KR20140129136A - 모르폴리노알킬 푸마레이트 화합물, 약제학적 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

모르폴리노알킬 푸마레이트 화합물, 약제학적 조성물 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

모르폴리노알킬 푸마레이트, 모르폴리노알킬 푸마레이트를 함유하는 약제학적 조성물 및, 다발성 경화증, 건선, 과민성 대장 장애, 궤양성 장염, 관절염, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 파킨슨 병, 헌팅턴 병 및 근위축성 측색 경화증을 포함하는 신경퇴행성, 염증 및 자가면역 장애 치료를 위한 모르폴리노알킬 푸마레이트 및 약제학적 조성물의 사용 방법이 개시된다.

Description

모르폴리노알킬 푸마레이트 화합물, 약제학적 조성물 및 사용 방법 {MORPHOLINOALKYL FUMARATE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 본원에서 그 전체가 참조 인용되는 2012 년 2 월 7 일에 제출된 미국 가출원 번호 61/595,835 의 우선권을 주장한다.
분야
본원에 개시된 것은 모르폴리노알킬 푸마레이트, 상기 모르폴리노알킬 푸마레이트를 포함하는 약제학적 조성물, 신경퇴행성, 염증성 및 자가면역성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 건선, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식, 파킨슨 병, 헌팅턴 병 및 근위축성 측색 경화증을 치료하기 위해, 상기 모르폴리노알킬 푸마레이트 및 이의 약제학적 조성물을 사용하는 방법이다.
푸마르산 에스테르 (FAE) 는 건선 치료를 위해 독일에서 승인되었고, 건선 및 다발성 경화증의 치료를 위해 미국에서 평가되고 있고, 넓은 범위의 면역학적, 자가면역성 및 염증성 질환 및 병상의 치료에서 사용하기 위해 제안되었다.
FAE 및 기타 푸마르산 유도체는 면역학적, 자가면역성 및/또는 염증성 경과 예컨대 건선 (Joshi and Strebel, WO 1999/49858; US 6,277,882; Mrowietz and Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111(1), 43-48; 및 Yazdi and Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526); 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (Joshi et al., WO 2005/023241 및 US 2007/0027076); 좌심실 부전, 심근 경색 및 협심증을 비롯한 심부전 (Joshi et al., WO 2005/023241; Joshi et al., US 2007/0027076); 미토콘드리아 및 신경퇴행성 질환 예컨대 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 헌팅턴 병, 망막 색소변성증 및 미토콘드리아 뇌근육병증 (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659, US 6,509,376, US 6,858,750 및 US 7,157,423); 이식 (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659, US 6,359,003, US 6,509,376 및 US 7,157,423; 및 Lehmann et al., Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404); 자가면역성 질환 (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 6,509,376, US 7,157,423 및 US 2006/0205659) 예컨대 다발성 경화증 (MS) (Joshi and Strebel, WO 1998/52549 및 US 6,436,992; Went and Lieberburg, US 2008/0089896; Schimrigk et al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; 및 Schilling et al., Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107); 국소성 빈혈 및 재관류 손상 (Joshi et al., US 2007/0027076); 발전적 당화 말단 생성물 (AGE)-유도 게놈 손상 (Heidland, WO 2005/027899); 염증성 장 질환 예컨대 크론 질환 및 궤양성 대장염; 관절염; 및 기타 (Nilsson et al., WO 2006/037342 및 Nilsson and Muller, WO 2007/042034) 를 포함하는 다양한 질환 및 병상을 치료하는데 사용하기 위해 제안되었다.
푸마르산 에스테르의 작용 메커니즘은 면역학적 반응과 관련된 경로에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. 예를 들어, FAE 는 Th1 로부터 Th2 면역 반응으로의 이동, 바람직하게는 사이토카인 프로파일의 변동을 일으키고; 접합 분자 예컨대 VCAM-1, ICAM-1 및 E-셀렉틴의 사이토카인-유도 발현을 저해하고, 이에 따라 면역 세포 분출을 감소시키고; 세포사멸 메커니즘을 통해 림프구를 감소시킨다 (Lehmann et al., J Investigative Dermatology 2007, 127, 835-845; Gesser et al., J Investigative Dermatology 2007, 127, 2129-2137; Vandermeeren et al., Biochm Biophys Res Commun 1997, 234, 19-23; 및 Treumer et al., J Invest Dermatol 2003, 121, 1383-1388) 가 언급된다.
최근 연구는 FAE 가 NF-κB 활성화의 저해제, 전염증성 매개체의 유도 발현을 조절하는 전사 인자라는 것을 제안한다 (D'Acquisto et al., Molecular Interventions 2002, 2(1), 22-35). 따라서, FAE 는 NF-kB 매개 질환의 치료에 있어서의 사용에 관해 제안되었다 (Joshi et al., WO 2002/055066; 및 Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659, US 7,157,423 및 US 6,509,376). NF-κB 활성화 저해제는 또한 억제 요법 (angiostatic therapy) (Tabruyn and Griffioen, Angiogenesis 2008, 11, 101-106), 염증성 장 질환 (Atreya et al., J Intern Med 2008, 263(6), 591-6); 및 중성구 폐포염, 천식, 간염, 염증성 장 질환, 신경퇴화, 국소성 빈혈/재관류, 패혈성 쇼크, 사구체 신염 및 류마티스 관절염을 비롯한 염증을 포함하는 질환의 동물 모델 (D’Acquisto et al., Molecular Interventions 2002, 2(1), 22-35) 에서 유용한 것으로 나타났다.
연구는 또한 FAE 에 의한 NF-κB 저해가 종양 괴사 인자 (TNF) 신호와의 상호작용에 의해 매개될 수 있다는 것을 제안하고 있다. 디메틸 푸마레이트는 TNF-유도 조직 인자 mRNA 및 단백질 발현 및 NF-κB 단백질의 TNF-유도 DNA 결합을 저해하고, 활성화 NF-κB 단백질의 TNF-유도 핵내 이동을 저해하여 염증성 유전자 활성화를 저해한다 (Loewe et al., J Immunology 2002, 168, 4781-4787). TNF 신호 경로는 염증-매개 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염, 크론 질환, 건선, 건선성 관절염, 소아 특발성 관절염 및 강직성 척추염의 발병에 연루시킨다 (Tracey et al., Pharmacology & Therapetuics 2008, 117, 244-279).
FUMADERM®, 에틸 수소 푸마레이트 및 디메틸 푸마레이트 (DMF) (2) 의 염 혼합물을 함유하는 장용정 (이는 생체내에서 메틸 수소 푸마레이트 (MHF) (1) 로 급속하게 가수분해되고 주요 생활성 대사로 여겨짐) 은 건선 치료용으로 1994 년에 독일에서 승인되었다.
Figure pct00001
FUMADERM® 은 건선의 치료를 위하여 투여 1 일 당 1-2 g 으로 1 일 3 회 투여된다. FUMADERM® 은 약물 흡수에 대한 환자에 따라 높은 변동성을 나타내고, 식품은 생물학적 이용가능성을 매우 저하시킨다. 흡수는 경구 투여 5-6 시간 이후에 달성된 피크 수준으로 소장에서 발생하는 것으로 생각된다. 유의한 부작용이 70-90% 의 환자에게서 발생한다 (Brewer and Rogers, Clin Expt’l Dermatology 2007, 32, 246-49; 및 Hoefnagel et al., Br J Dermatology 2003, 149, 363-369). 현재 FAE 요법의 부작용은 위장 장애 예컨대 구역, 구토, 설사 및 피부의 일시적 붉어짐을 포함한다. 또한 DMF 는 불량한 수용성을 나타낸다.
푸마르산 유도체 (Joshi and Strebel, WO 2002/055063, US 2006/0205659, 및 US 7,157,423 (아미드 화합물 및 단백질-푸마레이트 공액물); Joshi et al., WO 2002/055066 및 Joshi and Strebel, US 6,355,676 (모노 및 디알킬 에스테르); Joshi and Strebel, WO 2003/087174 (카르보시클릭 및 옥사카르보시클릭 화합물); Joshi et al., WO 2006/122652 (티오숙시네이트); Joshi et al., US 2008/0233185 (디알킬 및 디아릴 에스테르)) 및 염 (Nilsson et al., US 2008/0004344) 이 현재 FAE 요법의 약점을 극복하기 위한 노력으로 개발되었다. 푸마르산 에스테르를 포함하는 방출 조절 약제학적 조성물이 Nilsson 및 Mueller, WO 2007/042034 에 의해 개시되어 있다. 글리콜아미드 에스테르 전구약물은 Nielsen 및 Bundgaard, J Pharm Sci 1988, 77(4), 285-298 에 의해 기재된다.
Flachsmann et al., 미국 특허 7,638,118 은 하기 화학식을 갖는 화합물을 개시한다:
Figure pct00002
[식 중:
Z 는 -OR2 또는 -Y-(R-NR3R4)n 이고;
R 은 선형 또는 분지형 C2-9 알킬일 수 있고;
R2 는 선형 또는 분지형 C1-8 알킬일 수 있고;
R3 및 R4 는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 방향족 헤테로시클릭 고리 예컨대 모르폴리닐 고리를 형성할 수 있고;
n 이 1 인 경우, Y 는 산소임].
상기 화합물은 냄새 중화에 유용한 것으로 개시되어 있다.
비스테로이드계 항염증성 약물 니플룸산의 모르폴리노알킬 에스테르 전구약물은 모 산 약물 (parent acid drug) 에 비해 위장 자극 및 궤양으로부터의 예상치 못한 높은 보호를 나타낸다 (Talath and Gadad, Arzneimittelforschung 2006, 56(11), 744-52). 보호 효과는 국소 위장 노출을 감소시키는 온전한 전구약물의 흡수를 포함하는 것으로 여겨진다. 니플룸산의 글로콜아미드 에스테르가 니플룸 보조제의 생적합성을 향상시키고자 하는 노력으로 합성되었기는 하지만, 인간에서의 위장 자극에 대한 효과는 보고되지 않은 것으로 나타났다 (Talath et al, Arzneimittelforschung 2006, 56(9), 631-9; Gadad et al., Arzneimittelforschung 2002, 52(11), 817-21; Benoit et al., Rev. Odontostomatol Midi Fr. 1975, 4, 249-61; 및 Los et al., Farmaco Sci. 1981 36(5), 372-85). 그러나, 모르폴리노알킬 에스테르 및 구체적으로 나플룸산의 모르폴리노프로필 및 모르폴리노부틸 에스테르는 안정성, 생체내 항염증성 활성 및 랫트에서의 낮은 궤양유발의 최상의 조합을 나타내는 것으로 인식되었다 (Talath and Gadad, Arzneimittelforschung 2006, 56(11), 744-52).
Gangakhedkar et al., 미국 특허 공개 번호 2010/0048651 은 건선, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증 (ALS) 및 관절염을 비롯한 질환의 치료를 위한 하기 화학식의 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 개시하고 있다:
Figure pct00003
[식 중:
R1 및 R2 는 수소, C1-6 알킬 및 치환 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3 및 R4 는 이들이 결합되는 질소와 함께 C5-10 헤테로아릴 고리 예컨대 모르폴리노 고리를 형성할 수 있고;
R5 는 수소, 메틸, 에틸 및 C3-6 알킬일 수 있음].
-NR3R4 가 모르폴리노 고리인 화합물은 실시예 3 (메틸 2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트), 실시예 28 (메틸 1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트), 실시예 31 ((1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸 메틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트), 및 실시예 47 ((2E)-3-[(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)옥시카르보닐]프로프-2-엔산) 에 개시되어 있다.
발명의 내용
높은 소화관강막 투과능 및/또는 흡수성, 개선된 용해도, 정연한 가수분해 (즉, 프로모이어티 (promoiety) 의 바람직한 절단), 및 소화관강 또는 장세포 세포질에서의 최소한의 절단 특성을 가진 모르폴리노알킬 푸마레이트가 바람직하다. 그러한 모르폴리노알킬 푸마레이트는, 모 화합물인, 알킬 히드로겐 푸마레이트, 예를 들어 MHF 및/또는 모르폴리노알킬 푸마레이트의 여타 대사물의 더 높은 경구적 생물이용능 및 혈장 수준을 제공하게 되는데, 다음과 같은 역할을 할 수 있다: 기존 푸마르산 에스테르에 비해 효능/응답자 속도를 강화함; 더 낮은 투여량의 이용을 장려하며, 투여 빈도를 줄여주고, 투여 계획을 표준화함; 식품 영향력을 줄임; 소화관강 부작용/독성을 감소시킴; 및 환자간 치료 변동성을 줄여줌.
소화관강 부작용이 줄어든 알킬 히드로겐 푸마레이트 및 히드로겐 푸마레이트의 모르폴리노알킬 에스테르가 개시된다.
제 1 국면에서, 약제학적으로 허용되는 비히클 및 치료 유효량의 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다:
Figure pct00004
[식 중:
n 은 2 내지 6 의 정수이고;
R1 은 메틸, 에틸, C3-6 알킬, 및
Figure pct00005
로부터 선택되고;
m 은 2 내지 6 의 정수임].
그러한 약제학적 조성물은 예를 들어 다발성 경화증, 건선, 과민성 대장 장애, 궤양성 장염, 관절염, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 파킨슨 병, 헌팅턴 병 및 근위축성 측색 경화증을 포함하는 신경퇴행성, 염증 및 자가면역 질환 치료에 유용하다.
제 2 국면에서, 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 질환 치료 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 질환은 예를 들어 다발성 경화증, 건선, 과민성 대장 장애, 궤양성 장염, 관절염, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 파킨슨 병, 헌팅턴 병 및 근위축성 측색 경화증을 포함하는 신경퇴행성, 염증 및 자가면역 질환으로부터 선택된다.
제 3 국면에서, 약제학적으로 허용되는 비히클 및 치료 유효량의 화학식 (II) 의 화합물:
Figure pct00006
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 식에서 n 은 2 내지 6 의 정수이다.
제 4 국면에서, 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 (II) 의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 환자에서의 질환 치료 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 질환은 예를 들어 다발성 경화증, 건선, 과민성 대장 장애, 궤양성 장염, 관절염, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 파킨슨 병, 헌팅턴 병 및 근위축성 측색 경화증을 포함하는 신경퇴행성 질환, 염증 질환 및 자가면역 질환으로부터 선택된다.
특정 국면에서, 본원에서는 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00007
[식 중:
n 은 2 내지 6 의 정수이고;
R1 은 H, 메틸, 에틸, C3-6 알킬, 및
Figure pct00008
로부터 선택되고;
m 은 2 내지 6 의 정수임;
단,
i) n 이 2 인 경우, R1 은 하기이고:
Figure pct00009
;
m 은 3, 4, 5 또는 6 임;
ii) R1 이 H 인 경우, n 은 4, 5 또는 6 임].
상기 화합물은 예를 들어, 다발성 경화증, 건선, 과민성 대장 장애, 궤양성 장염, 관절염, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 파킨슨 병, 헌팅턴 병 및 근위축성 측색 경화증을 포함하는 신경퇴행성, 염증 및 자가면역 질환 및 장애의 치료에 유용하다.
특별한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물 및 약제학적 조성물과 관련하여, 화합물은 화학식 (IIIc) 에 따른 것 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00010
더욱 특별한 구현예에서, 화학식 (I) 에 따른 화합물 및 약제학적 조성물과 관련하여, 화합물은 화학식 (IIIc) 의 화합물의 HCl 염이다.
도면
도 1: 개시된 화합물의 GI 효과 - 도 1 은 랫트에서 4 일 동안 1 일 당 투여된, 180 mg eq/kg 의 경구 투여량으로 비교 화합물 (CC-1 및 DMF) 과 함께 예시 화합물의 GI 통증 점수를 도시하고 있다.
정의
두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 점선 ("-") 은 잔기 또는 치환기에 관한 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2 는 탄소 원자를 통해 결합된다.
"알킬" 은 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자 제거에 의해 유래된 포화 또는 불포화, 분지형 또는 직쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알킬기의 예는 예를 들어 메틸; 에틸 예컨대 에타닐, 에테닐 및 에티닐; 프로필 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부틸 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등; 등을 포함한다.
용어 "알킬" 은 임의의 포화도 또는 포화 수준을 갖는 기, 즉 배타적으로 단일 탄소 탄소 결합을 갖는 기, 하나 이상의 이중 탄소 탄소 결합을 갖는 기, 하나 이상의 삼중 탄소 탄소 결합을 갖는 기, 및 단일, 이중 및 삼중 탄소 탄소 결합의 조합을 갖는 기를 포함한다. 포화의 특정 수준이 의도되는 경우, 용어 알카닐, 알케닐 또는 알키닐이 사용된다. 특정 구현예에서, 알킬기는 1 내지 10 개의 탄소 원자 (C1-10), 특정 구현예에서 1 내지 6 개의 탄소 원자 (C1-6), 특정 구현예에서 1 내지 4 개의 탄소 원자 (C1-4), 특정 구현예에서 1 내지 3 개의 탄소 원자 (C1-3), 및 특정 구현예에서 1 내지 2 개의 탄소 원자 (C1-2) 를 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 알킬은 메틸이고, 특정 구현예에서 에틸이고, 특정 구현예에서 n-프로필 또는 이소프로필이다.
본원에 개시된 화학식 (I) 및 화학식 (II) 의 "화합물" 은 이러한 화학식 내의 임의의 특정 화합물을 포함한다. 화합물은 이의 화학적 구조 및/또는 화학 명칭에 의해 식별될 수 있다. 화합물은 Chemistry 4-D Draw Pro, version 7.01c (ChemInnovation Software, Inc., San Diego, CA) 을 사용해 이름 붙여졌다. 화학 구조 및 화학 명칭이 상반되는 경우, 화학 구조는 화합물 식별의 결정력이 있다. 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있고, 이에 따라 입체 이성질체 예컨대 이중-결합 이성질체 (즉, 기하학 이성질체), 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 상대 배치로 전체 또는 일부 도시된 명세서의 범주 내의 임의의 화학 구조는, 입체 이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들어, 기하학적 순수, 거울상 이성질체적으로 순수 또는 부분입체 이성질체적으로 순수) 및 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물을 포함하는 설명된 화합물의 모든 가능한 거울상 이성질체 및 입체 이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체 및 입체 이성질체 혼합물은 당업자에 익히 공지된 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 사용하여 이의 성분 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체로 분리될 수 있다. 화학식 (I) 및 화학식 (II) 의 화합물은 예를 들어 화학식 (I) 및 화학식 (II) 의 화합물의 광학 이성질체, 이의 라세미체 및 이의 기타 혼합물을 포함한다. 상기 구현예에서, 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 즉 광학 활성 형태는 비대칭 합성 또는 라세미체의 분리능에 의해 수득될 수 있다. 라세미체의 분리능은 방법 예컨대 예를 들어 분리제의 존재 하에서의 결정화, 또는 예를 들어 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피에 의해 완수될 수 있다. 상기에도 불구하고, 화학식 (I) 및 화학식 (II) 의 화합물에서 설명된 이중 결합의 배열은 오로지 E 배열 (즉, 트랜스 배열) 이다.
화학식 (I) 및 화학식 (II) 의 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 동위원소 라벨링된 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O 등을 포함한다. 화합물은 비용매화 형태 및 수화 형태를 포함하는 용매화 형태 및 N-산화물로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본원에 개시된 화합물은 산, 수화, 용매화 또는 N-산화물을 포함하지 않을 수 있다. 특정 화합물은 다중 결정질, 공동-결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (I) 및 화학식 (II) 의 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 중 임의의 산 형태 및 상기 중 임의의 결정질 형태의 약제학적으로 허용되는 용매화물을 포함한다.
화학식 (I) 및 화학식 (II) 의 화합물은 또한 용매화물을 포함한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 하나 이상의 용매 분자와 화합물의 분자 복합체를 나타낸다. 상기 용매 분자는 환자에게 무해한 것으로 공지되어 있는 약학 업계에서 통상 사용되는 것, 예를 들어 물, 에탄올 등을 포함한다. 화합물 또는 화합물 잔기 및 용매의 분자 복합체는 비-공유성 분자내 힘, 예를 들어 정전력, 반데르발스 힘 또는 수소 결합에 의해 안정화될 수 있다. 용어 "수화물" 은 하나 이상의 용매 분자가 물인 용매화물을 나타낸다.
또한, 화합물의 부분 구조가 설명될 때, 별표 (*) 는 분자의 나머지에 대한 부분 구조의 결합 지점을 나타낸다.
"질환" 은 상기 중 임의의 질환, 장애, 병상 또는 증상을 나타낸다.
21 U.S.C. § 321(g)(1) 하에 정의된 "약물" 은 "(A) 미국 약전, 미국 동종요법 약전 또는 공정서 또는 이들 중 임의의 것에 대한 부록에서 인식되는 물품; 및 (B) 인간 또는 기타 동물에서 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에서 사용하는 것으로 의도된 물품; 및 (C) 인간 또는 기타 동물의 신체의 임의의 기능 또는 구조에 영향을 주는 것으로 의도된 물품 (식품 이외)..." 을 의미한다.
"이탈기" 는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 연관된 의미, 즉 친핵체로 대체될 수 있는 원자 또는 기를 갖고, 할로겐 예컨대 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도; 아실옥시 예컨대 아세톡시 및 벤조일옥시, 알콕시카르보닐아릴옥시카르보닐, 메실옥시, 토실옥시 및 트리플루오로메탄술포닐옥시; 아릴옥시 예컨대 2,4-디니트로페녹시, 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노, p-니트로페놀레이트, 이미다졸릴 등을 포함한다.
"MHF" 는 메틸 수소 푸마레이트, 하기 화학 구조를 갖는 화합물을 나타낸다:
Figure pct00011
.
이러한 화합물은 또한 때로는 모노메틸 푸마레이트로 나타내어진다.
"모 헤테로방향족 고리계" 는 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 연관된 수소 원자) 가 독립적으로 휘켈 규칙 (4n+2) 에 상응하는 면외-π-전자의 수 및 방향족 계의 연속적 π-전자 시스템 특징을 유지하는 방식으로 동일 또는 상이한 헤테로원자로 대체된다. 탄소 원자를 대체하기 위한 헤테로원자의 예는 예를 들어 N, P, O, S 및 Si 등을 포함한다. "모 헤테로방향족 고리계" 의 정의에 구체적으로 포함된 것은 하나 이상의 고리가 방향족이고 하나 이상의 고리가 포화 또는 불포화인 융합 고리계 예를 들어 아르신돌, 벤조디옥산, 벤조푸란, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린, 잔텐 등이다. 모 헤테로방향족 고리계의 예는 예를 들어 아르신돌, 카르바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 시놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐, 티아졸리딘, 옥사졸리딘 등을 포함한다.
"모" 는 포유류, 예를 들어 인간을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는" 은 동물, 더욱 특히 인간에서의 사용에 관해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인식되는 약전에 열거된 또는 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인된 또는 승인될 수 있는 것을 나타낸다.
"약제학적으로 허용되는 염" 은 모 화합물의 원하는 약학적 활성을 갖는 화합물의 염을 나타낸다. 상기 염은 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성된; 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄 2황산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 형성된 산 부가 염; 및 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때 형성된 염; 또는 유기 염기 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 염산이다. 특정 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨 염이다.
"약제학적으로 허용되는 비히클" 은 약제학적으로 허용되는 희석제, 약제학적으로 허용되는 아쥬반트, 약제학적으로 허용되는 부형제, 약제학적으로 허용되는 담체, 또는 상기 중 임의의 조합을 나타내고, 이와 함께 본 개시에 의해 제공된 화합물이 환자에게 투여될 수 있고, 이는 이의 약물학적 활성을 파괴하지 않고 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약물학적 활성 대사물을 제공하기에 충분한 투여량으로 투여될 때 비독성이다.
"약제학적 조성물" 은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (II) 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클을 나타내고, 이와 함께 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 화학식 (II) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 환자에게 투여된다.
임의의 질환을 "치료하는" 또는 이의 "치료" 는 질환 또는 질환의 임상적 증상 중 하나 이상의 역전, 완화, 저지 또는 개선, 질환 또는 질환의 하나 이상의 임상적 증상 획득의 위험성 감소, 질환 또는 질환의 하나 이상의 임상적 증상의 진행 억제 또는 질환 또는 질환의 하나 이상의 임상적 증상 전개의 위험성 감소를 나타낸다. "치료하는" 또는 "치료" 는 또한 신체적 (예를 들어 확실한 증상의 안정화), 생리학적 (예를 들어, 신체 매개변수의 안정화) 또는 둘 모두로 질환을 억제하는 것, 및 환자가 분간할 수 있거나 분간할 수 없는 신체 매개변수 하나 이상의 저해를 나타낸다. 특정 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료" 는 심지어 환자가 질환의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않음에도 질환에 노출되거나 걸릴 수 있는 환자에서의 질환 또는 이의 하나 이상의 증상의 개시를 지연시키는 것을 나타낸다.
"치료 유효량" 은 질환 또는 질환의 하나 이상의 임상적 증상의 치료를 위해 대상체에 투여될 때 상기 질환 또는 이의 증상의 치료에 영향을 주기에 충분한 화합물의 양을 나타낸다. "치료 유효량" 은 예를 들어 화합물, 질환 및/또는 질환의 증상, 질환 또는 질환 증상의 심각성, 치료하고자 하는 환자의 연령, 체중 및/또는 건강, 및 처방 의사의 판단에 따라 변화될 수 있다. 임의의 주어진 화합물의 적절한 양은 당업자에 의해 확인될 수 있고/거나 통상적 실험에 의해 측정될 수 있다.
"치료적 유효 투여량" 은 환자에서 질환의 유효한 치료를 제공하는 투여량을 나타낸다. 치료적 유효 투여량은 화합물로부터 화합물로 및/또는 환자로부터 환자로 변화될 수 있고, 환자의 병상 및 전달 경로와 같은 요인에 따라 변화될 수 있다. 치료적 유효 투여량은 당업자에 공지된 통상적 약학적 과정에 따라 측정될 수 있다.
이제 화합물, 조성물 및 방법의 특정 구현예에 대한 자세한 언급이 이루어진다. 개시된 구현예는 청구항을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 대조적으로, 청구항은 모든 대안, 개질 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다.
화합물
특정 구현예는 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00012
[식 중:
n 은 2 내지 6 의 정수이고;
R1 은 메틸, 에틸, C3-6 알킬, 및
Figure pct00013
로부터 선택되고;
m 은 2 내지 6 의 정수임].
특정 구현예는 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00014
[식 중:
n 은 2 내지 6 의 정수이고;
R1 은 메틸, 에틸 및 C3-6 알킬로부터 선택됨].
특정 구현예는 약제학적으로 허용되는 비히클 및 치료 유효량의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00015
[식 중:
n 은 2 내지 6 의 정수이고;
R1 은 메틸, 에틸, C3-6 알킬, 및
Figure pct00016
로부터 선택되고;
m 은 2 내지 6 의 정수임].
특정 구현예는 약제학적으로 허용되는 비히클 및 치료 유효량의 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00017
[식 중:
n 은 2 내지 6 의 정수이고;
R1 은 메틸, 에틸 및 C3-6 알킬로부터 선택됨].
화학식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 2 이고, n 은 3 이고, n 은 4 이고, n 은 5 이고, 특정 구현예에서 n 은 6 이다.
화학식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, m 은 2 이고, m 은 3 이고, m 은 4 이고, m 은 5 이고, 특정 구현예에서 m 은 6 이다.
화학식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 2 이고, m 은 2 이고; n 은 2 이고 m 은 3 이고; n 은 2 이고 m 은 4 이고; n 은 2 이고 m 은 5 이고; 특정 구현예에서 n 은 2 이고 m 은 6 이다.
화학식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 3 이고 m 은 2 이고; n 은 3 이고 m 은 3 이고; n 은 3 이고 m 은 4 이고; n 은 3 이고 m 은 5 이고; 특정 구현예에서 n 은 3 이고 m 은 6 이다.
화학식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 4 이고 m 은 2 이고; n 은 4 이고 m 은 3 이고; n 은 4 이고 m 은 4 이고; n 은 4 이고 m 은 5 이고; 특정 구현예에서 n 은 4 이고 m 은 6 이다.
화학식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 5 이고 m 은 2 이고; n 은 5 이고 m 은 3 이고; n 은 5 이고 m 은 4 이고; n 은 5 이고 m 은 5 이고; 특정 구현예에서 n 은 5 이고 m 은 6 이다.
화학식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 6 이고 m 은 2 이고; n 은 6 이고 m 은 3 이고; n 은 6 이고 m 은 4 이고; n 은 6 이고 m 은 5 이고; 특정 구현예에서 n 은 6 이고 m 은 6 이다.
화학식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, R1 은 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
화학식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, R1 은 메틸이다.
화학식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, R1 은 에틸이다.
화학식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, R1 은 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 펜틸-2-일, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 3-메틸부탄-2-일, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 헥산-2-일, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜탄-2-일, 4-메틸펜탄-2-일, 2,3-디메틸부틸 및 특정 구현예의 경우 3,3,-디메틸부틸이다.
화학식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, R1 은 하기이다:
Figure pct00018
.
화학식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, R1 은
Figure pct00019
이고, m 은 2 및 3 으로부터 선택된다.
화학식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, R1 은
Figure pct00020
이고, m 은 4, 5 및 6 으로부터 선택된다.
화학식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 염산 염이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (Ia) 의 구조를 갖는다:
[식 중, n 은 2 내지 6 의 정수이고; R1 은 C1-6 임].
화학식 (Ia) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 2 이다. n 이 2 인 화학식 (Ia) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 하기 또는 하기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
메틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
에틸 (모르폴리노에틸) 푸마레이트;
(모르폴리노에틸) 프로필 푸마레이트;
이소프로필 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
부틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
sec-부틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
이소부틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
tert-부틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
(2-모르폴리노에틸) 펜틸 푸마레이트;
(2-모르폴리노에틸) 펜틸-2-일 푸마레이트;
2-메틸부틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
이소펜틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
3-메틸부탄-2-일 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
2-모르폴리노에틸 네오펜틸 푸마레이트;
2-모르폴리노에틸 tert-펜틸 푸마레이트;
헥실 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
헥산-2-일 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
2-메틸펜틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
3-메틸펜틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
4-메틸펜틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
3-메틸펜탄-2-일 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
4-메틸펜탄-2-일 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
2,3-디메틸부틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트; 및
3,3-디메틸부틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트.
화학식 (Ia) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 3 이다. n 이 3 인 화학식 (Ia) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 하기 또는 하기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
메틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
에틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
(3-모르폴리노프로필) 프로필 푸마레이트;
이소프로필 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
부틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
sec-부틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
이소부틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
tert-부틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
(3-모르폴리노프로필) 펜틸 푸마레이트;
(3-모르폴리노프로필) 펜틸-2-일 푸마레이트;
2-메틸부틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
이소펜틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
3-메틸부탄-2-일 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
3-모르폴리노프로필 네오펜틸 푸마레이트;
3-모르폴리노프로필 tert-펜틸 푸마레이트;
헥실 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
헥산-2-일 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
2-메틸펜틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
3-메틸펜틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
4-메틸펜틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
3-메틸펜탄-2-일 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
4-메틸펜탄-2-일 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
2,3-디메틸부틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트; 및
3,3-디메틸부틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트.
화학식 (Ia) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 4 이다. n 이 4 인 화학식 (Ia) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 하기 또는 하기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
메틸 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
에틸 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
(4-모르폴리노부틸) 프로필 푸마레이트;
이소프로필 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
부틸 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
sec-부틸 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
이소부틸 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
tert-부틸 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
(4-모르폴리노부틸) 펜틸 푸마레이트;
(4-모르폴리노부틸) 펜틸-2-일 푸마레이트;
2-메틸부틸 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
이소펜틸 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
3-메틸부탄-2-일 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
4-모르폴리노부틸 네오펜틸 푸마레이트;
4-모르폴리노부틸 tert-펜틸 푸마레이트;
헥실 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
헥산-2-일 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
2-메틸펜틸 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
3-메틸펜틸 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
4-메틸펜틸 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
3-메틸펜탄-2-일 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
4-메틸펜탄-2-일 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
2,3-디메틸부틸 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트; 및
3,3-디메틸부틸 (4-모르폴리노부틸) 푸마레이트.
화학식 (Ia) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 5 이다. n 이 5 인 화학식 (Ia) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 하기 또는 하기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
메틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
에틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
(5-모르폴리노펜틸) 프로필 푸마레이트;
이소프로필 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
부틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
sec-부틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
이소부틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
tert-부틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
(5-모르폴리노펜틸) 펜틸 푸마레이트;
(5-모르폴리노펜틸) 펜틸-2-일 푸마레이트;
2-메틸부틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
이소펜틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
3-메틸부탄-2-일 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
5-모르폴리노펜틸 네오펜틸 푸마레이트;
5-모르폴리노펜틸 tert-펜틸 푸마레이트;
헥실 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
헥산-2-일 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
2-메틸펜틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
3-메틸펜틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
4-메틸펜틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
3-메틸펜탄-2-일 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
4-메틸펜탄-2-일 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
2,3-디메틸부틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트; 및
3,3-디메틸부틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트.
화학식 (Ia) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 6 이다. n 이 6 인 화학식 (Ia) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 하기 또는 하기 중 임의의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
메틸 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
에틸 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
(6-모르폴리노헥실) 프로필 푸마레이트;
이소프로필 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
부틸 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
sec-부틸 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
이소부틸 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
tert-부틸 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
(6-모르폴리노헥실) 펜틸 푸마레이트;
(6-모르폴리노헥실) 펜틸-2-일 푸마레이트;
2-메틸부틸 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
이소펜틸 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
3-메틸부탄-2-일 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
6-모르폴리노헥실 네오펜틸 푸마레이트;
6-모르폴리노헥실 tert-펜틸 푸마레이트;
헥실 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
헥산-2-일 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
2-메틸펜틸 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
3-메틸펜틸 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
4-메틸펜틸 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
3-메틸펜탄-2-일 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
4-메틸펜탄-2-일 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
2,3-디메틸부틸 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트; 및
3,3-디메틸부틸 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트.
화학식 (Ia) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 하기 또는 하기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
메틸 (모르폴리노에틸) 푸마레이트;
에틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트; 및
프로필 (모르폴리노에틸) 푸마레이트.
특정 구현예에서, 상기 단락에 제공된 화학식 (Ia) 의 화합물 중 임의의 것 하나 이상은 염산 염이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (Ib) 의 구조를 갖는다:
Figure pct00022
[식 중, n 은 2 내지 6 의 정수이고; m 은 2 내지 6 의 정수임].
화학식 (Ib) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 2 이다. n 이 2 인 화학식 (Ib) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 하기 또는 하기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
비스(2-모르폴리노에틸)푸마레이트;
2-모르폴리노에틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
4-모르폴리노부틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
2-모르폴리노에틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트; 및
2-모르폴리노에틸 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트.
화학식 (Ib) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 3 이다. n 이 3 인 화학식 (Ib) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 하기 또는 하기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
2-모르폴리노에틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
비스(3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
4-모르폴리노부틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
5-모르폴리노펜틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트; 및
6-모르폴리노헥실 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트.
화학식 (Ib) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 4 이다. n 이 4 인 화학식 (Ib) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 하기 또는 하기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
4-모르폴리노부틸 (2-모르폴리노에틸) 푸마레이트;
4-모르폴리노부틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
비스(4-모르폴리노부틸) 푸마레이트;
4-모르폴리노부틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트; 및
4-모르폴리노부틸 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트.
화학식 (Ib) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 5 이다. n 이 5 인 화학식 (Ib) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 하기 또는 하기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
2-모르폴리노에틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
5-모르폴리노펜틸 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
4-모르폴리노부틸 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트;
비스(5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트; 및
6-모르폴리노헥실 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트.
화학식 (Ib) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 6 이다. n 이 6 인 화학식 (Ib) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 하기 또는 하기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
2-모르폴리노에틸(6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
6-모르폴리노헥실 (3-모르폴리노프로필) 푸마레이트;
4-모르폴리노부틸 (6-모르폴리노헥실) 푸마레이트;
6-모르폴리노헥실 (5-모르폴리노펜틸) 푸마레이트; 및
비스(6-모르폴리노헥실) 푸마레이트.
화학식 (Ib) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 하기 또는 하기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
2-모르폴리노에틸 (모르폴리노프로필) 푸마레이트; 및
비스(2-모르폴리노에틸)푸마레이트.
특정 구현예에서, 상기 단락에 제공된 화학식 (Ib) 의 화합물 중 임의의 하나 이상은 염산염이다.
화학식 (I) 의 화합물은 약물학적으로 활성일 수 있거나 생체내에서 대사되어 약물학적으로 활성인 대사물을 생성할 수 있다.
본 개시물에 의해 제공된 화합물은 화학식 (II) 의 화합물을 포함한다. 화학식 (II) 의 화합물은 임의로 화학식 (I) 의 상응하는 화합물의 생체내 대사에 의해, 즉 상응하는 R1 잔기의 분해에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (II) 의 화합물은 예를 들어 환자에게 투여되는 약학 제제 또는 투약 형태에 화합물을 넣음으로써, 환자에게 직접 투여될 수 있다. 따라서, 화학식 (II) 화합물은 그 자체가 약물학적 활성이고 약물학적 활성이 되기 위한 추가 대사를 필요로 하지 않는다.
따라서, 특정 구현예는 하기 화학식 (II) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00023
[식 중, n 은 2 내지 6 의 정수임].
특정 구현예는 약제학적으로 허용되는 비히클 및 치료 유효량의 하기 화학식 (II) 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00024
[식 중, n 은 2 내지 6 의 정수임].
화학식 (II) 의 화합물의 특정 구현예에서, n 은 2 이고, n 은 3 이고, n 은 4 이고, n 은 5 이고, 특정 구현예에서 n 은 6 이다.
화학식 (II) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 (II) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 염산 염이다.
화학식 (II) 의 화합물의 특정 구현예에서, 화합물은 하기 또는 하기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
(E)-4-(2-모르폴리노에톡시)-4-옥소부트-2-엔산;
(E)-4-(3-모르폴리노프로폭시)-4-옥소부트-2-엔산;
(E)-4-(4-모르폴리노부톡시)-4-옥소부트-2-엔산;
(E)-4-(5-모르폴리노펜톡시)-4-옥소부트-2-엔산; 및
(E)-4-(6-모르폴리노헥속시)-4-옥소부트-2-엔산.
특정 양상에서, 본원에서 제공되는 것은 하기 화학식 (I) 에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00025
[식 중:
n 은 2 내지 6 의 정수이고;
R1 은 H, 메틸, 에틸, C3-6 알킬, 및
Figure pct00026
으로부터 선택되고;
m 은 2 내지 6 의 정수이고;
단,
i) n 이 2 이고, R1 이
Figure pct00027
인 경우;
m 은 3, 4, 5 또는 6 이고;
ii) R1 이 H 인 경우, n 은 4, 5 또는 6 임].
한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물에 대해, 화합물은 하기 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId) 또는 (IIe) 에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00028
[식 중, R1 은 화학식 (I) 에 대해 기재된 바와 같음].
한 구현예에서, 화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) 또는 (IIe) 의 화학식의 화합물에 대하여, R1 은 메틸, 에틸 또는 C3-6 알킬이다. 또다른 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 펜틸-2-일, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 3-메틸부탄-2-일, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 헥산-2-일, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜탄-2-일, 4-메틸펜탄-2-일, 2,3-디메틸부틸 또는 3,3-디메틸부틸이다. 특정 구현예에서, R1 은 메틸이다.
한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물에 대해 R1 은
Figure pct00029
이고;
n 은 2 이고; m 은 3, 4, 5 또는 6 이다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물에 대해 R1 은
Figure pct00030
이고;
n 은 3, 4, 5 또는 6 이고; m 은 2, 3, 4, 5 또는 6 이다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물에 대해 R1 은 H 이고; n 은 4, 5 또는 6 이다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물에 대하여, 화합물은 하기 화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) 또는 (IIIe) 에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00031
.
또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물에 대하여, 화합물은 하기 화학식 (IVc), (IVd) 또는 (IVe) 에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00032
.
또다른 구현예에서, 화학식 (I), (IIa)-(IIe), (IIIa)-(IIIe) 및 (IVc)-(IVe) 의 화합물에 대해, 화합물은 약제학적으로 허용되는 염이다. 특정 구현예에서, 화합물은 HCl 염이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물에 대하여, 화합물은 표 1 에 수록된 화합물 중 어느 하나이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물에 대해, 화합물은 하기 화학식 (IIIc) 에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00033
.
더 특정 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물에 대하여, 화합물은 (IIIc) 의 HCl 염이다.
또다른 특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 것은 약제학적으로 허용되는 비히클 및 치료 유효량의 하기 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00034
[식 중:
n 은 2 내지 6 의 정수이고;
R1 은 H, 메틸, 에틸, C3-6 알킬, 및
Figure pct00035
으로부터 선택되고;
m 은 2 내지 6 의 정수임].
한 구현예에서, 약제학적 조성물에 대하여, 화합물은 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId) 또는 (IIe) 에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고; 여기서 R1 은 화학식 (I) 에 관해 기재된 바와 같고; 화학식 (IIa)-(IIe) 는 상기 도시된 바와 같다.
한 구현예에서, 화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IId) 또는 (IIe) 의 약제학적 조성물에 대하여, R1 은 메틸, 에틸 또는 C3-6 알킬이다. 또다른 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 펜틸-2-일, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 3-메틸부탄-2-일, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 헥산-2-일, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜탄-2-일, 4-메틸펜탄-2-일, 2,3-디메틸부틸 또는 3,3-디메틸부틸이다. 특정 구현예에서, R1 은 메틸이다.
한 구현예에서, 화학식 (I) 의 약제학적 조성물에 대하여, R1 은
Figure pct00036
이고;
m 은 2, 3, 4, 5 또는 6 이다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I) (IIa), (IIb), (IIc), (IId) 또는 (IIe) 의 약제학적 조성물에 대하여, R1 은 H 이다. 한 구현예에서, R1 은 H 이고; n 은 2 이다. 또다른 구현예에서, R1 은 H 이고; n 은 3 이다. 보다 또다른 구현예에서, R1 은 H 이고; n 은 4, 5 또는 6 이다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 약제학적 조성물에 대하여, 화합물은 화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) 또는 (IIIe) 에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고; 화학식은 상기 도시된 바와 같다.
또다른 구현예에서, 화학식 (I), (IIa)-(IIe), 및 (IIIa)-(IIIe) 의 약제학적 조성물과 관련하여, 화합물은 약제학적으로 허용되는 염이다. 특정 구현예에서, 화합물은 HCl 염이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 의 약제학적 조성물과 관련하여, 화합물은 표 1 에 열거된 화합물 중 임의의 하나이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 의 약제학적 조성물과 관련하여, 화합물은 하기 화학식 (IIIc) 에 따른 화합물:
Figure pct00037
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
더욱 특정한 구현예에서, 화학식 (I) 의 약제학적 조성물과 관련하여, 화합물은 (IIIc) 의 HCl 염이다.
또다른 특정 양상에서, 포유동물에게 질환-치료 또는 병상-치료 유효량의 하기 화학식 (I) 에 따른 화합물:
Figure pct00038
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
(식 중:
n 은 2 내지 6 의 정수이고;
R1 은 H, 메틸, 에틸, C3-6 알킬 및
Figure pct00039
로부터 선택되고;
m 은 2 내지 6 의 정수임) 을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병상의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 질환 또는 병상를 예방 또는 치료하기 위한 방법이 제공된다.
하나의 구현예에서, 방법과 관련하여, 화합물은 화학식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), 또는 (IIe) 에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고; R1 은 화학식 (I) 에 대해 기재된 바와 같고; 화학식 (IIa)-(IIe) 는 상기 묘사된 바와 같다.
하나의 구현예에서, 방법과 관련하여, 화합물은 화학식 (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), 또는 (IIe) 에 따른 화합물이고, R1 은 메틸, 에틸, 또는 C3-6 알킬이다. 또다른 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 펜틸-2-일, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 3-메틸부탄-2-일, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 헥산-2-일, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜탄-2-일, 4-메틸펜탄-2-일, 2,3-디메틸부틸, 또는 3,3-디메틸부틸이다. 특정 구현예에서, R1 은 메틸이다.
하나의 구현예에서, 방법과 관련하여, 화합물은 R1 이
Figure pct00040
이고;
m 은 2, 3, 4, 5, 또는 6 인, 화학식 (I) 에 따른 화합물이다.
또다른 구현예에서, 방법과 관련하여, 화합물은 화학식 (I) (IIa), (IIb), (IIc), (IId), 또는 (IIe) 에 따른 화합물이고, R1 은 H 이다. 하나의 구현예에서, R1 은 H 이고; n 은 2 이다. 또다른 구현예에서, R1 은 H 이고; n 은 3 이다. 더욱 또다른 구현예에서, R1 은 H 이고; n 은 4, 5, 또는 6 이다.
또다른 구현예에서, 방법과 관련하여, 화합물은 화학식 (I) 에 따른 화합물이고, 화합물은 화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), 또는 (IIIe) 에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이며; 화학식 (IIIa)-(IIIe) 는 상기 묘사된 바와 같다.
또다른 구현예에서, 방법과 관련하여, 화합물은 화학식 (I), (IIa)-(IIe), 및 (IIIa)-(IIIe) 에 따른 화합물이고, 화합물은 약제학적으로 허용되는 염이다. 특정 구현예에서, 화합물은 HCl 염이다.
특정 구현예에서, 방법과 관련하여, 화합물은 표 1 에 열거된 화합물 중 임의의 하나이다.
특정 구현예에서, 방법과 관련하여, 화합물은 화학식 (IIIc) 에 따른 화합물:
Figure pct00041
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
더욱 특정한 구현예에서, 방법과 관련하여, 화합물은 (IIIc) 의 HCl 염이다.
하나의 구현예에서, 방법과 관련하여, 질환 또는 병상은 신경변성 질환, 염증성 질환, 및 자가면역 질환으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병상은 다발성 경화증, 건선, 염증성 장 장애, 궤양성 대장염, 관절염, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 및 근위축성 측색 경화증으로부터 선택된다.
합성
본원에 기재된 화합물은 도식 1 내지 9 에 예증된 합성 방법을 통해 수득될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물의 합성에 유용한 일반적인 합성 방법이 당업계에서 이용가능하다. 화합물 및 이의 중간체를 제조하기 위해 및/또는 본원에 기재된 방법을 실시하기 위해 유용한 출발 물질은 시판되거나, 또는 널리 공지된 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 의해 제공된 도식에 제시된 방법은 총괄적이라기보다는 예시적이다. 당업자에게는 물질 및 방법 모두에 대한 많은 개변이 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 실시될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
본 발명의 화합물의 제조에 유용한 특정 할로 알킬 모르폴린은 시판 공급처로부터 이용가능하다. 본 발명의 화합물, 및 이의 중간체를 제조하는데 유용한 비-시판되는 할로 알킬 모르폴린은 널리 공지된 합성 방법, 예컨대 도식 1 및 2 에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 모르폴리노알킬 푸마레이트의 제조에 유용한 관능화된 1-할로 알킬 모르폴린은 하기 도식 1 에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00042
도식 1
(식 중, X 및 Y 는 할로겐과 같은 이탈기이고, n 은 화학식 (I) 및 화학식 (II) 에 정의된 바와 같음). 도식 1 의 특정 구현예에서, X 는 클로로이고, Y 는 클로로 및 O-아실이소우레아로부터 선택된다.
도식 1 에서 제시되는 바와 같은 상응하는 클로라이드로의 알코올의 화학적 활성화는 임의로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 기질 (용매의 부재) 중에서 또는 디클로로메탄 (DCM) 과 같은 비활성 유기 용매 중에서 약 0℃ 내지 약 70℃ 와 같은 적합한 온도에서, 염소화제, 예컨대 염화티오닐 (SOCl2), 염화옥살릴 (C2O2Cl2), 또는 오염화인 (PCl5) 과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 알코올의 화학적 활성화는 후속 아미노분해 단계 전에 활성화된 기질을 단리하지 않고 그 자리에서 수행될 수 있다. 임의로, 활성화된 알코올은 당업계에 널리 공지된 방법, 즉, 분별 증류를 사용하여 단리 및/또는 정제될 수 있다.
대안적으로는, 카르보디이미드 탈수제, 예컨대 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDAC, EDC) 가, 임의로 촉매적 또는 화학량론적 양의 적합한 첨가제, 예컨대 4-(N,N-디메틸아미노피리딘) (DMAP) (Steglich 에스테르화 조건), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸 (HOAt), 또는 N-히드록시숙신이미드 (NHS); 비-친핵성 음이온과의 우로늄 또는 포스포늄 염, 예컨대 N-[(1H-벤조트리아졸-1-일)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU), N-[(1H-벤조트리아졸-1-일)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 의 존재 하에, 활성화된 카르복실산 유도체를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 임의로, 유기 삼차 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA) 또는 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 이 또한 사용될 수 있다. 활성화된 카르복실산 유도체의 형성은 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM), N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP), N,N-디메틸아세타미드 (DMA, DMAc), 또는 상기 임의의 것의 혼합물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 약 0℃ 내지 약 40℃ 에서 일어날 수 있다.
제 자리에서 생성된 또는 단리된 활성화된 카르복실산 유도체의 적합하게 관능화된 아민 유도체 (모르폴린) 를 이용한 아미노분해 (도식 2) 는 적합한 염기, 예컨대 유기 삼차 염기, 즉, 트리에틸아민 (TEA), 디에틸아미노에틸아민 (DIEA), 피리딘, 또는 상기 임의의 것의 혼합물의 존재 하에, 임의로 적합한 첨가제, 예컨대 친핵성 아실화 촉매, 즉, 4-(N,N-디메틸아미노피리딘) (DMAP) 의 존재 하에, 활성화 단계에 사용되는 것과 동일한 또는 다른 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM), N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP), N,N-디메틸아세타미드 (DMA, DMAc), 또는 상기 임의의 것의 혼합물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 약 0℃ 내지 약 70℃ 에서 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물의 모르폴리노알킬 푸마레이트의 제조에 유용한 관능화된 1-히드록시 알킬 모르폴린은 또한 하기 도식 2 에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00043
도식 2
(식 중, PG 는 히드록실 보호기이고; Y 는 이탈기, 예컨대 클로로 또는 O-이소우레아 유래 라디칼이고; n 은 화학식 (I) 및 화학식 (II) 에서 정의된 바와 같음).
특정의 관능화되고 활성화된 디올은 시판된다. 히드록실 보호기 (PG) 를 도입하기 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 관능화된 디올의 히드록실기를 일시적으로 차단하기 위한 유용한 보호기에는 특정의 알킬 에테르, 예컨대 (치환된) 벤질 에테르, tert-부틸 에테르, 트리틸 에테르, 또는 각종 실릴 에테르, 예컨대 tert-부틸 디메틸실릴 에테르, 트리이소프로필실릴 에테르, 또는 tert-부틸디페닐실릴 에테르가 포함된다.
특정의 보호되고, 관능화되고 활성화된 디올은 시판된다. 대안적으로는, 보호되고 관능화된 디올의 상응하는 활성화된 알코올, 즉, 알코올 클로라이드로의 화학적 활성화가, 관능화된 1-할로 알코올의 활성화에 대해 도식 1 에 기재된 것과 유사한 반응 절차 및 조건을 사용하여 달성될 수 있다.
그 자리에서 생성되거나 단리된, 보호되고, 관능화되고 활성화된 1-히드록시 유도체의 모르폴린과의 아미노분해는 관능화되고, 보호되고, 활성화된 1-할로 알코올의 아미노분해에 대해 도식 1 에 기재된 것과 유사한 반응 절차 및 조건을 사용하여 일어날 수 있다.
보호된 1-히드록시아세트산 유도체의 직교 (또는 순서) 탈보호는 상응하는 유리 히드록기를 유리시킨다. 탈보호 방법, 절차 및 실시는 당업계에 널리 공지되어 있다.
특정 구현예에서, 보호기는 tert-부틸기와 같은 알킬기일 수 있다. 탈보호는 tert-부틸 보호된 관능화된 1-히드록시 아세타미드 유도체를 과량의 강한 브뢴스테드산, 예컨대 트리플루오로아세트산 (TFA) 또는 염화수소 (HCl) 와, 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM), 디에틸 에테르 (Et2O), 1,4-디옥산, 또는 상기 임의의 것의 혼합물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 약 0℃ 내지 약 40℃ 에서, 접촉시켜 수행될 수 있다.
특정 구현예에서, 보호기는 벤질기와 같은 알킬기로부터 선택될 수 있다. 보호기가 벤질기인 경우, 탈보호는 관능화된 1-히드록시 아세타미드 유도체를 기체 수소 (H2) 와, 불균일 촉매, 즉, 활성화된 탄소 (활성탄 또는 습탄) 상의 5-10 wt-% 팔라듐의 존재 하에, 용매, 예컨대 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 또는 상기 임의의 것의 혼합물 중에서, 임의로 소량의 활성화제, 예컨대 1 N aq. 염산의 존재 하에, 적합한 온도, 예컨대 약 0℃ 내지 약 40℃ 에서, 수소 분위기 하에 약 15 psi 내지 약 60 psi 의 압력에서 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
화학식 (I) 및 화학식 (II) 의 모르폴리노알킬 푸마레이트는 하기 도식 3 에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00044
도식 3
(식 중, X 는 이탈기, 예컨대 할로겐이고, R1 및 n 은 화학식 (I) 에 정의된 바와 같거나, R1 은 화학식 (II) 에 정의된 바와 같이 수소임). 도식 3 의 특정 구현예에서, X 는 클로로이고 R1 은 C1-6 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이다.
도식 3 에 제시된 바와 같은 모노알킬 푸마르산의 관능화된 1-할로 알킬 모르폴린 (도식 1) 을 사용하는 친핵성 치환은 무기 염기, 예컨대 알칼리 카보네이트, 예컨대 탄산수소세슘 (CsHCO3), 탄산세슘 (Cs2CO3), 또는 탄산칼륨 (K2CO3) 의 존재 하에서 일어날 수 있다. 임의로, 유기 삼차 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA), 디이소프로필에틸아민 (DIEA), 또는 아미딘; 구아니딘-기재 염기, 예컨대 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 또는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG); 은 염, 예컨대 산화은(I) (Ag2O) 또는 탄산은(I) (Ag2CO3); 또는 당업계에 공지된 기타 할라이드 스캐빈져를 사용할 수 있다. 상응하는 알칼리, 트리- 및 테트라알킬암모늄, 아미딘, 또는 모노알킬 푸마레이트의 구아니드 염이 그 자리에서 생성될 수 있거나, 대안적으로는, 개별적으로 제조될 수 있다. 반응은 비활성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP), N,N-디메틸아세타미드 (DMA, DMAc), 디메틸술폭시드 (DMSO), 테트라히드로푸란 (THF), 톨루엔, 또는 상기 임의의 것의 혼합물 중에서 적합한 온도, 예컨대 약 실온 내지 약 70℃ 에서 일어날 수 있다.
화학식 (I) 및 화학식 (II) 의 모르폴리노알킬 푸마레이트는 또한 하기 도식 4 에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00045
도식 4
(식 중, Y 는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐, O-아실이소우레아, 각종 트리아졸롤 에스테르, 또는 기타이고; R1 및 n 은 본원에 정의된 바와 같음). 도식 4 의 특정 구현예에서, Y 는 클로로이고 R1 은 화학식 (I) 의 화합물의 경우 C1-6 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이거나, R1 은 화학식 (II) 의 화합물의 경우 수소이다.
도식 4 에서 제시되는 바와 같은 상응하는 카르복실산 클로라이드로의 카르복실산의 화학적 활성화는 임의로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 촉매의 존재 하에, 기질 (용매의 부재) 중에서 또는 디클로로메탄 (DCM) 과 같은 비활성 유기 용매 중에서 약 0℃ 내지 약 70℃ 와 같은 적합한 온도에서, 염소화제, 예컨대 염화티오닐 (SOCl2), 염화옥살릴 (C2O2Cl2), 또는 오염화인 (PCl5) 과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 도식 4 에 제시되는 바와 같은 카르복실산의 화학적 활성화는 후속 알코올분해 단계 전에 활성화된 기질을 단리하지 않고 그 자리에서 수행될 수 있다. 임의로, 활성화된 카르복실산 클로라이드는 당업계에 널리 공지된 방법, 즉, 분별 증류를 사용하여 단리 및/또는 정제될 수 있다.
대안적으로는, 카르보디이미드 탈수제, 예컨대 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDAC, EDC) 가, 임의로 촉매적 또는 화학량론적 양의 적합한 첨가제, 예컨대 4-(N,N-디메틸아미노피리딘) (DMAP) (Steglich 에스테르화 조건), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸 (HOAt), 또는 N-히드록시숙신이미드 (NHS); 비-친핵성 음이온과의 우로늄 또는 포스포늄 염, 예컨대 N-[(1H-벤조트리아졸-1-일)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 (HOSu), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드 (HATU), N-[(1H-벤조트리아졸-1-일)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 의 존재 하에, 활성화된 모노알킬 푸마레이트 유도체를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 임의로, 유기 삼차 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA) 또는 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 이 또한 사용될 수 있다. 활성화된 모노알킬 푸마레이트 유도체의 형성은 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM), N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP), N,N-디메틸아세타미드 (DMA, DMAc), 또는 상기 임의의 것의 혼합물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 약 실온 내지 약 70℃ 에서 일어날 수 있다.
도식 4 에 제시되는 바와 같은 활성화된 모노알킬 푸마레이트 유도체의 관능화된 히드록시 알킬 모르폴린 유도체 (도식 2) 를 이용한 알코올분해는 염기, 예를 들어 유기 삼차 염기, 예컨대, 트리에틸아민 (TEA), 디에틸아미노에틸아민 (DIEA), 또는 피리딘의 존재 하에, 임의로 첨가제, 예컨대 친핵성 아실화 촉매, 즉, 4-(N,N-디메틸아미노피리딘) (DMAP) 의 존재 하에 (Steglich 에스테르화 조건), 활성화 단계에 사용되는 것과 동일한 또는 다른 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM), N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP), N,N-디메틸아세타미드 (DMA, DMAc), 또는 상기 임의의 것의 혼합물 중에서, 적합한 온도, 예컨대 약 0℃ 내지 약 70℃ 에서 일어날 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물과 함께 적합한 양의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하여, 환자에 대한 적절한 투여를 위한 조성물을 제공할 수 있다. 적합한 약학 비히클은 당업계에 기재되어 있다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물은 경구로 투여하고자 하는 약제학적 조성물 내로 혼입될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물의 경구 투여는 장을 통한 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 흡수와 이러한 화합물의 전신 순환 내로의 유입을 야기할 수 있다. 이러한 경구 조성물은 약학 업계에 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함한다. 경구 약제학적 조성물은 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물 및 적합한 양의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하여, 환자에 대한 경구 투여를 위한 적합한 형태를 제공할 수 있다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물은 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입 또는 국소를 포함하는 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여하고자 하는 약제학적 조성물 내로 혼입될 수 있다. 특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물은 경구로 투여하고자 하는 약제학적 조성물 내로 혼입될 수 있다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 화학식 (I), 화학식 (II) 의 화합물, 또는 이의 결정 형태 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비히클을 약학적으로 사용될 수 있는 제형으로 가공하는 것을 용이하게 하는, 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 보조제를 사용하는 통상의 방법으로 제형화될 수 있다. 적합한 제형은 부분적으로는 선택된 투여 경로에 따라 다르다. 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 펠렛, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말, 서방성 제형, 좌제, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액의 형태, 또는 환자에게 투여하기 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 단위 투여 형태는 치료를 받고있는 환자에 대해 단일한 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하고, 각각의 단위는 의도되는 치료 효과를 제공하기 위해 계산된 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 단위 투여 형태는 단일 일일 투여량을 위한, 일일 2 회 투여를 위한, 또는 다중 일일 투여량 중 하나, 예를 들어, 일일 3 회 이상을 위한 것일 수 있다. 다중 일일 투여량이 사용되는 경우, 단위 투여 형태는 각각의 투여량에 대해 동일 또는 상이할 수 있다. 하나 이상의 투여 형태는 적절한 단일 시점에 또는 시간 간격 동안 환자에게 투여될 수 있을 투여량을 포함할 수 있다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 즉방성을 위해 제형화될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명에 의해 제공되는 경구 투여 형태는 제어 방출 투여 형태일 수 있다. 제어 전달 기술은 특정 영역, 또는 위장관의 영역 내에 약물의 흡수를 향상시킬 수 있다. 제어 약물 전달 시스템은 약물 수준을 치료적으로 효과적인 창 (window) 내로 유지시키고, 약물을 위장관 내 특정 방출 프로파일로 전달하는 것을 지속할만큼 긴 기간 동안 효과적이고 안전한 혈액 수준을 유지하는 방식으로 약물을 전달하기 위해 디자인될 수 있다. 제어 약물 전달은 즉방성 투여 형태로 관찰되는 변동과 비교하여 시간 기간에 걸쳐 약물의 일정한 혈액 수준을 생성할 수 있다. 일부 약물의 경우, 요법 과정 동안 내내 약물의 실질적으로 일정한 혈액 및 조직 농도를 유지하는 것이 가장 바람직한 치료 방식이다. 약물의 즉방성은 혈액 수준을 원하는 반응을 도출하기 위해 필요한 수준을 넘어선 최고조로 야기할 수 있는데, 이것은 약물을 낭비할 수 있고/거나 독성 부작용을 야기하거나 가중시킬 수 있다. 제어 약물 전달은 최적 요법을 산출할 수 있고, 투여 빈도를 감소시킬 수 있을 뿐 아니라, 또한 부작용의 심각성을 감소시킬 수도 있다. 제어 방출 투여 형태의 예에는 용해 제어 시스템, 확산 제어 시스템, 이온 교환 수지, 삼투압적 제어 시스템, 부식성 매트릭스 시스템, pH 의존적 제형, 및 위 체류 시스템이 포함된다.
본 발명에 의해 제공되는 특정 약제학적 조성물에 대한 적합한 경구 투여 형태는 적어도 부분적으로는, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 위장 흡수 특성, 위장관 내에서의 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 안정성, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 약동학 및 의도되는 치료적 프로파일에 따라 다를 수 있다. 적합한 제어 방출 경구 투여 형태는 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 특정 화합물에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 위 체류 경구 투여 형태는 상부 위장관으로부터 주로 흡수되는 화합물에 적합할 수 있고, 서방성 경구 투여 형태는 하부 위장관으로부터 주로 흡수되는 화합물에 적합할 수 있다. 특정 화합물은 소장으로부터 주로 흡수된다. 일반적으로, 화합물은 약 3 내지 5 시간 동안 소장 길이를 가로지른다. 소장에 의해 쉽게 흡수되지 않거나 또는 쉽게 용해되지 않는 화합물의 경우, 소장 내에서의 활성제 흡수에 대한 창은 원하는 치료 효과를 제공하기에는 너무 짧을 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 경구 투여 시 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 서방성을 제공하기에 적합한 투여 형태로 실시될 수 있다. 서방성 경구 투여 형태는 연장된 시간 기간 동안 약물을 방출시키는데 사용될 수 있고 하부 위장관에 전달되는 약물 또는 약물 형태가 바람직한 경우 유용하다. 서방성 경구 투여 형태에는 연장된 시간 기간 동안 생물학적 유체, 예컨대 혈장, 혈액, 뇌척수액 내에, 또는 조직 또는 기관 내에 약물의 치료적 농도를 유지하는 임의의 경구 투여 형태가 포함된다. 서방성 경구 투여 형태에는 확산-제어 시스템, 예컨대 저장소 장치 및 매트릭스 장치, 용해-제어 시스템, 삼투압 시스템, 및 부식-제어 시스템이 포함된다. 서방성 경구 투여 형태 및 이의 제조 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
적합한 투여량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 여러가지 잘-정립된 프로토콜 중 임의의 하나에 따라 측정될 수 있다. 예를 들어, 동물 연구, 예컨대 마우스, 래트, 개 및/또는 원숭이를 사용하는 연구는 약학 화합물의 적합한 투여량을 결정하는데 사용될 수 있다. 동물 연구로부터의 결과는 다른 종, 예컨대 예를 들어, 인간에서의 사용에 적합한 투여량을 측정하기 위해 참고될 수 있다.
용도
화학식 (I) 의 화합물은 모노알킬 수소 푸마레이트의 유도체이다. 화학식 (II) 의 화합물은 푸마르산의 모르폴리노알킬 에스테르이다. 그러므로, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 모노알킬 수소 푸마레이트 및/또는 푸마르산 에스테르가 치료학적으로 효과적인 것으로 공지되거나 이제 발견된, 장애, 병상 또는 증상을 포함하는 임의의 질환으로 고통받는 환자에게 투여될 수 있다. 메틸 수소 푸마레이트 (MHF) 가 처방되고, 그러므로 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물이 또한 효과적인 것으로 기대되는 증상에는 건선이 포함된다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물이 치료학적으로 효과적일 수 있는 다른 증상에는 다발성 경화증, 염증성 장 장애, 궤양성 대장염, 관절염, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 및 근위축성 측색 경화증이 포함된다.
본 출원에 의해 제공되는 환자에서의 질환의 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량 또는 투여량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 환자에게 투여 후 푸마레이트의 치료적 또는 예방적 혈장 및/또는 혈액 농도를 제공할 수 있다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 모르폴리노알킬 푸마레이트는 경구 투여에 적합하도록 조정된 약제학적 조성물 및/또는 투여 형태에 포함될 수 있지만, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물은 또한 임의의 다른 적합한 경로에 의해, 예컨대 예를 들어, 주사, 인퓨전, 흡입, 경피 또는, 상피 또는 점막 (예를 들어, 구강, 직장 및/또는 장점막) 을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 모르폴리노알킬 푸마레이트는 특정 질환의 치료에 적합한 투여 스케줄을 사용하고 그러한 양으로 투여될 수 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 일일 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 특정 구현예에서, 약 5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 의 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물은 약 1 mg 내지 약 5 g/일, 약 10 mg 내지 약 4 g/일, 특정 구현예에서, 약 20 mg 내지 약 2 g/일의 시간에 대한 투여량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물은 예를 들어, 치료되는 환자의 체중 및/또는 병상, 치료되는 질환의 경중도, 부작용의 발생 및/또는 경중도, 투여 방식, 및 처방의의 판단을 포함하는 여러 인자에 근거하여 측정될 수 있다. 적합한 투여량 범위는 당업자에게 공지된 방법에 따라 측정될 수 있다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물은 인간에게 사용하기 전에 원하는 치료적 또는 예방적 활성을 위해 시험관 내 및 생체 내에서 검정될 수 있다. 예를 들어 적합한 동물 모델을 사용하는 생체 내 검정법은 또한 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 투여가 치료적으로 효과적인지를 특정하기 위해 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 치료 유효 투여량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물은 불리한 부작용을 포함하지 않는 실질적인 독성을 야기하지 않으면서 치료적 유리함을 제공할 수 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물 및/또는 이의 대사물질의 독성은 표준 약학 절차를 사용하여 측정될 수 있고 당업자에 의해 규명될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 투여량 비는 치료 지수이다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 투여량은 독성을 거의 나타내지 않거나 독성이 없는 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 치료학적으로 유효한 순환 혈장 및/또는 혈액 농도를 달성하고 유지할 수 있는 범위 내에 있을 수 있다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물은 알킬 수소 푸마레이트, 예컨대 MHF 가 치료학적 이점을 제공하는 것으로 공지된 또는 이후 발견된 하기 중 임의의 것의 질환, 장애, 병상 및 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. MHF 는 건선, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 및 관절염을 치료하는데 효과적인 것으로 공지되어 있다. 그러므로, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물은 또한 상기 질환 및 장애 중 임의의 것을 치료하는데 사용될 수 있다. 치료되는 하기 질환 중 임의의 것의 근본 병인은 복합적인 기원을 가질 수 있다. 게다가, 특정 구현예에서, 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물을 다양한 질환 또는 장애에 대항하는 예방책으로서, 환자, 예컨대 인간에게 투여할 수 있다. 그러므로, 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물을 건선, 관절염, 천식, 및 만성 폐색성 폐 질환을 포함하는 면역학적, 자가면역, 및/또는 염증성 질환; 좌심실 부전증, 심근 경색, 및 협심증을 포함하는 심장 부전증; 미토콘드리아 및 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 색소성 망막염, 및 미토콘드리아성 뇌근육병증; 이식 거부; 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증; 허혈 및 재관류 손상; AGE-유도 게놈 손상; 염증성 장 질환, 예컨대 크론 질환, 염증성 장 장애, 및 궤양성 대장염; 및 NF-κB 매개 질환의 소인 및/또는 이력을 갖는 환자에게 예방책으로서 투여할 수 있다.
건선
건선은 표피의 과다각화증 및 비대 뿐 아니라 진피 내 염증성 세포의 침윤 및 증가된 혈관분포를 특징으로 한다. 보통 건선은 전형적으로 두피, 팔꿈치, 무릎 및 둔부 상에 각질성, 비늘성, 홍반성 플라크로서 나타난다. 물방울 건선은 눈물 방울 크기 병변으로서 발생한다.
푸마르산 에스테르는 건선의 치료를 위해 인정되고, 디메틸 푸마레이트는 독일에서 건선의 전신적 치료를 위해 승인되었다 (Mrowietz and Asadullah, Trends Mol Med 2005, 11(1), 43-48; 및 Mrowietz et al., Br J Dermatology 1999, 141, 424-429).
건선의 치료를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 효능은 동물 모델을 사용하고 임상 시험에서 결정될 수 있다.
염증성 관절염
염증성 관절염은 관절 염증을 일으키는 류머티즘 관절염, 소아 류머티즘 관절염 (소아 특발성 관절염), 건선성 관절염, 및 강직성 척추염과 같은 질환을 포함한다. 염증성 관절염을 포함하는 면역-매개 염증성 질환의 병인은 TNF 및 NF-κB 신호 경로가 관여하는 것으로 여겨진다 (Tracey et al., Pharmacology & Therapeutics 2008, 117, 244-279). DMF 는 TNF 및 NK-κB 신호가 관여하는 것으로 여겨지는 염증성 관절염을 포함하는 TNF 및 염증성 질환을 억제하는 것으로 제시되었고, 그러므로 염증성 관절염의 치료에 유용할 수 있다 (Lowewe et al., J Immunology 2002, 168, 4781-4787).
염증성 관절염의 치료를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 효능은 동물 모델을 사용하고 임상 시험에서 결정될 수 있다.
다발성 경화증
다발성 경화증 (MS) 은 중추 신경계의 절연성 엑손 마엘린 수초에 대항하는 자가면역 공격에 의해 야기되는 중추 신경계의 염증성 자가면역 질환이다. 탈수초는 전도의 중단을 야기하고, 국부 엑손의 파괴 및 비가역적 뉴런 세포 사멸을 가진 심각한 질환을 야기한다. MS 의 증상은 각각의 개별 환자가 모터, 분별적, 및 지각 장애의 특정 패턴을 나타내며 매우 상이하다. MS 는 다발성 염증성 병소, 탈수초의 플라크, 신경교증, 및 뇌 및 척수 내의 엑손 병리학에 의해 병리학적으로 특징화된다 (이들 모두는 신경학적 장애의 임상적 징후에 기여한다) (예를 들어, Wingerchuk, Lab Invest 2001, 81, 263-281; 및 Virley, NeuroRx 2005, 2(4), 638-649 참조). MS 가 관여하는 통상의 사건이 완전히 이해되지는 않았지만, 증거는 자가면역 병인과 환경적 요인 뿐 아니라 특정 유전적 소인이 함께 연루되어 있음을 보여준다. 기능적 손상, 장애 및 핸디캡은 마비, 감각적 및 옥틴성 (octintive) 장애, 강직, 떨림, 조정력 결핍, 및 시각적 손상으로서 표현되고, 이것은 개인의 삶의 질에 영향을 준다. MS 의 임상적 추이는 개인마다 다르지만, 상기 질환의 불변성은 하기 3 개의 형태: 재발성-경감, 이차 진행성, 및 일차 진행성으로 분류될 수 있다.
연구는 MS 를 치료하기 위한 푸마르산 에스테르의 효능을 뒷받침하며, 현재 제 II 상 임상 시험 중에 있다 (Schimrigk et al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; 및 Wakkee and Thio, Current Opinion Investigational Drugs 2007, 8(11), 955-962).
임상 시험에서의 MS 치료 효능의 평가는 확장된 장애 병상 척도 및 MS 기능 (Expanded Disability Status Scale and the MS Functional) 뿐 아니라 자기 공명 영상 병소 부하, 바이오마커, 및 삶의 질 자가-기록과 같은 도구를 사용하여 달성될 수 있다. 잠재적인 치료법을 확인하고 입증하는데 유용한 것으로 제시되는 MS 의 동물 모델은 MS 및 비-인간 영장류 EAE 모델의 임상적 및 병리학적 징후를 촉진하는 실험적 자가면역/알레르기성 뇌척수염 (EAE) 설치류 모델을 포함한다.
염증성 장 질환 (크론 질환, 궤양성 대장염)
염증성 장 질환 (IBD) 은 크론 질환 및 궤양성 대장염을 포함하는, 대장 및, 일부 경우 소장의 염증성 병상의 그룹이다. 틈새의 정상 라이닝 영역에의 염증 영역을 특징으로 하는 크론 질환은 입에서 항문으로부터의 위장관의 임의의 부분에 영향을 줄 수 있다. 주요 위장관 증상은 복통, 설사, 변비, 구토, 체중 감소, 및/또는 체중 증가이다. 크론 질환은 또한 피부 발진, 관절염, 및 눈의 염증을 야기할 수 있다. 궤양성 대장염은 대장 또는 결장 내의 궤양 또는 개방성 미란을 특징으로 한다. 궤양성 대장염의 주 증상은 전형적으로 점진적인 징후의 혈액과 섞인 지속되는 설사이다. 다른 유형의 대장 질환은 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 우회 (diversion) 대장염, 베체트 대장염, 및 부정형 대장염을 포함한다.
FAE 는 NF-κB 활성화의 억제제이고, 그러므로 염증성 질환, 예컨대 크론 질환 및 궤양성 대장염을 치료하는데 유용할 수 있다 (Atreya et al., J Intern Med 2008, 263(6), 59106).
염증성 장 질환의 치료를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 효능은 동물 모델을 사용하고 임상 시험에서 결정될 수 있다. 염증성 장 질환의 유용한 동물 모델은 공지되어 있다.
염증성 장 증후군
염증성 장 증후군은 대장에 영향을 주는 장애이고, 전형적으로 복통 또는 경련, 거북한 느낌, 고창, 설사 또는 변비 및/또는 점액질 변을 특징으로 한다.
염증성 장 증후군의 치료를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 효능은 동물 모델을 사용하고 임상 시험에서 결정될 수 있다. 염증성 장 질환의 유용한 동물 모델은 공지되어 있다.
천식
천식은 기도가 때때로 수축하고, 염증이 생기고, 과량의 점액으로 뒤덮히는 가역적인 기도 폐색이다. 천식의 증상에는 호흡곤란, 천명, 가슴 조임, 및 기침이 포함된다. 천식 에피소드는 공중 알레르기원, 음식 알레르기, 약물, 흡입 자극물, 물리적 운동, 호흡기 감염, 심리학적 스트레스, 호르몬 변화, 추운 기후, 또는 다른 요인에 의해 유도될 수 있다.
NF-κB 활성화의 억제제로서 그리고 동물 연구에서 제시된 바와 같이 (Joshi et al., US 2007/0027076) FAE 는 폐 질환, 에컨대 천식 및 만성 폐색성 폐 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
천식의 치료를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 효능은 동물 모델을 사용하고 임상 시험에서 평가될 수 있다.
만성 폐색성 폐 질환
만성 폐색성 기도 질환으로서도 공지되어 있는 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) 은 완전히 가역적이지 않은 기도 내의 기류의 병리학적 제한을 특징으로 하는 질환의 그룹이고, 만성 기관지염, 기종 뿐 아니라, 기타 폐 장애, 예컨대 석면폐증, 진폐증, 및 폐 종양과 같은 병상이 포함된다 (예를 들어, Barnes, Pharmacological Reviews 2004, 56(4), 515-548 참조). 기류 제한은 통상적으로 진행성이며, 유해한 입자 및 기체에 대한 폐의 비정상 염증성 반응과 연관된다. COPD 는 수 개월 또는 수 년동안 지속되는 호흡 가쁨, 가능하게는 천명, 및 가래 생성과 함께 지속적인 기침을 동반한다. COPD 는 거의 종종 담배 흡연에 의해 야기되지만, 석탄 분진, 석면, 도시 오염, 또는 용매와 같은 다른 공중 자극물에 의해서도 야기될 수 있다. COPD 는 작은 기도의 섬유증 및 폐색을 가진 만성 폐색성 기관지염, 및 폐 실질의 파괴 및 공기공간의 확대를 가진 기종, 폐 탄성의 상실, 및 작은 기도의 폐쇄를 포함한다.
만성 폐색성 폐 질환의 치료를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 하나 이상의 화합물의 투여 효능은 만성 폐색성 폐 질환의 동물 모델을 사용하여 임상 시험에서 평가될 수 있다. 예를 들어, 만성 폐색성 폐 질환의 쥐과동물 모델이 공지되어 있다.
신경변성 장애
신경변성 질환, 예컨대 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 헌팅턴 병 및 근위축성 측색 경화증은 진행성 기능이상 및 신경 사멸을 특징으로 한다. NF-κB 억제는 신경변성 질환에 대한 치료 표적으로서 제안되었다 (Camandola and Mattson, Expert Opin Ther Targets 2007, 11(2), 123-32).
파킨슨 병
파킨슨 병은 근육이 휴지 병상인 경우의 떨림 (휴지시 떨림), 수의 운동의 느려짐, 및 증가된 근 긴장 (강직) 을 특징으로 하는 신경계의 천천히 진행하는 변성 장애이다. 파킨슨 병에서, 기저핵, 예를 들어, 흑색질 내의 신경 세포가 변성되어, 도파민의 생성 및 기저핵 내의 신경 세포 사이의 연결 수를 감소시킨다. 그 결과, 기저핵은 정상과 같이 평활근 운동을 조절하고 자세 변화의 균형을 잡을 수 없어, 떨림, 부조화 및 느려지고, 감소된 운동 (운동완만) 을 유발한다 (Blandini, et al., Mol. Neurobiol. 1996, 12, 73-94).
파킨슨 병의 치료를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 효능은 파킨슨 병의 동물 및 인간 모델을 사용하여 임상 시험에서 평가될 수 있다.
알츠하이머 병
알츠하이머 병은 신경 세포의 손실 및 노인성 플라크 및 신경섬유매듭의 발달을 포함하는, 뇌 조직의 변성을 특징으로 하는 정신적 기능의 진행성 상실이다. 알츠하이머 병에서, 뇌의 일부가 변성되고, 신경 세포를 파괴하고, 뉴런을 신경전달물질에 대해 유지하는 반응성을 감소시킨다. 뇌 조직 내의 비정상은 노인성 또는 신경염성 플라크, 예를 들어, 아밀로이드라고 불리는 비정상, 불용성 단백질을 함유하는 죽은 신경 세포의 덩어리, 및 신경섬유매듭, 신경 세포 내의 불용성 단백질의 꼬인 가닥으로 이루어진다.
알츠하이머 병의 치료를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 효능은 알츠하이머 병의 동물 및 인간 모델을 사용하여 임상 시험에서 평가될 수 있다.
헌팅턴 병
헌팅턴 병은 특정 세포 죽음이 신선조체 및 피질에서 일어나는 상염색체 우성 신경변성 장애이다 (Martin, N Engl J Med 1999, 340, 1970-80). 주로 40 대 또는 50 대 때에 발병하며, 평균 생존 연령은 14 내지 20 년이다. 헌팅턴 병은 일반적으로 치명적이며, 효과적인 치료법이 없다. 증상에는 특징적인 운동 장애 (헌팅턴 무도병), 인지 장애 및 정신 증상이 포함된다. 본 질환은 헌팅틴이라는 단백질 내의 CAG-코딩된 폴리글루타민 반복의 비정상 팽창을 코딩하는 돌연변이에 의해 야기된다.
헌팅턴 병의 치료를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 효능은 헌팅턴 병의 동물 및 인간 모델을 사용하여 임상 시험에서 평가될 수 있다.
근위축성 측색 경화증
근위축성 측색 경화증 (ALS) 은 뇌, 뇌간, 및 척수 내의 운동 뉴런의 진행성이고 특이적인 손실을 특징으로 하는 진행성 신경변성 장애이다 (Rowland and Schneider, N Engl J Med 2001, 344, 1688-1700). ALS 는 종종 손에, 그리고 좀 덜 빈번하게 발에서의 위약을 시작으로 하여 점차적으로 팔 또는 다리로 진행된다. 시간이 지남에 따라, 위약은 증가하고 근육의 뒤틀림과 위축을 특징으로 하는 강직이 발달되고, 근육통 및 가능하게는 떨림이 뒤따른다. 평균 발병 연령은 55 세이며, 발병후 평균 생존 예상은 4 년이다. ALS 에 대한 유일한 인정된 치료는 릴루졸이며, 이것은 생존을 오직 약 3 개월 연장시킬 수 있다.
ALS 의 치료를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 효능은 ALS 의 동물 및 인간 모델을 사용하여 임상 시험에서 평가될 수 있다.
기타
화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물이 치료에 유용할 수 있는 기타 질환 및 병상에는 류마티스, 환상 육아종, 루푸스, 자가면역 심장염, 습진, 사르코이드증, 및 급성 산재성 뇌척수염, 애디슨 질환, 원형 탈모, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 수포성 유천포창, 베체트 질환, 만성소화장애증, 샤가스 질환, 만성 폐색성 폐 질환, 크론 질환, 피부근염, I형 당뇨병, 자궁내막증, 굿파스쳐 증후군, 그래비스 질환, 길랭-바레증후군, 하시모토 질환, 화농성 한선염, 가와사키 질환, IgA 신경병증, 특발성 혈소판감소성 자반, 간질성 방광염, 홍반성 루푸스, 혼합된 결합 조직 질환, 국소피부경화증, 다발성 경화증, 중증근육무력증, 기면증, 신경근 긴장증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 건선, 건선성 관절염, 다발성근염, 일차 담관성 간경화, 류머티즘 관절염, 정신분열증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 강직 증후군, 측두 동맥염, 궤양성 대장염, 맥관염, 백반증, 급성 파종성 뇌척수염, 중증근육무력증, 및 웨그너 육아종증을 포함하는 자가면역 질환이 포함된다.
투여
화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 경구로 또는 임의의 다른 적합한 경로에 의해, 예를 들어, 인퓨전 또는 일시 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 라이닝 (예를 들어, 구강 점막, 직장, 및 장 점막 등) 을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있다. 다른 적합한 투여 경로에는 예를 들어, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 경피, 직장, 흡입 또는 국소가 포함된다.
투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 다양한 전달 시스템, 예를 들어 화합물 및/또는 약제학적 조성물을 투여하는데 사용될 수 있는, 예를 들어, 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등으로의 캡슐화가 공지되어 있다.
환자에서 질환의 치료에 효과적일 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 양은 일부분, 병상의 특징에 따라 다를 것이며, 당업계에 공지된 표준 임상 기법에 의해 측정될 수 있다. 또한, 최적의 투여량 범위를 확인하기 위해 시험관 내 또는 생체 내 검정법이 사용될 수 있다. 투여하고자 하는 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물은 또한 다른 인자 중에서, 치료되는 대상, 대상의 체중, 질환의 경중도, 투여 방식, 및 처방의의 판단에 따라 다를 수 있다.
전신 투여를 위해서는, 치료적으로 유효한 투여량은 시험관 내 검정법으로부터 초기에 추정될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 유익한 순환 조성물 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 초기 투여량은 또한 당업계에 공지된 기법을 사용하는 생체 내 데이터, 예를 들어, 동물 모델로부터 추정될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 투여량을 보다 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 당업자는 동물 데이터에 근거하여 인간에 대한 투여를 최적화할 수 있다.
투여량은 단일 투여 형태로 또는 다중 투여 형태로 투여될 수 있다. 다중 투여 형태가 사용되는 경우, 각각의 투여 형태 내에 함유되는 화합물의 양은 동일하거나 상이할 수 있다. 투여에 함유된 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 양은 투여 경로 및, 환자에서의 질환이 급성, 만성, 또는 급성 및 만성 투여의 조합에 의해 효과적으로 치료되는지에 따라 다르다.
특정 구현예에서, 투여된 투여량은 독성 투여량 미만이다. 본원에 기재된 조성물의 독성은 표준 약학 절차에 의해 세포 배양물 또는 실험 동물에서 예를 들어, LD50 (집단의 50% 에 치사인 투여량) 또는 LD100 (집단의 100% 에 치사인 투여량) 을 측정함으로써, 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 투여량 비는 치료 지수이다. 특정 구현예에서, 화합물 또는 이의 대사물질은 높은 치료 지수를 나타낼 수 있다. 상기 세포 배양 검정법 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기에 독성이 아닌 투여량 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 투여량은 효과적인 투여량을 포함하고 독성이 없거나 또는 거의 나타내지 않는 예를 들어 혈액, 혈장, 또는 중추 신경계 내의 순환 농도의 범위 내일 수 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 달라질 수 있다. 특정 구현예에서, 투여량을 단계적으로 상승시켜 투여할 수 있다.
병용 요법
본 발명에 의해 제공되는 방법은 추가로 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 모르폴리노알킬 푸마레이트 외에 하나 이상의 약학적으로 활성인 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물을 이용해 치료되는 질환과 동일한 질환 또는 상이한 질환을 치료하기 위해 제공될 수 있다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물은 하나 이상의 기타 치료제와 조합물로 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물은 다발성 경화증, 건선, 염증성 장 장애, 궤양성 대장염, 관절염, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증, 및 기타를 포함하는, 면역학적, 자가면역, 및/또는 염증성 과정이 관여하는 질환 및 병상의 치료를 위한 또다른 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물은 다발성 경화증, 건선, 염증성 장 장애, 궤양성 대장염, 관절염, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 또는 근위축성 측색 경화증의 치료를 위한 또다른 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물 및 하나 이상의 기타 치료제는 부가적으로 또는 특정 구현예에서, 상승적으로 작용할 수 있다. 하나 이상의 부가적인 치료제가 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물로서 동일한 투여 형태 내에 포함될 수 있고 또는 개별 투여 형태에 제공될 수 있다. 본 발명에 의해 제공되는 방법은, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물을 투여하는 것 외에도, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물에 의해 치료되는 질환과 동일 또는 상이한 질환을 치료하는데 유효한 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 의해 제공되는 방법은 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물 및 하나 이상의 기타 치료제의 투여를 포함하나, 단, 병용 투여가 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물, 또는 이의 임의의 약동학적으로 활성인 대사물질의 치료적 효능을 억제하지 않으며, 및/또는 전형적으로는 현저한 및/또는 실질적인 부정적인 조합 효과를 생성하지 않는다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물을 포함하는 투여 형태는 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물을 포함하는 것과, 동일한 투여 형태 또는 상이한 투여 형태의 일부일 수 있는 또다른 치료제의 투여와 동시에 투여될 수 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물은 또다른 치료제의 투여 전에 또는 그에 후속하여 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 병용 요법은 예를 들어, 특정 약물과 연관된 유해한 약물 효과를 최소화하기 위해, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 투여 및 또다른 치료제의 투여 사이를 교대로 실시하는 것을 포함할 수 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물이 예를 들어, 독성을 포함하는 유해한 약물 효과를 잠재적으로 제공할 수 있는 또다른 치료제와 동시에 투여되는 경우, 기타 치료제는 유해한 약물 효과가 도출되는 역치 미만으로 놓인 투여량으로 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물을 포함하는 투여 형태는 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 방출 생체이용률, 치료 효능, 치료 효과, 안정성 등을 향상, 조절 및/또는 통제하기 위해 하나 이상의 기질과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 치료 효능을 강화시키기 위해, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물이 함께 투여될 수 있거나, 또는 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물을 포함하는 투여 형태는 위장관으로부터 전신 순환으로의 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 흡수 또는 확산을 증가시키기 위해 또는 환자의 혈액에서의 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 분해를 억제하기 위해 하나 이상의 활성제를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물은 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 치료 효능을 강화하는 약학적 효과를 갖는 활성제와 함게 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물, 화학식 (II) 의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은 건선의 치료에 효과적인 것으로 공지되거나 또는 그렇게 여겨지는 요법 또는 또다른 치료제와 병용하여 건선을 치료하기 위해 환자에 투여될 수 있다. 건선의 치료에 유용한 약물에는 예를 들어, 스테로이드, 예컨대 플루란드레놀리드, 플루오시노니드, 알클로메타손, 암시노니드, 데소니드, 할시노니드, 트리암시놀론, 클로베타솔, 클로코르톨론, 모메타손, 덱소시메타손, 및 할로베타솔; 항-류마티즘제, 예컨대 에타네르셉트, 인피시마브, 및 아달리무마브; 면역억제제, 예컨대 시콜로스포린, 알레파셉트, 및 에팔리주마브; 소랄렌, 예컨대 메톡살렌; 및 기타, 예컨대 칼시포트리엔, 메토트렉세이트, 히드로코르티손/프라목신, 아시트레틴, 베타메타손/칼시포트리엔, 타자라오텐, 벤조카인/피릴아민/산화아연 및 우스테키누마브가 포함된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물, 화학식 (II) 의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은 염증성 관절염, 예컨대 류머티즘 관절염, 소아 류머티즘 관절염, 건선성 관절염, 및 강직성 척추염의 치료에 효과적인 것으로 공지되어 있거나 또는 그렇게 여겨지는 요법 또는 또다른 치료제와 병용하여 염증성 관절염, 예컨대 류머티즘 관절염, 소아 류머티즘 관절염, 건선성 관절염, 및 강직성 척추염을 치료하기 위해 환자에 투여될 수 있다.
류머티즘 관절염의 치료에 유용한 약물에는 예를 들어, 비-스테로이드성 항-염증제, 예컨대 이부프로펜, 케토프로펜, 살리실레이트, 디클로페낙, 나부메톤, 나프록센, 멜록시캄, 술린닥, 플루르비프로펜, 인도메타신, 톨메틴, 피록시캄, 페노프로펜, 옥사프로진, 및 에토돌락; 항류머티즘제, 예컨대 에타네르셉트, 아달리무마브, 인플릭시마브, 히드록시클로로퀸, 레플루노미드, 아자티오프린, 페니실라민, 메토트렉세이트, 아나킨라, 아우라노핀, 리툭시마브, 아우로티오글루코스, 토실리주마브, 및 골리무마브; COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브 및 바데콕시브; 코르티코스테로이드, 예컨대 트리암시놀론; 글루코코르티코이드, 예컨대 메틸프레드니솔론 및 프레드니손; 및 기타, 예컨대 술파살라진이 포함된다.
소아 류머티즘 관절염의 치료에 유용한 약물에는 예를 들어, 아달리무마브, 아바타셉트, 및 인플릭시마브가 포함된다.
건선성 관절염의 치료에 유용한 약물에는 예를 들어, 에타네르셉트, 아달리무마브, 트리암시놀론, 코르티손, 인플릭시마브, 및 골리무마브가 포함된다.
강직성 척추염의 치료에 유용한 약물에는 예를 들어, 아달리무마브, 셀레콕시브, 디클로페낙, 에타네르셉트, 골리무마브, 인도메타신 인플릭시마브, 나프톡센, 올살라진, 살리실레이트, 술핀닥, 및 트리암시놀론이 포함된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물, 화학식 (II) 의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은 건선성 관절염의 치료에 효과적인 것으로 공지된 또는 그렇게 여겨지는 요법 또는 또다른 치료제와 조합으로 건선성 관절염을 치료하기 위해 환자에 투여될 수 있다. 건선성 관절염의 치료에 유용한 약물에는 예를 들어, 에타네르셉트, 아달리무마브, 트리암시놀론, 코르티손, 인플릭시마브, 및 골리무마브가 포함된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물, 화학식 (II) 의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은 루푸스와 같은 자가면역 질환의 치료에 효과적인 것으로 공지된 또는 그렇게 여겨지는 요법 또는 또다른 치료제와 조합으로 루푸스와 같은 자가면역 질환을 치료하기 위해 환자에 투여될 수 있다. 루푸스의 치료에 유용한 약물에는 예를 들어, 히드록시클로로퀸, 트리암시놀론, 살리실레이트, 아자티오프린, 및 아베티무스가 포함된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물, 화학식 (II) 의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은 다발성 경화증의 치료에 효과적인 것으로 공지된 또는 그렇게 여겨지는 요법 또는 또다른 치료제와 조합으로 다발성 경화증을 치료하기 위해 환자에 투여될 수 있다. 다발성 경화증의 치료에 유용한 약물에는 예를 들어, 인터페론 β-1a, 인터페론 β-1b, 글라티라머, 모다피닐, 아자티오프린, 프레드니솔론, 마이코페놀레이트 모페틸, 미토산트론, 및 나탈리주마브가 포함된다. MS 의 치료에 유용한 약물의 다른 예에는 예를 들어, 코르티코스테로이드, 예컨대 메틸프레드니솔론; IFN-β, 예컨대 IFN-β1a 및 IFN-β1b; 글라티라머 아세테이트; 극 후기 항원-4 (very late antigen-4: VLA-4) 인테그린에 결합하는 모노클론 항체, 예컨대 나탈리주마브; 면역조정제, 예컨대 FTY 720 스피노고시-1 (sphinogosie-1) 포스페이트 조정제 및 COX-2 억제제, 예컨대 BW755c, 피록시캄, 및 페니돈; 및 글루타메이트 흥분독성 및 iNOS 의 억제제, 유리-라디칼 스캐빈져, 및 양이온 채널 차단제를 포함하는 신경보호성 치료; 메만틴; AMPA 안타고니스트, 예컨대 토피라메이트; 및 글리신-부위 NMDA 안타고니스트가 포함된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물, 화학식 (II) 의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은 염증성 장 질환의 치료에 효과적인 것으로 공지된 또는 그렇게 여겨지는 요법 또는 또다른 치료제와 조합으로 염증성 장 질환을 치료하기 위해 환자에 투여될 수 있다. 염증성 장 질환의 치료에 유용한 약물에는 예를 들어, 크로몰린 및 메르캅토퓨린이 포함되고; 더욱 특히 크론 질환의 치료에 유용한 약물에는 세르톨리주마브, 부데소니드, 아자티오프린, 술파살라진, 메트로니다졸, 아달리무마브, 메르캅토퓨린, 인플릭시마브, 메살라민, 및 나탈리주마브가 포함되고; 궤양성 대장염의 치료에 유용한 약물에는 발살라지드, 인플릭시마브, 아자티오프린, 메살라민, 및 시콜로스포린이 포함된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물, 화학식 (II) 의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은 염증성 장 증후군의 치료에 효과적인 것으로 공지된 또는 그렇게 여겨지는 요법 또는 또다른 치료제와 조합으로 염증성 장 증후군을 치료하기 위해 환자에 투여될 수 있다. 염증성 장 증후군의 치료에 유용한 약물에는 예를 들어, 락토바실러스 아시도필러스, 디실민, 아트로핀, 효사이아민, 페노바르비탈, 스코폴라민, 벤라팍신, 클로리다제폭시드, 실디늄, 알로세트론, 사일룸, 콜레스티라민, 리팍시민, 및 테가세로드가 포함된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 천식, 또는 특정 구현예에서, 천식과 연관된 질환, 장애 또는 병상의 치료에 효과적인 것으로 공지된 또는 그렇게 여겨지는 요법 또는 또다른 치료제와 조합으로 천식을 치료하기 위해 환자에 투여될 수 있다. 천식의 치료에 유용한 약물의 예에는 예를 들어, 알부테롤, 아미노필린, 베클로메타손, 비톨테롤, 부데소니드, 크로몰린, 에페드린, 에피네프린, 플루니솔리드, 플루티카손, 포르모테롤, 히드로코르티손, 이소프로테레놀, 레바부테롤, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 피르부테롤, 메타프로테레놀, 라크에피네프린, 오말리주마브, 옥시트리필린, 모메투손, 몬텔루카스트, 네도크로밀, 옥스트리필린, 피르부테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 테오필린, 트리암시놀론, 자피르루카스트, 및 질레우톤이 포함된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 만성 폐색성 폐 질환, 또는 특정 구현예에서, 만성 폐색성 폐 질환과 연관된 질환, 장애 또는 병상의 치료에 효과적인 것으로 공지된 또는 그렇게 여겨지는 요법 또는 또다른 치료제와 조합으로 만성 폐색성 폐 질환을 치료하기 위해 환자에 투여될 수 있다. 만성 폐색성 폐 질환의 치료에 유용한 약물의 예에는 예를 들어, 알부테롤, 아르포르모테롤, 아지트로마이신, 비톨테롤, 에피네프린, 플루티카손, 포르모테롤, 이프라트로퓸, 이소프로테레놀, 레바부테롤, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 라크에피네프린, 살메테롤, 및 티오트로퓸이 포함된다. 만성 폐색성 폐 질환의 치료에 유용한 약물에는 추가로 예를 들어, 기관지확장제, 예컨대 β2 아고니스트, 예컨대 살부타몰, 밤부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 및 포르모테롤; M3 항무스카린제, 예컨대 이프라트로퓸; 류코트리엔 안타고니스트, 예컨대 몬테루카스트, 프란루카스트, 및 자피르루카스트; 크로몬, 예컨대 크로모글리케이트 및 네도크로밀; 잔틴, 예컨대 테오필린; 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 모메타손, 및 플루티카손; 및 TNF 안타고니스트, 예컨대 인플릭시마브, 아달리무마브, 및 에타네르셉트가 포함된다. 만성 폐색성 폐 질환의 다른 치료에는 산소 요법, 및 폐 재활이 포함된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 혈관신생의 치료에 효과적인 것으로 공지된 또는 그렇게 여겨지는 요법 또는 또다른 치료제와 병용하여 혈관신생을 치료하기 위해 환자에 투여될 수 있다. 혈관신생의 치료에 유용한 약물에는 예를 들어, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 비탁신, 베바시주마브, 탈리도미드, 바티마스타트, 마리마스타트, 카르복시아미도트라이졸, TNP-470, CM101, IFN-α, IL-12, 혈소판 인자-4, 수라민, SU5416, 트롬보스폰딘, VEGFR, 지혈 스테로이드, 연골-유래 혈관신생 억제 인자, 매트릭스 메탈로프로테이나아제 억제제, 2-메톡시스트라디올, 테코갈란, 트롬보스폰딘, 프로락틴, αVβ3 억제제, 및 리노미드가 포함된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 이식 거부의 치료에 효과적인 것으로 공지된 또는 그렇게 여겨지는 요법 또는 또다른 치료제와 병용하여 이식 거부를 치료하기 위해 환자에 투여될 수 있다. 이식 거부의 치료에 유용한 약물에는 예를 들어, 칼시뉴린 억제제, 예컨대 시콜로스포린 및 타크로리무스, mTOR 억제제, 예컨대 시롤리무스 및 에베롤리무스, 항-증식제, 예컨대 아자티오프린 및 마이코페놀산; 바실릭시마브 및 다클리주마브를 포함하는 모노클론 항-IL2Rα 수용체 항체; 및 항-흉선세포 글로불린 및 항-림프구 글로불린을 포함하는 폴리클론 항-T-세포 항체가 포함된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 이식 거부의 치료에 효과적인 것으로 공지된 또는 그렇게 여겨지는 요법 또는 또다른 치료제와 조합으로 이식 거부를 치료하기 위해 환자에 투여될 수 있다. 이식 거부에 유용한 약물의 예에는 예를 들어, 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손, 프레드니솔론, 및 프레드니손; 글로불린, 예컨대 항-림프구 글로불린 및 항-흉선세포 글로불린; 마크롤라이드 면역억제제, 예컨대 시롤리무스, 타크로리무스, 및 에베롤리무스; 유사분열 억제제, 예컨대 아자티프린, 시클로포스파미드, 및 메토트렉세이트; 모노클론 항체, 예컨대 바실릭시마브, 다클리주마브, 인플릭시마브, 무로모나브; 진균 대사물질, 예컨대 시콜로스포린; 및 기타, 예컨대 글라티라머 및 마이코페놀레이트가 포함된다.
특정 구현예에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 심부전을 치료하는데 효과적인 것으로 여겨지거나 공지되어 있는 요법 또는 치료제와 병용되어 심부전을 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 심부전을 치료하기 위한 유용한 약물은 예를 들어 안티텐신-조절제, 이뇨제, 예컨대 푸로세미드, 부메타니에, 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 클로르티아지드, 스피로노락톤, 에플러레논: 베타 블로커 예컨대 비소프로롤, 카르베디롤 및 메트로프로롤; 양성 근수축제, 예컨대 디곡신, 밀리논 및 도부타민; 대안적 혈관확장제, 예컨대 이소소르비드 디니트레이트/히드라라진; 알도스테론 수용체 안타고니스트; 재조합 신경내분비 호르몬 예컨대 네시리티드; 및 바소프레신 수용체 안타고니스트 예컨대 톨밥탄 및 코니밥탄이 포함된다.
특정 구현예에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 미토콘드리아성 질환 예컨대 신경퇴행성 질환을 치료하는데 효과적인 것으로 여겨지거나 공지되어 있는 요법 또는 또다른 치료제와 병용되어, 미토콘드리아성 질환 예컨대 신경퇴행성 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에 있어서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅톤 질환 및 및 근위축성 측색 경화증에서 선택되는 것이다.
파킨슨 병을 치료하는데 유용한 치료제에는 예를 들어 도파민 전구체 예컨대 레보도파, 도파민 아고니스트 예컨대 브로모크립틴, 퍼골리드, 프라미펙솔 및 로피니롤, MAO-B 저해제, 예컨대 셀길린, 항콜린제 약물 예컨대 벤즈트로핀, 트리헥시페니딜, 트리시클릭 항우울제, 예컨대 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 이미프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아만타딘 및 트리미프라민, 일부 항히스타민제, 예컨대 디펜히드라민; 항바이러스 약물 예컨대 아만타딘; 및 베타 블로커 예컨대 프로프라노롤이 포함된다.
알츠하이머 병을 치료하는데 유용한 약물에는 예를 들어 롤록시펜, 비타민 E, 도네페질, 타크린, 리바스티그민, 갈란타민, 및 메만틴이 포함된다.
헌팅톤병의 증상을 치료하는데 유용한 약물에는 예를 들어 정신병약 예컨대 할로페리돌, 클로르프로마진 및 올란자핀 (환영, 망상 및 격렬한 폭발을 제어하기 위함); 항우울제, 예컨대 플루옥세틴, 세르트랄린 및 노르트립틸린 (우울증 및 각방증 행동을 제어하기 위함); 진정제, 예컨대 벤조디아제핀, 파록세틴, 벤플락신 및 베타-블로커 (불안증 및 무도증을 제어하기 위함); 기분 안정제, 예컨대 리튬, 발프로에이트 및 카르밤제핀 (조증 및 양극성 장애를 제어하기 위함); 및 보톨리늄 독소 (근육긴장이상 및 턱 클런칭을 제어하기 위함) 가 포함된다. 헌팅톤 질환의 증상을 치료하는데 유용한 약물은 또한 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI) 예컨대 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 플루보사민; 노르에피네프린; 세로토닌 재흡수 저해제 (NSRI) 예컨대 벤라팍신 및 둘록세틴; 벤조디아제핀 예컨대 클로나제팜, 알프라졸람, 디아제팜 및 로라제팜; 트리시클릭 항우울제, 예컨대 아미트립틸린, 노르트립틸린 및 이미프라민; 비전형적인 항우울제, 예컨대 부시피론, 부프리오피온 및 미르타제핀 (불안증 및 우울증의 증상을 치료하기 위함); 아토목세틴, 덱스트로암페타민 및 모다피닐 (무관심을 치료하기 위함); 아만타딘, 메만틴 및 테트라베나진 (무도증을 치료하기 위함); 시탈로프람, 아토목세틴, 메만틴, 리바스티그민 및 도네페질 (인지 증상을 치료하기 위함); 로라제팜 및 트라제돈 (불면증을 치료하기 위함); 발프로에이트, 카르바마제핀 및 라모트리긴 (과민성을 치료하기 위함); SSRI 항우울제, 예컨대 플루옥세틴, 파록세틴, 세르탈린 및 플루복사민; NSRI 항우울제, 예컨대 벤라팍신; 기타 물질 예컨대 미르타제핀, 클로미프라민, 로모트리긴, 가바펜틴, 발프로에이트, 카르바마제핀, 올라자핀, 리스피리돈 및 쿠에티아핀 (강박 장애의 증상을 치료하기 위함); 할로페리돌, 쿠어티아핀, 클로자핀, 리스퍼리돈, 올라자핀, 지프라시돈 및 아리피라졸 (정신병을 치료하기 위함); 및 프라미펙솔, 레보도파 및 아만타딘 (경직을 치료하기 위함) 이 포함된다.
ALS 를 치료하는데 유용한 약물에는 예를 들어 릴루졸이 포함된다. ALS 를 치료하기 위해 잠재적으로 사용되는 기타 약물에는 예를 들어 메만틴, 타목시펜, 탈리도미드, 세프트리악손, 나트륨 페닐 부티레이트, 셀로콕시브, 글라티라머 아세테이트, 부시피론, 크레아틴, 미노시클린, 코엔자임 Q10, 옥산드롤론, IGF-1, 토피라메이트, 잘리프로덴 및 인디나비르가 포함된다. 바클로펜 및 디아제팜과 같은 약물은 ALS 과 연계된 경직을 치료하는데 유용할 수 있다.
특정 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물, 화학식 (II) 의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은 TNF 기능을 저해하는데 효과적인 것으로 여겨지거나 공지되어 있는 요법 또는 또다른 치료제와 병용되어 환자에게 투여될 수 있다.
TNF 기능을 저해하는 것으로 공지되어 있는 약물의 예에는 예를 들어 인플릭시마브, 아달리무마브, 에타네르셉트, 세르톨리주마브, 골리무마브, 펜톡시필린, 쿠아닐히드로존, 탈리도미드, 플라보노이드 예컨대 나리게닌, 레스베라톨 및 쿠에세틴, 알카로이드 예컨대 리코린, 테르펜 예컨대 아칸토산, 지방산 예컨대 13-HOA, 및 레티노이드 예컨대 레티노산이 포함된다.
실시예
하기 예는 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 모르폴리노알킬 푸마레이트, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 특성, 및 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 용도가 구체적으로 기재되어 있다. 본 개시에서 벗어나지 않는 한 재료 및 방법에 대한 많은 변형이 가능함이 당업자에게 명백할 것이다.
일반적인 실험 프로토콜
시판 공급처로부터 구입한 모든 시약 및 용매를 추가의 정제 또는 조작 과정 없이 사용하였다.
양성자 NMR (400 MHz) 및 탄소 NMR 스펙트럼 (125 MHz) 을 자동견본기 및 데이타 가공 소프트웨어를 장착한 Varian AS 400 NMR 분광기 상에서 판독한다. 달리 언급하지 않는 한 CDCl3 (99.8% D), DMSO-d6 (99.9% D), 또는 MeOH-d4 (99.8+% D), 및 아세토니트릴-d3 을 용매로서 사용한다. CHCl3, DMSO-d5, 또는 MeOH-d3 용매 신호를 개별 스펙트럼의 교정에 사용한다. 분석용 박층 크로마토그래피 (TLC) 를 Whatman, Schleicher & Schuell TLC 및 MK6F 실리카 겔 플레이트를 사용하여 수행하였다 (2.5× 7.5 cm, 250μm 층 두께). Stanford Research Systems (SRS) Optimelt Automated Melting Point System, S/N 78047 을 사용하여 유리 모세관에서 용융점을 기록한다. 분석용 LC/MS 를 Waters Micromass QZ 질량 분광기, Waters 996 광다이오드 검출기 및 Merck Chromolith UM2072-027 또는 Phenomenex Luna C-18 분석 컬럼를 장착한 Waters 2790 분리 모듈상에서 수행한다. 최종 화합물의 질량 가이드 제조용 HPLC 정제를 Waters 600 controller, ZMD Micromass 분광기, Waters 2996 광다이오드 어레이 검출기 및 Waters 2700 샘플 매니저를 장착한 기기를 사용하여 수행한다. 0.05% 포름산을 함유하는 아세토니트릴/물 구배를 분석용 및 제조용 HPLC 실험 둘 모두에서 용리제로서 사용한다. 고 진공 펌프를 장착한 Heto Drywinner DW 6-85-1, Heto FD4, 또는 VIRTIS Freezemobile 25 ES 와 같은 매니폴드 냉동 건조기를 사용하여 실온에서 감압 하에 냉동된 용액의 1차 동결건조 (냉동 건조) 에 의해, 수성 용매 혼합물 (예를 들어, 아세토니트릴/물/0.05% 포름산) 로부터의 화합물 단리를 수행한다. 단리된 화합물이 이온화 가능한 관능기 예컨대 아미노기 또는 카르복시산을 갖는 경우, 상응하는 히드로클로라이드 염 (HCl-염) 또는 상응하는 양성자화된 유리 카르복시산과 같은 정제 화합물을 수득하기 위해 약간 과량의 1몰 (1M) 염산의 존재 하에서 동결건조를 수행한다. 단리된 화합물이 카르복시산과 같은 이온화 가능한 관능기를 갖는 경우, 동결건조는 등몰량의 탄산수소나트륨 (NaHCO3) 의 존재 하에 수행되어 상응하는 나트륨 염 (Na-염) 과 같은 정제된 화합물을 수득한다. 임의적으로는, 단리된 물질을 플러시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제한다 (Biotage 사전포장 실리카 겔 카트리지 임의 사용). 적합한 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 (EtOAc), 헥산 (Hxn), n-헵탄 (Hptn), 또는 혼합물 및/또는 이의 구배를 용리제로서 사용하여 무색의, 점성질 오일 또는 용매 증발 후 고체로서 표적 화합물을 수득한다. ChemInnovation Software, Inc., San Diego, USA 로부터 Chemistry 4-D Draw Pro Version 7.01c (Draw Chemical Structures Intelligentlyⓒ 1993-2002) 를 이용하여 화학명을 생성한다.
시판되지 않는 출발 물질은 시판 출발 물질로부터 합성하며, 이는 당업자에게 익히 공지되어 있는 응용 방법을 이용하면 된다.
일반 과정 A
모노알킬 푸마레이트로 1-할로알킬모르폴린 유도체의 친핵성 치환
(2E)-3-(알콕시카보닐)프로프-2-엔산 (알킬 수소 푸마레이트), (2E)-3-(tert-부톡시카보닐)프로프-2-엔산 (tert-부틸 수소 푸마레이트), 또는 푸마르산 (FA) (1.0 당량) 을 5 - 10 mL/3.0 mmol 의 비활성 용매, 예컨대 N-메틸 피롤리돈 (NMP), N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 (DMA, DMAc), 아세토니트릴 (MeCN), 디메틸술폭시드 (DMSO), 테트라히드로퓨란 (THF), 톨루엔, 또는 이의 혼합물에 용해시킨다. 용액에, 0.8 내지 1.2 당량의 적절한 무기 염기 예컨대 세슘 수소 카보네이트 (CsHCO3), 세슘 카보네이트 (Cs2CO3), 또는 칼륨 카보네이트 (K2CO3) 를 첨가한다. 대안적으로는, 0.8 내지 1.2 당량의 은 염 예컨대 산화은(I) (Ag2O) 또는 탄산은(I) (Ag2CO3); 유기 2차 또는 3차 염기 예컨대 디시클로헥실아민 (DCHA), 트리에틸아민 (TEA), 디이소프로필에틸아민 (DIEA), 테트라부틸암모늄 히드록시드 (TBAOH), 아미딘; 또는 구아니딘-기재 염기 예컨대 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 또는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG) 이 사용될 수 있다. 또한 상응하는 알칼리, 은, 디-, 트리- 및 테트라알킬암모늄, 아미딘, 또는 모노알킬 푸마레이트의 구아니드 염으로 수행될 수 있다. 용액은 실온에서 10-60 분 동안 교반되고 이어서 0.8 내지 1.2 당량의 적절하게 관능화된 1-할로 알킬모르폴린이 첨가된다. 반응 혼합물은 40℃ 내지 100℃ 의 온도에서 밤새 교반된다. 실온으로 냉각 후, 불용성 물질은 임의적으로 여과될 수 있고 반응 혼합물은 물 및 적절한 유기 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 디에틸 에테르 (Et2O), 에틸아세테이트 (EtOAc), 또는 이의 혼합물로 희석될 수 있다. 상 분리 후, 수성 상은 동일한 용매로 수회 추출된다. 결합된 유기 추출물은 물, 염수로 세척되고 무수 황산 나트륨 (MgSO4) 상에서 건조된다. 여과 후, 유기 용매는 회전 증발기를 이용하여 감압하에 제거된다. 필요에 따라, 미정제 반응 생성물은 익히 공지되어 있는 정제 기술, 예컨대 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (즉, Biotage), 질량-가이드 역상 제조 HPLC/동결건조, 침전 또는 결정화에 의해 추가 정제된다.
일반 과정 B1
아미노분해 또는 알코올분해에 대한 탈수제를 이용한 카르복시산 유도체의 활성화
모노알킬 푸마레이트 (1.0 당량) 는 약 0℃ (빙욕) 내지 실온의 온도에서 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM), N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP), 또는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA, DMAc) (약 3 mL/mmol) 중 1.0-1.5 당량의 카보디이미드 탈수제, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 (EDAC, EDC), N,N'-디이소프로필카보디이미드 (DIC), N,N'-디시클로헥실카보디이미드 (DCC) 와 약 0℃ (빙욕) 내지 실온의 온도에서 반응한다. 1.0-1.5 당량의 1-히드록시알킬 모르폴린은 동일한 용매에 용해되고, 임의적으로는 촉매의 존재 하에 화학량론적인 양의 4-(N,N-디메틸아미노피리딘) (DMAP) 이 약 0℃ 내지 실온의 온도에서 첨가된다. 아민이 염 형태인 경우, 등몰량의 유기 3 차 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA), 또는 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 가 커플링 단계 전에 아민 염기를 유리화하기 위해 첨가될 수 있다. 반응 혼합물은 실온에서 4 내지 12 시간 동안 교반된다. 임의적으로는, 유기 용매는 회전 증발기를 이용하여 감압 하에 제거되고 잔류물은 적절한 추출 용매, 예컨대 디에틸 에테르 (Et2O), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 또는 기타 추출 용매를 이용하여 희석된다.
생성물 단리 및 정제에 대해서는 과정 A 에 기술된 과정을 사용할 수 있다.
일반 과정 B2
염소화제를 이용한 카르복시산 유도체의 활성화 및 아미노분해
모노알킬 푸마레이트 (1.0 당량) 를 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서 1 내지 3 시간 동안 약 0℃ (빙욕) 의 온도에서 무수 디클로로메탄 (DCM) 약 3 mL/mmol 중 옥살릴 클로라이드 (1.0-1.5 당량) 와 반응시킨다. 회전 증발기를 사용하여 감압 하에서 용매를 제거하고 미정제 물질을 무수 디클로로메탄 (DCM) 약 3 mL/mmol 에 용해시킨다. 무수 디클로로메탄 (DCM) 약 3 mL/mmol 중 1.0 내지 1.5 당량의 1-히드록시알킬 모르폴린을 약 0℃ (빙욕) 에서 임의적으로는 촉매량의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (DMAP) 의 존재 하에 적가한다. 1-히드록시알킬 모르폴린이 염 형태인 경우, 등몰량의 염기 예컨대 트리에틸아민 (TEA), 디이소프로필에틸아민 (DIEA), 또는 다른 염기를 커플링 단계 전에 첨가한다. 반응물을 실온까지 가온하며 밤새 교반하고, 용매를 회전 증발기를 사용하여 감압하에 임의 제거하고, 이어서 적절한 추출 용매, 예컨대 디에틸 에테르 (Et2O), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 또는 다른 추출 용매를 이용하여 희석시킨다. 생성물 단리 및 정제에 대해서는 과정 A 에 기술된 과정을 사용할 수 있다.
일반 과정 C
푸마르산의 모노에스테르의 제조
푸마르산을 이용한 모르폴린-4-일알킬-1-올의 커플링 반응
Figure pct00046
(n = 2 내지 6)
푸마르산 (1.0 당량) 을 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 또는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA, DMAc) (약 3 mL/mmol) 에 용해시키고 용액을 1.0-1.5 당량의 카보디이미드 탈수제, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 (EDAC, EDC), N,N-디이소프로필카보디이미드 (DIC), N,N-디시클로헥실-카보디이미드 (DCC) 를 이용하여 약 0℃ (빙욕) 내지 실온의 온도에서 처리한다. 이어서, 혼합물을 동일한 용매 중 적절하게 관능화된 모르폴린-4-일알킬-1-올 (1.0-1.5 당량) 의 용액과 반응시킨다. 임의적으로는, 촉매량의 또는 화학량론적 양의 4-(N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 을 약 0℃ 의 온도 내지 실온의 온도에서 혼합물에 첨가한다. 아민이 염 형태인 경우, 등몰량의 유기 3차 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA), 또는 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 을 커플링 단계 전에 아민 염기를 유리시키기 위해 첨가할 수 있다. 반응 혼합물을 실온에서 4 내지 12 시간 동안 교반한다. 임의적으로는, 유기 용매를 회전 증발기를 이용하여 감압 하에 제거하고 잔사를 적절한 추출 용매, 예컨대 디에틸 에테르 (Et2O), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 또는 다른 추출 용매를 이용하여 희석시킨다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 수성 pH 가 pH ~2 에 도달할 때까지 1N 염산을 이용하여 산성화한다. 상 분리 후, 수성 상을 동일한 용매를 이용하여 수회 추출한다. 결합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 (MgSO4) 상에서 건조시킨다. 여과 후, 유기 용매를 회전 증발기를 이용하여 감압 하에 제거한다. 필요에 따라, 미정제 반응 생성물을 순수한 원하는 생성물을 수득하기 위해 익히 공지되어 있는 정제 기술 예컨대 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (즉, Biotage), 질량-가이드 역상 제조 HPLC/동결건조, 침전 또는 결정화에 의해 추가 정제한다.
일반 과정 D
비스에스테르의 제조
푸마르산을 이용한 모르폴린-4-일알킬-1-올의 커플링 반응
Figure pct00047
(n = 2 내지 6)
푸마르산 (1.0 당량) 을 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 또는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMA, DMAc) (약 3 mL/mmol) 에 용해시키고, 용액을 약 0℃ (빙욕) 내지 실온의 온도에서 2.0-2.5 당량의 카보디이미드 탈수제, 예컨대 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 (EDAC, EDC), N,N-디이소프로필카보디이미드 (DIC), N,N-디시클로헥실-카보디이미드 (DCC) 와 반응시킨다. 동일한 용매 중에서 적절하게 관능화된 모르폴린-4-일알킬-1-올 (2.0-2.5 eq.) 의 용액 및 임의적으로는 촉매량의 또는 화학량론적인 양의 4-(N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 을 약 0℃ 내지 실온의 온도에서 상기 혼합물에 첨가한다. 아민이 염 형태인 경우, 등몰량의 유기 3차 염기, 예컨대 트리에틸아민 (TEA), 또는 디이소프로필에틸아민 (DIEA) 을 커플링 단계 전에 아민 염기를 유리시키기 위해 첨가할 수 있다. 이어서, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 (TLC 또는 HPLC) 실온에서 4 내지 12 시간 동안 교반한다. 유기 용매를 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 제거하고 적절한 추출 용매, 예컨대 디에틸 에테르 (Et2O), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 또는 다른 추출 용매를 이용하여 희석한다. 상 분리 후, 수성 상을 동일한 용매를 사용하여 수회 추출한다. 결합된 유기 추출물을 물, 염소로 세척하고 무수 황산나트륨 (MgSO4) 상에서 건조시킨다. 여과 후, 유기 용매를 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 제거한다. 필요에 따라, 미정제 반응 생성물을 순수 비스에스테르를 수득하기 위해 익히 공지된 정제 기술 예컨대 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (즉 Biotage), 질량-가이드 역상 제조 HPLC/동결건조, 침전 또는 결정화에 의해 추가 정제한다.
실시예 1
메틸 (2-모폴리노에틸) 푸마레이트 (메틸 2-모르폴린-4-일에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트) (1)
Figure pct00048
일반 절차 A 에 따라, 메틸 수소 푸마레이트 (MHF) (26 g, 0.2 mol) 를 200 mL 의 디클로로메탄 (DCM) 중에서 약 0℃ 에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 히드로클로라이드 (EDAC) (47.75 g, 0.25 mol) 를 이용하여 활성화시켰다. 2-모르폴린-4-일에틸-1-올 (26.2 g, 0.2 mol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (1 g, 0.008 mol) 을 활성화된 카르복시산에 첨가하였다. 합성 후, 38 g (81 % 수율) 의 표제 화합물을 점성질 오일로서 단리시켰다.
Figure pct00049
실시예 2
메틸 (2-모폴리노에틸) 푸마레이트 HCl 염 (메틸 2-모르폴린-4-일에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트 HCl 염) (2)
Figure pct00050
일반 과정 B 에 따라, 메틸 2-모르폴린-4-일에틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트 (38 g, 0.156 mol) 을 메틸 tert-부틸 에테르 (200 mL) 에 용해시켰다. 생성되는 투명한 반응 혼합물을 0℃ (빙욕) 로 냉각시켰다. 디옥산 (4M) 중 1.1 당량의 히드로클로라이드를 30 분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이러한 기간 동안 생성물은 회백색 고체로서 침전/결정화하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 분리하고 필터-케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL) 로 세척하였다. 필터-케이크를 진공 하에 40℃ 오븐에서 건조시켜 38 g (82.5 % 수율) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00051
용융점: 214.3℃.
실시예 3
메틸 (3-모폴리노프로필) 푸마레이트 (메틸 3-모르폴린-4-일프로필 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트) (3)
Figure pct00052
일반 과정 A 에 따라, 메틸 수소 푸마레이트 (MHF) (8.9 g, 0.068 mol) 를 200 mL 의 디클로로메탄 (DCM) 중에서 약 0℃에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 히드로클로라이드 (EDAC) (15.28 g, 0.08 mol) 를 이용하여 활성화시켰다. 3-모르폴린-4-일프로필-1-올 (10 g, 0.068 mol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (500 mg, 0.004 mol) 을 활성화된 카르복시산에 첨가하였다. 합성 후, 9 g (50.8 % 수율) 의 표제 화합물을 점성질 오일로서 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 4
메틸 (3-모폴리노프로필) 푸마레이트 HCl 염 (메틸 3-모르폴린-4-일프로필 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트 HCl 염) (4)
Figure pct00054
일반 과정 B 에 따라, 메틸 3-모르폴린-4-일프로필 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트 (9 g, 0.035 mol) 를 메틸 tert-부틸 에테르 (50 mL) 에 용해시켰다. 생성되는 투명 반응 혼합물을 0℃ (빙욕) 로 냉각시켰다. 디옥산 (4M) 중 1.2 당량의 히드로클로라이드를 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이 기간 동안 생성물은 회백색 고체로서 침전/결정화를 시작하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 분리하고 필터-케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 (50 mL) 로 세척하였다. 필터-케이크를 진공 오븐 하에서 40℃ 에서 건조시켜 10 g (98.0 % 수율) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00055
용융점: 185.2℃.
실시예 5
메틸 (4-모폴리노부틸) 푸마레이트 (메틸 4-모르폴린-4-일부틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트) (5)
Figure pct00056
일반 과정 A 에 따라, 메틸 수소 푸마레이트 (MHF) (26 g, 0.2 mol) 를 약 0℃에서 200 mL 의 디클로로메탄 (DCM) 중 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 히드로클로라이드 (EDAC) (47.75 g, 0.25 mol) 로 활성화시킨다. 4-모르폴린-4-일부틸-1-올 (31.8 g, 0.2 mol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (1 g, 0.008 mol) 을 활성화된 카르복시산에 첨가하였다. 후처리 및 단리 후, 45 g (83.3 % 수율) 의 표제 화합물을 점성질 오일로서 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 6
메틸 (4-모폴리노부틸) 푸마레이트 HCl 염 (메틸 4-모르폴린-4-일부틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트 HCl 염) (6)
Figure pct00058
일반 과정 B 에 따라, 메틸 4-모르폴린-4-일부틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트 (45 g, 0.166 mol) 를 메틸 tert-부틸 에테르 (200 mL) 에 용해시켰다. 생성된 투명한 반응 혼합물을 0℃ (빙욕) 로 냉각시켰다. 디옥산 (4M) 중 1.0 당량의 히드로클로라이드를 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이 기간 동안 생성물은 회백색 고체로서 석출/결정형성하기 시작하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 분리하고 여과 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 (200 mL) 로 세척하였다. 여과 케이크를 40℃에서 진공 오븐 하에 건조시켜 38 g (65.0 % 수율) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00059
용융점: 145.5℃.
실시예 7
메틸 (5-모폴리노펜틸) 푸마레이트 (메틸 5-모르폴린-4-일펜틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트) (7)
Figure pct00060
일반 과정 A 에 따라, 메틸 수소 푸마레이트 (MHF) (13.0 g, 0.1 mol) 를 약 0℃에서 50 mL 의 디클로로메탄 중 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 히드로클로라이드 (EDAC) (22.9 g, 0.12 mol) 으로 활성화시켰다. 5-모르폴린-4-일펜틸-1-올 (17.3 g, 0.1 mol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (100 mg) 를 활성화된 카르복시산에 첨가하였다. 후처리 및 단리 후, 11 g (28.5 % 수율) 의 표제 화합물을 점성질 오일로서 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 8
메틸 (5-모폴리노펜틸) 푸마레이트 HCl 염 (메틸 5-모르폴린-4-일펜틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트 HCl 염) (8)
Figure pct00062
일반 과정 B 에 따라, 메틸 5-모르폴린-4-일펜틸 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트 (11 g, 0.0385 mol) 를 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL) 에 용해시켰다. 생성된 투명한 반응 혼합물을 0℃ (빙욕) 로 냉각시켰다. 디옥산 (4M) 중 1.2 당량의 히드로클로라이드를 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이 기간 동안 생성물은 회백색 고체로서 석출/결정형성하기 시작하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 분리하고 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL) 로 세척하였다. 여과 케이크를 40℃에서 진공 오븐 하에 건조시켜 10 g (81.3 % 수율) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00063
용융점: 150.0℃.
실시예 9
메틸 (6-모폴리노헥실) 푸마레이트 (메틸 6-모르폴린-4-일헥실 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트) (9)
Figure pct00064
일반 과정 A 에 따라, 메틸 수소 푸마레이트 (MHF) (2.0 g, 15.3 mmol) 를 약 0℃에서 25 mL 의 디클로로메탄 (DCM) 중 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 히드로클로라이드 (EDAC) (3.82 g, 20.0 mmol) 로 활성화시켰다. 6-모르폴린-4-일헥실-1-올 (3 g, 16.0 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (100 mg) 를 활성화된 카르복시산에 첨가하였다. 후처리 및 단리 후, 3 g (62.6 % 수율) 의 표제 화합물을 점성질 오일로서 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 10
메틸 (6-모폴리노헥실) 푸마레이트 HCl 염 (메틸 6-모르폴린-4-일헥실 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트 HCl 염) (10)
Figure pct00066
일반 과정 B 에 따라, 메틸 6-모르폴린-4-일헥실 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트 (3 g, 10 mmol) 를 메틸 tert-부틸 에테르 (25 mL) 에 용해시켰다. 생성된 투명한 반응 혼합물을 0℃ (빙욕) 로 냉각시켰다. 디옥산 (4M) 중 1.2 당량의 히드로클로라이드를 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이 기간 동안 생성물은 회백색 고체로서 석출/결정형성하기 시작하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 분리하고 필터-케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 (25 mL) 로 세척하였다. 여과 케이크를 40℃ 에서 진공 오븐 하에 건조시켜 3 g (93.75 % 수율) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00067
용융점: 104.1℃.
실시예 11
에틸 (2-모폴리노에틸) 푸마레이트 (11)
Figure pct00068
실시예 1 의 과정에 따라, 그리고 및 메틸 수소 푸마레이트를 에틸 수소 푸마레이트로 대체하여 표제 화합물 (11) 을 수득하였다. 디옥산 중 HCl 과 유리 염기의 반응 및 이어서 실시예 2 의 과정으로 상응하는 HCl 염을 수득하였다.
실시예 12
프로필 (2-모폴리노에틸) 푸마레이트 (13)
Figure pct00069
실시예 1 의 과정에 따라, 그리고 메틸 수소 푸마레이트를 프로필 수소 푸마레이트로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다 (13). 디옥산 중 HCl 과 유리 염기의 반응 및 이어서 실시예 2 의 과정으로 상응하는 HCl 염을 수득하였다.
실시예 13
부틸 (2-모폴리노에틸) 푸마레이트 (15)
Figure pct00070
실시예 1 의 과정에 따라, 그리고 메틸 수소 푸마레이트를 프로필 수소 푸마레이트로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다 (15). 디옥산 중 HCl 과 유리 염기의 반응 및 이어서 실시예 2 의 과정으로 상응하는 HCl 염을 수득하였다.
실시예 14
펜틸 (2-모폴리노에틸) 푸마레이트 (17)
Figure pct00071
실시예 1 의 과정에 따라, 그리고 메틸 수소 푸마레이트를 펜틸 수소 푸마레이트로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다 (17). 디옥산 중 HCl 과 유리 염기의 반응 및 이어서 실시예 2 의 과정으로 상응하는 HCl 염을 수득하였다.
실시예 15
(4-모폴리노부틸) 푸마레이트 (39)
Figure pct00072
일반 과정 C 에 따라, t-부틸 수소 푸마레이트 (MHF) (0.2 mol) 를 약 0℃에서 200 mL 의 디클로로메탄 (DCM) 중 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 히드로클로라이드 (EDAC) (47.75 g, 0.25 mol) 로 활성화시켰다. 4-모르폴린-4-일부틸-1-올 (31.8 g, 0.2 mol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (1 g, 0.008 mol) 을 활성화된 카르복시산에 첨가하였다. 후처리 및 단리 후, 미정제 물질을 DCM 중 50 부피% 트리플루오로아세트산과 반응시켰다. 유리 산 질량-가이드 제조용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (40) 을 수득하였다 (40).
실시예 16
(5-모폴리노펜틸) 푸마레이트 (40)
Figure pct00073
실시예 15 의 과정에 따라, 그리고 4-모르폴린-4-일부틸-1-올을 5-모르폴린-4-일펜틸-1-올로 대체하여 표제 화합물 (40) 을 수득하였다.
실시예 17
메틸 (6-모폴리노헥실) 푸마레이트 (메틸 6-모르폴린-4-일헥실 (2E)부트-2-엔-1,4-디오에이트) (9)
Figure pct00074
실시예 15 의 과정에 따라, 그리고 4-모르폴린-4-일부틸-1-올을 6-모르폴린-4-일헥실-1-올로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다 (41).
실시예 18
비스(3-모폴리노프로필) 푸마레이트 (42)
Figure pct00075
일반 과정 D 에 따라, 푸마르산 (0.2 mol) 을 약 0℃에서 200 mL 의 디클로로메탄 (DCM) 중에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 히드로클로라이드 (EDAC) (0.25 mol) 로 활성화시켰다. 3-모르폴린-4-일프로필-1-올 (0.2 mol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (1 g, 0.008 mol) 을 활성화된 카르복시산에 첨가하였다. 후처리 및 단리 후, 미정제 물질을 질량-가이드 제조용 HPLC 로 정제하여 표제 화합물 (42) 을 수득하였다.
실시예 19
(4-모폴리노부틸) 푸마레이트 (43)
Figure pct00076
실시예 18 의 과정에 따라, 그리고 3-모르폴린-4-일프로필-1-올을 5-모르폴린-4-일부틸-1-올로 대체하여 표제 화합물 (43) 을 수득하였다.
실시예 20
(5-모폴리노펜틸) 푸마레이트 (44)
Figure pct00077
실시예 18 의 과정에 따라, 그리고 3-모르폴린-4-일프로필-1-올을 5-모르폴린-4-일펜틸-1-올로 대체하여 표제 화합물 (44) 을 수득하였다.
실시예 21
(5-모폴리노펜틸) 푸마레이트 (45)
Figure pct00078
실시예 18 의 과정에 따라, 그리고 3-모르폴린-4-일프로필-1-올을 6-모르폴린-4-일헥실-1-올로 대체하여 표제 화합물 (45) 을 수득하였다.
본원에 기술되는 합성예 및 생물학적 실시예는 본 화합물, 약제학적 조성물 및 본원에 제공되는 방법을 설명하기 위해 제공되는 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하고자 함이 아니다. 실시예에서, 모든 온도는 섭씨로 나타낸다 (달리 명시하지 않는 한). 본원에 제공되는 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물 및 이의 생물학적 데이터 및 PK 데이터를 하기 표에 나타낸다. 이들 대표적인 화합물의 합성을 상기 나타낸 방법에 따라 수행한다.
본원에 제공되는 예시적인 화합물
하기 화합물은 본원에 기술된 합성 방법에 따라 제조되었거나 제조될 수 있는 것이다.
표 1: 본 개시의 예시적 화합물
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
설명 1
시험관내 모폴리노알킬 푸마레이트의 안정도 측정 방법
본 개시의 특정 모폴리노알킬 푸마레이트는 약물학적으로 활성이거나 아닐 수 있고, 이는 약물학적으로 활성인 대사산물을 제조하기 위해 생체내 대사될 수 있다. 전구약물에 대해서, 전구약물이 전신 순환에서 온전하게 (즉, 분해되지 않음) 남아 있으면서 표적 조직에서는 분해되는 (즉, 모 약물 방출) 것이 바람직하다. 대안적으로는, 이는 위장관 내에서 온전하게 (즉, 분해되지 않음) 남아 있으면서 위장관 내강으로부터 흡수되거나 취해진 후 (예를 들어 위장관 내강의 장세포 내에서 또는 혈액 내에서) 분해되는 (즉 모 약물로 방출됨) 것이 바람직하다. 약물학적으로 활성인 화합물에 대해서, 화합물은 위장관 내에서 온전하게 남아 있는다.
안정도의 유용한 수준은 전구약물 또는 활성 화합물의 기전 및 약동학에 의해 적어도 부분적으로 측정될 수 있다. 일반적으로, 판크레아틴 또는 결장 세척 검정법에서 더욱 안정적이고 래트 혈장, 인간 혈장, 래트 간 S9, 및/또는 인간 간 S9 제제에서 더욱 불안정한 전구 약물 또는 활성 화합물은 경구로 투여되는 전구약물 또는 활성 화합물로서 유용할 수 있다. 일반적으로, 래트 혈장, 인간 혈장, 래트 간 S9, 및/또는 인간 간 S9 제제에서 더욱 안정적이고, 세포 균질현탁액 제제, 예컨대 CaCo2 S9 제제에서 더욱 불안정적인 전구 약물 또는 활성 화합물은 전신적으로 투여되는 전구 약물 또는 활성 화합물로서 유용할 수 있고/있거나 표적 조직으로 전구 약물 또는 활성 화합물을 전달하는데 더욱 효과적일 수 있다. 일반적으로, 생리학적 완충제 (pH 6.0 내지 pH 8.5) 의 pH 범위에서 더욱 안정적인 전구 약물 또는 활성 화합물은 경구 투여되는 전구 약물 또는 활성 화합물로서 더욱 유용할 수 있다. 일반적으로, 세포 균질현탁액 제제, 예컨대 CaCo2 S9 제제에서 더욱 불안정한 전구 약물 또는 활성 화합물은 세포내에서 대사될 수 있다. 시험 결과, 예컨대 이들 실시예에 기술된 시험 결과 (시험관내 화합물의 효소 분해 또는 화학적 분해 측정에 대한) 는 생체 내 시험에 대한 전구약물을 선택하는데 사용될 수 있다.
전구 약물 또는 활성 화합물의 안정도는 당업계에 공지된 방법에 따르는 다양한 제조법을 사용하여 하나 이상의 시험관내 시스템에서 평가될 수 있다. 예를 들어, Caco2 S9 균질현탁액, 래트 간 S9, 래트 혈장, 돼지 판크레아틴, 래트 결장 세척에서 전구약물의 안정도를 측정하기 위해 사용되는 방법 및 pH 8.0 완충제가 본원에 기재된다.
CaCo2 S9 균질현탁액을 하기 절차를 사용하여 제조한다. CaCo2 세포를 수합 21 일전에 배양액에서 성장시킨다. 배양 배지는 배양 관으로부터 제거하고 단일층을 10-15 mL 저온 포스페이트 완충 염수 (PBS) 완충제로 2회 세정한다. PBS 완충제 (7-10 mL) 를 플라스크에 첨가하고 세포를 성장 표면으로부터 스크랩핑하고 원심분리 튜브로 이동시킨다. 1,500 rpm 에서 5 분 동안 4℃ 에서 원심분리에 의해 세포를 펠릿화한다. 상청액을 제거하고 세포 펠릿을 빙냉 PBS 로 세척하고 원심분리에 의해 재-펠릿화한다. 상청액을 제거하고 펠릿을 세포 용균 완충제 (0.15M KCl 및 10 mM 나트륨 포스페이트 완충제, pH 7.4) 에서 재-현탁한다. 탐침 초음파 분쇄기를 사용하여 4℃ 에서 초음파처리에 의해 세포를 용균시킨다. 이어서, 용균된 세포를 바이알로 옮기고 4℃ 에서 10 분 동안 1,600 rpm 에서 원심분리하여, 온전한 세포, 핵 및 큰 세포 파편을 제거한다. 상청액을 제거하고 튜브로 옮겨 4℃ 에서 20 분간 8,600 rpm 에서 원심분리한다. 원심분리 후, 생성된 상청액 (CaCo2 세포 균질현탁액 S9 분획을 나타냄) 을 주의깊게 제거하고 사용시까지 -80℃ 에서 저장을 위해 바이알로 분취한다. 사용시, CaCo2 S9 용해물을 0.1M Tris 완충제 (pH 7.4) 중에서 0.5 mg/mL 로 희석한다.
래트 간 S9 (XenoTech, Lenexa, KS; R1000.S9, 20 mg/mL) 을 pH 7.4 에서 0.1 M 칼륨 포스페이트 완충제 중에서 0.5 mg/mL 로 희석한다.
래트 혈장 (Pel-Freez® Biologicals, Rogers, AR; 36150) 을 공급처로부터 수득한 대로 사용한다.
돼지 판크레아틴 (Sigma Aldrich, St. Louis, MO; P1625-100G) 을 0.1M Tris 완충제 (pH 7.4) 중에서 10 mg/mL 로 희석한다.
래트 결장 세척액을 제조하기 위해, 맹장과 직장 사이의 결장을 안락사시킨 래트로부터 절제한다. 5 내지 10 mL 의 PBS pH 7.4 완충제 (래트의 중량에 의존적임) 를 큰창자의 내강으로 플러싱하고 0℃ (빙욕) 에서 250 mL 유리 비커로 수집한다. 결장 세척액을 필터를 장착한 10 mL 주사기를 이용하여 10 mL 원뿔형 튜브에 이동시킨다. 0.5 mL 결장 세척액의 샘플을 사용시까지 -80℃ 에서 저장한다. 결장 세척액을 희석 없이 사용한다.
CaCo2 S9, 래트 간 S9, 래트 혈장, 돼지 판크레아틴 및 래트 결장 세척액에서 화합물에 대한 효소 안정성 검정을 하기 절차를 이용하여 수행한다. 90 μL 의 용해물을 클러스터 플레이트 상에서 설계된 튜브에 분취한다. 용해물을 37℃ 에서 10 분 동안 예비-인큐베이션한다. t(0) 시점을 제외하고는, 0.1M Tris 완충제 (pH 7.4) 중에서 시험 화합물의 400 μM 용액 10 μL 를 다중 웰 (상이한 인큐베이션 시간을 나타냄) 에 첨가한다. 샘플을 37℃ 에서 인큐베이션한다. 각 시점에서, 300 μL 의 100% 에탄올을 첨가함으로써 반응을 켄칭한다. 샘플을 철저하게 혼합하고, 튜브를 V형 바닥의 플레이트에 옮기고, -20℃ 에서 저장한다. t(0) 시점에서, 용해물은 300 μL 의 빙냉 100% 에탄올로 켄칭하고, 철저하게 혼합하고, 10 μL 의 400 μM 시험 화합물을 첨가하고 혼합하고, 샘플 튜브를 V형 바닥의 플레이트로 옮기고 -20℃ 에서 저장하였다. 분석을 위해, 각 샘플 180 μL 를 96 웰 V형 바닥 플레이트에 옮기고 밀봉하였다. 모든 시점에서 수집한 후, 플레이트를 10 분 동안 4℃ 에서 5600 rpm 에서 원심분리한다. 이어서 각 웰로부터 150 μL 를 96 웰의 둥근 바닥 플레이트에 옮긴다. LC/MS/MS 를 사용하여 샘플을 분석하여 화합물의 농도 및 이의 대사산물의 농도를 측정한다.
pH 8.0 안정도 연구를 위해, 190 μL 의 150 mM NaH2PO4 완충제 (pH 8.0) 를 샘플 튜브에 첨가한다. 10 μL 의 20 mM 시험 화합물을 각 튜브에 첨가하고 혼합한다. 샘플을 37℃ 에서 60분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, 샘플을 실온으로 이동시키고 물 중 800 μL 의 50% 아세토니트릴을 각 튜브에 첨가한다. 샘플을 LC/MS/MS 를 사용하여 분석하여 화합물 및 이의 대사산물의 농도를 측정하였다.
MHF 에 대한 LC/MS/MS 분석을 Agilent 1100 HPLC 및 Leap Technologies 자동견본기를 장착한 API 4000 를 이용하여 수행하였다. 35℃ 의 온도에서 HPLC Phenomenex Onyx Monolithic C18 (CH0-7644) 컬럼, 2.0 mL/min 의 유속, 30 μL 의 주입 부피, 및 3-분의 운행 시간을 사용하였다. 이동 상 AI 는 물 중 0.1% 포름산이고 이동 상 AII 는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산이였다. 구배: 98% AI /2% AII, 0 분; 98% AI / 2% AII, 0.1 분; 5% AI / 95% AII, 1.4 분; 5% AI / 95% AII, 2.2 분; 98% AI / 2% AII, 2.3 분; 및 98% AI / 2% AII, 3.0 분. MHF 함량은 음성 이온 모드 (Q1 128.94; Q2 71) 를 사용하여 측정하였다.
설명 2
모폴리노알킬 푸마레이트의 경구 투여에 따르는 메틸 수소 푸마레이트 생물학적 이용가능성
래트는 상업적으로 입수하였으며 목정맥에 미리 캐뉼라를 삽입하였다. 실험 시점에서 동물은 의식이 있었다. 모든 동물은 밤새 금식하고 본 개시의 화합물의 투여 4 시간 후까지 금식하였다.
투여 전부터 24 시간 투여후 시점까지 상이한 시점에서 모든 동물로부터 혈액 샘플 (0.3 mL/샘플) 을 EDTA 를 함유하는 튜브에 수집하였다. 2 개의 부분 표본 (각각 100 μL) 을 300 μL 메탄올로 켄칭하고 분석 전 -20℃ 에서 저장하였다.
분석 표준을 마련하기 위해, 90 μL 의 래트 혈액을 300 μL 메탄올 이어서 10 μL 의 스파이킹 표준 및/또는 20 μL 의 내부 표준으로 켄칭하였다. 샘플 튜브를 2 분 이상 동안 보르텍스 (vortex) 처리하고 이어서 3,400 rpm 에서 20 분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 주입 바이알로 이동시키거나 LC-MS-MS 분석용 플레이트로 이동시켰다.
분석용 샘플을 제조하기 위해, 20 μL 의 내부 표준을 각 켄칭된 샘플 튜브에 첨가하였다. 샘플 튜브를 2분 이상 동안 보르텍스 처리하고 이어서 3,400 rpm 에서 20 분 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 주입 바이알로 이동시키거나 LC/MS/MS 분석용 플레이트로 이동시켰다.
Agilent 1100 HPLC 및 Leap Technologies 자동견본기를 장착한 API 4000 (MS12) 를 사용하여 LC/MS/MS 분석을 수행하였다. 다음의 HPLC 컬럼 조건이 사용되었다: HPLC 컬럼: Onyx Monolithic C18 Phenomex (PN CH0-7644), 35℃; 유속 2.0 mL/min; 주입 부피 30 μL; 운행 시간 3 분; 이동 상 A: 물 중 0.1% 포름산; 이동 상 B: 아세토니트릴 (ACN) 중 0.1% 포름산; 구배: 98%A / 2%B, 0.0 분; 98%A / 2%B, 0.1 분; 5%A / 95%B, 1.4 분; 5%A / 95%B, 2.2 분; 98%A / 2%B, 2.3 분; 및 98%A / 2%B, 3.0 분. MHF 를 음성 이온 모드로 모니터링하였다.
개별 동물 특성에 대한 비-구획 분석을 Winnonlin software (v.3.1 Professional Version, Pharsight Corporation, Mountain View, California) 를 이용해 수행하였다. 주요 매개변수 견적에 대한 통계적 지표를 Cmax (투여량에 따라 관찰되는 피크), Tmax (시간 대 최대 농도는 피크 농도가 관찰되는 시점임), AUC(0-t) (0 에서 마지막 수집 시간까지의 혈장 농도 시간 곡선 하 면적, 로그 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 추정됨), AUC(0-∞) (0 내지 무한대까지의 혈장 농도 시간 곡선 하 면적, 무한대까지 보외법을 이용하여 마지막 수집 시간까지 로그 선형 사다리꼴 방법을 시용하여 추정됨), 및 t1/2,z (최종 반감기) 에 대해 실시하였다.
4 내지 6 마리의 다 자란 수컷 Sprague-Dawley 래트 (약 250 g) 의 그룹에 경구 위관영양에 의해 본 개시의 화합물을 투여하였다. 동물은 실험 시점에 의식이 있었다. 체중 kg 당 70 mg-당량 MHF 의 투여량으로 3.4% Phosal 중에서 경구적으로 또는 결장을 통해 본 개시의 화합물을 투여하였다.
투여된 화합물 또는 이의 대사산물의 상대적인 생물학적 이용가능성% (F%) 을, 본 개시의 화합물의 경구 또는 결장 투여에 따르는 각 농도 대 시간 곡선 하 면적 (AUC) 과, 본 개시의 화합물의 정맥내 투여에 따르는 농도 대 시간 곡선의 AUC 를, 각각 투여-정상화 기준에 대해 비교함으로써 측정하였다.
본 개시의 화합물이 경구적으로 투여된 모든 동물의 평균 %F 으로서 구체적인 수준에서 %F 를 보고할 수 있었다.
래트 및 원숭이에서 비교 화합물 DMF 와 본 화합물의 경구적인 생물학적 이용가능성 (%F) 값을 하기 표 2 에 제시하였다.
표 2: 예시적 화합물의 경구 생물이용능
Figure pct00084
설명 3
다발성 경화증을 치료하기 위한 모폴리노알킬 푸마레이트의 치료적 효능을 측정하기 위한 동물 모델
자가면역 뇌척수염 유도 실험 및 동물
8-10주된 암컷 C57BL/6 마우스 (Harlan Laboratories, Livermore, CA) 를 완전 프로인트 보강제 (CFA) (4 mg/mL 마이코박테리아 튜버쿨로시스 함유) 로 에멀젼화된 (1:1 부피비) 200μg 의 미엘린 올리고덴드로사이트 당단백질 펩티드 35-55 (MOG35-55) (Invitrogen 에 의해 합성됨) 를 이용하여 견갑골 중간 영역 및 측면에서 피하로 면역화하였다. 3-방향 정지 코크에 의해 연결되는 2 개의 유리 Luer-Lock 주사기로 주사-압출 방법에 의해 에멀젼을 제조하였다. 또한 마우스를 면역화한 날 및 면역화 2일 후에 200 ng 백일해 독소 (List Biological Laboratories, Inc, Campbell, CA) 를 복강내 주입하였다. 마우스의 무게를 재고 실험에서의 자가면역 뇌척수염 (EAE) 의 임상 증상에 대해 매일 시험하였다. 음식 및 물을 임의로 제공하고 일단 동물이 질환을 나타내면, 음식을 케이지 바닥에 제공하였다. 모든 실험은 Institutional Animal Care and Use Committee 에 의해 승인된 것이다.
임상 평가
마우스를 면역화 7일 후를 시작으로 해서 매일 점수를 매겼다. 임상 스코어 스케일은 다음과 같다 (Miller and Karplus, Current Protocols in Immunology 2007, 15.1.1-15.1.18): 0 = 정상; 1 = 다리를 절거나 뒷다리가 약해짐 (보행 중 케이지 상부의 바 사이에서의 풋 슬립 (foot slip) 으로 규정함); 2 = 다리를 절거나 뒷다리가 약해짐; 3 = 뒷다리 마비 (뒷다리에 중량이 실리지 않음 그러나 한쪽다리 또는 양쪽다리를 어느 정도 움직일 수 있음); 4 = 완전한 뒷다리 마비; 5 = 빈사 상태 (앞다리 마비 포함) 또는 사망.
치료
본 개시의 화합물(들)은 희석수 중 0.5% 메토셀룰로오스/0.1% Tween80 에 용해시키고 면역화 3일 후부터 시작해서 종결시까지 경구 위관영양을 매일 2회 투여하였다. 덱사메타손을 1X PBS 완충제에 용해시키고 매일 1회 피하로 투여하였다. 치료 그룹은 예를 들어 다음과 같다: 비히클 단독, 15 mg/kg DMF, 20 mg/kg 의 본 개시의 화합물, 및 1 mg/kg 덱사메타손.
다발성 경화증의 대안적 동물 모델
하기 실험으로 MHF 가 둘 모두의 MHF 전구약물 DMF 및 본 개시의 화합물의 활성 부분임을 확인하였고, 다발성 경화증 (MS) 의 동물 모델에서 MHF 노출과 효과 사이의 관계를 시험하였다. 본 개시의 예시적 화합물 및 DMF 의 효능을 MOG35-55 마우스 EAE 모델의 다발성 경화증에서 비교하였다. C57BL/6 마우스 (6마리 수컷) 를 결핵균이 있는 CFA 에서 MOG35-55 펩티드를 이용하여 피하에 주입하였다. 백일해 독소 (200 mg) 를 면역화 0 일 및 2 일에 IV 주입하였다. 동물은 경구 시험 화합물 또는 DMF (90 mg-eq MHF/kg 1일 2회) 또는 제 3 일 내지 제 29 일에 비히클을 수용하였다. 매일 EAE 임상 질환 스코어 (5포인트 규모) 를 기록하였다. 연구종결시 MHF 혈액 수준의 마지막을 LC/MS/MS 로 측정하였다.
설명 4
건선을 치료하는데 있어서 효능 검정을 위한 동물 모델의 용도
심각한 결합면역결핍 (SCID) 마우스 모델은 사용하여 인간에서 건선을 치료하기 위한 화합물의 효능을 평가하였다 (Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34; 및 Bhagavathula et al., J Pharmacol Expt'l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947).
SCID 마우스를 조직 수용자로서 사용하였다. 각각의 정상 또는 건선 지원자 (인간) 에 대한 생검을 수용 마우스의 배면 상에 이식하였다. 치료를 이식 1 내지 2 주 후 시작하였다. 인간 피부 이식물을 지닌 동물을 치료 그룹으로 나누었다. 동물을 14 일 동안 1일 2회 치료하였다. 치료 마지막에, 동물 사진을 찍고 안락사시켰다. 주변 마우스 피부와 이식된 인간 조직을 수술적으로 제거하고 10% 포르말린으로 고정하고 현미경 조사를 위한 샘플을 수득하였다. 상피 두께를 측정하였다. 조직 구획을 증식 관련 항원 Ki-67 에 대한 항체로 염식하고 이식된 조직에서 인간 T 림프구를 검출하기 위한 항인간 CD3+ 모노클로날 항체로 염색하였다. 또한 구획을 c-myc 및 β-카테닌에 대한 항체로 탐침하였다. 치료에 대한 양성 반응은 건선 피부 이식체의 평균 상피 두께에서 감소를 반영하였다. 양성 반응은 또한 케라틴세포에서 Ki-67 의 감소된 발현과 연계된 것이다.
다발성 경화증 및 건선의 대안적 동물 모델
피부 염증의 이미드퀴모드 모델 (Fits et al The JournaL 의 Immunology, 2009, 182: 5836-5845). 10-12 주령 BALB/c, Il17c+/+ 또는 Il17c-/-, 또는 Il17re+/+ 또는 Il17re-/- 마우스에, 50 mg Aldara 크림 (5% 이미드퀴모드, Graceway, 3M) 을 면도시킨 마우스 등 및 마우스 오른쪽 귀에 5 일 동안 투여하였다. 임상 스코어 및 귀 두께 측정을 매일 수행하였다. 스코어를 건선 증상, 예컨대 홍반의 증상, 스케일링 및 두께에 따라 기재하였다:
0, 질환 없음.
1, 매우 약한 홍반, 매우 소폭의 두께 및 적은 면적을 포함하는 스케일링.
2, 약한 홍반, 소폭의 두께 및 적은 면적을 포함하는 스케일링.
3, 중간 홍반, 중간 두께 및 적은 면적 (<25%) 을 포함하는 스케일링 (불규칙적이고 고르지 못함).
4, 심한 홍반, 현저한 두께 및 중간 면적 (25-50%) 을 포함하는 스케일링 (불규칙적이고 고르지 못함).
5, 심한 홍반, 현저한 두께 및 큰 면적 (>50%) 을 포함하는 스케일링 (불규칙적이고 고르지 못함).
귀 및 등 조직을 조직학적 평가를 위해 제 5 일에 수집하였다.
본 개시의 화합물 및 DMF 의 효능을 이미퀴모드 (IMQ) 마우스 모델의 건선과 비교하였다. Balb/c 마우스 (10 수컷/그룹) 에, 상기 기술된 바와 같이 5 일 동안 면도한 등 및 오른쪽 귀에 대해 국소 IMQ (5% 크림) 을 매일 적용하였다. 예시적인 본 개시의 화합물 또는 DMF 의 경구 투여량 (45 또는 90 mg-eq MMF/kg, 1일 2회) 제 -5 일 내지 제 5 일까지의 비히클을 동물에 적용하였다. 홍반 스코어는 1차적인 결과 측정치이다.
수컷 Balb/C 마우스에서 10 일 동안 90 mg-eq MMF/kg BID 의 경구 투여량으로 시험한 화합물의 홍반 스코어 값을 하기 표 3 에 나타낸다. 데이터는 본 개시의 화합물이 DMF 와 대등함을 보여준다.
표 3: 건선 모델에서 실험 화합물의 효능
Figure pct00085
* 수컷 Balb/C 마우스에서 10 일 동안 90 mg-eq MMF/kg BID 의 경구 투여량
설명 5
다발성 경화증을 치료하기 위한 모폴리노알킬 푸마레이트의 치료학적 효능을 평가하기 위한 동물 모델
C57BL/6 염좌에 해당하는 17-20 g 의 4-6 주된 수컷 마우스에 대해 실험을 수행하였다. 실험적인 자가면역 뇌척수염 (EAE) 을 ≥95% 순수 합성 미엘린 올리고덴드로사이트 당단백질 펩티드 35-55 (MOG35-55) (Invitrogen 에 의해 합성됨) 를 사용하여 능동적으로 유도하였다. 각각의 마우스를 마취시키고 100 ㎕ 의 포스페이트-완충된 염수에서 에멀젼화된 15 ㎍ 의 Saponin 추출물 (Quilija bark) 및 200 ㎍ 의 MOG35-55 펩티드를 적용하였다. 25 ㎕ 부피를 4 개의 측면 영역을 통해 피하로 주입하였다. 마우스를 또한 200 ㎕ 의 PBS 중 200 ng 의 백일해 독소를 이용하여 복강내 주입하였다. 제 2 의 동일한 백일해 독소의 주입을 48 h 후 제공하였다.
본 개시의 화합물을 다양한 투여량으로 투여하였다. 대조군 동물에게는 25 ㎕ 의 DMSO 를 적용하였다. 매일 치료하는 것을 면역화 후 제 26 일에서 제 36 일로 연장하였다. 임상 스코어를 제 60 일 까지 면역화 후 제 0 일부터 매일 수득하였다. 임상 신호는 하기 프로토콜을 이용하여 점수 매겼다:
0, 검출될 수 있는 신호 없음;
0.5, 꼬리 말초 부분 흐느적거림, 굽은 외관 및 조용히 가만히 있음;
1, 완전하게 축처진 꼬리;
1.5, 축처진 꼬리 및 뒷다리 약화 (불안정한 보행 및 뒷다리를 이용해 잡는 것이 불량함);
2, 한쪽 뒷다리 부분적 마비;
2.5, 양쪽 뒷다리 마비;
3, 완전한 양쪽 뒷다리 마비;
3.5, 완전한 뒷다리 마비 및 한쪽 앞다리 마비;
4, 뒷다리 및 앞다리 모두 마비 (Eugster et al., Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312).
EAE 마우스의 CNS 로부터 구획에 대한 조직학으로 염증 및 탈수초를 평가하였다. 마우스를 제 30 일 또는 제 60 일 후 살생시키고 전체 척추를 제거하고 0.32 M 수크로오스 용액에 밤새 4℃ 에서 두었다. 조직을 제조하고 구획화하였다. Luxol 신속 청색 염색을 사용하여 탈수초화 영역을 관찰하였다. 해마톡실린 및 에오신 염색을 사용하여 분자 세포의 핵을 어둡게 염색함으로써 염증 영역을 강조하였다. H&E 로 염색한 면역 세포를 광 현미경 하에서 맹검 방식으로 계수하였다. 구획을 회색 부분 및 백색 부분으로 분리하고 각 구획을 총 구획을 수득하기 위해 결합하기 전에 수동적으로 계수하였다. T 세포를 항-CD3+ 모노클로날 항체를 이용해 면역표지했다. 세척 후, 구획을 염소 항-래트 HRP 2차 항체로 인큐베이션하였다. 이어서 구획을 세척하고 메틸 그린으로 염색하여 계수하였다. 면역화 후 제 30 일 및 제 60 일에 마우스로부터 단리된 지라세포를 용균 완충제로 처리하여 적혈구를 제거하였다. 이후, 세포를 PBS 중에 재현탁하고 계수하였다. 약 3×106 세포/mL 의 밀도에서 세포를, 20 ㎍/mL 의 MOG 펩티드를 이용해 밤새 인큐베이션하였다. 단리된 자극 세포로부터의 상청액을 적절한 마우스 IFN-γ 면역검정 시스템을 이용하여 IFN-γ 단백질 수준에 대해 검정하였다.
설명 6
염증성 장 질환을 치료하는데 있어서 효능을 측정하기 위한 동물 모델의 사용
염증성 장 질환의 동물 모델은 문헌 [Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92; Villegas et al., Int'l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741]; 및 [Murakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261] 에서 기술되어 있다. 예를 들어, 하기 프로토콜을 이용하여 염증성 장 질환을 치료하기 위한 본 개시의 화합물의 효능을 평가할 수 있다.
수컷 ICR 마우스를 사용하였다. 마우스를 처리 그룹으로 나누었다. 그룹에 물 (대조군), 수돗물 중 5% DSS 를 대장염을 유도하기 위한 실험의 시작시에 시험 화합물의 다양한 농도로 제공하였다. 시험 화합물을 1 주 동안 투여한 후, 수돗물 중 5% DSS 를 1 주 동안 시험 화합물을 수용하는 그룹에 투여하였다. 실험 마지막에, 모든 마우스를 살생시키고 대장을 제거하였다. 결장 점막 샘플을 수득하고 균질화하였다. 염증전 매개체 (예를 들어, IL-1α, IL-1β, TNF-α, PGE2, 및 PGF2α) 및 단백질 농도를 정량화하였다. 각각의 큰창자를 조직학적으로 시험하고 결장에 대한 손상을 점수 매겼다.
설명 7
천식을 치료하는데 있어서 효능을 평가하기 위한 임상 시험
경증에서 중간 정도의 천식을 갖는 안정적인 성인 환자 (비흡연자) 를 등록하였다 (참조, 예를 들어, Van Schoor and Pauwels, Eur Respir J 2002, 19, 997-1002). 무작위의 이중 맹검 플라시보-대조군의 두 기간 크로스오버 설계를 사용하였다. 제 1 일 스크리닝 시, 환자는 메타콜린 도전 (< 8 mg/mL) 을 겪었다. 각 후속 도전 전에 하나의 제 2 (FEV1) 도전에서 기준 최대 호기 유량은 최초 방문시에 수득된 스크리닝 기준 FEV1 의 15% 이내여야만 한다. 선별 제 2 일에 뉴로키닌 도전 (1×10-6 mol/mL) 을 24-72 h 후 수행하였다. 두번째 방문 후 10 일 이내에 연구 기간이 시작되었다. 우선, 메타콜린 및 뉴로키닌-A (NKA) 도전을 제 1 일 및 제 0 일에 각각 수행하였다. 4번째 방문시, 시험 화합물을 적절한 투여량으로 적절한 기간 동안 투여하였다. 치료 기간 마지막 2 일에, 메타콜린 및 NKA 도전을 반복하였다. 치료 기간 1 에 후속하여, 약 5 주의 워시아웃 기간이 존재하며, 이어서 환자는 또다른 약제로 크로스 오버되거나 제 2 연구 기간에서 플라시보 효과를 내며, 이는 기간 1과 동일한 것이다. 폐활량계를 사용하여 폐 기능 시험을 수행하였다. 메타콜린 도전을, FEV1 가 Cockcroft et al., Clin Allergy 1977, 7, 235-243 에 의해 기술된 바와 같은 날의 희석후 기준선 FEV1 의 >20% 에 속할 때까지 메타콜린의 농도를 배가하여 흡인함으로써 수행하였다. NKA 도전을, Van Schoor et al., Eur Respir J 1998, 12, 17-23 으로 기술된 바와 같은 NKA 농도를 증가시켜 흡인함으로써 수행하였다. 공기길 반응에 대한 치료 효과를 적절한 통계적 방법을 사용하여 측정하였다.
설명 8
만성 장애성 폐 질환의 치료에 있어서 효능을 측정하기 위한 동물 모델의 사용
만성적으로 담배 연기에 노출시킨 마우스를 사용한 동물 모델을 사용하여 폐기종을 치료하는데 있어서의 효능을 평가하였다 (예를 들어, 문헌 [pMartorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835]; 및 [Cavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890] 참조). 6주된 C57B1/6J 수컷 마우스를 사용하였다. 급성 연구에서, 마우스를 실내 공기 또는 20 분 동안 5개비의 담배를 피운 담배연기에 노출시켰다. 만성 연구에서, 마우스를 실내 공기 또는 하루 3개비씩 주당 5일씩 7개월간 담배연기에 노출시켰다.
급성 연구에서, 마우스를 각각 40 마리의 동물의 3개의 그룹으로 나누었다. 이후, 이들 그룹을 다음과 같이 각각 10 마리의 마우스의 하위그룹으로 나누었다:
(1) 치료 없음/공기 노출;
(2) 치료 없음/연기 노출;
(3) 시험 화합물의 제 1 투여 + 연기 노출; 및
(4) 시험 화합물의 제 2 투여.
제 1 그룹에 있어서, 트롤록스 등가량의 항산화제 용량을 기관지폐포세척액에 노출시킨 마지막에 평가하였다. 제 2 그룹에서, 사이토카인 및 케모카인을 시판 사이토카인 패널을 사용하여 4 hr 에서 기관기폐포세척으로 측정하고, 제 3 그룹 기관지폐포세척 세포 계수를 24 hr 에 평가하였다.
만성 연구를 위해, 5 개의 그룹의 동물을 사용하였다:
(1) 치료 없음/공기 노출;
(2) 시험 화합물의 제 1 투여 + 공기 노출;
(3) 치료 없음/연기 노출;
(4) 시험 화합물의 제 2 투여 + 연기 노출; 및
(5) 시험 화합물의 제 1 투여 + 연기 노출.
실내 공기 또는 담배연기에 만성적으로 7 개월간 노출된 후, 각각의 그룹으로부터 5 내지 12 마리의 동물을 희생시키고 폐를 포르말린으로 기관내 고정하였다. 물로 대체함으로써 폐의 부피를 측정하였다. 폐를 염색하였다. 폐기종의 평가는 평균 선형 인터셉트 및 내부 표면적을 포함한다. 대식세포의 부피 밀도 (항-마우스 Mac-3 모노클로날 항체로 면역조직화학적 표지) 를 포인트 계수로 측정하였다. 마우스는 고블릿 세포 변질을 갖는 것으로 여겨진다 (하나 이상의 중간크기의 기관지/폐가 양성의 주기적인 산-Schiff 염색을 나타냈다. 데스모신의 측정을 위해, 신선한 폐를 균질화하고, 가공하고 고압 액체 크로마토그래피로 분석하였다.
설명 9
파킨슨 병 치료에 대한 모르폴리노알킬 푸마레이트의 치료 효능 평가를 위한 동물 모델
MPTP 유도성 신경독성
MPTP, 또는 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘은 인간 및 실험동물 모두에서 파킨슨 증후군을 제공하는 신경독소이다. MPTP 신경독성의 메커니즘에 대한 연구는 그것이 MPTP 상의 모노아민 옥시다아제의 활성에 의해 생성되는 주된 대사물, MPP+ 의 생성을 수반한다는 것을 보여준다. 모노아민 옥시다아제의 저해제는 마우스 및 영장류에서 모두 MPTP 의 신경독성을 차단한다. 도파민계 뉴런에 대한 MPP+ 의 신경독소 효과의 특이성은 시냅스의 도파민 수송자에 의한 MPP+ 의 흡수에 기인하는 것으로 나타났다. 그러한 수송자의 차단제는 MPP+ 신경독성을 방지한다. MPP+ 는 미토콘드리아 복합체 I 활성의 비교적 특이적인 억제제로 나타났는데, 레티논 (retenone) 결합 부위에서 복합체 I 에 결합하며, 산화적 인산화를 악화시킨다. 생체내에서의 연구는 MPTP 가 마우스에서 선조체 ATP 농도를 고갈시킬 수 있음을 보인 바 있다. 래트에 선조체내 투여된 MPP+ 가 주사 부위에서 선조체에 제한되어 있는 ATP 의 현저한 고갈 및 락테이트 농도 증대를 제공하는 것으로 나타났다. ATP 생산을 강화하는 화합물들은 마우스를 MPTP 독성에 대항하여 보호할 수 있다.
개시된 화합물을 MPTP 를 이용한 치료 전에 3 주 동안 마우스 또는 래트와 같은 동물에 투여했다. MPTP 는 희생 1 주 전에 적절한 투여량, 투여 간격 및 투여 방식으로 투여했다. 대조군에는 일반적인 식염수 또는 MPTP 히드로클로라이드만을 투여했다. 희생 후, 2 개의 선조체를 신속히 절개하여, 냉각시킨 0.1 M 과염소산에 넣었다. 후속하여, 조직을 초음파처리하고, 분획한 것을 형광측정 검정을 이용해 단백질 함량에 대해 분석했다. 도파민, 3,4-디히드록시페닐아세트산 (DOPAC), 및 호모바닐산 (HVA) 을 또한 정량했다. 도파민 및 대사물들의 농도를 nmol/단백질 mg 로서 나타냈다.
MPTP, HVA 및/또는 도파민 결핍에 의해 유도되는 DOPAC 결핍에 대항하여 보호하는 개시된 화합물들은 신경보호성이며, 따라서 파킨슨 병 치료에 유용할 수 있다.
할로페리돌-유도성 운동저하
쥐과동물에서 할로페리돌과 같이 도파민 안타고니스트의 행동에 관한 억제 유효성을 반전시키는 화합물의 능력은 잠재적인 항-파킨슨병 유효성이 있는 약물 스크리닝에 쓸모있는 방법으로 간주된다 (Mandhane, et al., Eur. J. Pharmacol 1997, 328, 135-141). 따라서, 마우스에서 할로페리돌-유도성 운동 활성 결함을 차단하는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 능력은 생체내에서 그리고 잠재적인 항-파킨슨병 효능의 두가지 모두를 평가함에 있어 이용될 수 있다.
실험에 사용한 마우스는 제어된 환경 하에 사육했으며, 실험에 사용하기 전에는 적응하도록 두었다. 시험하기 1 시간 및 1 시간 반 (1.5 시간) 전에는, 마우스에 0.2 mg/kg 할로페리돌을 투여했고, 그 투여량은 기준선 운동 활성을 50% 이상 낮추는 것이었다. 시험 화합물을 시험하기 5 내지 60 분 전에 투여했다. 이어서, 동물들을 개별적으로 평평한 천공된 뚜껑이 있는 청결한 폴리카보네이트 우리에 개별적으로 넣었다. 수평방향의 운동 활성은 빔 인터럽트 (beam interrupts) 를 표로 작성하기 위한 컴퓨터에 접속되어 있는 3×6 어레이의 포토셀 (photocell) 을 포함하는 프레임 내에 우리를 위치시켜 측정했다. 마우스는 1 시간 동안 탐색할 수 있도록 내버려 두고, 해당 기간 동안 제공된 빔 인터럽트 횟수를 운동 활성의 표식자로 제공했는데, 이는 통계적으로 유의한 차이에 대해 대조군 동물들에 대한 데이터와 비교했다.
6-히드록시도파민 동물 모델
파킨슨 병에서 나타나는 신경화학적 결함은 도파민계 신경독소, 6-히드록시도파민 (6-OHDA) 를 흑질선조체 뉴런의 세포 본체 또는 액손을 포함하고 있는 뇌 영역에 국소적으로 주입하여 재생될 수 있다. 뇌의 한쪽에서만 흑질선조체 경로에 일방적으로 병소를 만들어, 움직임 억제에 있어서의 행동 비대칭성을 관찰했다. 일방적으로 병소가 생긴 동물들은 여전히 움직이고 혼자서 유지할 수 있긴 하지만, 병소가 있는 쪽의 남아있는 도파민-민감성 뉴런이 자극에 대해 과민감해진다. 이는 아포모르핀과 같은 도파민 아고니스트의 전신 투여 후 동물들이 병소가 있는 쪽의 반대측 방향으로 두드러진 회전을 보인 관찰사항에 의해 증명되었다. 6-OHDA 병소가 있는 래트에서 반대측 회전을 유도하는 화합물의 능력은 파킨슨 병 치료에서 약물 효능을 예측할 민감한 모델인 것으로 나타났다.
수컷 Sprague-Dawley 래트를 제한된 환경에서 사육하고, 실험에 사용하기 전에 적응기간을 갖도록 했다. 수술 15 분 전에, 동물들에게 비-도파민 뉴런에 대한 상해를 방지하기 위해 비-아드레날린계 흡수 억제제 데시프라민 (25 mg/kg) 의 복강내 주사를 제공했다. 이어서, 동물들을 마취 챔버에 넣고, 산소 및 이소플루란의 혼합물을 이용해 마취했다. 일단 의식을 잃으면, 동물들을 정위 프레임으로 옮겨, 마스크를 통해 마취를 유지했다. 두부 상단을 면도하고, 요오드 용액을 이용해 멸균했다. 일단 건조되면, 두피 중앙선을 따라 2 cm 길이의 절개선을 만들고, 피부 안쪽에 집어넣어 다시 잘라내어 두개골을 노출시킨다. 이어서, 주사 부위 위에서 두개골을 관통하는 작은 구멍을 드릴로 뚫는다. 흑질선조체 경로에 병소를 만들기 위해, 주입 캐뉼라를 서서히 -3.2 mm 전방 후방에서 우측의 내측전뇌속 (right medial forebraini) 에, 시상 봉합과 관상 봉합의 접합점으로부터 -1.5 mm 내측 외측으로, 그리고 경뇌막 아래 7.2 mm 의 깊이인 위치로 낮춘다. 캐뉼라를 낮추고 2 분 후에, 6-OHDA 를 4 분에 걸쳐 0.5 ㎕/min 의 속도로 주입하여 최종 투여량 8 ㎍ 를 제공하도록 했다. 캐뉼라를 그 위치에 5 분 더 두어, 서서히 제거하기 전까지 확산을 용이하게 했다. 이어서, 피부를 봉합하여 닫고, 동물을 정위 프레임에서 놓아주고, 그의 우리에 되돌아가도록 했다. 래트를 행동 시험 전까지 2 주 동안 수술로부터 회복되도록 했다.
회전 거동은 보울 가장자리 둘레로 투명 Plexiglas 커버로 폐쇄된 강철 보울 (직경 45 cm × 15 cm 높이) 을 지니고 있으며, 29 cm 의 높이까지 연장가능한 로타미터 시스템을 이용해 측정했다. 회전 평가를 위해, 래트를 보울 위에 위치된 광학 로타미터에 연결된 스프링 사슬에 결합되어 있는 직물 쟈켓 내에 위치하도록 하여, 부분적 (45°) 또는 완전 (360°) 회전으로서의 좌측 또는 우측으로의 움직임을 평가했다.
시험 화합물 투여 동안의 스트레스를 감소시키기 위해, 래트를 최초 4 일 연속 15 분간 기기에 익숙해지도록 했다. 시험 당일에, 래트에 시험 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물을 제공했다. 시험 직전에, 동물들에게 임계 투여량 미만의 아포모르핀의 피하 주사를 제공한 후 용구에 위치시켜, 1 시간 동안 회전 횟수를 기록했다. 해당 시간의 시험 기간 동안의 완전 반대측 회전의 총 횟수를 항-파킨슨 약물 효능의 지수로 삼았다.
설명 10
알츠하이머 병 치료에 대한 모르폴리노알킬 푸마레이트의 치료 효능 평가를 위한 동물 모델
Swedish AD 돌연변이 유전자, hAPPK670N, M671L (Tg2576; Hsiao, Learning & Memory 2001, 8, 301-308) 를 발현하는 이형접합성 형질이식 마우스를 알츠하이머 병의 동물 모델로 이용했다. 동물들을 12:12 명/암 싸이클의 표준 조건 하에 사육하고, 물은 자유롭게 이용하도록 했다. 9 개월령으로부터 시작하여, 마우스를 3 개의 군으로 나누었다. 동물들의 첫번째 두 군에는 6 주에 걸쳐 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 투여량을 증가시키며 투여했다. 나머지 대조군에는 6 주간 매일 식염수를 투여했다.
행동 시험은 모든 실험군에서 2 주에 걸쳐 동일한 순서를 이용해 각 약물에 대해 실시했다: (1) 공간 반전 학습, (2) 운동능력, (3) 공포감 조절, 및 (4) 충격 민감도.
공간 학습 패러다임 및 반전 학습의 습득은 문헌 [Bardgett et al., Brain Res Bull 2003, 60, 131-142] 에 기재된 바와 같이 물 T-미로 (water T-maze) 를 이용한 시험 화합물 투여의 첫번째 5 일간 시험한다. 마우스를 제 1 내지 3 일 동안 물 T-미로에 적응시키고, 과제 습득을 제 4 일째에 시작했다. 제 4 일에, 연속하는 트레일 상에 6 내지 8 개의 올바른 선택이 취해질 때까지 미로의 1 개의 선택 지류에서 출구 플랫폼을 찾을 수 있도록 훈련시켰다. 이어서, 제 5 일에 반전 학습 상을 실시했다. 반전 학습 상 동안에는, 마우스를 제 4 일의 출구 플랫폼의 위치로부터 반대편에 있는 선택 지류에서 출구 플랫폼을 찾도록 훈련시켰다. 과제 습득 동안 동일한 기능 기준 및 시험 간격을 이용했다.
큰 보행 이동을 평가하여 공간 반전 학습 패러다임의 결과가 보행 역량에 의해 의해 영향을 받지 않음을 결정했다. 나머지 2 일의 기간 후, 제 8 일째에 수직 및 미세 운동성 이동을 배제한 수평방향 보행 이동을 행동-감지 검출기의 송전망 (grid) 이 장착된 챔버에서 평가했다. 수평적 차원에서 검출기의 차단 및 개방에 의해 동시적으로 동반되는 이동 횟수는 1 시간의 기간 동안 측정했다.
전후관계 기억 및 단서 기억 (contextual and cued memory) 에 대한 동물의 역량을 제 9 일에 시작한 공포감 조절 패러다임을 이용해 시험했다. 시험은 송전망 바닥 아래에 위치된 민트 추출물과 같은 악취-발산 용액에 담근 흡수용 탈지면 조각을 포함하고 있는 챔버에서 실시했다. 제 9 일째에 동물을 훈련시키기 위해 5-분, 3 회 시도 80 db, 2800 Hz 톤-다리 충격 (tone-foot shock) 순서를 적용했다. 제 10 일째에, 각각의 마우스를 톤-다리 충격에 대한 노출이 없는 챔버에 다시 넣어 시험했고, 8 분 동안 매 10 초마다 냉각 거동 (freezing behavior) 의 존재 또는 부재를 기록해 전후관계에 대한 기억을 시험했다. 냉각은 호흡 이외의 보행, 킁킁거림 (sniffing) 또는 상동증 (stereotypy) 과 같은 움직임의 부재로서 정의된다.
제 11 일째에, 전후맥락 및 청각적인 신호를 교대로 제공하는 것에 대한 동물의 응답성을 시험했다. 코코넛 추출물을 컵에 넣고, 80 dB 톤을 제시했으나, 다리 충격은 전달하지 않았다. 이어서, 시도의 처음 2 분 동안 교대로 제공한 전후맥락에 대한 응답에서 냉각 거동의 존재 또는 부재를 결정했다. 이어서, 톤을 시도의 나머지 9 분 동안 지속하여 제시했고, 톤에 대한 응답에서 냉각의 존재 또는 부재여부를 결정했다.
제 12 일째에, 동물들을 조건화한 자극, 예컨대 다리 충격에 대한 그들의 민감도를 평가하기 위해 시험했다.
행동 시험의 마지막 날에 이어, 동물들을 마취시키고, 뇌를 떼어내고, 밤새 고정시켰으며 (post-fixed), 해마를 관통하여 섹션을 절개했다. 해당 섹션을 염색하여 β-아밀로이드 플라크를 영상으로 관찰했다.
데이터를 적절한 통계적 방법으로 분석했다.
설명 11
헌팅턴 병 치료에 대한 모르폴리노알킬 푸마레이트의 치료 효능 평가를 위한 동물 모델
헌팅턴 병의 형질이식 마우스 모델에서의 신경보호 효과
N171-82Q 계열의 형질이식 HD 마우스 및 형질이식되지 않은 한배 출생 마우스를 10 주령일 때부터 화학식 (I) 의 화합물, 화학식 (II) 의 화합물, 또는 비히클로 처리했다. 마우스를 회전하는 막대 ("로타로드 (rotarod)") 위에 올렸다. 마우스가 로타로드로부터 떨어지는 시간의 길이를 운동 협응 측정치로 기록했다. 마우스가 운동한 총 거리를 또한 전체적 운동능력의 측정치로 기록했다. N171-82Q 형질이식 HD 마우스 모델에서 신경보호성인 본 개시내용의 화합물을 투여한 마우스는 비히클을 투여한 마우스보다 더 긴 시간 동안 로타로드 위에 남아 있었으며, 더 멀리 운동했다.
헌팅턴 병의 말로네이트 모델
에너지 생성 경로에 수반되는 효소의 일련의 가역적 및 비가역적 억제제들을 파킨슨 병 및 헌팅턴 병과 같은 신경퇴행성 질환에 대한 동물 모델 생성에 이용했다. 특히, 세포 에너지 항상성에 영향을 주는 효소인 숙시네이트 디히드로게나아제의 억제제를 이용해 헌팅턴 병에 대한 모델을 생성했다.
헌팅턴 병에 대한 그러한 말로네이트 모델에서 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물의 유효성을 평가하기 위해, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물을 수컷 Sprague-Dawley 래트에 적절한 투여량, 투여 간격 및 경로로 투여했다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물을 말로네이트를 투여하기 전에 2 주 동안 투여했고, 이어서 희생 전 추가 1 주 동안 투여했다. 말로네이트를 증류수에 녹이고, pH 는 0.1 M HCl 를 이용해 7.4 로 적정했다. 1.5 ㎕ 의 3 μmol 말로네이트의 선조체내 주사를 시상봉합과 관상봉합의 접합점 (Bregma) 의 수준에서, 정중선에 대해 2.4 mm 후방 및 경뇌막에 대해 4.5 mm 수직이 되도록 좌측 선조체에 투여했다. 7 일째에 단두법으로 동물을 희생시키고, 뇌를 신속히 떼어내 빙냉 0.9% 식염수에 넣었다. 뇌 주형에서 뇌를 2 mm 간격으로 절제했다. 이어서, 슬라이스를 2% 2,3,5-티페닐테트라졸륨 클로라이드 중에 뒷편 아래에 위치하도록 두었다. 슬라이스를 실온에서 30 분간 암실에서 염색한 후 빼내어, 4% 파라포름알데히드 pH 7.3 중에 두었다. 흐린 염색으로 나타낸 병소는 각 섹션의 뒷편 표면 상에서 평가했다. 측정값은 부근의 Nissl 염색 섹션 상에서 수득되는 측정값과 비교하여 평가했다. 신경보호 효과를 나타내어 헌팅턴 병 치료에 잠재적으로 유용할 화합물들은 말로네이트-유도성 병소에서 감소를 나타냈다.
설명 12
근위축성 측색 경화증 치료를 위한 모르폴리노알킬 푸마레이트의 치료 효능 평가를 위한 동물 모델
마우스가 잔기 93 에서 인간 수퍼옥시드 디스뮤타아제 (SOD) 돌연변이 글리신-알라닌을 발현하도록 한 (SOD1) SOD1 돌연변이-관련 ALS 의 쥐과동물 모델을 개발했다. 그러한 SOD1 마우스는 SOD 의 불리한 특성의 우성 취득을 나타내며, 인간 ALS 의 것과 유사한 운동 뉴런 퇴행 및 기능이상을 발생시킨다. SOD1 형질이식 마우스는 약 3 월령 때에 뒷발 약화의 징후를 나타냈고, 4 개월째에 폐사했다. 인간 ALS 에 공통적인 특징들은 별아교세포증, 미세아교세포증, 산화 스트레스, 증가된 수준의 시클로옥시게나아제/프로스타글란딘, 및 질환 진행에 따른 두드러진 운동 뉴런 소실을 포함한다.
인간 Cu/Zn-SOD G93A 돌연변이를 과발현하는 형질이식 마우스 (B6SJL-TgN (SOD1-G93A) 1 Gur) 및 비-형질이식 B6/SJL 마우스 및 그들의 야생형 한배 출신 후손들에서 연구를 실시했다. 마우스를 12-시간 명/암 싸이클로 사육하고, (45 일령에서 시작), 시험 화합물-보충 사료에 자유롭게 접근하게 하거나 또는 대조군으로서 동일한 펠렛으로 가공한 정상적 제형물인 콜드 프레스 사료를 제공했다. 유전자형 식별은 문헌 [Gurney et al., Science 1994, 264(5166), 1772-1775] 에 기재된 바와 같이 21 일령부터 실시될 수 있다. SOD1 마우스를 여러 군으로 나누어, 시험 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물로 처리하거나, 또는 대조군으로 두었다.
마우스를 매일 관찰하고, 매주 칭량했다. 건강 상태를 평가하기 위해, 마우스를 매주 칭량하고, 눈물흘림/타액분비, 눈꺼풀 폐색, 귀 경련 및 동공 반응, 수염의 지향성 및 정위반사 및 전체적인 신체 상태 스코어에서의 변화를 시험했다. 희생시에는 일반적인 병리학적 시험을 실시했다.
동물의 운동 협응 기능은 당업자에게 공지된 하나 이상의 방법에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 운동 협응은 신경학적 스코어링 방법을 이용해 평가될 수 있다. 신경학적 스코어링에서, 각 뒷발의 신경학적 스코어는 정해진 4-점 스케일에 따라 모니터링하고 기록했다: 0 - 뒷다리에서의 정상적인 반사 (꼬리를 들어올렸을 때 동물이 그의 뒷발을 벌린다); 1 - 뒷다리에서의 비정상적인 반사 (꼬리를 들어올렸을 때 뒷다리를 들어올리지 않음); 2 - 뒷다리의 비정상적인 반사, 및 마비의 증거; 3 - 반사가 없고, 완전히 마비됨; 및 4 - 30 초간 측면으로 위치시켰을 때 바르게 돌아오지 못하거나 또는 폐사되어 발견됨. 1 차적인 종결점은 신경학적 스코어 및 체중의 2 차적 종결점들이 있는 생존이다. 신경학적 스코어 관찰 및 체중은 매주 5 일 실시해 기록했다. 데이터 분석은 적절한 통계적 방법을 이용해 실시했다.
로타로드 시험은 운동 협응 및 자기 수용 감수성의 평가를 가능하게 하는 회전 장부촉 (rotating dowel) 상에 머무르는 동물의 능력을 평가한다. 기기는 예를 들어 매 분 12 회 회전하는 3 cm 직경 자동화 로드이다. 로타로드 시험은 마우스가 로드 위에서 떨어지지 않고 자신을 유지할 수 있는지를 측정한다. 시험은 임의의 제한, 예를 들어 120 초 후 정지될 수 있다. 동물이 120 초 전에 떨어진다면, 기능을 기록하고, 2 회 추가하여 시도한다. 3 회 시도의 평균 시간을 산출한다. 운동 결핍은 도보 시간 감소로 나타나게 된다.
송전판 시험에서, 마우스를 평평한 지지대 위에 놓은 송전판 (길이: 37 cm, 너비: 10.5 cm, 메쉬 크기: 1×1 cm2) 에 위치시켰다. 송전판을 통해 마우스가 그의 발을 넣은 횟수를 계수하고, 협응에 대한 평가지표로 제공했다.
행잉 테스트 (hanging test) 는 동물이 와이어에 매달리는 능력을 평가한다. 기기는 테이블 위에서 수평 방향으로 40 cm 까지 늘어나는 와이어이다. 동물을 그의 앞발로 와이어에 밀착하도록 한다. 3 회의 연속적 시도에서 동물이 그의 뒷발로 줄을 잡는데 필요한 시간 (최대 60 초) 을 기록한다.
전기생리학적 측정 (EMG) 을 운동 활성 상태 평가에 이용할 수도 있다. 근전계 기기를 이용해 근전계 기록을 실시했다. EMG 모니터링 동안 마우스를 마취시켰다. 측정된 파라미터는 복합 근활동 전위 (CMAP) 의 진폭 및 잠재기이다. CMAP 는 좌골 신경의 자극 후 비장근에서 측정된다. 기준 전극은 아킬레스건 부근에 삽입하며, 활동 니들 (active needle) 은 꼬리 시작점에 위치된다. 그라운드 니들 (ground needle) 은 마우스의 등 아래쪽에 삽입한다. 좌골 신경은 초과최대 강도 (12.9 mA) 로 단일 0.2 msec 펄스를 이용해 자극한다. 진폭 (mV) 및 응답 잠재기 (ms) 를 측정한다. 진폭은 활동 운동 단위 갯수의 지표이며, 가장 긴 잠재기는 운동 신경 전도 속도를 반영한다.
시험 화합물의 효능은 또한 바이오마커 분석을 이용해 평가할 수 있다. 운동 부전 발생 동안 SOD1 마우스에서의 바이오마커의 조절을 평가하기 위해, 허리 척추의 시료 (단백질 추출물) 를 표면 화학물/생화학물질 특성을 다양하게 한 ProteinChip Arrays 상에 적용하고 예를 들어, 표면 강화 레이저 흡착 이온화 비행 시간 질량 분광계 (surface enhanced laser desorption ionization time of flight mass spectrometry) 를 이용해 분석했다. 이어서, 통합한 단백질 질량 프로파일 분석 방법을 이용해 다양한 처리 군에서의 단백질 발현 프로파일 비교에 데이터를 이용했다. 분석은 적저한 통계적 방법을 이용해 실시했다.
설명 13
모르폴리노알킬 푸마레이트의 GI 통증 평가를 위한 동물 모델
하나 이상의 MMF 프로드러그, 예를 들어 디메틸 푸마레이트는 위장관 통증을 유발하는 것으로 공지되어 있다. 안나말라이-Ma (Annamalai-Ma) 위장관 통증 래트 모델은 인간에서 MMF 프로드러그의 위장관 통증의 예측지표이다. 상기 동물 모델은 문헌 [Models of Inflammation: Measuring Gastrointestinal Ulceration in the Rat, Pharmacology (1998) 10.2.1-10.2.4] 에 기재되어 있는 Whiteley-Dalrymple 모델; 및 문헌 [Joseph J. Bertone, DVM, MS, DipACVIM. Prevalence of Gastric Ulcers in Elite, Heavy Use Western Performance Horses, AAEP Proceedings/Vol. 46/2000]; 및 [Isbil Buyukcoskun N., Central Effects of Glucagon-like Peptide-1 on Cold Restraint Stress-induced Gastric Mucosal Lesions, Physiol. Res. 48: 451-455, 1999] 에 개시되어 있는 동물 모델을 포함하는 여타 공개되어 있는 GI 통증 동물 모델의 몇가지 공통적인 특징을 갖고 있다.
상기 모델을 이용해 위장관 통증을 평가하기 위해서는, 래트를 비히클 또는 본 발명의 개시내용의 MMF 프로드러그 (군마다 n = 10) 를 180 mg-등가량 MMF/동물 체중 kg 으로 하여, 4 일간 1 일 1 회 경구적으로 처리한 후, 최종 투여 후 24 시간 째에 검시 및 위장관 평가를 실시했다. Evans Blue 염료를 IV 주사 (꼬리 정맥) 하여, 위장관 조직에서의 임의의 병소를 시각적으로 강조했다.
따라서, 래트에게 4 일 연속하여 매일 180 mg-동등량 MMF/체중 kg 으로 1 일 1 회 투여했다. 동물들은 검시 전 밤새 금식시켰다. 5 일째 되는 날, 병소가 보일 수 있게 하기 위해, 안락사 30 분 전에 꼬리 정맥에 1 mL 의, 식염수 중 1% Evans Blue 를 주사했다. 동물들은 이산화탄소의 흡입으로 안락사시켰다. 이어서, 복강으로 한정해 부분적인 검시를 실시했다. 위장 및 소장을 떼어냈다. 식염수로 채운 관장기를 이용해 잔류 물질을 씻어냈다. 위장을 더 큰 곡률로 잘라내고 일반 식염수로 약하게 세척하고, 임의의 병소에 대해 검사했다. 위장을 표 4 에 제시한 스코어링 시스템에 따라 스코어를 매겼다.
표 4: 래트에서의 위장 병소에 대한 스코어링 시스템
Figure pct00086
시험한 화합물들의 GI 통증 스코어 값을 하기 표 5 및 도 1 에 제시한다. 하기 제시된 GI 데이터는 디메틸 푸마레이트 (DMF) 및 비교예 화합물을 능가하는 수 배의 개선을 명백하게 보여준다. 나아가, 개시된 것들 중 대표적인 화합물들이 정상적인 점막을 나타내거나 또는 위장 통증을 거의 나타내지 않았다.
표 5: 예시 화합물들의 GI 유효성
Figure pct00087
최종적으로, 본원에 개시된 구현예를 실시함에 있어서 대안적인 방법도 있다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 본 발명의 구현예는 설명을 위한 것이며, 제한의 의미는 두지 않으니, 특허청구범위가 본원에 제공된 상세한 설명에 제한되지 아니하며, 본 발명의 범위 및 동등한 범위 한에서는 변화가 가능하다.
상기 설명으로부터, 당업자에게 있어 본 발명의 개시내용의 조성물 및 방법에 있어서 다양한 변형 및 변화가 일어날 수 있다. 첨부된 특허청구범위에 속하는 모든 그러한 변화는 본원에 포함되는 것을 의도로 한다.
본원 명세서에 인용되고 있는, 비단 특허 및 특허 출원에만 제한되지 않는, 그것을 포함하는 모든 공개문헌들이, 각각의 개별 공개문헌들이 본원에 참고문헌으로 온전히 구체적으로 그리고 개별적으로 표시되어 있는 것처럼 본원에 참고문헌으로 포함된다.
본 출원에서 제공되고 제시된 개시된 내용의 화합물들의 화학적 명칭의 적어도 일부는 시판하여 입수가능한 화학물 명명 소프트웨어 프로그램을 이용한 자동화 기반으로 생성될 수 있으며, 독립적으로 확인된 바는 없다. 표기된 화학물 명칭 및 도시된 구조가 상이하다면, 도시된 구조가 지배력을 갖는다.
본원에 표기된 화학물 구조는 ChemDraw 또는 ISIS®/DRAW 를 이용해 제작되었다. 본원의 구조물에서 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에서 나타나는 임의의 개방된 원자가는 수소 원자가 존재함을 나타낸다. 키랄 중심이 구조 내에 존재하지만, 그 키랄 중심에 대해 특정 입체화학이 제시되지 않는다면, 해당 키랄 구조와 관련된 모든 거울상이성질체들이 해당 구조에 포함되는 것이다.

Claims (33)

  1. 화학식 (I) 의 화합물:
    Figure pct00088

    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;
    [식 중:
    n 은 2 내지 6 의 정수이고;
    R1 은 H, 메틸, 에틸, C3-6 알킬, 및
    Figure pct00089
    로부터 선택되고;
    m 은 2 내지 6 의 정수임;
    단,
    i) n 이 2 인 경우, R1 은 하기이고:
    Figure pct00090
    ;
    m 은 3, 4, 5 또는 6 임;
    ii) R1 이 H 인 경우, n 은 4, 5 또는 6 임].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 펜틸-2-일, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 3-메틸부탄-2-일, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 헥산-2-일, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜탄-2-일, 4-메틸펜탄-2-일, 2,3-디메틸부틸, 또는 3,3-디메틸부틸인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 메틸인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, n 이 2 이고; R1 이
    Figure pct00091
    이고;
    m 이 3, 4, 5, 또는 6 인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, n 이 3, 4, 5, 또는 6 이고;
    R1 이
    Figure pct00092
    이고;
    m 이 2, 3, 4, 5, 또는 6 인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, HCl 염인 화합물.
  8. 표 1 에 수록된 화합물들로부터 선택되는 화합물.
  9. 화학식 (IIIc) 의 화합물:
    Figure pct00093

    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제 9 항에 있어서, HCl 염인 화합물.
  11. 약제학적으로 허용되는 비히클 및 치료 유효량의 화학식 (I) 의 화합물:
    Figure pct00094

    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물;
    [식 중:
    n 이 2 내지 6 의 정수이고;
    R1 이 메틸, 에틸, C3-6 알킬, 및
    Figure pct00095
    로부터 선택되고;
    m 이 2 내지 6 의 정수임].
  12. 제 11 항에 있어서, R1 이 메틸인 약제학적 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서, R1 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 펜틸-2-일, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 3-메틸부탄-2-일, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 헥산-2-일, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜탄-2-일, 4-메틸펜탄-2-일, 2,3-디메틸부틸, 또는 3,3-디메틸부틸인 약제학적 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서, R1 이
    Figure pct00096
    이고;
    m 이 2 내지 6 의 정수인 약제학적 조성물.
  15. 제 11 항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
  16. 제 11 항에 있어서, 화합물이 HCl 염인 약제학적 조성물.
  17. 약제학적으로 허용되는 비히클 및 치료 유효량의, 표 1 에 수록된 화합물들로부터 선택된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  18. 약제학적으로 허용되는 비히클 및 약제학적으로 허용되는 화학식 (IIIc) 의 화합물:
    Figure pct00097

    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 화합물이 HCl 염인 약제학적 조성물.
  20. 제 11 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물.
  21. 제 11 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 신경퇴행성 질환, 염증 질환 및 자가면역 질환으로부터 선택되는 질환 치료에 유효한 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  22. 제 11 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다발성 경화증, 건선, 과민성 대장 장애, 궤양성 장염, 관절염, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 파킨슨 병, 헌팅턴 병 및 근위축성 측색 경화증으로부터 선택되는 질환 치료에 유효한 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  23. 유효한 질환-치료 또는 병상-치료량의 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 병상 치료가 필요한 포유류의 치료 방법:
    Figure pct00098

    [식 중;
    n 은 2 내지 6 의 정수이고;
    R1 은 H, 메틸, 에틸, C3-6 알킬, 및
    Figure pct00099
    로부터 선택되고;
    m 은 2 내지 6 의 정수임].
  24. 제 23 항에 있어서, R1 이 메틸인 방법.
  25. 제 23 항에 있어서, R1 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 펜틸-2-일, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 3-메틸부탄-2-일, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 헥산-2-일, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜탄-2-일, 4-메틸펜탄-2-일, 2,3-디메틸부틸 또는 3,3-디메틸부틸인 방법.
  26. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
  27. 제 23 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 HCl 염인 방법.
  28. 질환 또는 병상 치료가 필요한 포유류에게 질환-치료 또는 병상-치료에 유효한 양의 화학식 (IIIc) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 질환 또는 병상 치료 방법:
    Figure pct00100
    .
  29. 제 28 항에 있어서, 화합물이 HCl 염인 방법.
  30. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서, 질환 또는 병상이 신경퇴행성 질환, 염증 질환 및 자가면역 질환으로부터 선택되는 방법.
  31. 제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 병상이 다발성 경화증, 건선, 과민성 대장 장애, 궤양성 장염, 관절염, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 파킨슨 병, 헌팅턴 병 및 근위축성 측색 경화증으로부터 선택되는 방법.
  32. 질환 또는 병상 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물로서, 질환 또는 병상이 신경퇴행성 질환, 염증 질환 및 자가면역 질환으로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물.
  33. 질환 또는 병상 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 화합물로서, 질환 또는 병상이 다발성 경화증, 건선, 과민성 대장 장애, 궤양성 장염, 관절염, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 파킨슨 병, 헌팅턴 병 및 근위축성 측색 경화증으로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180003640A (ko) * 2013-03-14 2018-01-09 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 푸마레이트의 프로드럭 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2477884T3 (es) 2008-08-19 2014-07-18 Xenoport, Inc. Profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos de uso
WO2013181451A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 Xenoport, Inc. Treatment of multiple sclerosis and psoriasis using prodrugs of methyl hydrogen fumarate
CA2882730C (en) * 2012-08-22 2019-12-31 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
CA2882713A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
WO2014031901A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Methods of use for monomethyl fumarate and prodrugs thereof
TW201436790A (zh) * 2012-12-21 2014-10-01 Biogen Idec Inc 經氘取代之反丁烯二酸酯衍生物類
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
WO2014197860A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
WO2014205392A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
TW201516020A (zh) 2013-09-06 2015-05-01 Xenoport Inc （ｎ，ｎ－二乙基胺甲醯基）甲基（２ｅ）丁－２－烯－１，４－二酸甲酯之晶形、合成方法及用途
EP3049074A1 (en) * 2013-09-27 2016-08-03 ratiopharm GmbH Prodrugs of monomethyl fumarate (mmf)
WO2015082590A2 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 Ratiopharm Gmbh Bis-mmf derivatives
ES2753361T3 (es) * 2014-02-24 2020-04-08 Alkermes Pharma Ireland Ltd Sulfonamida y profármacos de fumaratos de sulfinamida y su uso en el tratamiento de diversas enfermedades
EP3119791B1 (en) 2014-03-21 2019-01-16 Université Paris-Est Créteil Val de Marne Fumarate-co-releasing molecule hybrids, their use in the treatment of inflammatory or cardiovascular diseases and their process of preparation
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
WO2016061393A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
US10170537B2 (en) 2014-12-23 2019-01-01 International Business Machines Corporation Capacitor structure compatible with nanowire CMOS
US9630934B2 (en) * 2015-02-08 2017-04-25 Mark Quang Nguyen Fumarate compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
CN115957294A (zh) 2015-05-28 2023-04-14 贝勒医学院 补充n-乙酰半胱氨酸和甘氨酸以改善谷胱甘肽水平的有益效果
CN111065619B (zh) * 2017-08-29 2022-08-12 浙江海正药业股份有限公司 (E)-α,β-不饱和酰胺化合物及其制备方法和用途
CN116307280B (zh) * 2023-05-18 2023-08-01 成都理工大学 一种酸性气藏气井储层硫堵损伤量化评估方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2163060A1 (de) * 1971-12-18 1973-06-20 Basf Ag Waesserige dispersionen von mischpolymerisaten von monoestern olefinisch ungesaettigter dicarbonsaeuren
DE19721099C2 (de) 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
DE19814358C2 (de) 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
DE19839566C2 (de) 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
DE19848260C2 (de) 1998-10-20 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Fumarsäure-Mikrotabletten
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
DE10000577A1 (de) 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
DE10101307A1 (de) 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
RU2290946C2 (ru) 2001-01-12 2007-01-10 Фумафарм Аг Амиды фумаровой кислоты
DE10217314A1 (de) 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
GB0320441D0 (en) * 2003-09-02 2003-10-01 Givaudan Sa Organic compounds
MXPA06002657A (es) 2003-09-09 2006-06-05 Fumapharm Ag Uso de derivados de acido fumarico para el tratamiento de insuficiencia cardiaca y asma.
DE10342423A1 (de) 2003-09-13 2005-04-14 Heidland, August, Prof. Dr.med. Dr.h.c. Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Prophylaxe und zur Behandlung von Genomschäden
EP2801354B1 (en) 2004-10-08 2017-02-08 Forward Pharma A/S Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
US20080004344A1 (en) 2004-11-10 2008-01-03 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
DE102005022845A1 (de) 2005-05-18 2006-11-23 Fumapharm Ag Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung
WO2007042034A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
CN101304732A (zh) * 2005-10-07 2008-11-12 Adi技术制药股份公司 包含富马酸酯的控释药物组合物
AU2007248473B2 (en) 2006-05-05 2011-01-27 The Regents Of The University Of Michigan Bivalent Smac mimetics and the uses thereof
ES2477884T3 (es) * 2008-08-19 2014-07-18 Xenoport, Inc. Profármacos de hidrogenofumarato de metilo, composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos de uso
WO2011085211A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid fumarate derivatives and their uses
EP2934507B1 (en) 2012-12-21 2017-05-31 ratiopharm GmbH Prodrugs of monomethyl fumarate (mmf)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180003640A (ko) * 2013-03-14 2018-01-09 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 푸마레이트의 프로드럭 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이들의 용도
US11083703B2 (en) 2013-03-14 2021-08-10 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US11679092B2 (en) 2013-03-14 2023-06-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases

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