマレート;
4−モルホリノブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
5−モルホリノペンチル (3−モルホリノプロピル) フマレート; 及び
6−モルホリノヘキシル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。
4−モルホリノブチル (2−モルホリノエチル) フマレート;
4−モルホリノブチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
ビス(4−モルホリノブチル) フマレート;
4−モルホリノブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート; 及び
4−モルホリノブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。
2−モルホリノエチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
5−モルホリノペンチル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
4−モルホリノブチル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
ビス(5−モルホリノペンチル) フマレート; 及び
6−モルホリノヘキシル (5−モルホリノペンチル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。
2−モルホリノエチル(6−モルホリノヘキシル) フマレート;
6−モルホリノヘキシル (3−モルホリノプロピル) フマレート;
4−モルホリノブチル (6−モルホリノヘキシル) フマレート;
6−モルホリノヘキシル (5−モルホリノペンチル) フマレート; 及び
ビス(6−モルホリノヘキシル) フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。
2−モルホリノエチル(モルホリノプロピル)フマレート;及び
ビス(2−モルホリノエチル)フマレート;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。
の化合物、又は医薬的に許容できるその塩が提供される。
の化合物、又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物が提供される。
(E)-4-(2-モルホリノエトキシ)-4-オキソブタ-2-エン酸;
(E)-4-(3-モルホリノプロポキシ)-4-オキソブタ-2-エン酸;
(E)-4-(4-モルホリノブトキシ)-4-オキソブタ-2-エン酸;
(E)-4-(5-モルホリノペントキシ)-4-オキソブタ-2-エン酸; 及び
(E)-4-(6-モルホリノヘキソキシ)-4-オキソブタ-2-エン酸;;
又は前述の何れかの医薬的に許容できる塩。
nは、2〜6の整数であり;
R1は、H、メチル、エチル、C3-6アルキル、及び式:
mは、2〜6の整数であり;
但し、
i)nが2であり、そしてR1が、式:
ii)R1がHである場合、nは、4、5又は6である)
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩が提供される。
の化合物、又は医薬的に許容できるその塩である。
nは、2〜6の整数であり;
R1は、メチル、エチル、C3-6アルキル、及び式:
mは、2〜6の整数である)
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。
nは、2〜6の整数であり;
R1は、メチル、エチル、C3-6アルキル、及び式:
mは、2〜6の整数である)
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を、哺乳類に投与することを含んで成る、疾患又は状態の治療の必要な哺乳類においてその疾患又は状態を予防するか又は治療するための方法が本明細書において提供される。
本明細書に開示される化合物は、スキーム1〜9に示される合成方法を通して得られる。さらに、本明細書に記載される化合物の合成において有用な一般的合成方法は、当業界において入手できる。化合物及びその中間体を調製し、そして/又は本明細書に記載される方法を実施するために有用な出発材料は、市販されているか、又は良く知られた合成方法により調製され得る。本発明の開示により提供されるスキームに提供される方法は、包括的ではなく例示的である。材料及び方法に対する多くの修飾が本開示の範囲から逸脱することなく実施されえることは、当業者に明らかであろう。
本開示により提供される医薬組成物は、患者への適切な投与のための組成物を供給するために1又は2以上の医薬的に許容できるビヒクルと共に、治療的有効量の式(I)又は式(II)の化合物を含むことができる。適切な医薬ビヒクルは、当核技術分野において記載されている。
式(I)の化合物は、モノアルキル水素フマレートの誘導体である。式(II)の化合物は、フマル酸のモルホリノアルキルエステルである。従って、式(I)又は式(II)の化合物及びそれらの医薬組成物は、モノアルキル水素フマレート及び/又はフマル酸エステルが治療的に有効であることが知られているか、又はこの後、発見される、何れかの疾患、例えば傷害、状態又は症状を有する患者に投与され得る。メチル水素フマレート(MHF)が処方されており、そして従って、式(I)又は式(II)の化合物、又はその医薬組成物がまた効果的であることが予測される徴候は、乾癬を包含する。式(I)又は式(II)の化合物が治療的に有効であり得る他の徴候は、多発性硬化症、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症を包含する。
乾癬は、表皮の角質増殖及び肥厚化により、及び真皮中の炎症細胞の高められた血管分布及び浸潤により特徴づけられる。尋常性乾癬は、典型的には、頭皮、肘、膝、及び臀部上に銀色の、うろこ状の紅斑性プラークとして出現する。滴状乾癬は、涙滴サイズの病変として発生する。
炎症性関節炎は、リウマチ様関節炎、若年性リウマチ様関節炎(若年性特発性関節炎)、乾癬性関節炎、及び強直性脊髄炎のような関節炎症を作り出す疾患を包含する。炎症性関節炎を包含する免疫−介在性炎症性疾患の病因は、TNF及びNF−κBシグナル伝達経路に関与すると考えられる(Tracey et al., Pharmacology & Therapeutics 2008, 117, 244-279)。DMFは、TNF及びNF−κBシグナル伝達に関与すると思われる、TNF及び炎症性疾患、例えば炎症性関節炎を阻害することが示されており、そして従って、炎症性関節炎の治療において有用であり得る(Lowewe et al., J Immunology 2002, 168, 4781-4787)。
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系の絶縁性軸索ミエリン鞘に対する自己免疫攻撃により引起される中枢神経系の炎症性自己免疫疾患である。脱髄は、伝導の破壊、及び局部軸索の破壊及び不可逆的神経細胞死を伴う重度の疾患を導く。MSの症状は、特定パターンの運動、知覚及び感覚障害を示す各患者によって非常に異なる。MSは、複数の炎症性病巣、脱髄斑、グリオーシス、及び脳及び脊髄内の軸索病理により病理学的に代表され、それらのすべては神経障害の臨床症状に寄与する(例えば、Wingerchuk, Lab Invest 2001, 81, 263-281; and Virley, NeuroRx 2005, 2(4), 638-649を参照のこと)。MSを早める原因事象は十分には理解されていないが、証拠は、環境要因だけでなく、特定の遺伝的要因と一緒に自己免疫病因を暗示する。機能障害、身体障害及びハンディキャップは、個人の生活の質に影響を及ぼす、麻痺、感覚及び聴覚(Octintive)障害、痙縮、震え、協調性の欠如及び視覚障害として表される。MSの臨床経過は、個々から個人へ変化することができるが、しかし疾患の不変性は次の3つの形に分類され得る:再発寛解型、二次進行形、及び一次進行型。
炎症性腸疾患(IBD)は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を包含する、大腸及び場合によっては、小腸の炎症状態のグループである。炎症領域及びその間の正常なライニング領域により特徴づけられるクローン病は、口から肛門までの消化管のあらゆる部分に影響を及ぼすことができる。主な胃腸症状は、腹痛、下痢、便秘、嘔吐、体重減少及び/又は体重増加である。クローン病はまた、皮膚の発疹、関節炎及び眼の炎症を引き起こす可能性がある。潰瘍性大腸炎は、大腸又は結腸における潰瘍又は皮膚潰瘍により特徴づけられる。潰瘍性大腸炎の主要症状は、典型的には、緩やかな発症の混血を伴っての一定の下痢である。他のタイプの腸疾患は、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、転換性大腸炎、ベーチェット大腸炎及び不確定性大腸炎を包含する。
過敏性腸症候群は、大腸に影響を与える障害であり、そして典型的には、腹部の痛み又は痙攣、膨張感、鼓腸、下痢又は便秘及び/又は糞便中の粘液により特徴づけられる。
喘息は、気道が時折、収縮し、炎症になり、そして過剰量の粘液によりライニングされる可逆性気道閉塞である。喘息の症状は、呼吸困難、喘鳴、胸苦しさ、及び咳を包含する。喘息エピソードは、空気中のアレルゲン、食物アレルゲン、薬物、吸入刺激物、物理的運動、呼吸器感染、精神的ストレス、ホルモン変化、寒い天候又は他の要因により誘発され得る。
また慢性閉塞性気道疾患としても知られている慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、完全には、可逆性ではない気道における気流の病理学的制限により特徴づけられる疾患のグループであり、そして慢性気管支炎、肺気腫のような状態、及び他の肺疾患、例えば石綿肺、塵肺及び肺腫瘍を包含する(例えば、Barnes, Pharmacological Reviews 2004, 56(4), 515-548を参照のこと)。気流制限は、通常、進行性であり、そして有害粒子及び気体に対する肺の異常炎症応答に関連する。COPDは、たぶん喘鳴を伴って、数ヶ月又は数年、続く息切れ、及び痰を伴っての持続性咳により特徴づけられる。COPDは、ほとんどの場合、喫煙により引起されるが、但し、それはまた、他の空気中の刺激物、例えば炭塵、アスベスト、都市郊外又は溶媒によっても引き起こされ得る。COPDは、末梢気道の線維症及び閉塞を伴っての慢性閉塞性細気管支炎、及び肺実質の空域の拡大及び破壊、肺弾力性の喪失及び小気道の閉鎖を伴っての肺気腫を包含する。
神経変性障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症は、進行性機能障害及び神経細胞死により特徴づけられる。NF−κB阻害が、神経変性障害のための治療標的として提案されている(Camandola and Mattson, Expert Opin Ther Targets 2007, 11(2), 123-32)。
パーキンソン病は、筋肉が静止しているときの振戦(安静時振戦)、随意運動の遅さ、及び増加した筋緊張(剛性)により特徴づけられる神経系のゆっくりした進行性の変性障害である。パーキンソン病においては、大脳基底核、例えば黒質の神経細胞が縮退し、そしてそれにより、ドーパミンの生成、及び大脳基底核における神経細胞間の接続数を低める。結果として、大脳基底核は、平滑筋の動きを制御することができず、そして通常通りの姿勢の変化を調整し、協調不能な振戦及び純化した、縮小された動き(動作緩慢)を導く(Blandini, et al., Mol. Neurobiol. 1996, 12, 73-94)。
アルツハイマー病は、脳組織の変性、例えば神経細胞の喪失、及び老人班及び神経原線維変化の進行により特徴づけられる精神機能の進行性喪失である。アルツハイマー病においては、脳の一部が縮退し、神経細胞を破壊し、そして神経伝達物質に対する維持ニューロンの応答を低下させる。脳組織の異常は、老人又は老人班、例えばアミロイドと呼ばれる異常な不溶性タンパク質を含む脂肪神経細胞塊、及び神経細胞内での不溶性タンパク質のねじれた鎖の神経原線維変化から成る。
ハンチントン病は、特異的細胞死が新線条体及び皮質で起こる常染色体優性神経変性障害である(Martin, N Engl J Med 1999, 340, 1970-80)。発症は通常、40又は50歳で、その平均生存性は、発症年齢から14〜20年である。ハンチントン病は普遍的に致命的であり、そして有効な治療法は存在しない。症状は、特徴的運動障害(ハンチントン舞踏病)、認知機能障害及び精神症状を包含する。この疾患は、タンパク質中のCAGでコードされるポリグルタミン反復体の異常伸長、すなわちハンチンチン(huntingtin)をコードする突然変異である。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、脳、脳幹及び脊髄における運動ニューロンの進行性及び特異的喪失により特徴づけられる進行性神経変性障害である(Rowland and Schneider, N Engl J Med 2001, 344, 1688-1700)。ALSはしばしば、手に弱く始まり、そしてあまり頻繁ではないが、一般的に腕又は脚まで進行する。時間の経過につれて、弱さが増大し、そして筋攣縮及び締め付け、続いて筋肉痙攣及びたぶん震えにより特徴づけられる痙縮が進行する。発症の平近年齢は55歳であり、臨床的発症後の平均余命は4年である。ALSについての唯一の認識される治療薬は、リルゾールであり、これは、わずか約3ヶ月の生存を延長できる。
式(I)又は式(II)の化合物が治療において有用である他の疾患及び状態は、次のものを包含する:リウマチ、環状肉芽腫、狼瘡、自己免疫心臓炎、湿疹、サルコイドーシス、及び自己免疫疾患、例えば急性脳脊髄炎、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、糖尿病タイプI、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、汗腺膿瘍、川崎病、IgA神経障害、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス、混合性結合組織病、限局、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経ミオトニー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、リウマチ様関節炎、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフ人症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、脈管炎、白斑、急性散在性脳脊髄炎、重症筋無力症、及びウェゲナー肉芽腫症。
式(I)又は式(II)の化合物及びその医薬組成物は、経口的に、又は何れか他の適切な経路、例えば注入又はボーラス注射により、上皮又は皮膚粘膜内層(例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜、等)を通しての吸収により投与され得る。他の適切な投与経路は、例えば皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、又は局所を包含する。
本開示により提供される方法はさらに、式(I)又は式(II)のモルホリノアルキルフマレートの他に、1又は2以上の医薬的活性化合物の投与を包含する。そのような化合物は、式(I)又は式(II)の化合物により治療される疾患と同じか又は異なった疾患を治療するために提供され得る。
商業的供給者から購入されたすべての試薬及び溶媒は、さらに精製又は操作手順なしで使用される。
モノアルキルフマレートによる1−ハロアルキルモルホリン誘導体の求核置換
(2E)−3−(アルコキシカルボニル)プロパ−2−エン酸(アルキル水素フマレート)、(2E)−3−(tert−ブトキシカルボニル)プロパ−2−エン酸(tert−ブチル水素フマレート)又はフマル酸(FA)(1.0当量)を、5〜10ml/3.0mモルの不活性溶媒、例えばN−メチルピロリドン(NMP)、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA、DMAc)、アセトニトリル(MeCN)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、テトラヒドロフラン(THF)、トルエン、又はそれらの混合物に溶解する。トルエンに、0.8〜1.2当量の適切な無機塩基、例えば炭酸水素セシウム(CsHCO3)、炭酸セシウム(Cs2CO3)又は炭酸カリウム(K2CO3)を添加する。他方では0.8〜1.2当量の銀塩、例えば酸化銀(I)(Ag2O)又は炭酸銀(I)(Ag2CO3);有機第ニ級又は第三級塩基、例えばジシクロヘキシルアミン(DCHA)、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、テトラブチルアンモニウム水酸化物(TBAOH)、アミジン;又はグアニジン系塩基、例えば1,5 − ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5 − エン(DBN)、1,8 − ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7 − エン(DBU)、又は1,1,3,3 − テトラメチルグアニジン(TMG)を使用することができる。モノアルキルフマレートのその対応するアルカリ、銀、ジ、トリ及びテトラアルキルアンモニウム、アミジン又はグアニド塩がまた、予備形成され得る。溶液を、室温で10〜60分間、撹拌し、続いて0.8〜1.2当量の適切に官能化された1−ハロアルキルモルホリンを添加する。反応混合物を、40℃〜100℃の温度で一晩、撹拌する。室温への冷却の後、不溶物を任意には、濾過し、そして反応混合物を、水及び適切な有機溶媒、例えばメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、ジエチルエーテル(Et2O)、酢酸エチル(EtOAc)又はそれらの混合物により希釈する。相分離の後、水性相を、同じ溶媒により数回、抽出する。組合された有機抽出物を、水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥する。濾過の後、有機溶媒を、回転蒸発きを用いて、減圧下で除去する。必要なら、粗反応生成物を、良く知られている精製技法、例えばシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(すなわち、Biotage)、質量誘導逆相分取HPLC/凍結乾燥、沈殿又は結晶化により、さらに精製する。
アミノ分解又はアルコール分解のための脱水剤によるカルボン酸誘導体の活性化
モノアルキルフマレート(1.0当量)を、約0℃(氷浴)〜室温の温度で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン(DCM)、N、N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン(NMP)、又はN、N−ジメチルアセトアミド(DMA、DMAc)(約3ml/mモル)中、1.0〜1.5当量のカルボジイミド脱水剤、例えば1 − エチル−3−(3 − ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDAC、EDC)、N、N'−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N、N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)と反応せしめる。同じ溶媒に溶解され、そして任意には、触媒量又は化学量論的量の4−(N,N−ジメチルアミドピリジン)(DMAP)の存在下での1.0〜1.5当量の1−ヒドロキシアルキルモルホリンを、約0℃〜室温の温度で添加する。アミンが塩形である場合、等モル量の有機第三級塩基、例えばトリエチルアミン(TEA)又はジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を、カップリング段階の前、アミン塩基を解放するために添加する。その反応混合物を、室温で4〜12時間、撹拌する。任意には、有機溶媒を、回転蒸発器を用いて、減圧下で除去し、そして残渣を、適切な抽出溶媒、例えばジエチルエーテル(Et2O)、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、酢酸エチル(EtOAc)又は他の溶媒により希釈する。生成物単離及び精製のためには手順Aに記載される手順を使用することができる。
塩素化剤及びアミノ分解によるカルボン酸誘導体の活性化
モノアルキルフマレート(1.0当量)を、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドの存在下で1〜3時間、約0℃(氷浴)の温度で、無水ジクロロメタン(DCM)中(約3ml/mモル)中、塩化オキサリル(1.0〜1.5当量)と反応せしめる。溶媒を、回転蒸発器を用いて、減圧下で除去し、そして粗材料を、約3ml/mモルの無水ジクロロメタン(DCM)に溶解する。約3ml/mモルの無水ジクロロメタン中、1.0〜1.5当量の1−ヒドロキシアルキルモルホリンを、約0℃(氷浴)で、任意には、触媒量の4−(N、N−ジメチルアミン)ピリジン(DMAP)の存在下で滴下する。1−ヒドロキシアルキルモルホリンが塩形である場合、等モル量の塩基、例えばトリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)又は他のものを、カップリング段階の前、添加する。反応を、室温に暖めながら、一晩、撹拌し、溶媒を任意には、回転蒸発きを用いて、減圧下で除去し、そして次に、適切な抽出溶媒、例えばジエチルエーテル(Et2O)、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、酢酸エチル(EtOAc)又は他の溶媒により希釈する。生成物単離及び精製のためには手順Aに記載される手順を用いることができる。
フマル酸のモノエステルの調製
フマル酸によるモルホリン−4−イルアルキル−1−オールのカップリング反応
ビス−エステルの調製
フマル酸とモルホリン−4−イルアルキル−1−オールとのカップリング反応
メチル(2−モルホリノエチル)フマレート(メチル2−モルホリン−4−イルエチル(2E)ブタ−2−エン−1,4−ジオエート)(1)
1H ΝMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.88 (m , 2H), 4.35-4.33 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 4H), 2.699-2.68 (m, 2H), 2.67-2.51 (m, 4H), MS (ESI): m/z 245.11 (M+H)+。
メチル (2-モルホリノエチル) フマレート HCl 塩 (メチル 2-モルホリン-4イルエチル (2E)ブタ−2−エン−1,4−ジオエート HCl 塩) (2)
1H ΝMR (MeOH-D3, 400 MHz): δ 6.93 (m , 2H), 4.61-4.58 (m, 2H), 3.95-3.89 (broad m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 4H), MS (ESI): m/z 245.11 (M+H)+. 融点: 214.3oC。
メチル (3-モルホリノプロピル) フマレート (メチル 3-モルホリン-4-イルプロピル (2E)ブタ−2−エン−1,4−ジオエート) (3)
1H ΝMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.87-6.86 (m , 2H), 4.28-4.26 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), MS (ESI): m/z 259.13 (M+H)+。
メチル (3-モルホリノプロピル) フマレート HCl 塩 (メチル 3-モルホリン-4イルプロピル (2E)ブタ−2−エン−1,4−ジオエート HCl 塩) (4)
1H ΝMR (MeOH-D3, 400 MHz): δ 6.88-6.88 (m , 2H), 4.34-4.31 (m, 2H), 3.95-3.89 (broad m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 6H), 3.31-3.29 (m, 2H), MS (ESI): m/z 259.13 (M+H)+. Melting point: 185.2oC。
メチル (4-モルホリノブチル) フマレート (メチル 4-モルホリン-4-イルブチル (2E)ブタ−2−エン−1,4−ジオエート) (5)
1H ΝMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.86-6.86 (m , 2H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71-3.69 (m, 4H), 2.43-2.34 (m, 6H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H), MS (ESI): m/z 272.14 (M+H)+。
メチル (4-モルホリノブチル) フマレート HCl 塩 (メチル 4-モルホリン-4イルブチル (2E)ブタ−2−エン−1,4−ジオエート HCl 塩) (6)
1H ΝMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.90-6.82 (m , 2H), 4.34-4.24 (m, 4H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.09-1.81 (m, 2H), 1.79-1.77 (m, 2H) MS (ESI): m/z 272.14 (M+H)+. 融点: 145.5oC。
メチル (5-モルホリノペンチル) フマレート (メチル 5-モルホリン-4-イルペンチル (2E)ブタ−2−エン−1,4−ジオエート) (7)
1H ΝMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.86 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71-3.69 (m, 4H), 2.43-2.34 (m, 6H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.60.1.56 (m, 4H), MS (ESI): m/z 287.16 (M+H)+。
メチル (5-モルホリノペンチル) フマレート HCl 塩 (メチル 5-モルホリン-4イルペンチル (2E)ブタ−2−エン−1,4−ジオエート HCl 塩) (8)
1H ΝMR (MeOH-D3, 400 MHz): δ 6.82-6.81 (m , 2H), 4.26-4.22 (m, 2H), 4.08-4.03 (broad m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.50-3.31 (broad m, 2H), 3.30-3.29 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 4H), 1.85-1.74 (m, 4H), 1.52-1.45 (m.2H), MS (ESI): m/z 287.16.13 (M+H)+. 融点: 150.0oC。
メチル (6-モルホリノヘキシル) フマレート (メチル 6-モルホリン-4-イルヘキシル (2E)ブタ−2−エン−1,4−ジオエート) (9)
1H ΝMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.86 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71-3.69 (m, 4H), 2.43-2.34 (m, 6H), 1.74-1.69 (m, 4H), 1.60.1.56 (m, 4H), MS (ESI): m/z 301.18 (M+H)+。
メチル (6-モルホリノヘキシル) フマレート HCl 塩 (メチル 6-モルホリン-4イルヘキシル (2E)ブタ−2−エン−1,4−ジオエート HCl 塩) (10)
1H ΝMR (MeOH-D3, 400 MHz): δ 6.82-6.81 (m , 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.23-4.08 (broad m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.55-3.45 (broad m, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 4H), 1.77-1.72 (m, 4H), 1.47-1.45 (m. 4H), MS (ESI): m/z 301.18 (M+H)+.融点: 104.1oC。
エチル(2−モルホリノエチル)フマレート(11)
プロピル(2−モルホリノエチル)フマレート(13)
ブチル(2−モルホリノエチル)フマレート(15)
ペンチル(2−モルホリノエチル)フマレート(17)
(4−モルホリノブチル)フマレート(39)
(5−モルホリノペンチル)フマレート(40)
メチル(6−モルホリノへキシル)フマレート(メチル6−モルホリン−4−イルへキシル(2E)ブタ−2−エン−1,4−ジオエート(9)
ビス(3−モルホリノプロピル)フマレート(42)
(4−モルホリノブチル)フマレート(43)
(5−モルホリノペンチル)フマレート(44)
(5−モルホリノペンチル)フマレート(45)
次の化合物は、本明細書に記載される合成方法に従って調製されたか、又は調製され得る。
インビトロでのモルホリノアルキルフマレートの安定性の決定方法
本開示の特定のモルホリノアルキルフマレートは、それら自体、薬理学的に活性であってもなくても良く、そしてインビボで代謝され、薬理学的活性の代謝物が生成される。プロドラッグに関しては、プロドラッグは全身循環においては、損なわれないまま(すなわち、切断されていない)であり、そして標的組織において切断される(すなわち、親薬物を放出するために)ことが所望される。他方では、プロドラッグは消化管においては、損なわれないまま(すなわち、切断されていない)であり、そして例えば胃腸内腔をライニングする腸細胞又は血液において、胃腸内腔から吸収されるか、又は摂取された後、分解される(すなわち、親薬物を放出する)ことが所望される。薬理学的活性化合物に関しては、化合物は消化管において損なわれないままであることが所望される。
モノホリノアルキルフマレートの経口投与に続いてのメチル水素フマレートの生物学的利用能
ラットを商業的に入手し、そして頚静脈中に前もってカニューレを挿入する。動物は実験の際、意識はある。すべての動物を一晩、及び本開示の化合物の投与の4時間後まで、絶食させる。
多発性硬化症を治療するためのモルホリノアルキルフマレートの治療効果を評価する動物モデル
動物及び実験的自己免疫性脳脊髄炎誘発
生後8−10週の雌C57BL/6マウス(Harlan Laboratories, Livermore, CA)を、完全フロイントアジュバント(CFA)(4mg/mlの結核菌を含む)により乳化された(1:1の体積比)、200μgのエミリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35−55(MOG35−55)(Invitrogenにより合成された)により、脇腹及び中間−肩甲部に皮下免疫化する。3方止め栓により連結される2つのガラス製Luer-Lock注射器による注射器−押出法により、エマルジョンを調製する。マウスはまた、免疫化の日及び免疫化の2日後、200ngの百日咳毒素(List Biological Laboratories, Inc, Campbell, CA)を、腹腔内注射される。マウスを、計量し、そして実験自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の臨床徴候について毎日、試験する。食料及び水は自由に提供され、そして動物が疾患を表示し始めるとすぐに、食物をケージ底部に提供する。すべての実験は、施設内動物管理使用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)により承認されている。
マウスは、免疫化後、7日目に開始して毎日評点をする。臨床評点スケールは次の通りである(Miller and Karplus, Current Protocols in Immunology 2007, 15.1.1-15.1.18):0=正常;1=尾の引きずり又は後肢の脱力(歩行中、ケージ上部の棒間での足のスリップにより定義される);2=尾の引きずり及び後肢の脱力;3=部分的な後肢麻痺(後肢に対する体重負荷がないが、しかしまた、1又は両方の後肢はある程度、まだ動くことができる);4=完全な後肢の麻痺;5=瀕死状態(前肢麻痺)又は死亡。
本開示の化合物を、蒸留水中、0.5%メトセルロース/0.1%Tween80に溶解し、そして終結まで、免疫化の3日に開始して毎日2度、強制経口投与により投与する。デキサメタゾンを、1×PBS緩衝液に溶解し、そして1日1度、皮下投与する。例えば、治療グループは次の通りである:ビヒクルのみ、15mg/kgのDMF、20mg/kgの本開示の化合物、及び1mg/kgのデキサメタゾン
次の実験は、MHFがMHFプロドラッグDMF及び本開示の化合物の両者の活性部分であることを確認し、そして多発性硬化症(MS)の動物モデルにおけるMHF暴露と効果との間の関係を試験した。本開示の代表的化合物及びDMFの効能を、多発性硬化症のMOG35−55マウスEAEモデルにおいて比較する。C57BL/6マウス(6匹の雌)に、結核菌と共にDFA中、MOG35−55ペプチドを、皮下投下する。百日咳毒素(200mg)を、ゼロ日目及び免疫化後、2日目、静脈内注射する。動物は、3日目〜29日目まで、経口試験化合物又はDMF(90mg−eg MHF/kg、1日2度)又はビヒクルを受けた。毎日、EAE臨床疾患評点(5点満点)を記録する。研究MHF血液レベルの最後は、LC/MS/MSにより決定される。
乾癬の治療における効能を評価するためへの動物モデルの使用
重度の複合型免疫不全(SCID)マウスモデルを用いて、ヒトにおける乾癬を治療するための化合物の効能を評価することができる(Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34;及び Bhagavathula et al., J Pharmacol Expt’l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947)。
移殖されたヒト組織及びその周囲の皮膚を手術により除き、そして10%ホルマリンに固定し、そしてサンプルを顕微鏡試験のために得る。表皮の厚さを測定する。組織切片を、増殖関連抗原Ki−67に対する抗体、及び抗−ヒトCD3+モノクローナル抗体により染色し、移植された組織におけるヒトTリンパ球を検出する。切片をまた、c−myc及びβ−カテキンに対する抗体によりプローブする。治療に対する陽性応答は、乾癬皮膚移植片の平均表皮厚さの低下により影響される。陽性応答はまた、ケラチノサイトにおけるKi−67の低められた発現にも関連する。
皮膚炎症のイミドキモド(Imidquimod)モデル(Fits et al The Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845)。生後10週のBALB/c, Il17c+/+ or Il17c-/-, or Il17re+/+ or Il17re-/-マウスの毛剃りされた背中及び右耳に、50mgのアルダラクリーム(Gracewayにおける5%イミドキモド、M)を、5日間、毎日投与した。臨床評点及び耳の厚さの測定を毎日、行った。評点は、乾癬症状、例えば紅斑、スケーリング及び肥厚の出現に基づかれた:0、疾患なし;1、小領域を包含する非常に軽度の肥厚及びスケーリングを有する非常に軽度の紅斑;2、小領域を包含する非常に軽度の肥厚及びスケーリングを有する非常に軽度の紅斑;3、小領域(<25%)を包含する中位の肥厚及びスケーリング(不規則及び斑状)を有する中位の紅斑;4、中位の領域(25−50%)を包含する著しい肥厚及びスケーリング(不規則及び斑状)を有する重度の紅斑;5、大きな領域(>50%)を包含する著しい肥厚及びスケーニング(不規則及び斑状)を有する重度の紅斑。耳及び脊中組織を、組織学的評価のために5日目に採取した。
多発性硬化症を治療するためのモノホリノアルキルフマレートの治療効能を評価するための動物モデル
実験は、17〜20gの体重のC57BL/6株に属する、生後4〜6週の雌マウスに対して行われる。実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)は、95%以上の純粋な合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35−55(MOG35-55)(Invitrogenにより合成された)を用いて活発に誘発される。各マウスは、麻酔され、そして200μgのMOG35-55ペプチド、及び100μlのリン酸緩衝生理食塩水に乳化された、Quilija樹皮からのサポニン抽出物15μgを受ける。25μlの体積を、4つの脇腹領域上に皮下注射する。マウスはまた、200μlのPBS中、200ngの百日咳毒素により腹腔内注射される。百日咳毒素の第2の同一注射を、48時間後する。
炎症性腸疾患の治療における効能を評価するためへの動物モデルの使用
炎症性腸疾患の動物モデルは、Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92; Villegas et al., Int’l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741; 及び Murakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261により記載されている。例えば、次のプロトコルは、炎症性腸疾患を治療するための本開示の化合物の効能を評価するために使用され得る。
喘息の治療における効能を評価するための臨床試験
安定した軽度〜中程度の喘息を有する成人対象(非喫煙者)が登録されている(例えば、Van Schoor and Pauwels, Eur Respir J 2002, 19, 997-1002を参照のこと)。ランダム化された、二重盲検、プラシボ対照の二期間クロスオーバーデザインを使用する。スクリーニングの1日目、患者はメタコリン攻撃(<8mg/ml)を受ける。各連続攻撃の前、1秒間の基本呼気肺活量(FEV1)は、最初の訪問で得られるスクリーニング基本FEV1の15%以内でなければならない。スクリーニングの2日目でのニューロキニン攻撃(1×10-6モル/ml)を、24−72時間後に実施する。研究機関1は、訪問の後、10日以内に開始される。最初に、メタコリン及びニューロキニン−A(NKA)攻撃は、それぞれ、1日及び0日目に実施される。訪問4で、試験化合物を、適切な用量で及び適切な期間、投与する。治療期間の最後の2日目、メタコリン及びNKA攻撃を反復する。治療期間1に続いて、約5週の休薬期間が存在し、これに続いて、患者は、期間1と同一である研究期間2に、別の投薬又はプラセボを受けた。肺機能試験を、肺活量計を用いて行う。メタコリン攻撃は、FEV1がCockcroft et al., Clin Allergy 1977, 7, 235-243により記載されるように、その日の希釈後基準FEV1の>20%低下するまで、二倍濃度のメタコリンを吸入することにより行われる。NKA攻撃は、Van Schoor et al., Eur Respir J 1998, 12, 17-23により記載されるように、上昇する濃度のNKAを吸入することにより行われる。気道反応性に対する治療の効果を、適切な統計方法を用いて決定する。
慢性閉塞性肺疾患の治療における効果の評価への動物モデルの使用
慢性的にタバコの煙に暴露されたマウスを用いての動物モデルを、肺気腫の治療における効能を評価するために使用することができる(例えば、Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835;及び Cavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890を参照のこと)。生後6週の雄C57B1/6Jマウスを用いる。急性研究では、マウスを、室内空気又は5本のタバコの煙の何れかに20分間、暴露する。慢性研究では、マウスを、室内空気又は3本のタバコの煙/日の何れかに、週当たり5日間、7ヶ月間、暴露する。
MPTP誘発性神経毒性
パーキンソン病の治療のためのモルホリノアルキルフマレートの治療効能を評価するための動物モデル
MPTP、又は1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンは、ヒト及び実験動物の両者においてパーキンソン症候群を生成する神経毒である。MPTP神経毒性のメカニズムに関する研究は、それがMPTPに対するモノアミンオキシダーゼの活性により形成される主要代謝物MPP+の生成に関与することを示す。モノアミンオキシダーゼの阻害剤は、マウス及び霊長類の両者においてMPTPの神経毒性を阻止する。ドーパミン作動性ニューロンのためのMPP+の神経毒性効果の特異性は、シナプスドーパミントランスポーターによるMPP+の取り組みによるものと思われる。このトランスポーターのブロッカーは、MPP+神経毒性を阻止する。MPP+は、ロテノン結合部位で複合体Iに結合し、そして酸化的リン酸化を損なう、ミトコンドリア複合体I活性の比較的特異的な阻害剤であることが示された。インビボ研究は、MPTPがマウスにおいて線条体ATP濃度を枯渇させることを示している。ラットの線条体内投与されたMPP+がATPの有意な枯渇、及び注射の部位での線条体に限定される、高めたれた乳酸濃度を生成することが示されている。ATP生成を増強する化合物は、マウスにおいてMPTP毒性に対して保護することができる。
齧歯類において、ドーパミンアンタゴニスト、例えばハロペリドールの行動鬱効果を逆転する化合物の能力は、潜在的抗−パーキンソン効果を有する薬物をスクリーニングするための有効方法と考えられる(Mandhane, et al., Eur. J. Pharmacol 1997, 328, 135-141)。従って、マウスにおける運動活性のハロペリドール誘発性欠損を阻止する式(I)又は式(II)の化合物の能力を用いて、インビボ及び潜在的抗−パーキンソン効能を評価することができる。
パーキンソン病に見られる神経化学的欠損を、黒質線条体ニューロンの細胞体又は軸索繊維の何れかを含む脳領域中に、ドーパミン作動性神経毒素、すなわち6−ヒドロキシドーパミン(6−OHDA)を局部注射することにより再生することができる。脳の片側のみ上の黒質線条体経路を一方的に傷つけることにより、運動阻害における行動の非対称性を観察する。片側損傷された動物は依然として移動でき、そして自己保持できるが、損傷された側上の残存するドーパミン感受性ニューロンが刺激に対して超敏感になる。これは、ドーパミンアゴニスト、例えばアポモルフィンの全身投与に続いて、動物は損傷側と反対側の方向に顕著な回転を示す観察により実証される。6−OHDA損傷ラットにおいて反対の回転を誘発する化合物の能力は、パーキンソン病の治療における薬物効能を予測するための敏感なモデルであることが示されている。
アルツハイマー病の治療のためのモルホリノアルキルフマレートの治療効能を評価するための動物モデル
スウェーデンAD変異体遺伝子、hAPPK670N, M671L (Tg2576; Hsiao, Learning & Memory 2001, 8, 301-308)を発現するヘテロ接合トランスジェニックマウスを、アルツハイマー病の動物モデルとして使用する。動物は、12:12時間の明/暗サイクル及び食事及び水の自由摂取の標準条件下で収容される。生後9ヶ月で始まって、マウスは3グループに分けられる。最初の2つのグループ動物は、上昇する用量の式(I)又は式(II)の化合物を、6週にわたって受ける。残る対照グループは、毎日の生理食塩水注入を、6週間、受ける。
ハンチントン病を治療するためのモルホリノアルキルフマレートの治療効果を評価するための動物モデル
ハンチントン病のトランスジェニックマウスモデルにおける神経保護効果
N171−82Q株のトランスジェニックマウス及び非トランスジェニック同腹子を、生後10週から、式(I)の化合物、式(II)の化合物又はビヒクルにより処理する。マウスを、回転棒(「回転棒」)上に配置する。マウスが回転棒から落ちる時間の長さを、運動協調性の測定値として記録する。マウスが移動する総距離をまた、全体の運動の測定値として記録する。N171−82QトランスジェニックHDマウスにおいて神経保護性である本開示の化合物を投与されたマウスは、長期間、回転棒上に残り、そしてビヒクルを投与されたマウスよりも遠くに移動する。
エネルギー発生経路に関与する酵素の一連の可逆的及び不可逆的阻害剤が、神経変性疾患、例えばパーキンソン病及びハンチントン病のための動物モデルを生成するために使用されて来た。特に、細胞エネルギー恒常性に影響を及ぼす酵素琥珀酸デヒドロゲナーゼの阻害剤が、ハンチントン病のためのモデルを生成するために使用されて来た。
筋萎縮性側索硬化症の治療のためのモルホリノアルキルフマレートの治療効能を評価するための動物モデル
SOD1突然変異関連のALSのネズミモデルを開発しており、ここでマウスは、残基93でヒトスーパーオキシドジムスターゼ(SOD)突然変異グリシン→アラニンを発現する(SOD1)。それらのSOD1マウスは、SODの有害な性質の支配的獲得を示し、そしてヒトALSに類似する運動ニューロン変性及び機能不全を発症する。SOD1トランスジェニックマウスは、生後約3ヶ月で後肢の弱さの兆候を示し、そして4ヶ月で死亡する。ヒトALSに共通する特徴は、星状細胞、小膠細胞、酸化ストレス、シクロオキシゲナーゼ/プロスタグランジンのレベルの増加、及び疾患の進行につれて、深刻な運動ニューロン損失を包含する。
モルホリノアルキルフマレートのGI炎を評価するための動物モデル
少なくとも1つのMMFプロドラッグ、例えばジメチルフマレートは、胃腸炎を引起すことが知られている。Annamalai-Ma胃腸炎ラットモデルは、ヒトにおけるMMFプロドラップの胃腸炎を予測する。この動物モデルは、他の公開されたGI炎動物モデル、例えばModels of Inflammation: Measuring Gastrointestinal Ulceration in the Rat, Pharmacology (1998) 10.2.1-10.2.4に記載されるWhiteley-Dalrympleモデル;及びJoseph J. Bertone, DVM, MS, DipACVIM. Prevalence of Gastric Ulcers in Elite, Heavy Use Western Performance Horses, AAEP Proceedings / Vol. 46 / 2000; 及び Isbil Buyukcoskun N., Central Effects of Glucagon-like Peptide-1 on Cold Restraint Stress-induced Gastric Mucosal Lesions, Physiol. Res. 48: 451-455, 1999に開示される動物モデルのいくつかの共通する特徴を有する。
Claims (15)
- R1が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、ペンチル−2 − イル、2 − メチルブチル、イソペンチル、3 − メチルブタン−2 − イル、ネオペンチル、tert−ペンチル、n−ヘキシル、ヘキサン−2 − イル、2 − メチルペンチル、3 − メチルペンチル、4 − メチルペンチル、3 − メチルペンタン−2 − イル、4 − メチルペンタン−2 − イル、2,3 − ジメチルブチル又は3,3 − ジメチルブチルである、請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
- R1がメチルである、請求項1又は2に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩。
- 前記化合物が、医薬的に許容できる塩である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、HCl塩である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、HCl塩である、請求項7に記載の化合物。
- 医薬的に許容できるビヒクル、及び治療的有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与のために適切である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、多発性硬化症、乾癬、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される疾患の治療のために効果的である量で存在する、請求項9又は10に記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患、炎症性疾患及び自己免疫疾患から選択される疾患又は状態の治療において使用するための請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 多発性硬化症、乾癬、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される疾患又は状態の治療において使用するための請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患、炎症性疾患及び自己免疫疾患から選択される疾患又は状態の治療において使用するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 多発性硬化症、乾癬、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される疾患又は状態の治療において使用するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
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