CN115957294A - 补充n-乙酰半胱氨酸和甘氨酸以改善谷胱甘肽水平的有益效果 - Google Patents

补充n-乙酰半胱氨酸和甘氨酸以改善谷胱甘肽水平的有益效果 Download PDF

Info

Publication number
CN115957294A
CN115957294A CN202310085840.1A CN202310085840A CN115957294A CN 115957294 A CN115957294 A CN 115957294A CN 202310085840 A CN202310085840 A CN 202310085840A CN 115957294 A CN115957294 A CN 115957294A
Authority
CN
China
Prior art keywords
glycine
gsh
acetylcysteine
glutathione
cysteine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310085840.1A
Other languages
English (en)
Inventor
S·基尔农
E·弗雷德兰
R·V·谢卡尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Societe des Produits Nestle SA
Baylor College of Medicine
Original Assignee
Societe des Produits Nestle SA
Baylor College of Medicine
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe des Produits Nestle SA, Baylor College of Medicine filed Critical Societe des Produits Nestle SA
Publication of CN115957294A publication Critical patent/CN115957294A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/142—Amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/50—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for rodents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及组合物和方法，所述组合物和方法涉及将甘氨酸和N‑乙酰半胱氨酸用于与降低的甘氨酸、N‑乙酰半胱氨酸和/或谷胱甘肽水平相关的多种医学病症。

Description

补充N-乙酰半胱氨酸和甘氨酸以改善谷胱甘肽水平的有益效果
本申请是中国专利申请201680030225.9的分案申请，原申请的申请日是2016年5月25日，名称是“补充N-乙酰半胱氨酸和甘氨酸以改善谷胱甘肽水平的有益效果”。
本申请要求提交于2015年5月28目的美国临时专利申请序列号62/167,433的优先权，该美国临时专利申请全文以引用方式并入本文。
技术领域
本公开至少涉及生物化学、细胞生物学、化学、分子生物学和医学的领域。
背景技术
衰老的自由基理论表明衰老的生物过程会导致老年人中增加的氧化应激。细胞抵抗氧化应激损伤潜力的能力由氧化剂自由基的产生与可供细胞使用的抗氧化剂防御性系列之间的重要平衡决定。存在多种抗氧化剂防御系统，而其中谷胱甘肽(GSH)是整体抗氧化剂防御中最为丰富的细胞内组分。GSH是一种三肽，它由前体氨基酸谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸在谷氨酸半胱氨酸连接酶(GCL，也称为γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶，EC 6.3.2.2)和γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酸：甘氨酸连接酶(也称为谷胱甘肽合成酶，EC 6.3.2.3)所催化的两个步骤中合成，并且在细胞中从头进行GSH合成。
谷胱甘肽缺乏已经涉及到人类的多种疾病，包括糖尿病、HIV感染、儿童蛋白质能量营养不良、镰状细胞性贫血、感染、神经障碍(诸如帕金森氏病)、肝病和囊性纤维化。从多种动物研究(Stohs等人，1984年；Farooqui等人，1987年；Liu等人，2000年)和人类研究(Al-Turk等人，1987；Matsubara等人，1991年；Lang等人，1992年；Samiec等人，1998年；Erden-Inal等人，2002年；Loguercio等人，1996年)得出的证据表明谷胱甘肽的浓度也随着衰老而下降。衰老过程中的GSH缺乏与增加的促氧化转变相关(Rebrin，2008年)，从而引起增加的氧化应激(Rikans和Hombrook，1997年)。这些变化已经涉及到衰老的疾病，诸如白内障(Campisi等人，1999年；Castorina等人，1992年；Sweeney等人，1998年)、年龄相关性黄斑变性(Samiec，1998年)、免疫功能改变(Fidelus和Tsan，1987年；Furukawa等人，1987年)和神经退行性疾病(Liu等人，2004年)，并且在分子水平上牵涉增加的DNA损伤(Hashimoto等人，2008年)。虽然尚未充分理解与衰老相关的谷胱甘肽缺乏的基本机制，但有研究认为可能涉及谷胱甘肽合成的干扰(Toroser和Sohal，2007年)。
从下面出于本公开的目的而给出的本发明目前优选的实施方案的描述，将明显看出其他和另外的目标、特征和优点。
发明内容
本公开的实施方案涉及用于对与降低的细胞内GSH水平直接或间接相关的医学病症或身体状况进行治疗或预防或延迟发作的方法和/或组合物。本公开的实施方案还涉及用于对与降低的半胱氨酸和/或甘氨酸的血液水平或细胞内水平直接或间接相关的医学病症或身体状况进行治疗或预防或延迟发作的方法和/或组合物。在具体实施方案中，增加个体中的细胞内GSH的水平，从而以此对该医学病症或身体状况进行治疗、预防或延迟发作。在某些实施方案中，降低个体中的C反应蛋白(CRP)的水平，从而以此对该医学病症或身体状况进行治疗、预防或延迟发作。
在特定实施方案中，设想到提供来自谷胱甘肽、n-乙酰半胱氨酸和/或甘氨酸的有益效果的方法，并且在具体情况下，谷胱甘肽、n-乙酰半胱氨酸和/或甘氨酸各自单独地和/或共同地作出贡献。
在本公开的一个实施方案中，存在在有此需要的个体中产生增加的半胱氨酸和甘氨酸(例如，半胱氨酰甘氨酸)(或其功能性衍生物)的血液水平以增加细胞内GSH水平的方法。该个体可已知具有会受益于增加的GSH水平的医学病症或身体状况，或者该个体可疑似具有会受益于增加的GSH水平的医学病症或身体状况。在特定实施方案中，经受本发明的方法和/或组合物的个体希望预防一种或多种不良的身体状况(或其效应，诸如随着衰老而发生)或医学病症。在某些实施方案中，出于增加GSH水平的明确目的，而为个体提供有效水平的半胱氨酸和甘氨酸或其功能性衍生物，从而对医学病症或身体状况进行治疗、预防或延迟发作。
在特定实施方案中，个体被鉴定为需要治疗(或预防或延迟发作)与GSH水平不足相关的医学病症。
本公开的实施方案涉及用于对与个体的一个或多个细胞中谷胱甘肽水平不足相关的一种或多种医学病症或身体状况进行治疗或预防或延迟发作的多种方法。在具体实施方案中，存在对与甘氨酸和/或半胱氨酸的细胞内浓度不足相关的一种或多种医学病症或身体状况进行治疗或预防或延迟发作的方法。在具体方面，方法允许对一种或多种医学病症或身体状况进行治疗或预防或延迟发作，因为存在恢复甘氨酸和/或半胱氨酸的细胞内浓度而不依赖于GSH的固有有益效果。在具体实施方案中，该病症或身体状况包括以下中的至少一种或多种：肌肉损失(因任何原因造成，包括至少肌少症、HIV感染、衰老和/或恶病质、失重的有害效应；器官损伤(例如，由糖尿病和胰岛素抗性(并包括糖尿病性肾病)引起)；心脏功能和衰竭(例如，预防或改善心力衰竭，和/或改善心肌收缩功能)；脂肪肝；癌症预防；用于预防肥胖和/或糖尿病的后期发展的胎儿代谢规划；妊娠糖尿病中的母体和胎儿健康；运动能力和身体机能；肥胖；生活质量；寿命；神经退行性疾病；用于在接受对比研究或程序的个体中预防肾病，或HIV相关性神经病对乙酰氨基酚毒性的预防的预防；非酒精性脂肪性肝炎；非酒精性脂肪肝病(包括伴有或不伴有炎症)；耳鸣；头晕；酒精宿醉；听力损伤；阿尔茨海默病；帕金森氏病；骨质疏松、高血压、动脉粥样硬化/冠状动脉疾病以及应激(诸如由烧伤或创伤引起)后心肌损伤；囊性纤维化；肝脂肪病的非酒精性肝脂肪疾病；炎症；改善记忆和认知；创伤后恢复和存活(例如，手术后、脓毒症后、因事故或身体攻击造成的钝器伤或穿透伤后等)；创伤性脑损伤(包括脑震荡)；改善普通创伤和手术后的恢复；糖尿病预防；前期糖尿病/代谢综合征的治疗或预防等等。
在一个实施方案中，存在预防和/或治疗肌少症、肌少性肥胖或恶病质的方法。在恶病质的具体实施方案中，个体会因为潜在的医学病症诸如长期患病、携带HIV、患有癌症、患有COPD、在原本健康的个体中出现衰老(肌少症)等等而存在恶病质。在老年HIV患者的具体实施方案中，补充本文所设想的组合物会升高谷胱甘肽，且会增加瘦体重(肌肉)和减少脂肪量。
本公开的一个特定实施方案可以对由低GSH水平(包括已知富含谷胱甘肽的眼部晶状体中的低水平)直接或间接引起的眼部病症进行预防和/或治疗。例如，此类病症包括白内障和/或青光眼、老花眼(随着衰老而丧失近视力，需要老花眼镜)。或老年聋(随着衰老而丧失听力，需要助听器)。
在某个实施方案，存在预防和/或治疗任何种类的炎症的方法，并且在具体实施方案中，该方法涉及诸如在HIV患者中降低C反应蛋白(CRP；炎症标记物)或减少TNF-α。在具体实施方案中，该炎症涉及对有害刺激(包括一种或多种病原体、受损细胞和/或刺激物)的应答。该炎症可为急性的或慢性的。在一些情况下，该炎症与诸如以下的障碍相关：衰老、糖尿病、痤疮、哮喘、自身免疫疾病、乳糜泻、前列腺炎、肾小球肾炎、炎性肠疾病、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、移植排斥、血管炎、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化、变态反应、肌病、白细胞缺陷、药物反应(诸如可卡因或摇头丸)、癌症、抑郁症、肌肉修复等等。已认识到炎症与免疫力相关，并且在具体实施方案中，存在为接受疫苗的个体提供NAC和甘氨酸以增强对疫苗的免疫应答的方法。
在特定实施方案中，本公开的方法预防和减轻/治疗线粒体毒性，包括药物诱导的线粒体毒性。例如，为接受对线粒体功能有害的抗逆转录病毒HIV药物的HIV携带个体提供有效量的NAC和甘氨酸以改善线粒体功能。
在具体实施方案中，存在预防和/或治疗对乙酰氨基酚毒性的方法。具体地讲，为将要摄入对乙酰氨基酚或正在服用对乙酰氨基酚或具有对乙酰氨基酚毒性的个体提供有效水平的一种或多种本文所设想的组合物。具有对乙酰氨基酚毒性的个体可能是或可能不是对乙酰氨基酚的长期服用者。在具体实施方案中，该个体在服用增加个体中的GSH水平的一种或多种药剂的同时服用对乙酰氨基酚。
在特定实施方案中，存在改善肌肉性能和恢复(诸如肌肉拉伤后恢复，包括与运动相关的肌肉拉伤后恢复)的方法。在具体实施方案中，该个体是运动员，但该个体也可能不是运动员。该个体可出于娱乐和/或健康目的而参加运动。该个体可在运动之前、期间和/或之后(包括在运动之前和/或之后的数分钟、数小时或数天之前和/或之后和之内)服用增加个体中的GSH水平的一种或多种药剂。该个体可在运动之前、期间和/或之后(包括在运动之前和/或之后的数分钟、数小时或数天之前和/或之后和之内)服用升高个体中的半胱氨酸和/或甘氨酸的细胞内水平的一种或多种药剂。在具体实施方案中，升高细胞内NAC和/或甘氨酸会增强肌肉性能和/或恢复而不依赖于其对GSH的作用。该运动可为任何类型，包括例如有氧(“心脏”)运动和/或负重训练。该个体可具有与降低的GSH水平直接或间接相关的医学病症或身体状况。在具体实施方案中，该个体是携带HIV的老年个体，诸如50岁或以上的个体。研究表明已接受本文所设想的组合物的老年HIV患者在2周内显著增加了双手的肌肉力量。
本公开的实施方案包括用于对非老年个体的加速衰老进行治疗、预防或延迟发作的方法；加速衰老可由任何原因造成，至少包括HIV感染或在零重力下暴露任何时间段。在某些实施方案中，存在对加速衰老(诸如可见于HIV、失重或与年龄相关的缺陷(功能减退、肌肉无力、生活质量下降、白内障形成、免疫衰老)的存在，诸如常见于(约70-80岁的)非HIV人群以及年轻得多(50岁或更年轻)的被HIV感染的患者)的逆转。在某个实施方案，存在延长个体的寿命的方法。在具体实施方案中，该个体为至少50、55、60、65、70、75、80、85、90或95岁。在本公开的某些实施方案中，延长了为其提供有效量的甘氨酸和n-乙酰半胱氨酸的个体的寿命。因此，在本发明的特定实施方案中，存在与延长个体寿命相关的方法和组合物。该个体可能具有或可能不具有危及生命的医学病症。在失重的情况下，诸如在个体经历零重力时，可能出现肌肉萎缩和/或骨质减少等等。
在某些实施方案中，个体的认知功能得到改善，包括对于不具有可检测的认知功能损伤的个体而言，或对于具有可检测的认知功能损伤(包括任何原因造成的损伤)的个体而言。在具体实施方案中，所述方法允许延迟认知功能障碍的发作或增强正常的认知功能。认知功能可被定义为觉知的心理过程，包括诸如意识、感知、推理和判断等方面，包括但不限于通过感知、推理或直觉而得知；知识。在具体实施方案中，向个体提供本文所设想的组合物以改善记忆力，包括在具有正常或受损记忆力的个体中。
本公开的实施方案包括改善骨骼肌损失的方法，该骨骼肌损失因任何原因造成，包括恶病质、肌少症、不活动、应激(包括手术后、脓毒症后和创伤后)等等。该改善可为肌肉损失的速率或数量的减少和/或肌肉损失的逆转。
在一个实施方案中，存在用于至少例如在接受对比研究或程序或者具有糖尿病和/或HIV的个体中预防或治疗肾病的预防。该肾病可为肾损伤或肾疾病，并且该肾病可为非炎性的或炎性的。肾病的示例包括IgA抗体在肾小球中的沉积、镇痛药的施用、黄嘌呤氧化酶缺乏、化疗药剂或其他药物的毒性、长期接触铅或其盐；全身性红斑狼疮、创伤、阻塞性尿路病后、肾炎；肾病综合征；糖尿病和高血压(高血压病)，它们会导致糖尿病性肾病和高血压肾病。
在本发明的某些实施方案中，本发明涉及有关将甘氨酸和n-乙酰半胱氨酸(NAC)用于有此需要的哺乳动物中的治疗和/或预防指征的组合物和方法。所述哺乳动物可为任何种类，并且可包括例如人类、狗、猫、马、猪、绵羊和山羊。在某些实施方案中，本发明涉及有关哺乳动物中受损的谷胱甘肽代谢周转和/或增加的氧化应激和/或氧化损伤(包括衰老或糖尿病中这种受损的谷胱甘肽代谢周转和/或增加的氧化应激和/或氧化损伤)的一种或多种方法和/或组合物。在具体实施方案中，本发明涉及含甘氨酸和n-乙酰半胱氨酸的食物(包括至少膳食补充剂)在有此需要的哺乳动物(包括例如出现衰老或患有糖尿病的哺乳动物)中的有益效应。
有此需要的哺乳动物可包括需要预防或治疗衰老的有害效应、或者需要预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症、或者需要预防或治疗以下中的一种或多种的哺乳动物：血脂异常；胰岛素抗性；肥胖；脂肪酸氧化；糖尿病血脂异常；糖尿病微血管并发症(例如，肾病、视网膜病和/或神经病)；高胆固醇和/或甘油三酯水平；脂肪肝病；衰老过程中的神经退行性疾病；他汀诱导的肌病。
在一些实施方案中，本发明涉及因任何原因(包括由于合成减少)而具有降低的GSH水平的个体，例如老年人，并且在某些实施方案中，合成减少的原因是例如前体氨基酸的可利用性较差。低GSH状态易使个体出现增加的氧化应激，例如由氧化性损伤的血浆标志物测得。在本发明的某些实施方案中，补充NAC和甘氨酸两者改善了GSH合成和浓度并减少了损伤的血浆标志物，并且在特定方面，NAC和甘氨酸的功能性衍生物是有效的。通过增加合成而实现的GSH改善可影响对至少代谢健康(包括线粒体燃料代谢)、胰岛素抗性、身体组成和肌肉力量的改善。这可通过增加前体半胱氨酸和甘氨酸的可利用性来实现，具体方式为以其各种形式和前体施用它们，包括至少N-乙酰半胱氨酸(NAC)、L-甘氨酸、L-甘氨酸乙酯，以及二肽形式，例如半胱氨酰甘氨酸或n-乙酰半胱氨酰甘氨酸。在某些实施方案中，NAC和/或甘氨酸补充实现了对至少代谢健康(包括线粒体燃料代谢)、胰岛素抗性、身体组成和肌肉力量的改善，并且这在不依赖于GSH的情况下发生。
在本发明的一个实施方案中，存在可用于减少和/或防止个体中的氧化应激的方法和组合物。在具体实施方案中，所述方法和组合物可用于治疗和/或预防与氧化应激相关的医学病症。在特定实施方案中，本发明的方法和组合物可用于治疗和/或预防与降低的谷胱甘肽水平相关的医学病症。在本发明的一个具体实施方案中，所述方法和组合物可用于治疗糖尿病。在本发明的特定方面，所述方法和组合物可用于提供给老年人。在特定情况下，本发明提供对于衰老有用的方法和组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及组合物和以下一种或多种示例性方法：减少血浆F2-异前列腺素水平的方法；减少血浆F3-异前列腺素和/或F2-异前列腺素水平和/或神经前列腺素和/或F4-异前列腺素水平(例如，因为其涉及脑氧化应激的标志物)的方法；增加GSH产量的方法；增加GSH细胞内浓度的方法；增加肝(以及单独地，例如肌肉)GSH水平的方法；改善胰岛素敏感性的方法；增加脂肪氧化的方法；减轻体重的方法；治疗/预防血脂异常的方法；治疗/预防脂肪肝病和/或降低肝中过多的脂肪含量的方法；降低胆固醇水平的方法；预防肌病(包括他汀诱导的肌病)的方法；和/或降低甘油三酯水平的方法。
在本发明的一个实施方案中，存在一种基本上由甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸组成的组合物。本发明的另一个实施方案中，存在一种由甘氨酸和n-乙酰半胱氨酸组成的组合物。
在某些方面，存在增加个体中的GSH产量的方法，该方法包括向个体提供有效量的甘氨酸和n-乙酰半胱氨酸的步骤。
在本公开的某些实施方案中，由于衰老与受损的脂肪氧化和肥胖相关，并且还与因受损的合成所引起的谷胱甘肽缺乏相关，因此提供甘氨酸和n-乙酰半胱氨酸恢复了谷胱甘肽合成和浓度，并且还改善了脂肪氧化、胰岛素抗性、肥胖和/或血脂异常。
在具体实施方案中，存在使用本公开中所涵盖的组合物预防和/或治疗饮酒所致宿醉的方法。在具体实施方案中，该宿醉可由以下方面直接或间接引起：GSH储库耗竭，或者乙醛与GSH和/或半胱氨酸相互作用而造成它们耗竭。在一些实施方案中，该宿醉的直接或间接原因是过多的同类物，包括诸如胺、丙酮、乙醛、组胺和鞣酸等多种物质，尤其是有毒的那些物质。酒可为任何种类，包括烈性酒(深色或浅色)、啤酒和/或葡萄酒。在特定实施方案中，细胞的健康谷胱甘肽水平的恢复能防范氧化应激，抵消乙醛的效应，并且防范宿醉或降低其有害效应。
在特定实施方案中，存在采用本文所设想的组合物在个体中预防和/或治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的方法。在特定实施方案中，该方法直接或间接解决过多的胰岛素(因任何原因造成)，过多的胰岛素会通过增加雄激素产量(这会干扰卵巢的排卵能力)来影响卵巢。在一些实施方案中，用于预防和/或治疗PCOS的方法解决低度炎症，该低度炎症会刺激多囊卵巢产生雄激素。
在特定实施方案中，向个体提供有效量的甘氨酸或其功能性衍生物和N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物以在接种疫苗后增强免疫力。在具体实施方案中，在未提供甘氨酸(或其功能性衍生物)和N-乙酰半胱氨酸(或其功能性衍生物)的情况下，与在已向个体给予所述组合物时提供疫苗相比，接种疫苗将引起免疫水平下降。在具体实施方案中，用甘氨酸/NAC校正谷胱甘肽允许增强疫苗接种成功的机会，尤其是先天免疫细胞的功能不良的那些群体(例如，免疫衰老的群体诸如衰老的老年人，以及被HIV感染的患者)。这些群体的疫苗失败率通常较高，并且在具体实施方案中，甘氨酸/NAC克服了这些不足。在具体实施方案中，在接种疫苗之前、在接种疫苗之时和/或在接种疫苗之后给予个体甘氨酸/NAC。在具体实施方案中，该个体大约在接种疫苗之前数月、数周或数天接受甘氨酸/NAC。在某些情况下，在接种疫苗之前给予该个体为期1、2、3或4周的甘氨酸/NAC。在某些实施方案中，该个体大约在接种疫苗之后数月、数周或数天接受甘氨酸/NAC。在具体实施方案中，在接种疫苗之后给予该个体为期1、2、3或4周的甘氨酸/NAC。在某些实施方案中，存在通过提供有效量的甘氨酸和/或NAC(或其功能性衍生物)来治疗个体的听力损失或预防易感个体的听力损失的方法。在具体实施方案中，该个体容易因为衰老、嘈杂的噪声、头部创伤、感染、疾病、遗传病症、畸形、它们的组合等等而发生听力损失。听力损失可为部分的或完全的，并且一只或两只耳朵可受影响。
在某些实施方案中，存在用于在有此需要的个体中治疗创伤性脑损伤(TBI--因TBI引起的急性和慢性病症)和/或脑震荡或者预防创伤性脑损伤(TBI--因TBI引起的急性和慢性病症)和/或脑震荡的方法。TBI或脑震荡可能由事故、创伤等等造成。在该方法的具体实施方案中，在TBI和/或脑震荡发作之前和/或在其发作之后向个体提供有效量的甘氨酸和/或NAC(或其功能性衍生物)。
在特定实施方案中，通过提供有效量的甘氨酸和/或NAC(或其功能性衍生物)而在个体中治疗和/或预防耳毒性(例如，因药物例如抗生素、氨基糖苷、髓袢利尿剂、铂类化疗剂(诸如顺铂)、非甾体类抗炎药物引起)、耳鸣、眩晕、头晕和/或美尼尔氏病。在不存在甘氨酸和/或NAC(或其功能性衍生物)的情况下，该病症可为可逆且暂时性的，或者不可逆且永久性的。
在某些实施方案中，本公开的组合物有利于肝的脂质代谢。有益效果可源自谷胱甘肽、n-乙酰半胱氨酸和/或甘氨酸，并且在具体实施方案中，这些组分各自单独地和/或共同地作出贡献。
在本公开的实施方案，所述方法和/或组合物用于任何哺乳动物，包括人类、马、狗、猫、山羊、绵羊、奶牛、猪等等。
在一个实施方案中，存在治疗个体的一种或多种医学病症或身体状况的方法，该方法包括向该个体提供有效量包含甘氨酸或其功能性衍生物和N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物的组合物的步骤，其中该医学病症或身体状况选自：(a)肌肉损失；(b)失重的有害效应；(c)器官损伤；(d)心脏功能或衰竭；(e)癌症预防；(f)用于预防肥胖和/或糖尿病的后期发展的胎儿代谢规划；(g)妊娠糖尿病中的母体和胎儿健康；(h)运动能力和身体机能；(i)肥胖；(j)寿命；(k)肝毒性；(1)神经退行性疾病；(m)肾病的预防；(n)对乙酰氨基酚毒性的预防；(o)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；(p)酒精宿醉；(q)听力损伤；(r)阿尔茨海默病；(s)帕金森氏病；(t)骨质疏松；(u)高血压；(v)多囊卵巢综合征(PCOS)；(w)动脉粥样硬化；(x)冠状动脉疾病；(y)应激后心肌损伤；(z)接种疫苗后免疫力不足；(aa)囊性纤维化；(bb)创伤性脑损伤；(cc)脑震荡；(dd)耳毒性；(ee)耳鸣；(ff)眩晕；(gg)头晕；(hh)美尼尔氏病；(ii)创伤后恢复和存活；(jj)非酒精性脂肪肝病(NAFLD)；(kk)神经认知功能；以及(ll)它们的组合。
在具体实施方案中，甘氨酸或其功能性衍生物和N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物在相同组合物或不同组合物中提供给该个体。甘氨酸或其功能性衍生物和N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物可通过口服方式提供给该个体。
在特定实施方案中，甘氨酸衍生物选自D-烯丙基甘氨酸；N-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸甲酯；Boc-烯丙基-Gly-OH(二环己铵)盐；Boc-D-Chg-OH；Boc-Chg-OH；(R)-N-Boc-(2′-氯苯基)甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；(R)-N-Boc-4-氟苯基甘氨酸；Boc-D-炔丙基甘氨酸；Boc-(S)-3-噻吩基甘氨酸；Boc-(R)-3-噻吩基甘氨酸；D-α-环己基甘氨酸；L-α-环丙基甘氨酸；N-(2-氟苯基)-N-(甲磺酰)甘氨酸；N-(4-氟苯基)-N-(甲磺酰)甘氨酸；Fmoc-N-(2，4-二甲氧基苄基)-Gly-OH；N-(2-呋喃甲酰基)甘氨酸；L-α-新戊基甘氨酸；D-炔丙基甘氨酸；肌氨酸；Z-α-膦酰甘氨酸三甲酯，及其混合物。甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸可被包含在二肽中，诸如N-乙酰半胱氨酰甘氨酸或半胱氨酰甘氨酸。
用于个体中和或减轻药物诱导的线粒体功能障碍或损伤的方法，该方法包括向该个体提供有效量的包含甘氨酸或其功能性衍生物和N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物的组合物的步骤。在具体实施方案中，药物诱导的线粒体功能障碍或损伤来自抗病毒药物，诸如其中该抗病毒药物用于HIV或肝炎。在具体实施方案中，该药物是抗惊厥药；精神药物(抗抑郁药；安定药；巴比妥类药物；焦虑药物)；胆固醇药物；镇痛/抗炎药物；抗生素；抗心律失常药物；类固醇；抗病毒药物；抗逆转录病毒药物；癌症药物；糖尿病药物；β-阻滞剂；或者是免疫接种。该药物可为丙戊酸钠(Valproate)(双丙戊酸钠(Depakote))；阿米替林(盐酸阿米替林)；阿莫沙平；氟西汀(百忧解)；西酞普兰(喜普妙)；氯丙嗪(Clorpromazine)(托拉嗪(Thorazine))；氟奋乃静(Prolixin)；氟哌啶醇(氟哌丁苯)；利培酮(理思必妥)；苯巴比妥；司可巴比妥(速可眠)；布他比妥(异丁巴比妥(Fiornal))；异戊巴比妥(Ambarbital)(阿米妥)；戊巴比妥(耐波他)；阿普唑仑(赞安诺)；安定(Diazepham)(烦宁、地西泮(Diastat))；他汀类药物；胆汁酸-消胆胺；环丙贝特；ASA(阿司匹林)；对乙酰氨基酚(泰诺)；吲哚美辛(消炎痛)；萘普生(萘普生钠(Aleve))；双氯芬酸；四环素、米诺环素；氯霉素；氨基糖苷类；利奈唑胺(Linozolid)(利奈唑烷(Zyvox))；胺碘酮；干扰素；齐多夫定；多柔比星(阿霉素)；顺铂；它莫昔芬；二甲双胍；或其混合物。
前述内容已经相当广泛地概述了本发明的特征和技术优点以便可以更好地理解下面的本发明详细描述。将在下文描述本发明的附加特征和优点，它们构成本发明的权利要求的主题。应当理解，所公开的概念和具体实施方案可以容易地用作实现本发明相同目的的其他结构的修改或设计依据。还应当认识到，此类等效的构造并不背离如所附权利要求中所述的本发明。当结合附图考虑时，根据下面的描述可以更好地理解据信为本发明特有的新颖特征(就其组织和操作方法而论)以及另外的目标和优点。然而，应当明确理解，各附图仅为说明和描述目的而提供，并非旨在定义本发明的界限。
附图说明
为了更完全理解本发明，现在参考结合附图做出的以下描述。
图1示出了谷胱甘肽缺乏与某些身体状况之间的示例性关系。
图2显示了与对照相比老年HIV患者中的GSH分级合成速率。
图3展示了与对照相比老年HIV患者中的GSH浓度。
图4显示了与对照相比老年HIV患者中的禁食燃料氧化。
图5展示了在补充N-乙酰半胱氨酸和甘氨酸的口服补充剂之前和之后老年HIV患者中的C反应蛋白水平。
图6显示了接受N-乙酰半胱氨酸和甘氨酸的小鼠的寿命。
具体实施方式
I.定义
如本文在说明书中所用，“一个”或“一种”可意指一个(种)或多个(种)。如本文在一项或多项权利要求中所用，当与词语“包括”结合使用时，词语“一个”或“一种”可意指一个(种)或多于一个(种)。如本文所用，“另一个”可意指至少第二个或更多个。
如本文所用，术语“糖尿病并发症”在具体实施方案中是指例如糖尿病性肾病、神经病、视网膜病、糖尿病性肥胖、糖尿病性血脂异常、心脏代谢综合征以及它们的组合。
如本文所用，术语“有效量”是指改善个体中的医学病症的至少一种症状所需的甘氨酸和n-乙酰半胱氨酸(或其功能性衍生物)的量；在具体实施方案中，该医学病症是直接或间接因为谷胱甘肽水平不足而存在于该个体中的。在具体实施方案中，该有效量是指用于增加个体中的谷胱甘肽水平的甘氨酸和n-乙酰半胱氨酸的量。
如本文所用，术语“老年”是指年龄超过至少60岁的个体。
如本文所用，术语“氧化应激”是指个体、或个体的细胞或组织中活性氧的产生与解毒活性中间体或易修复生物系统中造成的损害的能力之间不平衡的状态。通过使用代谢能量恒定输入的过程来维持细胞内的天然还原环境，并且这种正常的氧化还原状态的干扰可通过产生例如破坏细胞组分诸如蛋白质、脂质和/或DNA的自由基和过氧化物而带来毒性效应。
II.一般实施方案
本公开的实施方案包括增加半胱氨酸和甘氨酸(例如，半胱氨酰甘氨酸)的血液水平以增加细胞内GSH、半胱氨酸和/或甘氨酸和/或减少CRP水平的方法。在一些实施方案中，作用机制涉及半胱氨酸和/或甘氨酸但不依赖于GSH。
在本发明的某些实施方案中，存在用于治疗由个体中的GSH水平不足直接或间接引起的医学病症的方法和组合物。该个体可为任何年龄或健康状况，但在特定实施方案中，该个体是老年人，易出现与GSH水平不足直接或间接相关的特定医疗病症或身体状况，或者具有与GSH水平不足直接或间接相关的医疗病症或身体状况。向该个体递送的组合物在此类情况下包含至少甘氨酸和n-乙酰半胱氨酸，特别是作为有利于升高该个体中的谷胱甘肽水平的前体氨基酸。例如，可以测量红血细胞GSH或可以通过肌肉活检测量细胞内GSH水平。细胞内GSH测量方法是本领域已知的(Rahman等人，2007年)。
在具体实施方案中，使用有效量的甘氨酸或其功能性衍生物和N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物治疗或预防由降低的半胱氨酸、甘氨酸和/或GSH水平直接或间接引起的一种或多种医学病症。在特定实施方案中，该医学病症或身体状况是以下中的一种或多种：(a)肌肉损失；(b)失重的有害效应；(c)器官损伤；(d)心脏功能或衰竭；(e)癌症预防；(f)用于预防肥胖和/或糖尿病的后期发展的胎儿代谢规划；(g)妊娠糖尿病中的母体和胎儿健康；(h)运动能力和身体机能；(i)肥胖；(j)寿命；(k)肝毒性；(1)神经退行性疾病；(m)肾病的预防；(n)对乙酰氨基酚毒性的预防；(o)非酒精性脂肪性肝炎；(p)酒精宿醉；(q)听力损伤；(r)阿尔茨海默病；(s)帕金森氏病；(t)骨质疏松；(u)高血压；(v)多囊卵巢综合征(PCOS)；(w)动脉粥样硬化；(x)冠状动脉疾病；(y)应激后心肌损伤；(z)接种疫苗后免疫力不足；(aa)囊性纤维化；(bb)创伤性脑损伤；(cc)脑震荡；(cc)脑震荡；(dd)耳毒性；(ee)耳鸣；(ff)眩晕；(gg)头晕；(hh)美尼尔氏病；(ii)创伤后恢复和存活(例如，手术后、脓毒症后、因事故或身体攻击造成的钝器伤或穿透伤后等)；(jj)非酒精性脂肪肝病(NAFLD)以及(kk)它们的组合。该个体可被诊断为患有一种或多种此类病症，或可疑似患有一种或多种此类病症，或可易患一种或多种此类病症。除了本公开的方法之外，还可使用其他一种或多种疗法治疗该个体。
在具体实施方案中，出于升高GSH、半胱氨酸和/或甘氨酸的细胞内水平的明确目的并且因为已确定个体患有与此类水平直接或间接相关的病症，而为个体提供有效量的本文所述组合物。在具体情况下，本公开的方法包括一种或多种此类医学病症的诊断。
III.药物组合物
在特定实施方案中，本发明涉及用于对与降低的细胞内GSH水平直接或间接相关的医学病症或身体状况进行治疗、预防或延迟发作的药物组合物。在具体实施方案中，所述组合物由以下物质组成，基本上由以下物质组成，或包含以下物质：甘氨酸(或其功能性衍生物)和N-乙酰半胱氨酸(或其功能性衍生物)。甘氨酸的功能性衍生物被定义为在个体中单独起作用或与N-乙酰半胱氨酸(或其功能性衍生物)共同起作用以增加细胞内GSH水平的甘氨酸衍生物。N-乙酰半胱氨酸的功能性衍生物被定义为在个体中单独起作用或与甘氨酸(或其功能性衍生物)共同起作用以增加细胞内GSH水平的N-乙酰半胱氨酸衍生物。在具体实施方案中，可采用“半胱氨酸”衍生物，即，在个体中单独起作用或与甘氨酸共同起作用的半胱氨酸的功能性衍生物。
可一起或单独提供甘氨酸组分和N-乙酰半胱氨酸组分。在具体实施方案中，该组合物包含N-乙酰半胱氨酰甘氨酸；半胱氨酰甘氨酸及其所有形式，例如L-半胱氨酰甘氨酸等等。甘氨酸衍生物的示例包括至少D-烯丙基甘氨酸；N-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸甲酯；Boc-烯丙基-Gly-OH(二环己铵)盐；Boc-D-Chg-OH；Boc-Chg-OH；(R)-N-Boc-(2′-氯苯基)甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；(R)-N-Boc-4-氟苯基甘氨酸；Boc-D-炔丙基甘氨酸；Boc-(S)-3-噻吩基甘氨酸；Boc-(R)-3-噻吩基甘氨酸；D-α-环己基甘氨酸；L-α-环丙基甘氨酸；N-(2-氟苯基)-N-(甲磺酰)甘氨酸；N-(4-氟苯基)-N-(甲磺酰)甘氨酸；Fmoc-N-(2，4-二甲氧基苄基)-Gly-OH；N-(2-呋喃甲酰基)甘氨酸；L-α-新戊基甘氨酸；D-炔丙基甘氨酸；肌氨酸；Z-α-膦酰甘氨酸三甲酯等等。
在特定实施方案中，所述药物组合物包含N-乙酰半胱氨酸(NAC)、L-甘氨酸、L-甘氨酸乙酯和/或二肽形式，例如半胱氨酰甘氨酸。
在具体实施方案中，在特定的时间段内以1.33mmol/kg/d施用甘氨酸并且以0.83mmol/kg/d施用NAC。治疗的持续时间可持续例如一天或多天、1周、2周、3周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、两年、五年、十年、十五年、二十年、二十五年、三十年等等。在一些情况下，该治疗持续该个体的剩余寿命。在具体实施方案中，该施用一直进行到未遗留该医学病症的可检测的症状。在具体实施方案中，该施用一直进行到出现至少一种症状的可检测的改善，并且在另外的情况下，继续保持改善。
在本发明涉及使用本发明的化合物进行治疗的情况下，可通过任何公认的施用模式进行本发明的化合物(必要时随合适的药物赋形剂一起)的施用。所述化合物可在适当时被包含在药物可接受的赋形剂中，该赋形剂可被认为是在施用给动物时不产生不利反应、变态反应或其他不良反应的分子实体和/或组合物。它包括任何和/或所有溶剂、分散介质、涂层、抗细菌和/或抗真菌剂、等渗和/或吸收延迟剂和/或类似物。此类介质和/或药剂在药物活性物质中的应用是本领域熟知的。除非任何常规的介质和/或药剂与活性成分不相容，都可以预期将其用于治疗组合物中。
因此，施用可以是例如静脉内、局部、皮下、经皮、肌肉内、经口、关节内、非肠道、腹膜、鼻内、膀胱内或通过吸入施用。因此合适的施用部位包括但不限于皮肤、支气管、胃肠、肛门、阴道、眼睛、膀胱和耳朵。制剂可采取固体、半固体、冻干粉或液体剂型的形式，诸如例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、滞留型灌肠剂、霜剂、膏剂、洗剂、气溶胶剂等等，优选地为适于简单施用精确剂量的单位剂型。
所述组合物通常包含常规药物载体或赋形剂，并且可另外包含其他药剂、载体、辅料等等。优选地，该组合物将占本发明的一种或多种化合物的约5重量％至75重量％，并且其余部分由合适的药物赋形剂组成。可通过本领域熟知的方法为特定组合物和施用途径定制适当的赋形剂，例如REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES，18TH ED.，MackPublishing Co.，Easton，Pa.(1990)(《雷明顿药物科学》，第18版，宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司，1990年)。
对于经口施用而言，此类赋形剂包括药品等级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等等。该组合物可采取溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、持续释放制剂等形式。
在一些实施方案中，这些药物组合物采取丸剂、片剂或胶囊剂的形式，因此该组合物可连同生物活性缀合物包含以下中的任一种：稀释剂，诸如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；崩解剂，诸如淀粉或其衍生物；润滑剂，诸如硬脂酸镁等；以及粘结剂，诸如淀粉、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素及其衍生物。
可将所述式的活性化合物配制成栓剂，其包含例如置于聚乙二醇(PEG)载体(例如，PEG 1000[96％]和PEG 4000[4％])中的约0.5％至约50％的本发明的化合物。
液体组合物可通过以下方式制备：将化合物(约0.5％至约20％)和任选的药用辅料溶解或分散在载体诸如例如盐水溶液(例如，0.9％w/v氯化钠)、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等等中，以形成例如用于静脉内施用的溶液剂或混悬剂。也可将活性化合物配制成保留灌肠剂。
如果需要，待施用的组合物也可含有少量的无毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂诸如例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯或油酸三乙醇胺。
对于局部施用而言，该组合物以任何合适的形式诸如洗剂或透皮贴剂来施用。对于通过吸入递送而言，该组合物可经由喷雾器以干粉的形式(例如，吸入治疗剂)或以液体形式递送。
用于制备此类剂型的方法是已知的或对于本领域技术人员是显而易见的；例如，参见《雷明顿药物科学》，出处同上，以及类似的出版物。待施用的组合物在任何情况下都将包含药物有效量的前体药物和/或一种或多种活性化合物，以便在根据本发明的教导施用时使所治疗的病症得到缓解。
一般而言，本发明的化合物以治疗有效的量施用，即，足以实现治疗的剂量，该剂量将随个体和所治疗的病症的不同而不同。通常，治疗有效的日剂量为每天0.1至100mg/kg体重的药物。大多数病症对每天约1和约30mg/kg体重之间、或对于70kg的人而言每天约70mg和2100mg之间的总剂量的施用有应答。
缀合物的稳定性可进一步通过化学改变来控制，包括多肽链中的D氨基酸残基以及其他拟肽部分。此外，缀合物的稳定性也可通过非天然的碳水化合物残基来增强。
甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸组分可按特定比率配制。在某些实施方案中，该制剂可包含以下示例性比率的所述组分：例如，1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶12、1∶15、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶55、1∶60、1∶65、1∶70、1∶75、1∶80、1∶85、1∶90、1∶95、1∶100、1∶150、1∶200、1∶300、1∶400、1∶500、1∶600、1∶750、1∶1000、1∶10,000等等。在特定实施方案中，该制剂可包含以下配制百分比的组分(每种组分的百分比相同或不同)：例如，1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、15％、20％、25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％。
甘氨酸(或其功能性衍生物)和N-乙酰半胱氨酸(或功能性衍生物)可以在相同的组合物或不同的组合物中递送。在单独提供甘氨酸(或其功能性衍生物)和N-乙酰半胱氨酸(或功能性衍生物)的实施方案中，单独递送它们的方案可为任何合适的种类。在具体实施方案中，在N-乙酰半胱氨酸之前、与N-乙酰半胱氨酸同时、或在N-乙酰半胱氨酸之后向个体提供甘氨酸。单独递送可涵盖相同的施用途径但在不同时间递送，或者可为不同的施用途径。
IV.组合治疗
作为另外一种选择，本发明的治疗可在另一种治疗之前、之后从数分钟到数周范围的间隔，或者兼有这两种情况。在向个体单独提供一种或多种本发明组合物和其他药剂的实施方案中，通常会确保每次递送的间隔时间未经过显著的时间段，使得本发明组合物和其他药剂仍将能够对细胞发挥有利组合的作用。在此类情况下，可以设想到可在彼此间隔约12-24小时内、并且更优选地在彼此间隔约6-12小时内递送这两种模态。然而，在一些情形下，可能期望显著延长治疗的时间段，其中在各次施用之间经过数天(2、3、4、5、6或7)到数周(1、2、3、4、5、6、7或8)。
可采用各种组合，例如，其中本发明的治疗是“A”，并且用于如本文所述的本发明的医学病症的第二药剂诸如糖尿病治疗(仅作示例)是“B”：
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
向患者施用本发明的创造性组合物将遵循药物施用的一般方案，并考虑分子的毒性(如果有的话)。预期可以根据需要重复治疗周期。还可以设想到各种标准疗法以及手术介入可以与所述疗法联合应用。
V.试剂盒
与本发明的组合物相关的治疗试剂盒包括本发明的另一个方面。此类试剂盒一般将在合适的容器装置中容纳本发明的创造性组合物。该试剂盒可具有容纳本发明组合物的单个容器装置，或其可具有不同的容器装置，这些不同的容器装置用于本发明组合物以及其他可包括在此类试剂盒内的药剂。
试剂盒的各组分可以以一种或多种液体溶液的形式或一种或多种干燥粉末的形式提供。当各组分以液体溶液的形式提供时，该液体溶液为水性或非水性的溶液，且无菌的水性或非水性溶液是特别优选的。当试剂或组分以干燥粉末的形式提供时，该粉末可通过加入适当的溶剂来重构。可以预见，溶剂也可在另一个容器装置中提供。
所述容器装置一般将包括可在其中放入该组合物并且优选适当地等分该组合物的至少一个小瓶、试管、烧瓶、瓶子、注射器或其他容器装置。在提供第二药剂的情况下，该试剂盒一般也将含有可在其中放入该药剂的第二小瓶或其他容器。本发明的试剂盒通常也将包括用于以紧密密封的方式容纳药剂小瓶用于商业销售的装置。此类容器可包括例如将所需小瓶保持在其中的注塑或吹塑塑料容器。
本发明的试剂盒中，甘氨酸(或其功能性衍生物)和N-乙酰半胱氨酸(或其功能性衍生物)可单独提供或以混合物的形式一起提供。
VI.实施例
包括以下实施例以展示本发明的优选实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中所公开的技术代表发明人发现在本发明的实施中表现良好的技术，因此可以被认为构成其实施的优选模式。但是，根据本公开，本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的实质和范围的情况下，可在所公开的具体实施方案中进行许多改变，并且仍可取得相同或类似的结果。
实施例1
衰老过程中肌少性肥胖的代谢基础：谷胱甘肽的作用
老年人具有变得超重或患肥胖症的最高风险。与此同时，该群体中的肌肉量减少，因此老年人会出现肌少性肥胖的表型，肌肉力量减弱且生活质量下降，但尚未充分理解基本机制并且没有有效的疗法。人类和啮齿动物中的转化医学研究已获得了这样的发现：衰老过程中缺乏最为丰富的内源性抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)与线粒体功能障碍有关联，并且在一些实施方案中，这为老年人患肌少性肥胖提供了机制解释。老年人的GSH缺乏由合成减少所引起，而合成减少的原因是其前体氨基酸半胱氨酸和甘氨酸的可利用性有限。短期补充这些氨基酸足以校正其自身的缺乏，并且还会恢复GSH的细胞内合成和浓度。与禁食的健康年轻人对照相比，禁食的GSH缺乏老年人存在线粒体脂肪酸氧化的重度损伤(这可促进脂肪存储)，同时碳水化合物氧化增加(这可造成肌肉损失)。由于禁食状态下线粒体燃料偏好是脂肪酸而不是葡萄糖，禁食燃料偏好的这一异常逆转表明线粒体能量学受损。有趣的是，在2周内使用半胱氨酸和甘氨酸前体补充剂在这些老年人中恢复GSH合成，引起了禁食线粒体脂肪酸和碳水化合物氧化完全恢复到年轻人对照中所见的水平。基于这些数据，认为受损的线粒体脂肪酸氧化迫使燃料氧化转向葡萄糖以满足能量需求。由于在禁食状态下葡萄糖由糖异生提供且肌肉蛋白的贡献很大，这将导致肌肉蛋白(以及因此肌肉量)损失以及半胱氨酸和甘氨酸(已知的糖异生氨基酸)缺乏，从而进一步引发GSH缺乏。肌肉量损失继而将导致肌肉力量减弱。补充半胱氨酸和甘氨酸可以校正GSH缺乏并打破该负螺旋，从而校正线粒体脂肪酸氧化(并因此降低总的体脂肪)，降低碳水化合物氧化(并因此免于肌肉蛋白损失以增加瘦体重)并且增加肌肉力量。对这种考虑的支持来自于对出现生物性衰老的HIV患者的研究，其中通过半胱氨酸和甘氨酸补充(所用剂量和持续时间与老年研究相同)对GSH缺乏的改善与禁食线粒体燃料氧化的恢复相关，在2周时间范围内总的体脂肪量减少3.5磅，瘦体重增加1.9磅，并且优势臂和非优势臂的肌肉力量显著增加。
实施例2
预防和治疗肌少症、肌少性肥胖、恶病质和肌肉消耗
肌少症是与衰老相关的骨骼肌质量、特质和力量的退行性损失。肌少症也可继发于废用和零重力或失重。恶病质是一种复杂的代谢消耗综合征，其特征在于体重下降、肌肉萎缩无力和疲劳，并且伴有一系列慢性病，包括癌症、HIVAIDS、COPD、退行性神经疾病诸如多发性硬化、充血性心脏病、肺结核和肾病。肌少症可与脂肪量增加相关(即，肌少性肥胖)，并且恶病质可与脂肪量损失相关或不相关。
这些病症代表通过以下方式预防和治疗的主要目标：提供半胱氨酸加甘氨酸以在哺乳动物中升高细胞内GSH并改善肌肉健康。通过施用其前体半胱氨酸和甘氨酸对GSH的改善与可以在被HIV感染的老年患者中改善线粒体燃料氧化的生理模式，降低总的体脂肪、腰围和胰岛素抗性以及提高去脂体重和肌肉力量相关，从而表明该方法可预防和逆转肌少症、肌少性肥胖和恶病质。
实施例3
药物毒性和其他毒性的预防和治疗
多种药物会诱导线粒体毒性和/或肝毒性，包括例如对乙酰氨基酚和抗逆转录病毒药物。某些引起线粒体毒性的药物包括至少抗惊厥药、精神药物(抗抑郁药、安定药、巴比妥类药物和焦虑药物)、胆固醇药物、镇痛/抗炎药物、抗生素、抗心律失常药物、类固醇、抗病毒药物、抗逆转录病毒药物、癌症药物、糖尿病药物、β-阻滞剂和免疫接种。具体药物包括丙戊酸钠、阿米替林、阿莫沙平、氟西汀、西酞普兰、氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、利培酮、苯巴比妥、司可巴比妥、布他比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥、阿普唑仑、安定、他汀类药物、胆汁酸-消胆胺、环丙贝特、非诺贝特、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、四环素、米诺环素、氯霉素、替诺福韦、地瑞那韦、利巴韦林、特拉匹韦、氨基糖甙类、利奈唑胺、胺碘酮、干扰素、齐多夫定、多柔比星、顺铂、它莫昔芬和二甲双胍。
在特定实施方案中，向个体提供NAC和/或甘氨酸以预防、治疗或减少线粒体毒性和/或肝毒性的有害效应。在具体实施方案中，使用本公开的方法处理与氧化应激和/或GSH缺乏相关的其他毒性。
在具体实施方案中，提供了预防和治疗对乙酰氨基酚毒性的方法，诸如在肝毒性的情况下。在药物开发过程中以及对于许多已开发完善的药物的使用而言，肝毒性是一个严重的问题。例如，对乙酰氨基酚过量是目前美国急性肝衰竭最常见的原因。肝线粒体直接地或通过形成反应性代谢物间接地成为药物毒性的关键靶标。对乙酰氨基酚(
Figure BDA0004068806910000201
醋氨酚、N-乙酰基-对氨基苯酚；APAP)是一种广泛使用的非处方镇痛药和解热药。它也常与氢可酮、丙氧芬、可待因和羟考酮结合用于一些处方麻醉药中。在治疗剂量下，对乙酰氨基酚具有类似于阿司匹林和布洛芬的镇痛和解热效应，但它的治疗窗口非常狭窄。即使在推荐范围内的剂量下，对乙酰氨基酚也是急性肝衰竭的主要原因。每年有数以万计的中毒控制中心呼叫和入院事件，以及数百例死亡。饮酒和空腹(由于疾病、厌食或营养不良)都大大增加了由于对乙酰氨基酚而造成肝损伤的风险。
诸如高龄、饮酒和空腹(例如由于疾病、厌食或营养不良)的条件，甚至对乙酰氨基酚本身的代谢物通过降低谷胱甘肽的水平大大增加了肝损伤的风险，其中谷胱甘肽是帮助肝脏分解对乙酰氨基酚的抗氧化剂。即使在标准剂量下，对乙酰氨基酚在人体内的代谢也会释放出少量的有毒物质N-乙酰基-苯醌亚胺(或NAPQI)。在过量剂量下，将形成更大量的这种毒素。对乙酰氨基酚的安全剂量与危险剂量之间相差很小，这意味着剂量略高于最大推荐剂量(4克/天)就可能会导致肝损伤。
在肝脏中利用最佳的细胞内谷胱甘肽浓度是针对对乙酰氨基酚毒性的合理预防和治疗方法。N-乙酰半胱氨酸施用通过其维持肝脏谷胱甘肽贮库的能力，已被用作针对由对乙酰氨基酚过量所触发的肝毒性的主要治疗方法。在具体实施方案中，即使以规定水平，在施用对乙酰氨基酚之前、同时和/或之后使用NAC/甘氨酸提高肝GSH水平能减轻对乙酰氨基酚的毒性效应。
实施例4
改善体能表现
本公开的方法和/或组合物可提供给个体以用于改善体能表现，通过增强运动的效果、从剧烈运动中恢复或者逆转由非疾病病症引起的瘦肌肉质量损失来防止肌肉质量的损失，所述非疾病病症会加速其他年轻的强健体魄的个体(诸如，宇航员(零重力)、马拉松选手、消防队员、优秀运动员等等)的衰老和肌肉损失。此外，耐力活动尤其会增加氧化应激，这在可能已经缺乏细胞内GSH的年长运动员中特别受到关注。因此，在具体实施方式中，本公开的方法预防和/或治疗运动的氧化应激。
实施例5
寿命
使用半胱氨酸(以n-乙酰半胱氨酸的形式)和甘氨酸补充老龄小鼠的饲料足以提升抗氧化剂谷胱甘肽的水平。这些老龄小鼠体内的谷胱甘肽恢复导致线粒体燃料氧化的显著改善。因为这些有益的变化对于影响寿命的长短是有用的，所以测试小鼠饲料中补充半胱氨酸(以n-乙酰半胱氨酸的形式)和甘氨酸是否能延长它们的寿命。研究如下进行：将60周龄的小鼠分为2组(每组7只小鼠，均为2只雌鼠和5只雄鼠)进行研究，并且两组的性别、年龄和体重匹配。允许一组随意进食普通饲料，并给第二组饲喂含有额外的半胱氨酸(以n-乙酰半胱氨酸的形式)和甘氨酸的饮食。然而，两种饮食的饲料含量是匹配的，使得它们具有相同量的卡路里且在每克饲料中具有相同的蛋白氮，即两种饮食都是等热量和等氮的。饲料重量的监测显示出两组饲料食用量相似。允许动物自由获取它们各自的饮食和水，并且将寿命长短记录为主要结果测量标准。结果显示，接受半胱氨酸和甘氨酸补充饮食的小鼠的寿命平均延长了34周，这表示寿命增加了35％(图6)。
实施例6
老年人HIV
据报道，感染HIV且年龄超过50岁的患者的机能衰退速度加快，且与老年非HIV患者相比，肌肉质量减少、肌力下降、机能受限，但是这些缺陷的潜在机制尚未充分了解，并且缺乏有效的治疗手段。认识到这一点，疾病控制中心提出，HIV患者的“老年阶段”从50岁开始。
在本公开的具体实施方案中，老年HIV感染患者的机能衰退与线粒体功能受损相关。线粒体依靠抗氧化剂来防御破坏性的活性氧和氧化应激。谷胱甘肽(GSH)是最丰富的内源性细胞内抗氧化剂以及线粒体抗氧化剂防御的关键组分，已知其在HIV患者体内是不足的。对于导致老年HIV患者体内缺乏GSH的机制，发生这种情况的原因是由于其两个前体氨基酸半胱氨酸和甘氨酸的缺乏导致GSH合成严重减少。两周口服膳食补充半胱氨酸和甘氨酸纠正了这些氨基酸的缺乏，增加了GSH合成，提高了细胞内GSH浓度，并降低了ROS水平和氧化性损伤。在生理条件下，空腹状态下选择的燃料是脂肪酸(FA)，而不是葡萄糖。缺乏GSH的老年HIV患者具有严重受损的空腹FA氧化和较高的空腹葡萄糖氧化，表明存在线粒体缺陷。GSH浓度的提高使得空腹线粒体FA氧化增加且葡萄糖氧化减少这一现象快速增加。这些变化与非脂肪质量和肌肉力量显著增加有关。有趣的是，当GSH水平升高时，这些患者的肌肉力量显著增加，而其在GSH缺乏状态下的肌肉力量与80岁的非HIV人类相当，随着GSH的增加，肌肉力量增加到与70岁人类相当。实际上，这些老年HIV患者通过改善GSH在2周的时间内“年轻”了10岁。
可调查GSH缺乏是否会导致老年HIV患者的肌肉质量、力量损失、机能受限且生活质量下降，并测试通过补充半胱氨酸和甘氨酸来纠正GSH缺乏是否会逆转这些缺陷。例如，可对年龄在50-60岁的10名老年HIV患者和10名非HIV对照(年龄、性别和BMI匹配)进行开放标签研究。根据公布的数据，需要8名受试者的样本量，并且可研究10名受试者以考虑20％的流失率。所有受试者都可进行基线研究，仅在接受半胱氨酸加甘氨酸治疗12周后才能再次研究HIV受试者。可测试与非HIV对照相比，老年HIV患者的GSH缺乏是否与空腹线粒体燃料氧化受损和肌肉蛋白质损失相关，以及补充半胱氨酸加甘氨酸是否能够逆转这些缺陷。
在老年HIV患者的具体实施方案中，GSH缺乏导致空腹线粒体燃料氧化缺陷、葡萄糖氧化升高和肌肉蛋白质损失，GSH恢复可逆转这些缺陷。尽管不受理论的限制，但GSH缺乏导致空腹线粒体NEFA氧化受损，迫使因能量需求而转变为葡萄糖氧化。由于空腹状态下的葡萄糖主要由肌肉蛋白质的糖异生提供，因此导致肌肉损失，并且半胱氨酸和甘氨酸缺乏(图1)。补充半胱氨酸加甘氨酸以纠正GSH缺陷将恢复空腹线粒体FA氧化并减少葡萄糖氧化，从而减少肌肉蛋白质向糖异生的损失，并增加肌肉质量。出于这样的考虑，可测量肌肉GSH、半胱氨酸和甘氨酸水平(HPLC)、空腹NEFA和葡萄糖氧化(量热法)、肌肉蛋白质损失(稳定同位素研究)、肌肉质量(DEXA，全身钾和氮扫描)。
可测试与非HIV对照相比，老年HIV患者的GSH缺乏是否与肌肉质量、肌肉力量和机能降低相关，以及GSH恢复是否会使肌肉力量和机能恢复到与匹配的非HIV对照相当。在具体实施方案中，老年HIV患者的GSH缺乏导致肌肉力量和机能的损失，并且GSH恢复可使力量和机能改善到与匹配的非HIV组相当。出于这样的考虑，可测量力量(诸如通过测力法进行前臂抓握)和机能(诸如，步行6分钟)。
老年HIV患者具有受损的线粒体氧化和肌肉蛋白质损失，但潜在机制未知。由于预期＞50％的HIV患者在2015年进入老年阶段(＞50岁)，这些缺陷的并发症将显著增加人体负担和医疗成本。本公开预防和逆转老年HIV患者的肌肉损失、增加肌肉力量、改善身体机能和生活质量，并减少越来越多的老年HIV患者的医疗成本。在具体实施方案中，GSH缺乏是老年HIV患者肌肉损失的一个新的且重要的危险因素，并且可提供基于半胱氨酸加甘氨酸补充的疗法以纠正GSH缺陷并逆转肌肉损失。在具体实施方案中，可增加肌肉质量和力量、运动能力并改善生活质量。本公开的实施方案提供了使用半胱氨酸加甘氨酸纠正老年HIV患者GSH缺陷的新型、简单、安全、有效且经济的营养策略。
在具体实施方案中，在携带HIV的老年患者中，GSH缺乏导致空腹线粒体燃料氧化受损，肌肉质量、力量损失且机能受限，并促使机能衰退加速。可使用创新的基于稳定同位素示踪剂的方案、量热法、DXA、全身钾和氮扫描、测力法和机能测试在全身(NEFA和葡萄糖氧化以及肌肉损失)和组织(肌肉GSH和蛋白质损失)水平测量结果。结果表明，由于半胱氨酸和甘氨酸补充而获得有益效果。本公开的实施方案提供了使用半胱氨酸加甘氨酸纠正老年HIV患者的线粒体燃料氧化缺陷、肌肉蛋白质、肌肉质量和力量的损失并改善生活质量的新型、简单、安全、有效且经济的营养策略。
HIV和GSH缺乏：测量青年(30-40岁；n＝10)和老年(50-60岁；n＝20)HIV患者的RBC-GSH水平，并发现所有患者的GSH水平都较低，但年龄与甚至更低的GSH浓度显著相关(P＜0.0001)。进一步分析表明，55岁的HIV患者的GSH水平与70岁的非HIV人类相当。
老年HIV患者的GSH动力学(图2、图3)：在补充半胱氨酸加甘氨酸作为GSH前体之前和之后，对8名老年GSH缺陷型HIV患者(约55岁)研究GSH动力学。与历史GSH充足的非HIV对照(n＝8)相比，结果表明，老年HIV患者中严重的细胞内半胱氨酸和甘氨酸缺乏通过补充得到了改善。如图所示，补充前的HIV受试者具有低58％的GSH-FSR水平和低57％的GSH水平(与对照相比)。补充后，GSH-FSR(其中FSR是分级合成速率)水平和GSH水平分别增加120％和53％。
老年HIV受试者的空腹燃料氧化(图4)：在禁食16小时后，与非HIV对照相比，缺乏GSH的老年HIV受试者具有显著更低的NEFA氧化和更高的碳水化合物(CARB)氧化。恢复GSH合成使得NEFA氧化增加46％，且碳水化合物氧化减少49％。(*＝p＜0.05；Φ＝p＜0.01)。
GSH提高增加了非脂肪质量和肌肉力量：GSH的提高使得非脂肪质量(p＝0.003)和前臂肌肉力量(p＜0.01)显著增加了0.9kg。
因此，老年HIV患者由于合成量减少(因其前体半胱氨酸和甘氨酸的可用性降低引起)而导致GSH缺乏，并且与线粒体燃料氧化受损、肌肉质量和力量的丧失有关。补充半胱氨酸和甘氨酸2周提高了GSH水平。在具体实施方案中，更长的12周的补充持续时间使得GSH浓度完全恢复，并且逆转了老年HIV患者的肌肉损失和机能衰退。
实施例7
C反应蛋白
C反应蛋白(CRP)是存在于血浆中的急性期蛋白，并由肝脏合成。CRP水平响应于炎症而升高，因此它被认为是与炎症增加相关的病症的生物标志物。CRP也被认为是心血管疾病的生物标志物，其水平＞3μg/ml时，被认为是不可取的，其水平＜1μg/ml时是最佳的。CRP升高也与糖尿病、HIV和衰老有关。降低CRP水平的干预措施有限。在一类被称为他汀类药物的药剂中的强效降胆固醇药物可降低CRP水平。
缺乏谷胱甘肽的老年HIV患者具有高水平的CRP，并且当通过口服膳食补充半胱氨酸(以n-乙酰半胱氨酸的形式)和甘氨酸提高谷胱甘肽水平时，CRP水平显著下降(p＜0.05)(图5)。
实施例8
药物摄取后线粒体缺陷的改善
某些药物会引起毒性，因为其作用机制导致线粒体功能障碍或损伤。在某些实施方案中，提供了通过向个体提供有效量的包含甘氨酸或其功能性衍生物和N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物的组合物来中和或减轻药物诱导的线粒体功能障碍或损伤的方法。由药物引起的毒性可以是任何导致线粒体功能障碍或损伤的类型，但在具体实施方案中，药物是抗病毒药物，诸如HIV药物、肝炎药物等等。在某些实施方案中，药物毒性也可在治疗之前或之后由于GSH消耗而引起或加剧。
引起线粒体毒性的药物包括至少抗惊厥药；精神药物(抗抑郁药；安定药；巴比妥类药物；焦虑药物)；胆固醇药物；镇痛/抗炎药物；抗生素；抗心律失常药物；类固醇；抗病毒药物；抗逆转录病毒药物；癌症药物；糖尿病药物；β-阻滞剂；和免疫接种。
在特定情况下，该药物是丙戊酸钠(双丙戊酸钠)；阿米替林(盐酸阿米替林)；阿莫沙平；氟西汀(百忧解)；西酞普兰(喜普妙)；氯丙嗪(托拉嗪)；氟非那嗪(氟奋乃静)；氟哌啶醇(氟哌丁苯)；利培酮(理思必妥)；苯巴比妥；司可巴比妥(速可眠)；布他比妥(异丁巴比妥)；异戊巴比妥(阿米妥)；戊巴比妥(耐波他)；阿普唑仑(赞安诺)；安定(烦宁、地西泮)；他汀类药物；胆汁酸-消胆胺；环丙贝特；ASA(阿司匹林)；对乙酰氨基酚(泰诺)；吲哚美辛(消炎痛)；萘普生(萘普生钠)；双氯芬酸；四环素、米诺环素；氯霉素；氨基糖甙类；利奈唑胺(利奈唑烷)；胺碘酮；干扰素；齐多夫定；多柔比星(阿霉素)；顺铂；它莫昔芬；二甲双胍；cystuc；或其混合物。
在个体由于线粒体损伤或GSH减少而需要服用已知或怀疑具有药物毒性的药物的情况下，还可向个体提供包含甘氨酸或其功能性衍生物和N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物的组合物。在具体情况下，在给予个体甘氨酸或其功能性衍生物和N-乙酰半胱氨酸或其功能性衍生物同时和/或之前和/或之后，给予个体具有线粒体毒性的药物。
实施例9
增加GSH浓度的生理有益效果
1.HIV和TNFα：8名携带HIV的患者在补充半胱氨酸和甘氨酸以增加GSH浓度之前和2周后测量TNF-α的血浆浓度。数据显示，TNF-α从34.6±7.5降低到27.8±4.7(p＝0.00049)。
2.神经认知数据：3名HIV患者在补充半胱氨酸和甘氨酸以增加GSH浓度之前和12周后进行神经认知评估。数据显示，神经认知功能的改善如下所示：
连线测试(综合指数)38±3至45±5
MAE III 30±5至45±4
MOCA(蒙特利尔认知评估)76±8至86±6
3.心脏舒张功能障碍的改善：
将雄性小鼠(30-35个月大)分成2组进行研究，一组饲喂普通饲料饮食(对照组-CON)，并且另一组的饲料中补充半胱氨酸加甘氨酸(NacGly)。比较饮食之前和7周后的主动脉流出、二尖瓣血流、主动脉僵硬度以及左心室和左心房的解剖结构和功能的超声心动测量的无创测量值(每组n＝4)。与未改变的对照相比，NacGly小鼠表现出二尖瓣血流参数的显著改善。NacGly小鼠也显著改善了等容舒张时间(Con 23.1+2.5对NacGly 19.2+0.7msec，p＜0.05)、等容收缩时间(Con 26.3+4.6对NacGly 13.9+0.3msec，p＜0.05)、早期充盈速率峰值(Con 67+4对NacGly 78+5cm/sec，p＜0.05)。本研究的结论是，膳食补充半胱氨酸(以n-乙酰半胱氨酸的形式)和甘氨酸改善老年小鼠的舒张功能。
4.HIV患者的肝脂肪：在1名受试者中补充半胱氨酸和甘氨酸之前和12周后通过MRI研究肝脂肪含量。结果显示如下：
通过MRI测得的肝脂肪
右前叶(％)
右后叶(％)
基线(补充前)
7.0+/-0.9％
8.5+/-1.2％
随访(补充后)
5.0+/-1.1％
6.0+/-1.2％
5.糖尿病小鼠的肝脂肪：研究暴露于严重不受控的糖尿病1年后的两组小鼠。从诱导糖尿病时开始，一组(治疗组)接受半胱氨酸(以n-乙酰半胱氨酸的形式)和甘氨酸的补充，而另一(对照)组接受与第一组等氮和等热量的对照饲料。组织学评估显示，接受等氮/等热量饮食的对照组的脂肪肝患病率为95％-100％，而食用半胱氨酸/甘氨酸饮食的治疗组的发病率仅有2％-5％的脂肪肝。在经过治疗的小鼠中，肝脂肪的量化结果显示出显著降低的量。
5.肌肉蛋白质分解：为3名老年HIV患者补充半胱氨酸(以n-乙酰半胱氨酸的形式)和甘氨酸之前和12周后，使用示踪剂3-甲基组氨酸研究肌肉蛋白质分解。结果显示，肌原纤维蛋白质分解明显减少。这些数据表明，使用半胱氨酸和甘氨酸改善老年患者的谷胱甘肽可减少肌肉分解并预防肌少症。
肌原纤维肌肉蛋白质分解率：
补充前：203±59mg/kgLBM/h
补充后：137±15mg/kgLBM/h
实施例10
补充N-乙酰半胱氨酸和甘氨酸的实施例
在小鼠研究中，n-乙酰半胱氨酸和甘氨酸的作用改善了老年小鼠的线粒体功能和肌肉力量，并且在具体实施方案中，这通过谷胱甘肽得以实现。在一些实施方案中，补充n-乙酰半胱氨酸和甘氨酸减少了小鼠的肝脂肪。
在特定方面，为HIV患者补充n-乙酰半胱氨酸和甘氨酸改善了感染HIV的患者的轻度神经认知缺陷，改善了肌肉力量和运动能力；并且/或者使谷胱甘肽恢复到与年龄匹配的对照相当。
在某些实施方案中，在对老年人进行的研究中，补充n-乙酰半胱氨酸和甘氨酸在至少4周内改善了认知缺陷。
实施例11
HIV身体和神经认知数据
据报道，感染HIV的患者的身体机能衰退加速了衰老。还有报道称，HIV患者的认知功能严重损伤。为评估半胱氨酸和甘氨酸补充的影响，我们研究了在补充半胱氨酸(以n-乙酰半胱氨酸的形式)和甘氨酸之前和12周后的8名HIV患者，并且比较对照组是8名年龄、性别和BMI匹配的HIV阴性人群。结果测量包括身体机能(步行速度)和神经认知功能(连线测试和MAEIII)。
结果显示，与非HIV对照组相比，感染HIV的患者的步行速度显著较低(1.3±0.1对1.06±0.04m/s，p＜0.001)，并且通过连线测试A(34.6±3.6对62.6±6.1秒，p＜0.01)和连线测试B(53.8±7.2对117.5±5.0秒，p＜0.01)以及多语言失语检查III(41.0±3.5对28.9±3.2字，p＜0.01)测得，严重的认知损伤。补充12周后，与补充前的水平相比，HIV患者的步行速度已经恢复(1.06±0.04对1.30±0.04m/s，p＜0.01)，该水平与HIV阴性对照相似和相当，表明补充半胱氨酸和甘氨酸可以逆转HIV患者的加速衰老。这进一步通过连线测试A(62.6±6.1对46.4±4.4秒，p＜0.01)和B(117.5±5.0对69.8±5.4秒，p＜0.01)以及MAEIII(28.9±3.2对34.6±2.0字，p＜0.01)的得分的提高所看出的认知功能显著改善(补充前与补充后水平)得到支持。
结论：补充半胱氨酸和甘氨酸可逆转HIV患者的谷胱甘肽缺乏，并逆转机能衰退和认知功能。总的来说，这些数据支持半胱氨酸和甘氨酸补充逆转感染HIV的患者加速衰老的观点。
参考文献
本说明书中提及的所有专利和出版物代表本发明所属领域的技术人员的水平。本文中的所有专利和出版物以引用方式并入，犹如具体和单独地指示每个单独的出版物全文以引用方式并入。
生版物
Al-Turk WA，Stohs SJ，el-Rashidy FH，Othman S.Changes in glutathione andits metabolizing enzymes in human erythrocytes and lymphocytes with age.JPharm Pharmacol 1987；39：13-6(A1-Turk WA、Stohs SJ、el-Rashidy FH、Othman S，人红细胞和淋巴细胞中谷胱甘肽及其代谢酶随年龄增长的变化，《药学和药理学杂志》，1987年；第39卷第13-16页)。
Bella DL，Hahn C，Stipanuk MH.Effects of nonsulfur and sulfur aminoacids on the regulation of hepatic enzymes of cysteine metabolism.Am JPhysiol 1999；277：E144-53(Bella DL、Hahn C、Stipanuk MH，非硫氨基酸和含硫氨基酸对半胱氨酸代谢中肝酶调节的影响，《美国生理学杂志》，1999年；第277卷第E144-E153页)；
Boirie Y，Gachon P，Beaufrere B.Splanchnic and whole-body leucinekinetics in young and elderly men.Am J Clin Nutr 1997；65：489-95(Boirie Y、Gachon P、Beaufrere B，年轻人和老年人的内脏和全身亮氨酸动力学，《美国临床营养学杂志》，1997年；第65卷第489-495页)。
Campisi A，Di Giacomo C，Russo A，et al.Antioxidant systems in rat lensas a function of age：effect of chronic administration of vitamin E andascorbate.Aging(Milano)1999；11：39-43(Campisi A、Di Giacomo C、Russo A等人，大鼠晶状体中的抗氧化体系与年龄的关系：长期施用维生素E和抗坏血酸的作用，《衰老》(Milano)，1999年；第11卷第39-43页)。
Campbell WW，Crim MC，Dallal GE，Young VR，Evans WJ.Increased proteinrequirements in elderly people：new data and retrospectiVe reassessments.Am JClin Nutr 1994；60：501-9(Campbell WW、Crim MC、Dallal GE、Young VR、Evans WJ，老年人蛋白质需求量增加：新数据和回顾性评估，《美国临床营养学杂志》，1994年；第60卷第501-509页)。
Castorina C，Campisi A，Di Giacomo C，Sorrenti V，Russo A，Vanella A.Lipidperoxidation and antioxidant enzymatic systems in rat retina as a function ofage.Neurochem Res 1992；17：599-604(Castorina C、Campisi A、Di Giacomo C、SorrentiV、Russo A、Vanella A，大鼠视网膜的脂质过氧化和抗氧化酶系统与年龄的关系，《神经化学研究》，1992年；第17卷第599-604页)。
Cresenzi CL，Lee JI，Stipanuk MH.Cysteine is the metabolic signalresponsible for dietary regulation of hepatic cysteine dioxygenase andglutamate cysteine ligase in intact rats.J Nutr 2003；133：2697-702(CresenziCL、Lee JI、Stipanuk MH，半胱氨酸是负责完整大鼠的肝半胱氨酸双加氧酶和谷氨酸半胱氨酸连接酶的膳食调节的代谢信号，《营养学杂志》，2003年；第133卷第2697-2702页)。
Erden-Inal M，Sunal E，Kanbak G.Age-related changes in the glutathioneredox system.Cell Biochem Funct 2002；20：61-6(Erden-Inal M、Sunal E、Kanbak G，谷胱甘肽氧化还原系统的年龄相关变化，《细胞生物化学与功能》，2002年；第20卷第61-66页)。
Farooqui MY，Day WW，Zamorano DM.Glutathione and lipid peroxidation inthe aging rat.Comp Biochem Physiol B 1987；88：177-80(Farooqui MY、Day WW、Zamorano DM，老龄大鼠的谷胱甘肽和脂质过氧化，《比较生物化学与生理学B辑》，1987年；第88卷第177-180页)。
Fereday A，Gibson NR，Cox M，Pacy PJ，Millward DJ.Protein requirementsand ageing：metabolic demand and efficiency of utilization.Br J Nutr 1997；77：685-702(Fereday A、Gibson NR、Cox M、Pacy PJ、Millward DJ，蛋白质需求和衰老：代谢需求和利用效率，《英国营养学杂志》，1997年；第77卷第685-702页)。
Fidelus RK，Tsan MF.Glutathione and lymphocyte activation：a functionof ageing and auto-immune disease.Immunology 1987；61：503-8(Fidelus RK、TsanMF，谷胱甘肽和淋巴细胞活化：与衰老和自身免疫疾病的关系，《免疫学》，1987年；第61卷第503-508页)。
Furukawa T，Meydani SN，Blumberg JB.Reversal of age-associated declinein immune responsiveness by dietary glutathione supplementation in mice.MechAgeing Dev 1987；38：107-17(Furukawa T、Meydani SN、Blumberg JB，通过谷胱甘肽膳食补充逆转小鼠的与年龄相关的免疫应答衰退，《衰老与发育机制》，1987年；第38卷第107-117页)。
Grimble RF，J ackson AA，Persaud C，Wride MJ，Delers F，Engler R.Cysteineand glycine supplementation modulate the metabolic response to tumor necrosisfactor alpha in rats fed a low protein diet.J Nutr 1992；122：2066-73(GrimbleRF、Jackson AA、Persaud C、Wride MJ、Delers F、Engler R，半胱氨酸和甘氨酸补充调节饲喂低蛋白饮食的大鼠对肿瘤坏死因子α的代谢反应，《营养学杂志》，1992年；第122卷第2066-2073页)。
Hashimoto K，Takasaki W，Yamoto T，Manabe S，Sato I，Tsuda S.Effect ofglutathione(GSH)depletion on DNA damage and blood chemistry in aged and youngrats.J Toxicol Sci 2008；33：421-9(Hashimoto K、Takasaki W、Yamoto T、Manabe S、Sato I、Tsuda S，谷胱甘肽(GSH)消耗对老龄和幼龄大鼠的DNA损伤和血液化学的影响，《毒理学杂志》，2008年；第33卷第421-429页)。
Jackson AA，Gibson NR，Lu Y，Jahoor F.Synthesis of erythrocyteglutathione in healthy adults consuming the safe amount of dietary protein.AmJ Clin Nutr 2004；80：101-7(Jackson AA、Gibson NR、Lu Y、Jahoor F，食用安全量的膳食蛋白质的健康成年人的红细胞谷胱甘肽的合成，《美国临床营养学杂志》，2004年；第80卷第101-107页)。
Jahoor F，Wykes LJ，Reeds PJ，Henry JF，del Rosario MP，Frazer ME.Protein-deficient pigs cannot maintain reduced glutathione homeostasis when subjectedto the stress of inflammation.J Nutr 1995；125：1462-72(Jahoor F、Wykes LJ、ReedsPJ、Henry JF、del Rosario MP、Frazer ME，在受到炎症应激时蛋白质缺陷型猪不能维持还原型谷胱甘肽稳态，《营养学杂志》，1995年；第125卷第1462-1472页)。
Lang CA，Naryshkin S，Schneider DL，Mills BJ，Lindeman RD.Low bloodglutathione levels in healthy aging adults.J Lab Clin Med 1992；120：720-5(LangCA、Naryshkin S、Schneider DL、Mills BJ、Lindeman RD，健康老化的成年人中的低血液谷胱甘肽水平，《实验室临床医学杂志》，1992年；第120卷第720-725页)。
Liu R，Choi J.Age-associated decline in gamma-glutamylcysteinesynthetase gene expression in rats.Free Radic Biol Med 2000；28：566-74(Liu R、Choi J，大鼠中γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶基因表达的年龄相关下降，《自由基生物学与医学》，2000年；第28卷第566-574页)。
Liu H，Wang H，Shenvi S，Hagen TM，Liu RM.Glutathione metabolism duringaging and in Alzheimer disease.Ann N Y Acad Sci 2004；1019：346-9(Liu H、Wang H、Shenvi S、Hagen TM、Liu RM，衰老过程中和阿尔茨海默病中的谷胱甘肽代谢，《纽约科学院年报》，2004年；第1019卷第346-349页)。
Loguercio C，Taranto D，Vitale LM，Beneduce F，Del Vecchio BlancoC.Effect of liver cirrhosis and age on the glutathione concentration in theplasma，erythrocytes，and gastric mucosa of man.Free Radic Biol Med 1996；20：483-8(Loguercio C、Taranto D、Vitale LM、Beneduce F、Del Vecchio Blanco C，肝硬化和年龄对人血浆、红细胞和胃粘膜中谷胱甘肽浓度的影响，《自由基生物学与医学》，1996年；第20卷第483-488页)。
Lyons J，Rauh-Pfeiffer A，Yu YM，et al.Blood glutathione synthesis ratesin healthy adults receiving a sulfur amino acid-free diet.Proc Natl Acad SciUSA 2000；97：5071-6(Lyons J、Rauh-Pfeiffer A、Yu YM等人，接受不含含硫氨基酸饮食的健康成年人的血液谷胱甘肽合成速率，《美国国家科学院院刊》，2000年；第97卷第5071-5076页)。
Matsubara LS，Machado PE.Age-related changes of glutathione content，glutathione reductase and glutathione peroxidase activity of humanerythroeytes.Braz J Med Biol Res 1991；24：449-54(Matsubara LS、Machado PE，人红细胞中谷胱甘肽含量、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性的年龄相关变化，《巴西医学和生物研究杂志》，1991年；第24卷第449-454页)。
Morais JA，Gougeon R，Pencharz PB，Jones PJ，Ross R，Marliss EB.Whole-bodyprotein turnover in the healthy elderly.Am J Clin Nutr 1997；66：880-9(MoraisJA、Gougeon R、Pencharz PB、Jones PJ、Ross R、Marliss EB，健康老年人的全身蛋白质周转，《美国临床营养学杂志》，1997年；第66卷第880-889页)。
Rahman，I.，Aruna Kode1，Saibal K Biswas.Assay for quantitativedetermination of glutathione and glutathione disulfide levels using enzymaticrecycling method.Nature Protocols 2006；1(6)：3159-3165(Rahman，I、Aruna Kodel、Saibal K Biswas，使用酶循环扩增法定量测定谷胱甘肽和谷胱甘肽二硫键水平，《自然实验手册》，2006年；第1卷第6期第3159-3165页)。
Rebrin I，Sohal RS.Pro-oxidant shift in glutathione redox state duringaging.Adv Drug Deliv Rv 2008；60：1545-52(Rebrin I、Sohal RS，衰老过程中谷胱甘肽氧化还原状态的助氧化剂转变，《药物载体研究进展》，2008年；第60卷第1545-1552页)。
Reid M，Jahoor F.Methods for measuring glutathione concentration andrate of synthesis.Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2000；3：385-90(Reid M、JahoorF，测量谷胱甘肽浓度和合成速率的方法，《临床营养和代谢护理的当前意见》，2000年；第3卷第385-390页)。
Rikans LE，Hornbrook KR.Lipid peroxidation，antioxidant protection andaging.Biochim Biophys Acta 1997；1362：116-27(Rikans LE、Hornbrook KR，脂质过氧化、抗氧化保护和衰老，《生物化学与生物物理学报》，1997年；第1362卷第116-127页)。
Rizvi SI，Maurya PK.Markers of oxidative stress in erythrocytes duringaging in humans.Ann N Y Acad Sci 2007；1100：373-82(Rizvi SI，Maurya PK，人类衰老过程中红细胞中的氧化应激标志物，《纽约科学院年报》，2007年；第1100卷第373-382页)。
Samiec PS，Drews-Botsch C，Flagg EW，et al.Glutathione in human plasma：decline in association with aging，age-related macular degeneration，anddiabetes.Free Radic Biol Med 1998；24：699-704(Samiec PS、Drews-Botsch C、FlaggEW，人血浆中的谷胱甘肽：与衰老相关的衰退、年龄相关性黄斑变性和糖尿病，《自由基生物学与医学》，1998年；第24卷第699-704页)。
Stohs SJ，Lawson T，Al-Turk WA.Changes in glutathione and glutathionemetabolizing enzymes in erythrocytes and lymphocytes of mice as a function ofage.Gen Pharmacol 1984；15：267-70(Stohs SJ、Lawson T、Al-Turk WA，小鼠红细胞和淋巴细胞中谷胱甘肽和谷胱甘肽代谢酶的变化与年龄的关系，《一般药理学》，1984年；第15卷第267-270页)。
Sweeney MH，Iruscott RJ.An impediment to glutathione diffusion inolder normal human lenses：a possible precondition for nuclear cataract.ExpEye Res 1998；67：587-95(Sweeney MH、Truscott RJ，正常老年人眼晶状体中谷胱甘肽扩散的阻碍：核性白内障的可能先决条件，《实验眼科研究》，1998年；第67卷第587-595页)。
Toroser D，Sohal RS.Age-associated perturbations in glutathionesynthesis in mouse liver.Biochem J 2007；405：583-9(Toroser D、Sohal RS，小鼠肝脏中谷胱甘肽合成的年龄相关性干扰，《生物化学杂志》，2007年；第405卷第583-589页)。
Young VR.Amino acids and proteins in relation to the nutrition ofelderly people.Age Ageing 1990；19：S10-24(Young VR，与老年人营养有关的氨基酸和蛋白质，《年龄与衰老》，1990年；第19卷第S10-S24页)。
尽管已经详细描述了本发明及其优点，但应当理解，在不脱离权利要求所限定的本发明的情况下，可对本文进行各种改变、替换和更改。此外，本申请的范围并非旨在限于本说明书中描述的过程、机器、制造、物质组合物、方式、方法和步骤的特定实施方案。正如将从本公开容易理解的那样，可利用目前存在或将来要开发的与本文所述的对应实施方案执行基本上相同的功能或实现基本上相同的结果的过程、机器、制造、物质组合物、方式、方法或步骤。因此，权利要求书旨在将这样的过程、机器、制造、物质组合物、方式、方法或步骤涵盖在其范围内。

Claims (2)

1.用于治疗个体的一种或多种医学病症或身体病症的组合物，其包含甘氨酸或其功能性衍生物和N-乙酰半胱氨酸；或甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸的二肽，其中所述医学病症或身体病症选自(a)肌肉损失，(j)寿命，(kk)神经认知功能；及其组合，其中所述甘氨酸功能性衍生物选自D-烯丙基甘氨酸；N-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸甲酯；Boc-烯丙基-Gly-OH(二环己铵)盐；Boc-D-Chg-OH；Boc-Chg-OH；(R)-N-Boc-(2′-氯苯基)甘氨酸；Boc-L-环丙基甘氨酸；(R)-N-Boc-4-氟苯基甘氨酸；Boc-D-炔丙基甘氨酸；Boc-(S)-3-噻吩基甘氨酸；Boc-(R)-3-噻吩基甘氨酸；D-α-环己基甘氨酸；L-α-环丙基甘氨酸；N-(2-氟苯基)-N-(甲磺酰)甘氨酸；N-(4-氟苯基)-N-(甲磺酰)甘氨酸；Fmoc-N-(2，4-二甲氧基苄基)-Gly-OH；N-(2-呋喃甲酰基)甘氨酸；L-α-新戊基甘氨酸；D-炔丙基甘氨酸；肌氨酸；Z-α-膦酰甘氨酸三甲酯，及其混合物。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述甘氨酸或其功能性衍生物和所述N-乙酰半胱氨酸通过口服提供给所述个体。
CN202310085840.1A 2015-05-28 2016-05-25 补充n-乙酰半胱氨酸和甘氨酸以改善谷胱甘肽水平的有益效果 Pending CN115957294A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562167433P 2015-05-28 2015-05-28
US62/167,433 2015-05-28
PCT/US2016/034078 WO2016191468A1 (en) 2015-05-28 2016-05-25 Benefits of supplementation with n-acetylcysteine and glycine to improve glutathione levels
CN201680030225.9A CN107847475A (zh) 2015-05-28 2016-05-25 补充n‑乙酰半胱氨酸和甘氨酸以改善谷胱甘肽水平的有益效果

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680030225.9A Division CN107847475A (zh) 2015-05-28 2016-05-25 补充n‑乙酰半胱氨酸和甘氨酸以改善谷胱甘肽水平的有益效果

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115957294A true CN115957294A (zh) 2023-04-14

Family

ID=57393662

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680030225.9A Pending CN107847475A (zh) 2015-05-28 2016-05-25 补充n‑乙酰半胱氨酸和甘氨酸以改善谷胱甘肽水平的有益效果
CN202310085840.1A Pending CN115957294A (zh) 2015-05-28 2016-05-25 补充n-乙酰半胱氨酸和甘氨酸以改善谷胱甘肽水平的有益效果

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680030225.9A Pending CN107847475A (zh) 2015-05-28 2016-05-25 补充n‑乙酰半胱氨酸和甘氨酸以改善谷胱甘肽水平的有益效果

Country Status (10)

Country Link
US (4) US10952982B2 (zh)
EP (1) EP3302459A4 (zh)
JP (3) JP7074663B6 (zh)
CN (2) CN107847475A (zh)
AU (1) AU2016268340B2 (zh)
BR (1) BR112017025499A2 (zh)
CA (1) CA2987597A1 (zh)
MX (2) MX2017015236A (zh)
TW (1) TWI769981B (zh)
WO (1) WO2016191468A1 (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016268340B2 (en) * 2015-05-28 2021-07-08 Baylor College Of Medicine Benefits of supplementation with N-acetylcysteine and glycine to improve glutathione levels
WO2018075810A1 (en) * 2016-10-18 2018-04-26 Somahultion, Llc Dermatological compositions for providing nutrients to skin and methods thereof
SE540582C2 (en) * 2016-12-22 2018-10-02 Scandibio Therapeutics Ab Substances for treatment of fatty liver-related conditions
JP2021503878A (ja) * 2017-11-21 2021-02-15 ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー 筋肉の質及び／又は筋量のためのオレウロペイン又はクルクミンを使用する組成物及び方法
JP7492917B2 (ja) 2018-02-09 2024-05-30 デシベル セラピューティクス インコーポレイテッド 抗白金化学保護剤を含む高張医薬組成物
WO2019204381A1 (en) * 2018-04-19 2019-10-24 BIDNER, Daniel Veterinary thick gel composition of high palatability containing antioxidants to decrease sarcopenia, osteopenia and dna damage from oxidative stress in dogs, and procedure for its obtention
IT201800006566A1 (it) * 2018-06-21 2019-12-21 Composizione per prevenire e trattare disordini uditivi e vestibolari
JP7410055B2 (ja) * 2018-06-21 2024-01-09 ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ｎａｄ＋）前駆体及び少なくとも１種のケトン又はケトン前駆体を使用する組成物及び方法
WO2020064692A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Société des Produits Nestlé S.A. Use of histidine, glycine and other aminoacids for preventing insulin resistance and/or diabetes
JP2022501331A (ja) 2018-09-27 2022-01-06 ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー 少なくとも１つのグリシン又はその誘導体と、少なくとも１つのｎ−アセチルシステイン又はその誘導体と、少なくとも１つのニコチンアミドリボシド又はｎａｄ＋前駆体と、を使用する組成物及び方法
AU2019370732A1 (en) * 2018-11-02 2021-03-25 Société des Produits Nestlé S.A. Powders containing a buffer salt and an amino acid, reconstitution of such a powder into a nutritional product, and methods of using such a nutritional product
US10813947B1 (en) 2019-05-31 2020-10-27 Decibel Therapeutics, Inc. Methods of otoprotection against platinum-based antineoplastic agents
EP3756648A1 (en) * 2019-06-27 2020-12-30 Imnate Sarl Improved vaccine formulations
WO2020262114A1 (ja) * 2019-06-28 2020-12-30 有機合成薬品工業株式会社 ミトコンドリア機能活性化剤
CN110152004B (zh) * 2019-07-08 2021-09-03 天津医科大学 甘氨酸在制备药物递送增强剂及细胞移植试剂方面的用途
US11717554B2 (en) * 2019-09-19 2023-08-08 Max R&D Llc Method for preventing or treating hangover symptom(s) associated with consumption of alcoholic beverage(s)
AU2020388433A1 (en) * 2019-11-18 2022-04-14 Société des Produits Nestlé S.A. Compositions and methods for glutathione enhancement for use in brain health
WO2021127541A1 (en) * 2019-12-18 2021-06-24 Neuronasal, Inc. Methods of treating brain disorders
EP4125852A1 (en) * 2020-04-01 2023-02-08 Société des Produits Nestlé S.A. Compositions and methods containing n-acetylcystein and nicotinamide riboside for prevention and treatment of neurological diseases and conditions
US20230180811A1 (en) 2020-04-29 2023-06-15 Societe Des Produits Nestle S.A. A nutritional product containing a buffer composition and an amino acid and methods of using such a nutritional product
WO2021243093A1 (en) * 2020-05-27 2021-12-02 Immunoflex Therapeutics Inc. Methods and compositions for treating and recovering form viral infections
WO2022128870A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 Société des Produits Nestlé S.A. Compositions and methods using at least one glycine or derivative thereof and/or at least one n-acetylcysteine or derivative thereof, and at least one thymol and/or carvacrol
WO2023158505A1 (en) * 2022-02-16 2023-08-24 Prothione Llc Compositions and methods for the treatment of human immunodeficiency virus
WO2024099883A1 (en) * 2022-11-07 2024-05-16 Société des Produits Nestlé S.A. Compositions and methods using glycine to reduce biological age of an adult animal

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5792110A (en) * 1996-06-26 1998-08-11 Cunningham; Miles G. Systems and methods for delivering therapeutic agents to selected sites in a subject
US6896899B2 (en) * 1996-12-31 2005-05-24 Antioxidant Pharmaceuticals Corp. Pharmaceutical preparations of glutathione and methods of administration thereof
CA2321934C (en) * 1998-02-25 2012-02-21 Paul Q. Anziano Manganese superoxide dismutase exon 3-deleted isoforms and nucleic acid molecules encoding the isoforms
US7351427B2 (en) * 1998-06-18 2008-04-01 Busulipo Ab Pharmaceutical composition, a method of preparing it and a method of treatment by use thereof
US6566401B2 (en) 2001-03-30 2003-05-20 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University N-acetylcysteine compositions and methods for the treatment and prevention of drug toxicity
CA2445512C (en) 2001-04-25 2010-10-12 Cobalz Limited A method for treating or preventing a functional vitamin b12 deficiency in an individual and medical compositions for use in said method
WO2003047558A2 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Genset S.A. Treatment of cns disorders using d-amino acid oxidase and d-aspartate oxidase inhibitors
US8017651B2 (en) 2002-11-22 2011-09-13 Bionexus, Ltd. Compositions and methods for the treatment of HIV-associated fat maldistribution and hyperlipidemia
US20040120983A1 (en) 2002-12-23 2004-06-24 Philip Connolly Nutritional supplement
US7175587B2 (en) * 2002-12-31 2007-02-13 Em-Probe, Inc. Method and apparatus for pulsed electromagnetic therapy
US8697679B2 (en) * 2003-03-07 2014-04-15 N.V. Nutricia Method and composition for treating or preventing catabolism or stimulating anabolism in a mammal undergoing metabolic stress
US20050142124A1 (en) * 2003-12-31 2005-06-30 Kaiser Jon D. Nutrient compositions and methods for enhanced effectiveness of the immune system
US20060116334A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-01 Curt Hendrix Folate based composition for treatment of the cardiovascular system
WO2006069371A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Baylor College Of Medicine A method of plasma lipidation to prevent, inhibit and/or reverse atherosclerosis
US7754700B2 (en) * 2006-04-24 2010-07-13 Trager Seymour F Composition and methods for alleviating symptoms of neurotoxicity
WO2008049157A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 The Mental Health Research Institute Of Victoria Combination therapy
US8362080B2 (en) * 2008-12-18 2013-01-29 Baylor College Of Medicine Increasing glutathione levels for therapy
AU2009217433A1 (en) * 2009-03-05 2010-09-23 Newcastle Innovation Limited Diagnostic, prognostic and treatment methods
US8796315B2 (en) * 2009-06-25 2014-08-05 Darlene E. McCord Methods for improved wound closure employing olivamine and human umbilical vein endothelial cells
US8916606B2 (en) * 2009-10-27 2014-12-23 William Marsh Rice University Therapeutic compositions and methods for targeted delivery of active agents
EP3248609B1 (en) * 2011-10-28 2019-10-16 NeoStrata Company, Inc. N-acyldipeptide derivatives and their uses
WO2013072714A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-23 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Antibodies for molecular imaging of vulnerable plaques in atherosclerosis
WO2013119791A1 (en) * 2012-02-07 2013-08-15 Xenoport, Inc. Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
US20140006042A1 (en) * 2012-05-08 2014-01-02 Richard Keefe Methods for conducting studies
US8747894B2 (en) * 2012-05-08 2014-06-10 Alpex Pharma S.A. Effervescent compositions containing N-acetylcysteine
CN104780782A (zh) * 2012-07-09 2015-07-15 诺格罗有限责任公司 使用膳食补充剂预防酒精反应
CA2958753C (en) * 2014-08-29 2021-09-07 Albert B. Crum A method for side effect reduction in the use of statins via physiologically synthesized glutathione
US20160302451A1 (en) * 2015-04-16 2016-10-20 Michael Hudnall Medical Food for Patients with Chronic Liver Disease
AU2016268340B2 (en) * 2015-05-28 2021-07-08 Baylor College Of Medicine Benefits of supplementation with N-acetylcysteine and glycine to improve glutathione levels

Also Published As

Publication number Publication date
JP7074663B6 (ja) 2022-08-01
US20210244696A1 (en) 2021-08-12
TW201707696A (zh) 2017-03-01
AU2016268340B2 (en) 2021-07-08
MX2021014012A (es) 2022-01-06
US20240041812A1 (en) 2024-02-08
EP3302459A4 (en) 2019-02-20
US11730711B2 (en) 2023-08-22
TWI769981B (zh) 2022-07-11
EP3302459A1 (en) 2018-04-11
US20180161297A1 (en) 2018-06-14
MX2017015236A (es) 2018-11-09
US10952982B2 (en) 2021-03-23
US20230137543A1 (en) 2023-05-04
AU2016268340A1 (en) 2017-11-30
BR112017025499A2 (pt) 2018-08-07
JP2021073181A (ja) 2021-05-13
JP2018516280A (ja) 2018-06-21
CA2987597A1 (en) 2016-12-01
JP7074663B2 (ja) 2022-05-24
CN107847475A (zh) 2018-03-27
WO2016191468A1 (en) 2016-12-01
JP2023022033A (ja) 2023-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11730711B2 (en) Benefits of supplementation with n-acetylcysteine and glycine to improve glutathione levels
US11786491B2 (en) Compositions for controlled release of cysteamine and systemic treatment of cysteamine sensitive disorders
CN110087647B (zh) 氨基酸组合物及肝疾病的治疗方法
US20060234939A1 (en) Methods of using ziconotide to treat overactive bladder
KR20160143792A (ko) 이온 통로 활성제 및 사용 방법
US20230190683A1 (en) Methods for the treatment of cysteamine sensitive disorders
JP2023145496A (ja) 神経細胞損傷の治療のためのアミノ酸組成物
JP2021193119A (ja) Ｎ−アセチルシステインアミドによる網膜色素変性症の治療
JP2018517782A (ja) 相乗的飲料組成物
US20220184025A1 (en) Novel depside dimeric compounds for skeletal muscle modulation, methods and uses thereof
WO2008049157A1 (en) Combination therapy
US20220054448A1 (en) Novel polymethoxyflavone compounds for skeletal muscle modulation, methods and uses thereof
WO2018140799A2 (en) Neurotrophin mutants and use thereof for treating neurodegenerative diseases and disorders
WO2024061251A1 (zh) 一种4-tmap治疗或缓解抑郁症的用途
Hagenah et al. Exogenous levodopa is not toxic to elderly subjects with non-parkinsonian movement disorders: further clinical evidence
Canfield et al. Translational Medicine of Aging
WO2022076683A1 (en) Methods of treating coronaviral infection with obeticholic acid
US20230089723A1 (en) Amino acid compositions and methods for muscle and myotube modulation
JP2018203678A (ja) 血糖上昇抑制用組成物
WO2003026634A1 (es) Aminas como agentes anti-alcoholismo
UA63332A (en) Method for treating chronic toxic hepatitis

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40090981

Country of ref document: HK