KR20160143792A - 이온 통로 활성제 및 사용 방법 - Google Patents

이온 통로 활성제 및 사용 방법 Download PDF

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KR20160143792A
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channel activator
acid
muscle
subject
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크리스토프 웨스트팔
제니퍼 세르마크
로데릭 오. 콜
글렌 에프. 3세 쇼트
로버트 페르니
스리데비 폰두루
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플렉스 파마, 인크.
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Abstract

본 발명은 이온 통로 활성제의 조성물, 및 이러한 조성물의 제조 방법, 제형 및 의료 용도에 관한 것이다. 일 측면에서, 본 발명은 경구 투여용으로 제형화된 조성물을 특징으로 하고, 상기 조성물은 유효량의 이온 통로 활성제(예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)를 포함한다.

Description

이온 통로 활성제 및 사용 방법{ION CHANNEL ACTIVATORS AND METHODS OF USE}
우선권 주장
본 출원은 2014년 4월 14일자로 출원된 미국 가출원 제61/979,349호, 2014년 10월 31일자로 출원된 미국 가출원 제62/073,131호, 및 2014년 10월 31일자로 출원된 미국 가출원 제62/073,258호에 대한 우선권을 청구하며, 이들 각각의 전문은 본 명세서에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 이온 통로 활성화제의 조성물 및 이들 조성물의 제조 방법, 제형 및 의학적 용도에 관한 것이다.
일과성 수용체 전위(TRP) 통로는 온도, 기계적 응력, 외인성 화학물질, 및 내인성 화학물질(예: 세포내 및 세포외 메신저)을 포함한, 다양한 신호에 반응하고 이들을 통합하는 세포 센서로서 기능하는 비선택적 양이온 통로가다. 이들 통로는 통증, 온도, 및 기계적 감각, 칼슘 및 마그네슘 항상성, 리소좀 기능, 심혈관 조절, 및 세포 성장과 증식 조절을 포함한, 다중 기능에 관여된다.
산-감작 이온 통로(ASIC: Acid-sensing ion channel)은 세포외 양성자에 의해 활성화되는 신경 전압-무감각 양이온성 통로이다. ASIC 통로는 주로 신경계에서 발현되고, 대체로 Na+를 전도한다. 다중 세포 과정에 그들의 관여로 인하여, TRP 및 ASIC 통로는 신경병증 통증, 뇌허혈 도중 세포 손상, 및 뮤코리피드증 제IV형을 포함한, 광범위하고 다양한 신경학적 질환에서 주요한 역할 기여를 한다.
말초신경계 병태 (예: 말초 신경병증), 중추신경계 병태, 근육 병태 및 장애 (예: 섬유근육통, 경련(spasm) 및 쥐(cramp) (예: 야간 경련), 동통성 근수축 (예: 머리 또는 목의 근수축), 신경근 장애 (예: 운동 뉴런증) 또는 근긴장 이상증 (예: 사경, 안검경련, 등 연축, 또는 척추관 협착증에 기인한 다리 경련)), 결합조직 질환 (예: 퇴행성 관절증), 목 병태 (예: 연하곤란 또는 연축성 발성장애), 촉각 민감도, 전해질 불균형 및/또는 비타민 결핍, 호흡기 병태 (예: 천식), 기침, 및 사르코이드증을 치료하기 위한 개선된 방법 및 조성물에 대한 요구가 당해 분야에 존재한다. 본 명세서에 제시된 바와 같이, 이온 통로 (예: TRP 또는 ASIC 통로)의 활성화제를 포함하는 조성물이 상기-언급한 병태를 치료하는데 유용할 수 있다.
발명의 요약
일 측면에서, 본 발명은 경구 투여용으로 제형화된 조성물을 특징으로 하고, 상기 조성물은 유효량의 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합)를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 상기 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)의 변형 방출 (예를 들면, 지연 방출, 연장 방출, 또는 빠른 방출)용으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)의 변형 방출 (예를 들면, 지연 방출, 연장 방출, 또는 빠른 방출)용 제제를 포함하고, 이로써, 대상체에게 경구로 투여될 때, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 상기 대상체의 위에서 실질적으로 방출되지 않는다. 일부 구현예에서, 변형 방출 (예를 들면, 지연 방출, 연장 방출, 또는 빠른 방출)용 제제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물.
일부 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 코팅을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 코팅은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 장용 코팅, 당 코팅, 및 폴리머 코팅. 일부 구현예에서, 상기 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 지속 방출용 생분해성 극미립자 또는 나노입자에서 포매된다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 제형 기재를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형 기재는 오일 및 친유성 첨가제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 오일은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 식물성 오일, 광유, 콩기름, 해바라기유, 옥수수유, 올리브유, 견과유, 및 유동 파라핀. 일부 구현예에서, 상기 친유성 첨가제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 모노-, 디-, 또는 트리글리세라이드, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 칸델릴라 왁스, 카르나우바 왁스, 폴리에틸렌 옥사이드 왁스, 및 석유 왁스. 일부 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 착색제, 용해제, 풍미제, 감미제, 점도지수향상제, 전해질, 비타민, 미네랄, 항산화제, 또는 보존제를 포함한다.
본 발명의 임의의 구현예에서, TRPV1 통로 활성제는 캡사이시노이드, 캡시노이드, 올레오일에탄올아미드, N-올레오일도파민, 3-메틸-N-올레오일도파민, 올레아미드, 캡시에이트, C18 및 C20 불포화된 및 C8-C12 포화된 지방산을 갖는 1-모노아실글리세롤, C18 및 C20 불포화된 지방산을 갖는 2-모노아실글리세롤, 미오가디알, 미오가트리알, 폴리고디알, 알파,베타-불포화된 1,4-디알데하이드 모이어티를 갖는 테르페노이드, 산쇼올, 에보디아민, 아세설팜-K, 사이클라메이트, CuSO4, ZnSO4, FeSO4, 아르바닐, 아난다마이드, N-아라키도노일-도파민, 플루페남산 도파마이드, 페남산의 도파민 아미드, 4-하이드록시노네날, 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아, 또는 진게롤이다.
특정 구현예에서, 캡사이시노이드는 캡사이신이다. 이러한 구현예의 일부 측면에서, TRPV1 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, TRPV1 통로 활성제는 천연 발생 또는 비-천연 발생이다. 일부 구현예에서, 상기 천연 발생 TRPV1 통로 활성제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 캡사이신, 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 노니바마이드, 슈도캡사이신, 레시니페라톡신, 티니아톡신, 캡시에이트, 디하이드로캡시에이트, 노르디하이드로캡시에이트, 노르캡사이신, 캡시코니에이트, 디하이드로캡시코니에이트 및 다른 코니페릴 에스테르, 캡시코니노이드, 및 3-하이드록시아세트아닐라이드.
일부 구현예에서, 비-천연 발생 TRPV1 통로 활성제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 아세테이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 프로파노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 부타노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 2,2-디메틸프로파노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 옥타데카노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐{4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메톡시페녹시} 포르메이트, 호모바닐릴 8-메틸노나노에이트, 3-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)프로필 8-메틸노나노에이트, 8-메틸노닐 호모바닐레이트, 8-메틸노나노산-치환된 벤질 에스테르 유도체, 헵타노일 이소부틸아미드, 헵타노일 구아이아실아미드, 7-페닐헵트-6-인-산-4-하이드록시-3-메톡시벤질아미드, 도헤바닐, 데나토늄 캡사이시네이트, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-클로로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-플루오로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-(N-옥틸옥시)페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[4-N-옥틸옥시벤질]티오우레아, N-페닐메틸알킨아미드 캡사이신 유도체, N-(4-O-글리세롤-3-메톡시벤질)논아미드, N-노나노일 바닐릴아미드-4-글리세릴 에테르, N-(4-O-아세트산 나트륨)-3-메톡시벤질-논아미드 (나트륨 N-노나노일 바닐릴아미드-4-O-아세테이트), N-(4-O-글리콜-3-메톡시벤질)-논아미드 (N-노나노일 바닐릴아미드-4-글라이콜 에테르), 20-호모바닐릴-메제레인, 20-호모바닐릴-12-데옥시포르볼-13-페닐아세테이트), 시바마이드 (N-[(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸-(Z)-6-노넴아미드), 누바닐, 캡사바닐, 올바닐, 아르바닐, 및 팔바닐 (N-팔미토일-바닐아미드).
본 발명의 일부 구현예에서, TRPA1 통로 활성제는 알릴 이소티오시아네이트, 진게롤, 신남알데하이드, 아크롤레인, 파르네실 티오살리실산, Δ9-테트라하이드로칸나비놀, 유게놀, 쇼가올, 산쇼올, 알리신, 디알릴 설파이드, 디알릴 디설파이드, 디알릴 트리설파이드, 또는 파르네실 티오아세트산이다. 이러한 구현예의 일부 측면에서, TRPA1 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, ASIC 통로 활성제는 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 석신산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 또는 아스코르브산을 포함한다.
일부 구현예에서, ASIC 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 액체 또는 고체이다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 액체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 액체는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 (예를 들면, 시럽 농축물), 기침약, 드롭스, 스프레이, 및 엘릭시르로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 고체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 고체는 정제, 캡슐, 분말, 결정, 페이스트, 겔, 로젠지 (예를 들면, 액체 충전된 로젠지), 검, 캔디, 츄(chew), 식품, 용해 스트립, 필름, 및 반-고체 제형으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 고체는 정제 또는 캡슐이다. 일부 구현예에서, 상기 캡슐은 경질 또는 연질 캡슐이다.
일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 액체 제형의 약 0.01% 또는 그 초과, 예를 들면, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.075%, 약 0.1%, 또는 그 초과를 포함한다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 액체 제형의 약 0.1% 또는 그 초과, 예를 들면, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0. 4%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 또는 그 초과를 포함한다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 액체 제형의 약 1% 또는 그 초과, 예를 들면, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 7.5%, 약 10%, 또는 그 초과를 포함한다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 액체 제형의 약 0.5% 내지 5%를 포함한다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 액체 제형의 약 0.5% 내지 2.5%를 포함한다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 액체 제형의 약 10% 또는 그 초과, 예를 들면, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 또는 그 초과를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 액체 제형 (예를 들면, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 (예를 들면, 시럽 농축물), 기침약, 드롭, 또는 엘릭시르)를 포함하고, 유효량의 액체 제형은 적어도 약 1 mL, 약 2 mL, 약 4 mL, 약 6 mL, 약 8 mL, 약 10 mL, 약 12 mL, 약 14 mL, 약 16 mL, 약 18 mL, 약 20 mL, 약 22.5 mL, 약 25 mL, 또는 그 초과이다. 일부 구현예에서, 유효량의 액체 제형은 약 1 mL 내지 약 10 mL이다. 일부 구현예에서, 유효량의 액체 제형은 약 5 mL 내지 약 10 mL이다. 일부 구현예에서, 유효량의 액체 제형은 약 10 mL 내지 약 25 mL이다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 액체 제형 (예를 들면, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 (예를 들면, 시럽 농축물), 기침약, 드롭, 또는 엘릭시르)를 포함하고, 유효량의 액체 제형은 적어도 약 25 mL, 약 30 mL, 약 35 mL, 약 40 mL, 약 45 mL, 약 50 mL, 약 60 mL, 약 75 mL, 약 100 mL, 약 150 mL, 약 200 mL, 약 300 mL, 약 400 mL, 약 500 mL, 약 600 mL, 약 750 mL, 약 1000 mL, 또는 그 초과이다. 일부 구현예에서, 유효량의 액체 제형은 약 25 mL 내지 약 100 mL이다. 일부 구현예에서, 유효량의 액체 제형은 약 50 mL 내지 약 500 mL이다. 일부 구현예에서, 유효량의 액체 제형은 약 100 mL 내지 약 1000 mL이다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 액체 제형 (예를 들면, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 (예를 들면, 시럽 농축물), 기침약, 드롭, 또는 엘릭시르)를 포함하고, 유효량의 액체 제형은 적어도 약 1 유체 온스, 약 2 유체 온스, 약 3 유체 온스, 약 4 유체 온스, 약 5 유체 온스, 약 6 유체 온스, 약 7 유체 온스, 약 8 유체 온스, 약 9 유체 온스, 약 10 유체 온스, 약 11 유체 온스, 약 12 유체 온스, 또는 그 초과이다. 일부 구현예에서, 유효량의 액체 제형은 적어도 약 12 유체 온스, 약 16 유체 온스, 약 20 유체 온스, 약 24 유체 온스, 약 32 유체 온스, 약 40 유체 온스, 약 48 유체 온스, 약 56 유체 온스, 약 64 유체 온스, 또는 그 초과이다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 고형 제형 (예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 결정, 페이스트, 겔, 로젠지 (예를 들면, 액체 충전된 로젠지), 검, 캔디, 식품, 용해 스트립, 필름, 또는 반-고체 제형)를 포함하고, 유효량의 고형 제형은 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 250 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 1 g, 약 2 g, 약 5 g, 약 10 g, 또는 그 초과이다. 일부 구현예에서, 유효량의 고형 제형은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 구현예에서, 유효량의 고형 제형은 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구현예에서, 유효량의 고형 제형은 약 500 mg 내지 약 1000 mg이다.
일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)를 포함하는 조성물은 1일 1회 사용하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 적어도 약 1 회 / 1일, 약 2 회 / 1일, 약 3 회 / 1일, 약 4 회 / 1일, 약 5 회 / 1일, 또는 그 초과 사용하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 약 1-3 회 / 1일 사용하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 1 주, 약 2 주, 약 3 주, 약 4 주, 약 5 주, 약 6 주, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 4 개월, 약 5 개월, 약 6 개월, 또는 그 초과의 기간 동안 사용하기 위해 제형화된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 경구 투여용으로 제형화된 조성물을 특징으로 하고, 상기 조성물은 유효량의 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)을 포함하고, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 상기 조성물은 액체 또는 고체이고, 그리고 상기 조성물은 상기 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)의 지연 방출용으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합), 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물), 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 이온 통로 활성제의 지연 방출용 제제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)를 포함하고, 이로써, 대상체에게 경구로 투여될 때, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 상기 대상체의 위에서 실질적으로 방출되지 않는다. 일부 구현예에서, 지연 방출용 제제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물.
일부 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 코팅을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 코팅은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 장용 코팅, 당 코팅, 및 폴리머 코팅. 일부 구현예에서, 상기 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 지속 방출용 생분해성 극미립자 또는 나노입자에서 포매된다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 제형 기재를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형 기재는 오일 및 친유성 첨가제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 오일은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 식물성 오일, 광유, 콩기름, 해바라기유, 옥수수유, 올리브유, 견과유, 및 유동 파라핀. 일부 구현예에서, 상기 친유성 첨가제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 모노-, 디-, 또는 트리글리세라이드, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 칸델릴라 왁스, 카르나우바 왁스, 폴리에틸렌 옥사이드 왁스, 및 석유 왁스. 일부 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 착색제, 용해제, 풍미제, 감미제, 점도지수향상제, 전해질, 비타민, 미네랄, 항산화제, 또는 보존제를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 액체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 액체는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 (예를 들면, 시럽 농축물), 기침약, 드롭스, 스프레이, 및 엘릭시르로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 고체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 고형물은 정제, 캡슐, 분말, 결정, 페이스트, 겔, 로젠지 (예를 들면, 액체 충전된 로젠지), 검, 캔디, 츄(chew), 식품, 용해 스트립, 필름, 및 반고형 제형으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 고체는 정제 또는 캡슐이다. 일부 구현예에서, 상기 캡슐은 경질 또는 연질 캡슐이다.
일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)를 포함하는 조성물은 1일 1회 사용하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 적어도 약 1 회 / 1일, 약 2 회 / 1일, 약 3 회 / 1일, 약 4 회 / 1일, 약 5 회 / 1일, 또는 그 초과 사용하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 약 1-3 회 / 1일 사용하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 1 주, 약 2 주, 약 3 주, 약 4 주, 약 5 주, 약 6 주, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 4 개월, 약 5 개월, 약 6 개월, 또는 그 초과의 기간 동안 사용하기 위해 제형화된다.
본 발명의 임의의 구현예에서, TRPV1 통로 활성제는 캡사이시노이드, 캡시노이드, 올레오일에탄올아미드, N-올레오일도파민, 3-메틸-N-올레오일도파민, 올레아미드, 캡시에이트, C18 및 C20 불포화된 및 C8-C12 포화된 지방산을 갖는 1-모노아실글리세롤, C18 및 C20 불포화된 지방산을 갖는 2-모노아실글리세롤, 미오가디알, 미오가트리알, 폴리고디알, 알파,베타-불포화된 1,4-디알데하이드 모이어티를 갖는 테르페노이드, 산쇼올, 에보디아민, 아세설팜-K, 사이클라메이트, CuSO4, ZnSO4, FeSO4, 아르바닐, 아난다마이드, N-아라키도노일-도파민, 플루페남산 도파마이드, 페남산의 도파민 아미드, 4-하이드록시노네날, 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아, 또는 진게롤이다.
특정 구현예에서, 캡사이시노이드는 캡사이신이다. 이러한 구현예의 일부 측면에서, TRPV1 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, TRPV1 통로 활성제는 천연 발생 또는 비-천연 발생이다. 일부 구현예에서, 상기 천연 발생 TRPV1 통로 활성제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 캡사이신, 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 노니바마이드, 슈도캡사이신, 레시니페라톡신, 티니아톡신, 캡시에이트, 디하이드로캡시에이트, 노르디하이드로캡시에이트, 노르캡사이신, 캡시코니에이트, 디하이드로캡시코니에이트 및 다른 코니페릴 에스테르, 캡시코니노이드, 및 3-하이드록시아세트아닐라이드.
일부 구현예에서, 비-천연 발생 TRPV1 통로 활성제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 아세테이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 프로파노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 부타노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 2,2-디메틸프로파노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 옥타데카노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐{4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메톡시페녹시} 포르메이트, 호모바닐릴 8-메틸노나노에이트, 3-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)프로필 8-메틸노나노에이트, 8-메틸노닐 호모바닐레이트, 8-메틸노나노산-치환된 벤질 에스테르 유도체, 헵타노일 이소부틸아미드, 헵타노일 구아이아실아미드, 7-페닐헵트-6-인-산-4-하이드록시-3-메톡시벤질아미드, 도헤바닐, 데나토늄 캡사이시네이트, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-클로로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-플루오로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-(N-옥틸옥시)페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[4-N-옥틸옥시벤질]티오우레아, N-페닐메틸알킨아미드 캡사이신 유도체, N-(4-O-글리세롤-3-메톡시벤질)-논아미드, N-노나노일 바닐릴아미드-4-글리세릴 에테르, N-(4-O-아세트산 나트륨)-3-메톡시벤질-논아미드 (나트륨 N-노나노일 바닐릴아미드-4-O-아세테이트), N-(4-O-글리콜-3-메톡시벤질)-논아미드 (N-노나노일 바닐릴아미드-4-글라이콜 에테르), 20-호모바닐릴-메제레인, 20-호모바닐릴-12-데옥시포르볼-13-페닐아세테이트), 시바마이드 (N-[(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸-(Z)-6-노넴아미드), 누바닐, 캡사바닐, 올바닐, 아르바닐, 및 팔바닐 (N-팔미토일-바닐아미드).
본 발명의 추가 구현예에서, TRPA1 통로 활성제는 알릴 이소티오시아네이트, 진게롤, 신남알데하이드, 아크롤레인, 파르네실 티오살리실산, Δ9-테트라하이드로칸나비놀, 유게놀, 쇼가올, 산쇼올, 알리신, 디알릴 설파이드, 디알릴 디설파이드, 디알릴 트리설파이드, 또는 파르네실 티오아세트산이다. 이러한 구현예의 일부 측면에서, TRPA1 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, ASIC 통로 활성제는 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 석신산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 또는 아스코르브산을 포함한다. 일부 구현예에서, ASIC 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 위장 부작용을 감소시킬 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물), 제형 기재, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합), 제형 기재, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물), 제형 기재, 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 구현예에서, 제형 기재는 오일 및 친유성 첨가제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 오일은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 식물성 오일, 광유, 콩기름, 해바라기유, 옥수수유, 올리브유, 견과유, 및 유동 파라핀. 일부 구현예에서, 상기 친유성 첨가제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 모노-, 디-, 또는 트리글리세라이드, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 칸델릴라 왁스, 카르나우바 왁스, 폴리에틸렌 옥사이드 왁스, 및 석유 왁스. 일부 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 착색제, 용해제, 풍미제, 감미제, 점도지수향상제, 전해질, 비타민, 미네랄, 항산화제, 또는 보존제를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 액체 또는 고체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 액체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 액체는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 (예를 들면, 시럽 농축물), 기침약, 드롭스, 스프레이, 및 엘릭시르로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 고체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 고체는 정제, 캡슐, 분말, 결정, 페이스트, 겔, 로젠지 (예를 들면, 액체 충전된 로젠지), 검, 캔디, 츄(chew), 식품, 용해 스트립, 필름, 및 반-고체 제형으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 고체는 정제 또는 캡슐이다. 일부 구현예에서, 상기 캡슐은 경질 또는 연질 캡슐이다.
일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)를 포함하는 조성물은 1일 1회 사용하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 적어도 약 1 회 / 1일, 약 2 회 / 1일, 약 3 회 / 1일, 약 4 회 / 1일, 약 5 회 / 1일, 또는 그 초과 사용하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 약 1-3 회 / 1일 사용하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 1 주, 약 2 주, 약 3 주, 약 4 주, 약 5 주, 약 6 주, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 4 개월, 약 5 개월, 약 6 개월, 또는 그 초과의 기간 동안 사용하기 위해 제형화된다.
본 발명의 임의의 구현예에서, TRPV1 통로 활성제는 캡사이시노이드, 캡시노이드, 올레오일에탄올아미드, N-올레오일도파민, 3-메틸-N-올레오일도파민, 올레아미드, 캡시에이트, C18 및 C20 불포화된 및 C8-C12 포화된 지방산을 갖는 1-모노아실글리세롤, C18 및 C20 불포화된 지방산을 갖는 2-모노아실글리세롤, 미오가디알, 미오가트리알, 폴리고디알, 알파,베타-불포화된 1,4-디알데하이드 모이어티를 갖는 테르페노이드, 산쇼올, 에보디아민, 아세설팜-K, 사이클라메이트, CuSO4, ZnSO4, FeSO4, 아르바닐, 아난다마이드, N-아라키도노일-도파민, 플루페남산 도파마이드, 페남산의 도파민 아미드, 4-하이드록시노네날, 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아, 또는 진게롤이다.
특정 구현예에서, 캡사이시노이드는 캡사이신이다. 이러한 구현예의 일부 측면에서, TRPV1 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, TRPV1 통로 활성제는 천연 발생 또는 비-천연 발생이다. 일부 구현예에서, 상기 천연 발생 TRPV1 통로 활성제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 캡사이신, 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 노니바마이드, 슈도캡사이신, 레시니페라톡신, 티니아톡신, 캡시에이트, 디하이드로캡시에이트, 노르디하이드로캡시에이트, 노르캡사이신, 캡시코니에이트, 디하이드로캡시코니에이트 및 다른 코니페릴 에스테르, 캡시코니노이드, 및 3-하이드록시아세트아닐라이드.
일부 구현예에서, 비-천연 발생 TRPV1 통로 활성제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 아세테이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐프로파노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸.]-2-메티옥시페닐 부타노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 2,2-디메틸프로파노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 옥타데카노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메틸 메톡시페녹시} 포르메이트, 호모바닐릴 8-메틸노나노에이트, 3-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)프로필 8-메틸노나노에이트, 8-메틸노닐 호모바닐레이트, 8-메틸노나노산-치환된 벤질 에스테르 유도체, 헵타노일 이소부틸아미드, 헵타노일 구아이아실아미드, 7-페닐헵트-6-인-산-4-하이드록시-3-메톡시벤질아미드, 도헤바닐, 데나토늄 캡사이시네이트, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-클로로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-플루오로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-(n-옥틸옥시)페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[4-N-옥틸옥시벤질]티오우레아, N-페닐메틸알킨아미드 캡사이신 유도체, N-(4-O-글리세롤-3-메톡시벤질)-논아미드, N-노나노일 바닐릴아미드-4-글리세릴 에테르, N-(4-O-아세트산 나트륨)-3-메톡시벤질-논아미드 (나트륨 N-노나노일 바닐릴아미드-4-O-아세테이트), N-(4-O-글리콜-3-메톡시벤질)-논아미드 (N-노나노일 바닐릴아미드-4-글라이콜 에테르), 20-호모아닐릴-메제레인, 20-호모아닐릴-12-데옥시포르볼-13-페닐아세테이트), 시바마이드 (N-[(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸-(Z)-6-노넴아미드), 누바닐, 캡사바닐, 올바닐, 아르바닐, 및 팔바닐 (N-팔미토일-바닐아미드).
본 발명의 추가 구현예에서, TRPA1 통로 활성제는 알릴 이소티오시아네이트, 진게롤, 신남알데하이드, 아크롤레인, 파르네실 티오살리실산, Δ9-테트라하이드로칸나비놀, 유게놀, 쇼가올, 산쇼올, 알리신, 디알릴 설파이드, 디알릴 디설파이드, 디알릴 트리설파이드, 또는 파르네실 티오아세트산이다. 이러한 구현예의 일부 측면에서, TRPA1 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, ASIC 통로 활성제는 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 석신산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 또는 아스코르브산을 포함한다. 일부 구현예에서, ASIC 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 위장 부작용을 감소시킬 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에 대한 경구 투여용으로 제형화된 조성물을 특징으로 하고, 상기 조성물은 유효량의 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 여기서 투여 시, 상기 이온 통로 활성제는 대상체의 입에서 약 5 초 초과의 체류 시간을 갖는다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 대상체의 입에서 약 5 초과 초과, 예를 들면, 약 6 초, 약 7 초, 약 8 초, 약 9 초, 약 10 초, 약 11 초, 약 12 초, 약 13 초, 약 14 초, 약 15 초, 약 20 초, 약 25 초, 약 30 초, 약 45 초, 약 60 초, 약 90 초, 약 2 분, 약 3 분, 약 4 분, 약 5 분, 또는 그 초과의 체류 시간을 갖는다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 대상체의 입에서 약 5 초 내지 약 2 분의 체류 시간을 갖는다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 대상체의 입에서 약 5 초 내지 약 60 초의 체류 시간을 갖는다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 대상체의 입에서 약 5 초 내지 약 30 초의 체류 시간을 갖는다.
일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 대상체의 입에서 약 60 초 초과, 예를 들면, 약 90 초 초과, 약 2 분, 약 3 분, 약 4 분, 약 5 분, 약 6 분, 약 7 분, 약 8 분, 약 9 분, 약 10 분, 또는 그 초과의 체류 시간을 갖는다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 대상체의 입에서 약 60 초 내지 약 5 분의 체류 시간을 갖는다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 대상체의 입에서 약 60 초 내지 약 3 분의 체류 시간을 갖는다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 대상체의 입에서 약 60 초 내지 약 2 분의 체류 시간을 갖는다.
일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)를 포함하는 조성물은 1일 1회 사용하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 적어도 약 1 회 / 1일, 약 2 회 / 1일, 약 3 회 / 1일, 약 4 회 / 1일, 약 5 회 / 1일, 또는 그 초과 사용하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 약 1-3 회 / 1일 사용하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 약 1 주, 약 2 주, 약 3 주, 약 4 주, 약 5 주, 약 6 주, 약 2 개월, 약 3 개월, 약 4 개월, 약 5 개월, 약 6 개월, 또는 그 초과의 기간 동안 사용하기 위해 제형화된다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 제형 기재를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형 기재는 오일 및 친유성 첨가제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 오일은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 식물성 오일, 광유, 콩기름, 해바라기유, 옥수수유, 올리브유, 견과유, 및 유동 파라핀. 일부 구현예에서, 상기 친유성 첨가제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 모노-, 디-, 또는 트리글리세라이드, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 칸델릴라 왁스, 카르나우바 왁스, 폴리에틸렌 옥사이드 왁스, 및 석유 왁스. 일부 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 착색제, 용해제, 풍미제, 감미제, 점도지수향상제, 전해질, 비타민, 미네랄, 항산화제, 또는 보존제를 포함한다.
본 발명의 임의의 구현예에서, TRPV1 통로 활성제는 캡사이시노이드, 캡시노이드, 올레오일에탄올아미드, N-올레오일도파민, 3-메틸-N-올레오일도파민, 올레아미드, 캡시에이트, C18 및 C20 불포화된 및 C8-C12 포화된 지방산을 갖는 1-모노아실글리세롤, C18 및 C20 불포화된 지방산을 갖는 2-모노아실글리세롤, 미오가디알, 미오가트리알, 폴리고디알, 알파,베타-불포화된 1,4-디알데하이드 모이어티를 갖는 테르페노이드, 산쇼올, 에보디아민, 아세설팜-K, 사이클라메이트, CuSO4, ZnSO4, FeSO4, 아르바닐, 아난다마이드, N-아라키도노일-도파민, 플루페남산 도파마이드, 페남산의 도파민 아미드, 4-하이드록시노네날, 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아, 또는 진게롤이다.
특정 구현예에서, 캡사이시노이드는 캡사이신이다. 이러한 구현예의 일부 측면에서, TRPV1 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, TRPV1 통로 활성제는 천연 발생 또는 비-천연 발생이다. 일부 구현예에서, 상기 천연 발생 TRPV1 통로 활성제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 캡사이신, 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 노니바마이드, 슈도캡사이신, 레시니페라톡신, 티니아톡신, 캡시에이트, 디하이드로캡시에이트, 노르디하이드로캡시에이트, 노르캡사이신, 캡시코니에이트, 디하이드로캡시코니에이트 및 다른 코니페릴 에스테르, 캡시코니노이드, 및 3-하이드록시아세트아닐라이드.
일부 구현예에서, 비-천연 발생 TRPV1 통로는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 아세테이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 프로파노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 부타노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 2,2-디메틸프로파노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 옥타데카노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐{4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메톡시페녹시} 포르메이트, 호모바닐릴 8-메틸노나노에이트, 3-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)프로필 8-메틸노나노에이트, 8-메틸노닐 호모바닐레이트, 8-메틸노나노산-치환된 벤질 에스테르 유도체, 헵타노일 이소부틸아미드, 헵타노일 구아이아실아미드, 7-페닐헵트-6-인-산-4-하이드록시-3-메톡시벤질아미드, 도헤바닐, 데나토늄 캡사이시네이트, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-클로로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-플루오로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-(N-옥틸옥시)페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[4-N-옥틸옥시벤질]티오우레아, N-페닐메틸알킨아미드 캡사이신 유도체, N-(4-O-글리세롤-3-메톡시벤질)논아미드, N-노나노일 바닐릴아미드-4-글리세릴 에테르, N-(4-O-아세트산 나트륨)-3-메톡시벤질-논아미드, 나트륨 N-노나노일 바닐릴아미드-4-O-아세테이트), N-(4-O-글리콜-3-메톡시벤질)-논아미드, N-노나노일 바닐릴아미드-4-글라이콜 에테르), 20-호모바닐릴-메제레인, 20-호모바닐릴-12-데옥시포르볼-13-페닐아세테이트), 시바마이드 (N-[(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸-(Z)-6-노넴아미드), 누바닐, 캡사바닐, 올바닐, 아르바닐, 및 팔바닐 (N-팔미토일-바닐아미드).
본 발명의 일부 구현예에서, TRPA1 통로 활성제는 알릴 이소티오시아네이트, 진게롤, 신남알데하이드, 아크롤레인, 파르네실 티오살리실산, Δ9-테트라하이드로칸나비놀, 유게놀, 쇼가올, 산쇼올, 알리신, 디알릴 설파이드, 디알릴 디설파이드, 디알릴 트리설파이드, 또는 파르네실 티오아세트산이다. 이러한 구현예의 일부 측면에서, TRPA1 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, ASIC 통로 활성제는 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 석신산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 또는 아스코르브산을 포함한다. 일부 구현예에서, ASIC 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 1% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)를 포함하는 조성물은 액체 또는 고체 제형을 포함한다. 일부 구현예에서, 액체 제형은 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 (예를 들면, 시럽 농축물), 기침약, 드롭스, 스프레이, 및 엘릭시르로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고형 제형은 정제, 캡슐, 분말, 결정, 페이스트, 겔, 로젠지 (예를 들면, 액체 충전된 로젠지), 검, 캔디, 츄(chew), 식품, 용해 스트립, 필름, 및 반-고체 제형으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 고형 제형은 정제 또는 캡슐이다. 일부 구현예에서, 상기 캡슐은 경질 또는 연질 캡슐이다.
일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 액체 제형의 약 0.01% 또는 그 초과, 예를 들면, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.075%, 약 0.1%, 또는 그 초과를 포함한다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 액체 제형의 약 0.1% 또는 그 초과, 예를 들면, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0. 4%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 또는 그 초과를 포함한다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 액체 제형의 약 1% 또는 그 초과, 예를 들면, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 7.5%, 약 10%, 또는 그 초과를 포함한다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 액체 제형의 약 0.5% 내지 5%를 포함한다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 액체 제형의 약 0.5% 내지 2.5%를 포함한다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 액체 제형의 약 10% 또는 그 초과, 예를 들면, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 또는 그 초과를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 액체 제형 (예를 들면, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 (예를 들면, 시럽 농축물), 기침약, 드롭, 또는 엘릭시르)를 포함하고, 유효량의 액체 제형은 적어도 약 1 mL, 약 2 mL, 약 4 mL, 약 6 mL, 약 8 mL, 약 10 mL, 약 12 mL, 약 14 mL, 약 16 mL, 약 18 mL, 약 20 mL, 약 22.5 mL, 약 25 mL, 또는 그 초과이다. 일부 구현예에서, 유효량의 액체 제형은 약 1 mL 내지 10 mL이다. 일부 구현예에서, 유효량의 액체 제형은 약 5 mL 내지 10 mL이다. 일부 구현예에서, 유효량의 액체 제형은 약 10 mL 내지 25 mL이다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 액체 제형 (예를 들면, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 (예를 들면, 시럽 농축물), 기침약, 드롭, 또는 엘릭시르)를 포함하고, 유효량의 액체 제형은 적어도 약 25 mL, 약 30 mL, 약 35 mL, 약 40 mL, 약 45 mL, 약 50 mL, 약 60 mL, 약 75 mL, 약 100 mL, 약 150 mL, 약 200 mL, 약 300 mL, 약 400 mL, 약 500 mL, 약 600 mL, 약 750 mL, 약 1000 mL, 또는 그 초과이다. 일부 구현예에서, 유효량의 액체 제형은 약 25 mL 내지 100 mL이다. 일부 구현예에서, 유효량의 액체 제형은 약 50 mL 내지 500 mL이다. 일부 구현예에서, 유효량의 액체 제형은 약 100 mL 내지 1000 mL이다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 액체 제형 (예를 들면, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 (예를 들면, 시럽 농축물), 기침약, 드롭, 또는 엘릭시르)를 포함하고, 유효량의 액체 제형은 적어도 약 1 유체 온스, 약 2 유체 온스, 약 3 유체 온스, 약 4 유체 온스, 약 5 유체 온스, 약 6 유체 온스, 약 7 유체 온스, 약 8 유체 온스, 약 9 유체 온스, 약 10 유체 온스, 약 11 유체 온스, 약 12 유체 온스, 또는 그 초과이다. 일부 구현예에서, 유효량의 액체 제형은 적어도 약 12 유체 온스, 약 16 유체 온스, 약 20 유체 온스, 약 24 유체 온스, 약 32 유체 온스, 약 40 유체 온스, 약 48 유체 온스, 약 56 유체 온스, 약 64 유체 온스, 또는 그 초과이다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 고형 제형 (예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 결정, 페이스트, 겔, 로젠지, 검, 캔디, 츄(chew), 식품, 용해 스트립, 필름, 또는 반-고체 제형)를 포함하고, 유효량의 고형 제형은 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 250 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 약 1 g, 약 2 g, 약 5 g, 약 10 g, 또는 그 초과이다. 일부 구현예에서, 유효량의 고형 제형은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 구현예에서, 유효량의 고형 제형은 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 구현예에서, 유효량의 고형 제형은 약 500 mg 내지 약 1000 mg이다.
일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 대상체에 의해 섭취되고, 예를 들면, 대상체에 의해 삼켜진다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 대상체의 입에 남아 있고, 예를 들면, 대상체에 의해 삼켜지지 않는다. 일부 구현예에서, 입 안에서의 보유는 추가로, 예를 들면, 대상체의 입에서 이온 통로 활성제를 활동적으로 소용돌이치게 하거나, 이온 통로 활성제와 맞서서 피부 또는 입 또는 혀의 표면 (예를 들면, 설하 전달) 상에 위치시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)는 상기 대상체의 입에서 용해되거나 삼키기 전에 대상체에 의해 씹힌다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 동통성 근육 수축 을 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 동통성 근육 수축은 두경부의 근육 수축. 일부 구현예에서, 상기 동통성 근육 수축은 긴장성 두통, 군발성 두통, 또는 편두통형 두통과 관련된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 촉각 민감도 를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 촉각 민감도는 자폐증, 실행장애, 신경통, 불안 장애, 독이 있는 물림, 또는 독이 있는 쏘임과 관련된다. 일부 구현예에서, 상기 불안 장애는 공황 장애, 강박 장애 (OCD), 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 사회적 불안 장애, 공포증, 및 일반화된 불안 장애 (GAD)로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 긴장이상 을 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 긴장이상은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 초점 긴장이상, 눈꺼풀 연축, 자궁경부 긴장이상, 두개 긴장이상, 후두 긴장이상, 등 경련, 손 긴장이상, 또는 척수 협착증으로 인한 다리 경련.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 말초 신경계 (PNS) 병태를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 PNS 병태는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 경련 근다발수축 증후군, 이삭스 증후군 또는 신경근긴장증 (NMT), 말초 신경병증, 손목골 증후군, 및 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV) 감염.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 목 병태를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 목 병태는 화학 부상, 암, 수술 부상, 또는 병원체 감염과 관련된다. 일부 구현예에서, 상기 목 병태는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 산 역류, 후두경련, 연하곤란, 및 경련 발성장애.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 전해질 불균형 또는 비타민 결핍과 관련된 병태를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 병태는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 저나트륨혈증, 신장 질환, 구루병, 칼슘, 마그네슘 결핍, 티아민 결핍, 부갑상선기능저하증, 수질 낭성 질환, 및 부신피질 암종.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 중추신경계 (CNS) 병태 을 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CNS 병태는 종양과 관련된다. 일부 구현예에서, 상기 CNS 병태는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 다발성 경화증, 근위축 측삭 경화증, 뇌성 마비, 뇌졸중, 운동 뉴런 질환, 척수 부상, 및 협착증.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 근육 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 근육 병태는 근육 통증, 근육 경련, 근 경련, 근다발수축, 또는 이들의 임의의 조합과 관련된다. 일부 구현예에서, 근육 병태 또는 장애는 신경근육 장애 (예를 들면, 다발성 경화증, 척수 경직, 척수 근위축, 중증 근무력증, 척수 부상, 트라우매트산 뇌 손상, 뇌성 마비, 유전성 강직성 대마비, 운동 뉴런 질환 (예를 들면, 근위축 측삭 경화증, 원발성 측삭 경화증, 진행성 근육 위축증, 진행성 연수 마비, 가성연수 마비, 척수성 근육 위축증, 진행성 척수연수 근육 위축증 (예를 들면, 케네디병), 또는 소아마비후 증후군), 신경통, 섬유근육통, 마카도-조셉병, 경련 근다발수축 증후군, 손목골 증후군, 말단통증, 신경섬유종증, 신경근긴장증 (예를 들면, 초점 신경근긴장증, 이삭스 증후군), 말초 신경병증, 이상근 증후군, 신경총병증 (예를 들면, 위팔 신경총병증 또는 요천 신경총병증), 신경근병증 (예를 들면, 하요추 신경근병증), 및 뇌염).
일부 구현예에서, 상기 근육 병태는 운동 뉴런 질환과 관련된 근육 통증, 근육 경련, 근 경련, 경직, 또는 근다발수축 (예를 들면, 근위축 측삭 경화증, 원발성 측삭 경화증, 진행성 근육 위축증, 진행성 연수 마비, 가성연수 마비, 척수성 근육 위축증, 진행성 척수연수 근육 위축증 (예를 들면, 케네디병), 또는 소아마비후 증후군)이다.
일부 구현예에서, 상기 근육 병태는 투석, 이뇨제, β-차단제, 스타틴, 피브레이트, p2-효능제, ACE 저해제, ARBs, 항정신병 약물, 또는 이들의 임의의 조합이 있는 상기 대상체와 관련된다. 일부 구현예에서, 상기 근육 병태는 스타틴 및 피브레이트에 의한 상기 대상체의 치료와 관련된다. 일부 구현예에서, 상기 근육 병태는 하나 이상의 골격 근육에서 일어난다. 일부 구현예에서, 상기 근육 병태는 승인된 치료에 대해 난치성이다. 일부 구현예에서, 상기 승인된 치료는 보톡스, 사이클로펜자프린, 오르페나드린, 바클로펜, 또는 이들의 임의의 조합. 일부 구현예에서, 상기 근육 병태는 섬유근육통. 일부 구현예에서, 상기 근육 병태는 근육 파행 통증을 수반한다. 일부 구현예에서, 상기 근육 파행 통증은 무활동, 제약, 일반석 증후군, 마비, 말초 동맥 질환, 또는 고정화와 관련된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 호흡기 병태를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물) 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 호흡기 병태는 천식, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 폐공기증, 폐렴, 낭포성 섬유증, 인플루엔자, 또는 감기를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 기침을 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 경구로 상기 대상체에게 유효량의 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물), 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물), 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물), 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 기침은 호흡기 병태 (예를 들면, 천식, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 폐공기증, 폐렴, 낭포성 섬유증, 인플루엔자, 또는 차가운), 알러지항원에의 노출, 또는 염증과 관련된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 유육종증을 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물), 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합), 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물), 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 결합 조직 질환 을 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 상기 대상체에게 유효량의 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물), 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합), 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물), 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 결합 조직 질환은 로 구성된 군으로부터 선택되고 엘러스-단로스 증후군, 표피 수포증, 마르판 증후군, 골형성 부전, 관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 낭창, 혈관염, 혼합된 결합 조직 질환, 연조직염, 다발성근염, 및 피부근염. 일부 구현예에서, 상기 관절염은 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍, 또는 건선성 관절염이거나, 상기 혈관염은 베게너 육아종증 또는 처그-스트라우스 증후군이다.
상기에서 기재된 측면 중 임의의 것에서, 일부 구현예에서, 치료 방법은 대상체에게 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)을 포함하는 조성물을 경구로 투여하는 것을 포함하고, 상기 TRPV1 통로 활성제는 캡사이신, 캡사이시노이드, 또는 캡시노이드이거나, 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 올레오일에탄올아미드, N-올레오일도파민, 3-메틸-N-올레오일도파민, 올레아미드, 캡시에이트, C18 및 C20 불포화된 및 C8-C12 포화된 지방산을 갖는 1-모노아실글리세롤, C18 및 C20 불포화된 지방산을 갖는 2-모노아실글리세롤, 미오가디알, 미오가트리알, 폴리고디알, 알파,베타-불포화된 1,4-디알데하이드 모이어티를 갖는 테르페노이드, 산쇼올, 에보디아민, 아세설팜-K, 사이클라메이트, CuSO4, ZnSO4, FeSO4, 아르바닐, 아난다마이드, N-아라키도노일-도파민, 플루페남산 도파마이드, 페남산의 도파민 아미드, 4-하이드록시노네날, 또는 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아, 진게롤, 및 마그네슘의 염.
특정 구현예에서, 캡사이시노이드는 캡사이신이다. 이러한 구현예의 일부 측면에서, TRPV1 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, TRPV1 통로 활성제는 천연 발생 또는 비-천연 발생이다. 일부 구현예에서, 상기 천연 발생 TRPV1 통로 활성제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 캡사이신, 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 노니바마이드, 슈도캡사이신, 레시니페라톡신, 티니아톡신, 캡시에이트, 디하이드로캡시에이트, 노르디하이드로캡시에이트, 노르캡사이신, 캡시코니에이트, 디하이드로캡시코니에이트 및 다른 코니페릴 에스테르, 캡시코니노이드, 및 3-하이드록시아세트아닐라이드.
일부 구현예에서, 비-천연 발생 TRPV1 통로는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 아세테이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 프로파노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 부타노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 2,2-디메틸프로파노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 옥타데카노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐{4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메톡시페녹시} 포르메이트, 호모바닐릴 8-메틸노나노에이트, 3-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)프로필 8-메틸노나노에이트, 8-메틸노닐 호모바닐레이트, 8-메틸노나노산-치환된 벤질 에스테르 유도체, 헵타노일 이소부틸아미드, 헵타노일 구아이아실아미드, 7-페닐헵트-6-인-산-4-하이드록시-3-메톡시벤질아미드, 도헤바닐, 데나토늄 캡사이시네이트, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-클로로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-플루오로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-(N-옥틸옥시)페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[4-N-옥틸옥시벤질]티오우레아, N-페닐메틸알킨아미드 캡사이신 유도체, N-(4-O-글리세롤-3-메톡시벤질)논아미드, N-노나노일 바닐릴아미드-4-글리세릴 에테르, N-(4-O-아세트산 나트륨)-3-메톡시벤질-논아미드 (나트륨 N-노나노일 바닐릴아미드-4-O-아세테이트), N-(4-O-글리콜-3-메톡시벤질)-논아미드 (N-노나노일 바닐릴아미드-4-글라이콜 에테르), 20-호모바닐릴-메제레인, 20-호모바닐릴-12-데옥시포르볼-13-페닐아세테이트), 시바마이드 (N-[(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸-(Z)-6-노넴아미드), 누바닐, 캡사바닐, 올바닐, 아르바닐, 및 팔바닐 (N-팔미토일-바닐아미드).
본 발명의 일부 구현예에서, TRPA1 통로 활성제는 알릴 이소티오시아네이트, 진게롤, 신남알데하이드, 아크롤레인, 파르네실 티오살리실산, Δ9-테트라하이드로칸나비놀, 유게놀, 쇼가올, 산쇼올, 알리신, 디알릴 설파이드, 디알릴 디설파이드, 디알릴 트리설파이드, 또는 파르네실 티오아세트산이다. 이러한 구현예의 일부 측면에서, TRPA1 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, ASIC 통로 활성제는 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 석신산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 또는 아스코르브산을 포함한다. 일부 구현예에서, ASIC 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 액체 또는 고체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 액체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 액체는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 (예를 들면, 시럽 농축물), 기침약, 드롭스, 스프레이, 및 엘릭시르로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 고체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 고체는 정제, 캡슐, 분말, 결정, 페이스트, 겔, 로젠지 (예를 들면, 액체 충전된 로젠지), 검, 캔디, 츄(chew), 식품, 용해 스트립, 필름, 및 반-고체 제형으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 고체는 정제 또는 캡슐이다. 일부 구현예에서, 상기 캡슐은 경질 또는 연질 캡슐이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 원치않는 또는 비정상 근육 수축 (예를 들면, 쥐, 경련, 긴장이상, 또는 근다발수축) 또는 정상 근육 수축의 부재 (예를 들면, 보행 비정상, 예를 들면, 하수족)를 위해 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은, 예를 들면, 상기 대상체에서 시험 근육 수축의 완화를 위해, 이온 통로 활성제(예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)를 포함하는 시험 분취량의 조성물의 투여의 효능에 대한 시험 결과의 지식을 직접적으로 또는 간접적으로 획득하는 단계; 및 예를 들면, 상기 결과에 응하여, 상기 대상체에 대한 원치않는 또는 비정상 근육 수축 또는 정상 근육 수축의 부재를 완화하는데 충분한 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)을 포함하는 조성물의 양을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 시험은 상기 지식을 직접적으로 획득하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 시험은 상기 시험을 수행하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 근육 수축은 근 경련을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 근육 수축은 근육 경련을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 근육 수축은 긴장이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 근육 수축은 근다발수축을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 근육 수축은 골격 근육에서 일어난다. 일부 구현예에서, 상기 근육 수축은 평활근에서 일어난다. 일부 구현예에서, 시험 근육 수축은 시험 근 경련 또는 시험 근육 경련이다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 추가로, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물), 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 구현예에서, TRPV1 통로 활성제는 캡사이시노이드, 캡시노이드, 올레오일에탄올아미드, N-올레오일도파민, 3-메틸-N-올레오일도파민, 올레아미드, 캡시에이트, C18 및 C20 불포화된 및 C8-C12 포화된 지방산을 갖는 1-모노아실글리세롤, C18 및 C20 불포화된 지방산을 갖는 2-모노아실글리세롤, 미오가디알, 미오가트리알, 폴리고디알, 알파,베타-불포화된 1,4-디알데하이드 모이어티를 갖는 테르페노이드, 산쇼올, 에보디아민, 아세설팜-K, 사이클라메이트, CuSO4, ZnSO4, FeSO4, 아르바닐, 아난다마이드, N-아라키도노일-도파민, 플루페남산 도파마이드, 페남산의 도파민 아미드, 4-하이드록시노네날, 1-[2-(1-아다만틸)에틸]- 1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아, 또는 진게롤이다.
특정 구현예에서, 캡사이시노이드는 캡사이신이다. 이러한 구현예의 일부 측면에서, TRPV1 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, TRPV1 통로 활성제는 천연 발생 또는 비-천연 발생이다. 일부 구현예에서, 상기 천연 발생 TRPV1 통로 활성제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 캡사이신, 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 노니바마이드, 슈도캡사이신, 레시니페라톡신, 티니아톡신, 캡시에이트, 디하이드로캡시에이트, 노르디하이드로캡시에이트, 노르캡사이신, 캡시코니에이트, 디하이드로캡시코니에이트 및 다른 코니페릴 에스테르, 캡시코니노이드, 및 3-하이드록시아세트아닐라이드.
일부 구현예에서, 비-천연 발생 TRPV1 통로는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 아세테이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 프로파노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 부타노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 2,2-디메틸프로파노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 옥타데카노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐{4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메톡시페녹시} 포르메이트, 호모바닐릴 8-메틸노나노에이트, 3-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)프로필 8-메틸노나노에이트, 8-메틸노닐 호모바닐레이트, 8-메틸노나노산-치환된 벤질 에스테르 유도체, 헵타노일 이소부틸아미드, 헵타노일 구아이아실아미드, 7-페닐헵트-6-인-산-4-하이드록시-3-메톡시벤질아미드, 도헤바닐, 데나토늄 캡사이시네이트, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-클로로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-플루오로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-(N-옥틸옥시)페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[4-N-옥틸옥시벤질]티오우레아, N-페닐메틸알킨아미드 캡사이신 유도체, N-(4-O-글리세롤-3-메톡시벤질)논아미드, N-노나노일 바닐릴아미드-4-글리세릴 에테르, N-(4-O-아세트산 나트륨)-3-메톡시벤질-논아미드 (나트륨 N-노나노일 바닐릴아미드-4-O-아세테이트), N-(4-o-글리콜-3-메톡시벤질)-논아미드 (N-노나노일 바닐릴아미드-4-글라이콜 에테르), 20-호모바닐릴-메제레인, 20-호모바닐릴-12-데옥시포르볼-13-페닐아세테이트), 시바마이드 (N-[(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸-(Z)-6-노넴아미드), 누바닐, 캡사바닐, 올바닐, 아르바닐, 및 팔바닐 (N-팔미토일-바닐아미드).
본 발명의 일부 구현예에서, TRPA1 통로 활성제는 알릴 이소티오시아네이트, 진게롤, 신남알데하이드, 아크롤레인, 파르네실 티오살리실산, Δ9-테트라하이드로칸나비놀, 유게놀, 쇼가올, 산쇼올, 알리신, 디알릴 설파이드, 디알릴 디설파이드, 디알릴 트리설파이드, 또는 파르네실 티오아세트산이다. 이러한 구현예의 일부 측면에서, TRPA1 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, ASIC 통로 활성제는 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 석신산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 또는 아스코르브산을 포함한다. 일부 구현예에서, ASIC 통로 활성제는 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)로 존재한다.
일부 구현예에서, 대상체는 중추신경계 장애 또는 부상, 예를 들면, 뇌 손상, 뇌졸중, 또는 트라우매트산 척수 부상을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 다발성 경화증을 갖는 것으로 진단 또는 확인되었다. 일부 구현예에서, 대상체는 긴장이상, 예를 들면, 자궁경부 긴장이상을 갖는 것으로 진단 또는 확인되었다. 일부 구현예에서, 대상체는 척수 경직을 갖는 것으로 진단 또는 확인되었다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 근 경련, 예를 들면, 본원에서 개시된 장애 중 임의의 것, 예를 들면, 야간 경련, 다발성 경화증, 척수 경직, 또는 긴장이상과 관련된 장애 를 갖는 것으로 진단 또는 확인되었다.
일부 구현예에서, 상기 선택, 치료 또는 진단된 근육 수축은, 시험 근육 수축에서 수축된 근육 이외의 근육에서의 수축을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 시험 근육 수축은 발 근육의 수축, 예를 들면, 짧은엄지굽힘근을 포함하고, 그리고 근 경련은 발 이외의 근육, 예를 들면, 짧은엄지굽힘근에서의 쥐를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 근육 수축은 인가된 전기적 자극에 의해 유도되지 않는다.
일부 구현예에서, 상기 근육 수축은 야간의 쥐이다. 일부 구현예에서, 상기 근육 수축은 다발성 경화증과 관련된다. 일부 구현예에서, 상기 근육 수축은 척수 경직과 관련된다. 일부 구현예에서, 상기 근육 수축은 긴장이상과 관련된다.
일부 구현예에서, 상기 시험은 전기적 자극, 예를 들면, 피부를 통한 자극 또는 표면 자극의 적용에 의해 상기 시험 근 경련을 유도하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 시험은, 근육 수축이 전기적 자극, 예를 들면, 피부를 통한 자극 또는 표면 자극의 적용에 의해 대상체에서 유도될 수 있다는 것을 결정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 시험은 하기를 포함한다: a) 상기 시험 분취량의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계; b) 예를 들면, 전기적 자극, 예를 들면, 피부를 통한 자극 또는 표면 자극의 적용으로, 시험 근육 수축을 유도하는 단계; 및 c) 시험 근육 수축에 대한 상기 시험 분취량의 조성물의 효과를 평가하는 단계. 일부 구현예에서, 단계 a는 단계 b 전에 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 a는 단계 b 후에 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 시험은 하기를 포함한다: a) 상기 시험 분취량의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계; b) 예를 들면, 전기적 자극, 예를 들면, 피부를 통한 자극 또는 표면 자극의 적용으로, 시험 근육 수축을 유도하는 단계; 및 c) 예를 들면, 상기 시험 근육의 전기적 활성을 평가하여, 예를 들면, EMG로 시험 근육 수축에 대한 상기 조성물의 투여 효과를 평가하는 단계.
일부 구현예에서, 상기 시험은 하기를 포함한다: a) 예를 들면, 전기적 자극, 예를 들면, 피부를 통한 자극 또는 표면 자극의 적용으로, 제1 시험 근육 수축을 유도하는 단계; b) 상기 시험 분취량의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계; c) 예를 들면, 전기적 자극, 예를 들면, 피부를 통한 자극 또는 표면 자극의 적용으로, 제2 시험 근육 수축을 유도하는 단계; 및 d) 상기 제2 시험 근육 수축에 대한 상기 조성물의 투여 효과를 평가하는 단계. 일부 구현예에서, 단계 b는 단계 c 전에 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 c는 단계 b 전에 수행된다. 일부 구현예에서, 단계는 a, b, c, 및 d의 순서로 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 시험은 추가로, 하기를 포함한다: e) 예를 들면, EMG로 상기 시험 근육의 전기적 활성을 평가하여 근육 수축 파라미터, 예를 들면, 상기 제1 시험 근육 수축의 세기 또는 지속시간의 값에 대한 값, 예를 들면, 참조 값, 예를 들면 참조 프로파일을 제공하는 단계; 및 임의로, f) 예를 들면, EMG로 상기 시험 근육의 전기적 활성을 평가하여 근육 수축 파라미터, 예를 들면, 상기 제2 시험 근육 수축의 세기 또는 지속시간의 값에 대한 값, 예를 들면, 치료 값, 예를 들면, 치료 프로파일을 제공하는 단계. 일부 구현예에서, 시험은 단계 e로부터의 값을 단계 f로부터의 값과 비교하여 시험 근육 수축에 대한 시험 분취량의 상기 조성물의 유효성을 평가하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 근육 수축 파라미터는 시험 근육 수축의 곡선하 면적, 피크 진폭, 또는 지속시간이다. 일부 구현예에서, 단계 e로부터의 값과 비교된 단계 f로부터의 값의 감소는 상기 시험 근 경련을 완화시킬 때의 효능을 나타낸다. 일부 구현예에서, 전선택된 양에 의한 감소, 예를 들면, 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% 또는 50%의 감소는, 상기 시험 근육 수축을 완화시킬 때의 효능을 나타낸다.
일부 구현예에서, 상기 시험은 하기를 포함한다: a) 예를 들면, 전기적 자극, 예를 들면, 피부를 통한 자극 또는 표면 자극의 적용으로, 제1 시험 근육 수축을 유도하는 단계; b) 상기 시험 분취량의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계; c) 예를 들면, 전기적 자극, 예를 들면, 피부를 통한 자극 또는 표면 자극의 적용으로, 제2 시험 근육 수축을 유도하는 단계; d) 시험 수축 경련에 대한 상기 조성물의 투여 효과를 평가하는 단계; e) 예를 들면, EMG로 상기 시험 근육의 전기적 활성을 평가하여 근육 수축 파라미터의 값, 예를 들면, 상기 제1 시험 근육 수축의 세기 또는 지속시간의 값을 제공하는 단계; 및 f) 예를 들면, EMG로 상기 시험 근육의 전기적 활성을 평가하여 근육 수축 파라미터의 값, 예를 들면, 상기 제2 시험 근육 수축의 세기 또는 지속시간의 값을 제공하는 단계. 일부 구현예에서, 단계 b는 단계 c 전에 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 b 및 c는 서로 전선택된 시간 내에서 수행되고, 예를 들면, 단계 b가 단계 c를 조절할 충분히 가까운 시간 간격으로 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 시험 근육 수축은 발 근육의 수축, 예를 들면, 짧은엄지굽힘근을 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 e로부터의 값과 비교된 단계 f로부터의 값의 감소는 상기 시험 근육 수축의 완화시의 효능을 나타낸다.
일부 구현예에서, 상기 시험은 하기를 포함한다: a) 제1 전기적 자극을 대상체의 시험 근육에 인간하여 시험 근육 수축을 유도하는 단계; b) 상기 시험 근육의 전기적 활성을 측정하여 예를 들면, EMG로 참조 프로파일을 제공하는 단계; c) 시험 분취량의 상기 조성물을 투여하는 단계; d) 시험 분취량의 상기 조성물의 투여 후 전선택된 기간 후 제2 전기적 자극을 대상체의 시험 근육에 인간하는 단계; e) 상기 상기 시험 근육의 전기적 활성을 측정하여 치료 프로파일을 생성하는 단계; f) 치료 프로파일을 참조 프로파일과 비교하여 상기 시험 분취량의 투여 후 시험 근육 수축의 감소 또는 예방을 결정하는 단계. 일부 구현예에서, 단계 c와 단계 d 사이의 기간은 적어도 약 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 등이다. 참조 프로파일 및 치료 프로파일로부터의 곡선하 면적 결정하는 것을 포함하는 일부 구현예에서, 여기서 치료 프로파일로부터의 곡선하 면적이 참조 프로파일과 비교하여 감소될 때, 시험 근육 수축은 감소 또는 예방된다.
일부 구현예에서, 시험은 추가로, 하기를 포함한다: a) 제1 시험 근육 수축을 유도하기 위해 역치 빈도를 결정하는 단계; b) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)을 포함하는 시험 분취량의 조성물을 투여하는 단계; c) 제2 시험 근육 수축을 유도하기 위해 역치 빈도를 결정하는 단계; d) 상기 역치 빈도를 비교하여 시험 근육 수축에 대한 시험 분취량의 상기 조성물의 유효성을 평가하는 단계.
일부 구현예에서, 상기 시험 분취량의 본 조성물은 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 시험 분취량의 본 조성물은 추가로, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 시험 분취량의 본 조성물은 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물), 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 시험 분취량의 본 조성물은 TRP 통로 활성제 또는 ASIC 통로 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 TRP 통로 활성제는 TRPV1 활성제 및 TRPA1 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 TRP 활성제 및 ASIC 통로 활성제를 포함한다. 특정 구현예에서, TRPV1 효능제는 캡사이시노이드, 예를 들면, 캡사이신이다. 일부 구현예에서, 상기 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제 또는 이들의 조합물)에 의해 활성화된 TRPV1 통로는 입, 식도 및/또는 위에 있는 감각 뉴런 상에 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제 또는 이들의 조합물)는 알파 운동 뉴런에의 저해된 신호전달을 증가시킨다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 액체 또는 고체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 액체는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 (예를 들면, 시럽 농축물), 기침약, 드롭스, 스프레이, 및 엘릭시르로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 고체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 고형물은 정제, 캡슐, 분말, 결정, 페이스트, 겔, 로젠지 (예를 들면, 액체 충전된 로젠지), 검, 캔디, 츄(chew), 식품, 용해 스트립, 필름, 및 반고형 제형으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 고체는 정제 또는 캡슐이다. 일부 구현예에서, 상기 캡슐은 경질 또는 연질 캡슐이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 비정상 또는 원치않는 근육 수축 또는 정상 근육 수축의 부재에 대해 대상체를 평가하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 상기 대상체에서 시험 근육 수축의 완화에 대해 이온 통로 활성제(예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)를 포함하는 시험 분취량의 조성물의 투여의 효능에 대한 시험 결과의 지식을 예를 들면, 간접적으로 또는 직접적으로 획득함; 및 상기 결과에 응하여, 상기 대상체를 분류함. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 근 경련, 예를 들면, 본원에서 개시된 장애 중 임의의 것, 예를 들면, 야간 경련, 다발성 경화증, 척수 경직, 또는 긴장이상과 관련된 장애를 갖는 것으로 진단 또는 확인되었다. 일부 구현예에서, 시험은 상기 지식을 직접적으로 획득하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 시험은 추가로, 상기 시험을 수행하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 결과는 시험 분취량의 투여에 의한 시험 근육 수축의 완화의 전선택된 수준을 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 결과는 시험 분취량의 투여에 의한 시험 근육 수축의 완화를 나타낸다.
일부 구현예에서, 시험은 상기 대상체를 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)을 포함하는 조성물에 의한 치료의 후보로서 분류하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 결과는 시험 분취량의 투여에 의한 시험 근육 수축의 완화의 전선택된 수준을 제공하는 실패를 나타낸다. 일부 구현예에서, 상기 결과는 시험 분취량의 투여에 의한 시험 근육 수축의 완화의 부재를 나타낸다. 일부 구현예에서, 시험은 상기 대상체를 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)을 포함하는 조성물에 의한 치료의 후보가 아닌 것으로 분류하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 컴퓨터로 시행된다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 추가로, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물), 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 원치않는 또는 비정상 근육 수축, 예를 들면, 쥐, 경련, 긴장이상, 또는 근다발수축 또는 정상 근육 수축의 부재, 예를 들면, 보행 비정상, 예를 들면, 하수족에 대해 대상체를 평가하는 컴퓨터-시행된 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 하기를 포함한다: a) 예를 들면, EMG로 상기 시험 근육의 전기적 활성을 평가하여 시험 근 경련에 대한 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)을 포함하는 시험 분취량의 조성물을 투여하는 효과와 관련된 파라미터의 값을 직접적으로 또는 간접적으로 획득함; b), 예를 들면 시험 값 또는 프로파일을 치료 값 또는 프로파일과 비교하여 컴퓨터에서 시험 분취량의 투여의 유효성을 평가함; c) 상기 평가에 응하여, 상기 대상체를 캡사이시노이드, 캡시노이드, 또는 관련된 유사체 또는 이들의 조합물을 포함하는 조성물에 의한 치료의 후보로서 분류함.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 추가로, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물), 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 액체 또는 고체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 액체는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 (예를 들면, 시럽 농축물), 기침약, 드롭스, 스프레이, 및 엘릭시르로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 고체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 고형물은 정제, 캡슐, 분말, 결정, 페이스트, 겔, 로젠지 (예를 들면, 액체 충전된 로젠지), 검, 캔디, 츄(chew), 식품, 용해 스트립, 필름, 및 반고형 제형으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 고체는 정제 또는 캡슐이다. 일부 구현예에서, 상기 캡슐은 경질 또는 연질 캡슐이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기에 대해 동작하는 기억; 및 처리 장치를 포함하는 시스템을 특징으로 한다: a) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)을 포함하는 시험 분취량의 조성물을 투여하는 유효성을 평가함; b) 상기 대상체를 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)을 포함하는 조성물에 의한 치료의 후보로서 포함하는, 평가에 대해 반응 있음.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 컴퓨터의 프로세서 상에서 실행될 때, 하기의 작용을 포함하는 방법을 수행하는 컴퓨터-실행가능 설명서를 포함하는 컴퓨터-판독가능 매체를 특징으로 한다: a) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)을 포함하는 시험 분취량의 조성물을 투여하는 유효성을 평가함; b) 상기 평가에 응하여, 상기 대상체를 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)을 포함하는 조성물에 의한 치료의 후보로서 분류함.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 근 경련, 경련, 긴장이상, 또는 근다발수축, 예를 들면, 본원에서 개시된 장애 중 임의의 것, 예를 들면, 야간 경련, 다발성 경화증, 척수 경직, 또는 긴장이상과 관련된 장애를 갖는 것으로 진단 또는 확인되었다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 중 하나 이상을 포함하는 액밀성 용기를 포함하는 키트를 특징으로 한다: 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)을 포함하는 조성물의 하나 또는 복수의 시험 분취량; 대상체에게 전류를 통하게 하고 쥐를 유도하기 위한 하나 또는 복수의 리드; 및 쥐와 관련된 전기적 활성을 측정하기 위한 하나 또는 복수의 리드. 일부 구현예에서, 상기 키트는, 추가로, 복수, 예를 들면, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 종의, 시험 분취량의 상기 조성물을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 시험 분취량의 본 조성물은 복수의 (예를 들면, 2 또는 3 종의) 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 시험 분취량의 본 조성물은 추가로, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 시험 분취량의 본 조성물은 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물), 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 시험 분취량의 본 조성물은 TRP 통로 활성제 또는 ASIC 통로 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 TRP 통로 활성제는 TRPV1 활성제 및 TRPA1 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 TRP 활성제 및 ASIC 통로 활성제를 포함한다. 특정 구현예에서, TRPV1 효능제는 캡사이시노이드, 예를 들면, 캡사이신이다. 일부 구현예에서, 상기 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제 또는 이들의 조합물)에 의해 활성화된 TRPV1 통로는 입, 식도 및/또는 위에 있는 감각 뉴런 상에 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제 또는 이들의 조합물)는 알파 운동 뉴런에의 저해된 신호전달을 증가시킨다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 액체 또는 고체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 액체는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 (예를 들면, 시럽 농축물), 기침약, 드롭스, 스프레이, 및 엘릭시르로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 고체로서 제형화된다. 일부 구현예에서, 고형물은 정제, 캡슐, 분말, 결정, 페이스트, 겔, 로젠지 (예를 들면, 액체 충전된 로젠지), 검, 캔디, 츄(chew), 식품, 용해 스트립, 필름, 및 반고형 제형으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 고체는 정제 또는 캡슐이다. 일부 구현예에서, 상기 캡슐은 경질 또는 연질 캡슐이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 원치않는 또는 비정상 근육 수축, 예를 들면, 쥐, 경련, 긴장이상, 또는 근다발수축, 또는 정상 근육 수축의 부재, 예를 들면, 보행 비정상을 치료하기 위해 조성물을 평가하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 a) 예를 들면, 시험 분취량의 상기 조성물의 투여가 시험 대상체에서 시험 근육 수축을 완화한다는 것을 보여주는 시험의 결과의 지식을 간접적으로 또는 직접적으로 획득하는 단계; 및 b) 원치않는 또는 비정상 근육 수축 또는 정상 근육 수축의 부재의 치료에서 투여 대상체에 대한 투여 상기 조성물의 유효성의 지식을 예를 들면 간접적으로 또는 직접적으로 획득하는 단계를 포함하고; 여기서 단계 a 및 단계 b 중 하나 또는 둘 모두에서 근 경련을 치료하는 유효성은 근 경련을 치료하기 위한 조성물의 유효성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 시험 분취량의 투여는 시험 근육 수축을 완화한다. 일부 구현예에서, 단계 b는, 상기 조성물이 단계 a에서의 시험 근육 수축을 완화해야만 수행된다. 일부 구현예에서, 단계 a는 상기 시험을 수행하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 b는 상기 조성물을 상기 투여 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 a는 상기 시험을 수행하는 것을 포함하고 단계 b는 상기 조성물을 상기 투여 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 시험 대상체 및 투여 대상체는 동일한 종이고, 예를 들면, 둘 모두는 설치류 또는 둘 모두는 영장류, 예를 들면, 인간이다. 일부 구현예에서, 상기 시험 대상체 및 투여 대상체는 동일한 개인이다. 일부 구현예에서, 상기 시험 대상체 및 투여 대상체는 상이한 개인이다. 일부 구현예에서, 상기 시험 대상체 및 투여 대상체는 상이한 종이고, 예를 들면, 상기 시험 종은 비-인간, 예를 들면, 설치류이고, 투여 대상체는 영장류, 예를 들면, 인간이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 인간 실험에 사용된 고추, 계피 및 생강 추출물에 의한 그들의 활성화를 나타낸 랫트의 삼차 신경절로부터 분리된 6개의 감각 뉴런으로부터의 일련의 그래프이다.
도 2는 대상체 A의 짧은엄지굽힘근(FHB: flexor hallucis brevis) 경련에 대한 TRP-Stim 음료의 효과를 나타내고 있다.
도 3은 경련을 유도한 후 두 번째 대상체의 FHB 경련에 대한 TRP-Stim 음료의 효과를 나타내고 있다.
도 4는 보다 긴 시간에 걸쳐 시험된 세 번째 대상체의 FHB 경련에 대한 TRP-Stim 음료의 효과를 나타내고 있다.
도 5는 네 번째 대상체의 FHB 경련에 대한 TRP-Stim 음료의 효과를 나타내고 있다.
도 6은 다섯 번째 대상체의 장딴지 (종아리) 근의 경련에 대한 TRP-Stim 음료의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 7은 여섯 번째 대상체의 장딴지 (종아리) 근의 경련에 대한 TRP-Stim 음료의 효과를 나타내고 있다.
도 8은 발가락을 포인팅함으로써 유도되는 자발적 경련을 경험한 일곱 번째 대상체에서 FHB 근육의 경련에 대한 TRP-Stim 음료의 효과를 나타내는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 방법 및 조성물은 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제 또는 그의 조합물)인 조성물을 사용한 말초신경계 병태 (예: 말초 신경병증), 중추신경계 병태, 근육 병태 및 장애 (예: 섬유근육통, 근경련 및 경련 (예: 야간 경련), 동통성 근수축 (예: 머리 또는 목의 근수축), 신경근 장애 (예: 운동 뉴런증) 또는 근긴장 이상증 (예: 사경, 안검경련, 등 연축, 또는 척추관 협착증에 기인한 다리 경련)), 결합조직 질환 (예: 퇴행성 관절증), 목 병태 (예: 연하곤란 또는 연축성 발성장애), 촉각 민감도, 전해질 불균형 및/또는 비타민 결핍, 호흡기 병태 (예: 천식), 기침, 및 사르코이드증의 치료에 관한 것이다.
정의
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "산미제(acidulant)"는 조성물의 pH를 낮추기 위해 사용되는 산성 화합물 (예: 시트르산)을 지칭한다, 예를 들면, pH는 2.5 내지 6.5의 범위 (예: 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0 또는 6.5의 pH)로 낮출 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "획득하다(acquire)" 또는 "획득한(acquiring)"은 값 또는 물리적 엔티티(physical entity)를 "직접 획득하거나" 또는 "간접적으로 획득함"으로써 값, 예를 들면, 수치, 또는 영상 또는 물리적 엔티티(예: 샘플)의 소유를 수득함을 지칭한다. "직접적으로 획득함"은 값 또는 물리적 엔티티를 수득하기 위한 과정의 수행 (예: 대상체에 대해 전류를 적용시키거나 또는 대상체로부터 전류를 측정함, 또는 대상체 또는 샘플로부터 신호의 포착 또는 합성 또는 분석법의 수행)을 의미한다. "간접적으로 획득함"은 다른 파티 또는 공급원 (예: 물리적 엔티티 또는 값을 직접적으로 획득한 제3 파티 실험실)으로부터 값 또는 물리적 엔티티를 받음을 지칭한다. 값 또는 물리적 엔티티의 직접적 획득은 물리적 물질에서 물리적 변화 또는 기계 또는 장치의 사용을 포함한 과정의 수행을 포함한다. 예시적 변화는 대상체의 근육에 전류를 적용시키거나, 이로부터 전류를 측정함을 포함한다. 값을 직접적으로 획득함은 기계 또는 장치, 예를 들면, 경련을 유도하는 장치 또는 경련과 관련된 파라미터를 측정하기 위한 장치를 사용하는 과정의 수행을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "효능제"는 생물학적 반응을 자극하는 분자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 효능제는 활성화제이다. 예를 들면, 본 명세서에 언급된 활성화제 또는 효능제는 TRP 이온 통로 (예: TRPV1 이온 통로)을 활성화시킨다.
본 명세서에서 용어 "포함함(comprising)"과 관련되어 사용되는 경우에 단어 "a" 또는 "an"의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, 그것은 또한 "하나 이상(one or more)" 또는 "적어도 하나(적어도 one)" 및 "하나 또는 그 이상(one or more than one)"의 의미와 일치한다.
용어 "투여하는" 및 "투여"는 전달의 방식을 지칭한다. 하루 용량은 시간 간격을 통해 1, 2, 3 또는 그 이상의 횟수로 투여되는 적절한 형태로 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 용량으로 나뉠 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 조성물 및 용액은 경구 투여된다. 용어 "조성물"이 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제 또는 그의 조합물)를 포함하는 제형을 기술하기 위하여 사용되는 경우에, 그 용어는 대상체 (예: 인간 대상체)이 경구 섭취하기에 적합한 먹을 수 있는 제형을 지칭한다. 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제 또는 그의 조합물)를 포함하는 예시적 조성물은 경구 투여를 위한 고체 투여형태 (예: 캡슐제, 정제, 환제, 드라제(dragees), 결정, 페이스트, 겔, 분말, 검, 과립, 츄(chews), 식품, 필름 등), 경구 투여를 위한 액체 투여형태 (예: 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 (예: 시럽 농축액), 기침약, 드롭제 및 엘리시르제), 즉석 음료, 액체에 의해 재구성될 수 있는 건식 조성물 (예: 물에 의해 재구성될 수 있는 분말, 과립 또는 정제), 겔, 반-고체 (예: 아이스크림, 푸딩 또는 요거트), 동결 액체 (예: 아이스팝), 로젠즈 또는 경질 캔디, 용해 스트립 (예: 풀루란 및 본 발명의 조성물을 함유하는 식용 스트립), 및 츄잉검을 포함한다. 다른 조성물이 본 명세서에 기술되어 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "유사체(analog)" 또는 "관련 유사체"는 다른 화합물과 유사한 화학구조를 갖지만, 특정 성분 또는 성분들에 있어서 그것과 상이한 물질을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "유도체"는 직접 또는 변형이나 부분적 치환에 의해 다른 물질로부터 제조된 물질을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "근경련 (Muscle cramp)"은 본 명세서에 기술된 조성물로 치료되는 근경련이다. 구현예에서, 그것은 유도되는 것이 아니라, 오히려 활동 또는 기저 질환 병인학, 예를 들면, 체육 활동 또는 야간 경련으로부터 자발적으로 일어난다. 한 구현예에서, 근경련은 시험근 경련의 근육이 아닌 다른 근육의 경련을 포함한다. 근경련은 골격근 또는 평활근의 수축일 수 있다. 한 구현예로, 근경련은 발, 종아리, 대퇴부 앞쪽 (예: 사두근), 대퇴부 뒷쪽 (예: 슬굴곡근), 손, 팔 (예: 이두박근 또는 삼두박근), 복부 근육, 및 흉곽을 따라 있는 근육에서 대부분 빈번히 발생한다. 종아리 근육에서 발생하는 근경련은 또한 "찰리 홀스(charley horse)"로서 통상 공지되어 있다. 다른 통상적인 근경련은 운동-유도 근경련, 생리통, "글쓰기 경련(writer's cramp)", "음악가 경련(musician's cramp)", 및 야간 경련을 포함한다. 한 구현예에서, 근경련은 골격근이 아닌 다른 근육, 예를 들면, 평활근의 수축이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "근연축(muscle spasm)"은 근육, 또는 심지어 소수 근섬유의 불수의 수축을 지칭한다. 종종, 연축의 크기 또는 기간은 경련의 것보다 적다. 연축이 강력하고 지속된다면, 그것은 경련이 된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "근긴장 이상증"은 비틀림 및 반복적 움직임 또는 잘못된 자세를 유발하는 지속된 근수축을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "근섬유다근다발수축"은 작은, 국부의, 불수의 근수축 및 이완을 지칭한다. 근섬유다근다발수축은 또한 "근육 긴축"으로서 통상 공지되어 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 화합물의 "유효량"은 말초신경계 병태 (예: 말초 신경병증), 중추신경계 병태 (예: 근위축성 측삭경화증), 근육 병태 및 장애 (예: 섬유근육통, 근경련 및 쥐, 사경, 안검경련, 등 연축, 또는 척추관 협착증에 기인한 다리 경련), 결합조직 질환 (예: 퇴행성 관절증), 목 병태 (예: 연하곤란 또는 연축성 발성장애), 및 사르코이드증의 효과적인 치료와 같은, 유용하거나 바람직한 결과를 가져오기에 충분한 양이고, 또한, "유효량"은 그것이 적용되는 맥락에 따라 좌우된다. 예를 들면, TRP 통로 (예: TRPV1 또는 TRPA1) 또는 ASIC 통로을 활성화하는 제제의 투여 측면에서, 제제의 유효량은, 예를 들면, 제제의 투여없이 수득되는 반응과 비교하여, TRPV1, TRPA1 및/또는 ASIC 통로 활성의 증가를 성취하기에 충분한 양이다. 본 발명을 실행하는데 사용되는 활성 화합물(들)의 유효량은 또한, 예를 들어, 대상체의 연령 및 체중, 또는 운동 특성을 근거로 변할 수 있다.
조성물은 또한 TRPV1, TRPA1, 또는 ASIC 통로의 활성화제가 아니고, 대상체 (예: 인간 대상체)에서 비-독성이며 비-염증성인 부형제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 부형제(들)은 안정성, 유동성, 점도, 붕해속도, 맛, 전달 등과 같은 바람직하거나 개선된 물리적 및/또는 화학적 특성을 제공할 수 있다. 예시적인, 비-제한적 부형제는 붕해제 (예: 카멜로즈 전분, 결정성 셀룰로오스 및 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 등), 결합제 (예: 아카시아검, 카멜로즈, 젤라틴, 결정성 셀룰로오스, 심플 시럽, 꿀, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈 및 메틸셀룰로오스 등), 계면활성제 (예: 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 80 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등), 유화제 (예: 폴리옥실 40 스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 설페이트, 라우로마크로골, 아라비아검, 콜레스테롤, 스테아르산, 포비돈 및 글리세릴 모노스테아레이트 등), 가소화제 (예: 글리세린 프로필렌 글리콜 및 마크로골 등), 윤활제 (예: 마그네슘 실리케이트, 카멜로즈, 경질 무수 규산, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 등), 감미료 (예: 백색 소프트 슈거, 꿀, 심플 시럽, 글루코즈, 사카린 나트륨, 아세설팜 칼륨 및 글리실리진산이나트륨 등), pH-조정제 (예: 염산, 시트르산, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 탄산나트륨 등), 보존제 (예: 벤조산, 벤즈알코늄 클로라이드, 에틸 파라하이드록시벤조에이트, 부틸 파라하이드록시벤조에이트, 프로필 파라하이드록시벤조에이트 및 메틸 파라하이드록시벤조에이트 등), 향미제 (예: 펜넬유, 오렌지유, 계피유, 티몰, 오렌지 껍질 팅크, dl-멘톨, 1-멘톨 및 유칼립투스유 등), 또는 착색제 (예: 식용적색 (Food Red) 제2호, 제3호, 제40호, 제102호, 제104호, 제105호 또는 제106호, 식용황색 제4호 또는 제5호, 식용녹색 제3호, 식용청색 제1호 또는 제2호, 이산화티탄, 나트륨구리 클로로필린, 강황, 치자나무, 안나토 염료 및 카올리앙 염료 등), 또는 항산화제 (예: 아스코르브산, 티오황산나트륨, 토코페롤 및 아황산수소나트륨 등), 또는 이의 임의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "대상체(subject)"은 이로써 제한되는 것은 아니지만, 인간 또는 비-인간 포유동물, 예를 들면, 소, 말, 개, 양 또는 고양이 포유동물을 포함한, 포유동물을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 그리고 TRPV1, TRPA1, 및/또는 ASIC 통로 활성화제와 관련하여 사용된 경우에, 용어 "실질적으로 순수함(substantially pure)"은 통로 활성화제를 포함하는 조성물을 지칭하는 것으로, 이때 조성물은 TRPV1, TRPA1, 및/또는 ASIC 통로을 활성화시키지 않는 유기 및/또는 무기 종을 함유하지 않고, 조성물의 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.5% (w/w)는 특별한 통로 활성화제 화합물이다. 실질적으로 순수한 조성물은 당해 분야에 공지된 표준 방법 (예: 크로마토그래피 분리 및 추출 등)을 사용하여 제조하고 분석할 수 있다. 실질적으로 순수한 조성물은 이성체성 불순물 (예: 기하이성체) 및/또는 통로 활성화제의 염 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "시험근 수축"은, 예를 들면, 대상체에 전류의 적용에 의해 통상 유도되는 근수축이다. 자극은 자연적으로 일어나는 근경련, 근연축, 근긴장 이상증, 또는 근섬유다근다발수축, 예를 들면, 시험근 경련, 시험근 연축, 시험근 긴장 이상증, 또는 시험근 근섬유다근다발수축을 재현하는 근수축을 유도하기 위하여 적용시킬 수 있다. 구현예들에서, 시험근 경련은 짧은엄지굽힘근의 경련을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체의 시험근 경련을 유도함에 있어서의 효능은 근경련을, 예를 들면, 본 명세서에 기술된 조성물로 치료시 효능을 나타내는 것이다. 다른 구현예에서, 시험근 경련의 치료시 효능은 근경련, 경직 또는 근섬유다근다발수축의 치료시 효능을 나타내는 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "완화하는(ameliorating)"은 대상체의 병태를 개선하기 위하여 이미 장애로 고생하는 대상체에 치료학적 목적을 위해 조성물을 투여하거나 치료법을 투여함을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "병태 또는 장애를 치료함" 또는 "병태 또는 장애를 개선함"은 병태 또는 장애 [예: 말초신경계 병태 (예: 말초 신경병증), 중추신경계 병태, 근육 병태 및 장애 (예: 섬유근육통, 근경련 및 경련 (예: 야간 경련), 동통성 근수축 (예: 머리 또는 목의 근수축), 신경근 장애 (예: 운동 뉴런증) 또는 근긴장 이상증 (예: 사경, 안검경련, 등 연축, 또는 척추관 협착증에 기인한 다리 경련)), 결합조직 질환 (예: 퇴행성 관절증), 목 병태 (예: 연하곤란 또는 연축성 발성장애), 촉각 민감도, 전해질 불균형 및/또는 비타민 결핍, 호흡기 병태 (예: 천식), 기침, 및 사르코이드증] 및 상기 병태 또는 장애와 관련된 증상이, 예를 들면, 완화, 감소, 치료되거나, 또는 차도의 상태에 놓임을 의미한다. 대등한 미치료 대조군과 비교시, 이러한 개선 또는 치료 정도는 임의의 표준 기술에 의해 측정시, 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 또는 100%이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "점도"는 유동에 대한 유체의 내부저항 (예: "두께")의 측정치를 지칭한다. 점도는 일반적으로 센티포아즈(cP) 또는 파스칼-세컨드(pascal-초)로 나타낸다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명확해질 것이다.
조성물
본 명세서에 기술된 조성물은 대상체 (예: 인간)에 투여하기에 적합한 식용 제형이고, 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 임의의 부형제뿐만 아니라, 하나 이상의 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1, TRPA1, 또는 ASIC 통로의 활성화제)를 포함한다. 예시적인 비-제한적 조성물은 경구 투여를 위한 고체 투여형태 (예: 정제, 캡슐제, 분말, 결정, 페이스트, 겔, 로젠즈 (예: 액체 충전 로젠즈), 검, 캔디, 츄, 식품 및 필름 등), 경구 투여를 위한 액체 투여형태 (예: 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 (예: 시럽 농축액), 기침약, 드롭제, 분무제 및 엘리시르제 등), 즉석 음료, 액체에 의해 재구성될 수 있는 건식 조성물 (예: 물에 의해 재구성될 수 있는 분말, 과립 또는 정제), 겔, 반-고체 (예: 아이스크림, 푸딩 또는 요거트), 동결 액체 (예: 아이스팝), 로젠즈 또는 경질 캔디, 용해 스트립 (예: 풀루란 및 본 발명의 조성물을 함유하는 식용 스트립), 및 츄잉검인 것들을 포함한다.
TRP 통로 및 ASIC 통로
일과성 수용체 단백질(TRP) 통로는 세포 표면에서 일반적으로 발현되는 이온 통로 그룹이다. TRP 통로 그룹의 멤버는 일부 구조적 유사성을 공유하고, TRPA, TRPC, TRPV, TRPM, TRPML, TRMPN 및 TRPP를 포함하는 서브-그룹으로 조직화된다. 이들 서브-그룹은 각각 서브유닛 유전자를 포함하며, 이들은, 예를 들면, TRPV1, TRPV2, TRPV4, TRPV3, TRPV5, TRPV6, TRPA1, TRPP3, TRPP2, TRPP5, TRPC4, TRPC5, TRPC1, TRPC3, TRPC7, TRPC6, TRPM1, TRPM3, TRPM6, TRPM7, TRPM4, TRPM5, TRPM2, TRPM8, TRPML1, TRPML3 및 TRPML2를 포함한다. 본 명세서에 기술된 조성물은 TRP 통로중 임의 것의 적어도 하나의 활성화제 또는 효능제를 포함할 수 있다.
산-감작 이온 통로(ASIC)은 세포외 양성자에 의해 활성화되는 신경 전압-무감각 양이온성 통로이다. ASIC 통로는 주로 신경계에서 발현되고, 대체로 Na+를 전도한다. 4개의 ASIC 통로 유전자, ASIC1, ASIC2, ASIC3 및 ASIC4가 있으며, 이들은 적어도 6개의 ASIC 통로, ASIC3, ASCI4 및 ASIC1의 스플라이싱 변이체(splicing variant), 및 ASIC2, ASICla, ASIClb, ASIC2a, ASIC2b를 암호화한다. 본 명세서에 기술된 조성물은 ASIC 통로중 임의 것의 적어도 1개의 효능제를 포함할 수 있다.
TRPV1 통로 소분자 활성제
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 TRPV1을 활성화하는 화합물은, 아래에 기재된 것들을 비제한적으로 포함하는 천연 발생 및 비-천연 발생 화합물 (예를 들면, 천연 발생 화합물의 합성 유사체 및 유도체)을 포함한다.
TRPV1의 천연 발생 소분자 활성제
TRPV1 통로 활성제는 천연 발생 화합물을 포함한다. 그 예는 하기를 포함한다: 쿠르쿠민, 피페린, 피페릴린, 피페레틴, 피페롤레인 A, 피페롤레인 B, 피페라닌, 와르부르가날, N-아라키도노일-도파민 (NAD A), N-아실페놀아민, 폴리고디알, 이소벨레랄, 구아이아콜, 유게놀, 진게론, 트리프레닐 페놀 (예를 들면, 스쿠티게랄), 진게롤, 쇼가올, N-올레오일에탄올아민, 올레오일에탄올아미드, N-올레오일도파민, 3-메틸-N-올레오일도파민, 올레아미드, N-아라키도놀릴세린, N-아실타우린 (예를 들면,N-아라킬나우린, N-아실살솔리놀 (예를 들면, N-아라키도노일살솔리놀), 미오가디알, 미오가트리알, 폴리고디알, 산쇼올, 에보디아민, 아난다마이드, 및 4-하이드록시노네날.
TRPV1의 비-천연 발생 소분자 활성제
TRPV1 통로 활성제는 (예를 들면, 상기에서 기재된 바와 같은 2 또는 그 초과 개의 천연 발생 소분자 활성제를 조합하거나 자연에 존재하지 않는 인공 화합물을 만들어서) 합성 방법에 의해 유도된 비-천연 발생 화합물을 포함한다. TRPV1의 비-천연 발생 소분자 활성제의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:, 12,4'-디페닐아세틸 린바닐, 12-페닐아세틸 린바닐, 2',2',2'-트리클로로에틸 라이시놀레이트, 2',2',2'-트리클로로에틸 12-페닐아세틸 라이시놀레이트, 12-페닐아세틸 리시놀레산, 12-페닐아세틸 린바닐, 2',2',2'-트리클로로에틸 12-벤조일 라이시놀레이트, 12-벤조일 리시놀레산, 12-벤조일 린바닐, 9,10-메틸렌-12,4'-디페닐 아세틸 린바닐, 9,10-메틸렌-12-페닐아세틸 린바닐, 4'-(2-아미노에틸)-12-페닐아세틸 린바닐 (하이드로클로라이드), 및 10-에폭시-12-페닐아세틸 린바닐을 포함하는 리시놀레산 유도체; N-바닐릴미리스트아미드; N-(3-메톡시-4-하이드록시벤질) 올레아미드; N-[(4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)메틸]-9Z-옥타데센아미드; N-(9Z-옥타데세닐)-3-메톡시-4-하이드록시페닐아세트아미드; 옥틸 3,4-디하이드록시페닐아세트아미드, 옥틸 4-하이드록시페닐아세트아미드; N-N'-(3-메톡시-4-아미노에톡시-벤질)-(4-tert-부틸-벤질)-우레아; [1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아], N-바닐릴-알칸디엔아미드, N-바닐릴-알칸디에닐; N-바닐릴-시스-단일불포화된 알켄아미드 (예를 들면, N-바닐릴-9Z-옥타데센아미드 (N-바닐릴올레아미드) 및 N-[(4-아세톡시-3-메톡시페닐)메틸]-9Z-옥타데센아미드); N-[(4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)메틸]-9Z-옥타-데칸아미드; N-올레일-호모바닐아미드; 아세설팜-K; 사이클라메이트; 플루페남산 도파마이드 및 다른 페남산의 도파민 아미드; 및 우레아 유도체 (예를 들면, 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아, 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[3-(4-피리딜)프로필]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)우레아, 1-[3-(1-아다만틸)프로필]-1-프로필]-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아, 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[1-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아, 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아, (+)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-메틸-3-(4-피리딜)프로필]-1-펜틸우레아, 및 (E)-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)-2-프로페닐]우레아).
추가의 TRPV1 통로 활성제는 예를 들면 하기에서 기재된다: U.S. 특허 번호 8,642,775; 8,546,352; 8,338,457; 8,263,093; 8,252,816; 7,632,519; 7,446,226; 7,429,673; 7,407,950; 6,872,748; 6,022,718; 5,962,532; 5,762,963; 5,403,868; 5,290,816; 5,221,692; 5,021,450; 4,812,446; 4,599,342; 4,564,633; 4,544,669; 4,544,668; 4,532,139; 4,493,848; 4,424,205; 4,313,958; U.S. 특허 출원 공개 번호 2013/0090359; 2007/0293703; 2007/0167524; 2006/0240097; 및 2005/0085652; 및 WO 00/50387; Appendino 등 Curr. Pharm. Des. 2008, 14: 2-17; Huang 등, Proc Natl Acad Sci USA 2002, 299: 8400-8405; Hogestatt 등, J Biol Chem 2005, 280 (36): 31405-12; 및 Vriens 등 Mol Pharmacol 2009, 75-1262-1279; 이들 각각은 참고로 편입된다.
TRPV1 통로 활성제로서 캡사이시노이드, 캡시노이드, 및 그것의 유사체
캡사이시노이드, 및 그것의 유사체, 캡시노이드, 및 그것의 유사체는 TRPV1 통로을 활성화할 수 있고 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 화합물이다. 이들 화합물은 아래에 기재된 것들을 비제한적으로 포함하는 천연 발생 및 비-천연 발생 화합물 (예를 들면, 천연 발생 화합물의 합성 유사체 및 유도체)일 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하기 위한 적합한 캡사이시노이드, 캡시노이드, 및 관련된 유사체 및 유도체 및 이들의 조합은 천연 발생일 수 있고 하기를 포함한다: 캡사이신, 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 노니바마이드, 슈도캡사이신, 레시니페라톡신, 티니아톡신, 캡시에이트, 디하이드로캡시에이트, 노르디하이드로캡시에이트, 노르캡사이신, 캡시코니에이트, 디하이드로캡시코니에이트 및 다른 코니페릴 에스테르, 캡시코니노이드, 및 3-하이드록시아세트아닐라이드.
캡사이시노이드 및 관련된 유사체 및 유도체는 또한, (예를 들면, 상기에서 기재된 바와 같은 2 또는 그 초과 개의 천연 발생 캡사이시노이드를 조합하거나 자연에 존재하지 않는 인공 화합물을 만들어서) 합성 방법에 의해 유도된 비-천연 발생 화합물을 포함한다. 비-천연 발생 캡사이시노이드의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 캡사이시노이드의 에스테르 (예를 들면, 지방족 에스테르, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 아세테이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 프로파노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 부타노에이트, 4-[((6F-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 2,2-디메틸프로파노에이트, 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 옥타데카노에이트, 및 4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐{4-[((6E)-8-메틸논-6-에노일아미노)메틸]-2-메톡시페녹시}포르메이트를 포함하는 친수성 에스테르 등, 캡시노이드의 에스테르 유도체, (예를 들면 호모바닐릴 8-메틸노나노에이트), 3-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)프로필 8-메틸노나노에이트, 8-메틸노닐 호모바닐레이트, 캡시노이드의 치환된 벤질 에스테르 유도체 (예를 들면 8-메틸노나노산-치환된 벤질 에스테르 유도체), 이소부틸아미드 (예를 들면헵타노일이소부틸아미드), 구아이아실아미드 (예를 들면 헵타노일 구아이아실아미드), 할로겐화된 캡사이신 유사체, 페닐캡사이신 (예를 들면 7-페닐헵트-6-인-산-4-하이드록시-3-메톡시벤질아미드), N-바닐릴 지방산 아미드 (예를 들면 도헤바닐), 데나토늄 캡사이시네이트, 캡사이신 유도체 (예를 들면 N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-클로로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-플루오로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]티오우레아, N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[2-(4-(n-옥틸옥시)페닐)에틸]티오우레아, 및 N-[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시벤질]-N'-[4-n-옥틸옥시벤질]티오우레아), N-페닐메틸알킨아미드 캡사이신 유도체; N-노나노일 바닐릴아미드의 에테르 연결된 및 상대적 비자극성 강한 유사체 (예를 들면 N-(4-O-글리세롤-3-메톡시벤질)-논아미드, N-노나노일 바닐릴아미드-4-글리세릴 에테르, N-(4-O-아세트산 나트륨)-3-메톡시벤질-논아미드, 나트륨 N-노나노일 바닐릴아미드-4-O-아세테이트, 및 N-(4-O-글리콜-3-메톡시벤질)-논아미드), N-노나노일 바닐릴아미드-4-글라이콜 에테르), 디테르펜의 고리외 하이드록시 그룹에서 에스테르화를 통한 포르볼 관련된 디테르펜 및 호모바닐라산 유사체를 조합하여 제조된 화합물 (예를 들면 20-호모바닐릴-메제레인 및 20-호모바닐릴-12-데옥시포르볼-13-페닐 아세테이트), 시바마이드 (N-[(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-메틸]-8-메틸-(Z)-6-노넴아미드), 누바닐, 캡사바닐, 올바닐, 아르바닐, 및 팔바닐 (N-팔미토일 - 바닐아미드).
추가의 캡사이시노이는 예를 들면 하기에서 기재되어 있다: U.S. 특허 번호 8,652,497; 8,642,657; 8,420,600; 8,309,060; 8,212,068; 7,981,460; 7,943,666; 7,446,226; 7,034,058; 6,333,421; 5,891,919; 5,403,868; 5,290,816; 5,221,692; 5,021,450; 4,812,446; 4,493,848; 4,564,633; 및 4,313,958.
추가의 캡사이시노이드 및 캡시노이드는 미국 가출원 번호61/979,405 및 61/797,423에서 예시되어 있고, 이것들은 참고로 편입된다. 본원에서 기재된 조성물 및 방법에서 사용되는 TRPV1 통로 활성제는 예를 들면, U.S. 특허 출원 공개 No. 2003/0104085(이것은 참고로 편입된다)에서 기재된 바와 같이 표준 방법을 사용하여 또한 확인될 수 있다. TRPV1 통로 활성제의 확인에 대한 예시적인 검정은, 비제한적으로, 수용체 결합 검정; TRPV1 수용체를 발현하는 세포에서 칼슘 유입 또는 막 전위의 자극의 기능적 평가; 그와 같은 세포에서 세포사를 유도하는 능력에 대한 검정 (예를 들면, C-섬유 뉴런의 선택적 제거); 및 당해기술에서 공지된 다른 검정을 포함한다.
또한, TRPV1 통로 활성제는 2.5 내지 6.5 범위의 낮은 pH (예를 들면, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 또는 6.5의 pH)를 유지하는 산성제 (예를 들면, 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 석신산, 타르타르산, 락트산, 푸마르산, 또는 아스코르브산)일 수 있다.
TRPV1 통로 활성제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 10중량 % (w/w)의 농도 범위 (예를 들면, 0.001, 0.005, 0.01, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10%) 또는 조성물의 총 용적을 기준으로 약 0.001% 내지 10중량 용적 % (w/v)의 농도 범위 (예를 들면, 0.001, 0.005, 0.01, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10%)로 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있지만, TRPV1 통로 활성제는 더 낮거나 높은 농도로 존재할 수 있다 (예를 들면, 0.01% 미만, 예를 들면, 0.008%, 0.005%, 0.004%, 0.001 % (w/w) 또는 (w/v), 또는 10% 초과, 예를 들면, 12%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 50% (w/w) 또는 (w/v)). TRPV1 통로 활성제는 단위 복용량 당 약 20 mg 내지 500 mg의 농도 범위 (예를 들면, 23 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 420 mg, 또는 450 mg)로 존재할 수 있다.
TRPA1 통로 소분자 활성제
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 TRPA1를 활성화하는 화합물은 아래에 기재된 것들을 비제한적으로 포함하는 천연 발생 및 비-천연 발생 화합물 (예를 들면, 천연 발생 화합물의 합성 유사체 및 유도체)을 포함한다.
TRPA1의 천연 발생 소분자 활성제
TRPA1 통로 활성제는 겨자 오일, 이소티오시아네이트 화합물 (예를 들면, 알릴 이소티오시아네이트), 아크롤레인, 파르네실 티오살리실산, Ag-테트라하이드로칸나비놀 (THC), 유게놀, 생강, 진게롤, 진게롤, 쇼가올, 신남알데하이드, 신나몬 오일, 윈터그린 오일, 정향 오일, 알리신, 디알릴 설파이드, 디알릴 디설파이드, 디알릴 트리설파이드, 산쇼올, 파르네실 티오살리실산, 파르네실 티오아세트산, 티몰, 라이모넨, 브라디키닌, 알케닐 알데하이드 4-HNE, 사이클로펜테논 프로스타글란딘 (15dPGJ2, 15-데옥시-A12,14-프로스타글란딘 J2), 아세트알데하이드, 4-하이드록시-2-노네날, 이소벨레랄, 및 o-크레졸을 포함한다.
TRPA1의 비-천연 발생 소분자 활성제
또 다른 구현예에서, TRPA1 통로 활성제는(예를 들면, 상기에서 기재된 바와 같은 2 또는 그 초과 개의 천연 발생 소분자 활성제를 조합하거나 자연에 존재하지 않는 인공 화합물을 만들어서) 합성 방법에 의해 유도된 비-천연 발생 화합물을 포함한다. TRPA1의 비-천연 발생 소분자 활성제는 비제한적으로: 디벤조아제핀 및 디벤조옥사제핀 유도체, 디벤즈[b,fj-1,4]옥사제핀, 포르말린, 6,11-디하이드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-10-카복실산 메틸 에스테르, 프로포폴, 이실린, 포르말린, 6,11-디하이드로-5H-디벤조[b,e]아제핀-10-카복실산 메틸 에스테르, 및 4-이소부틸아미노-2-[4-(테트라하이드로-피란-3-일메틸)-피페라진-1-일]-피리미딘-5-카복실산 벤질아미드를 포함한다.
TRPA1의 다른 활성제는 기재된, 예를 들면, 하기에서 기재된다 Harteneck 등, Adv Exp Med Biol. 2011, 704:87-106; Viana 등 Expert Opin. Ther. 특허 2009, 19(12): 1787-99; Bandell 등, Neuron, 2004, 41 (6): 840-857; McNamara 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104(33): 13525-13530; Trevisiani 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104: 13519-13524; Cruz-Orengo 등, Molecular Pain 2008, 4:30; Ryckmans 등, Bioorg Med Chem Lett 2011, 21: 4857-4859; Macpherson 등 Nature 2007, 445: 541-545; Jordt 등, Nature 2004, 427(6971):260-265; Escalera 등, J Biol Chem, 2008, 283: 24136-24144; 및 U.S. 특허 번호 8,623,880; 8,614,201; 8,461,145; 7,960,130; 및 7,674,594(이들 각각은 참고로 편입된다).
TRPA1 통로 활성제를 확인하는 방법은 당해기술에 공지되어 있고 예를 들면, 하기에서 기재된다: U.S. 특허 번호 7,674,594; 7,662,576; 7,465,581; 및 미국 특허 공개 번호 2014/0024725 및 2007/0196866.
TRPA1 통로 활성제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.001% 내지 10중량 % (w/w)의 농도 범위 (예를 들면, 0.001, 0.005, 0.01, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10%) 또는 조성물의 총 용적을 기준으로 약 0.001% 내지 10중량 용적 % (w/v)의 농도 범위 (예를 들면, 0.001, 0.005, 0.01, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10%)로 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있지만, TRPA1 통로 활성제는 더 낮거나 높은 농도로 존재할 수 있다 (예를 들면, 미만 0.001%, 예를 들면, 0.0008%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0001% (w/w) 또는 (w/v), 또는 10% 초과, 예를 들면, 12%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 50% (w/w) 또는 (w/v)). TRPA1 통로 활성제는 단위 복용량 당 약 20 mg 내지 500 mg의 농도 범위 (예를 들면, 23 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 420 mg, 450 mg)로 존재할 수 있다.
다른 TRP 통로 활성제
본원에서 기재된 방법 및 조성물에서 적합한 다른 TRP 통로 활성제 또는 효능제는 당해기술에 공지되어 있다. 일 구현예에서, TRP 통로 효능제는 비선택적일 수 있고 1 초과 개의 TRP 통로을 활성화할 수 있다. 예를 들면, 오레가노에 존재하는 화합물인 카바크롤은, TRPA1 및 TRPV3 둘 모두를 활성화한다. 또 다른 예에서, 이실린 및 멘톨은 TRPA1 및 TRPM8를 활성화한다. 천연 발생 및 합성 유도체 및 카바크롤, 이실린, 또는 멘톨의 유사체는 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용하기에 적합하다. 본 발명의 조성물에서 사용되거나 본 발명의 방법에 따라 투여된 TRP 통로의 적합한 효능제 또는 활성제는 본원에서 개시되어 있다. 아래에서 열거된 TRP 통로 패밀리 구성원에 대한 다양한 효능제는 모든-포괄적인 목록으로서 해석되는 것이 아니라 단지 추가의 TRP 효능제의 예를 제공하기 위해 제공된다.
TRPV4 효능제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 4-알파-포르볼- 12,13 디데카노에이트 (4CC-PDD), GSK1016790A, 5',6'-에폭시에이코사트리에노산 (5'6'-EET), 8',9'-에폭시에이코사트리에노산 (8'9'-EET), APP44-1, R1747, 아라키돈산 (AA), 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트 (TP A), 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA), 비스안드로그라팔라이드 (BAA), 아난다마이드, 및 WO 2006/029209에서 개시된 화합물 중 임의의 것 {예를 들면, 식 I, II, Ila, 또는 III의 화합물, N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-옥소헥사하이드로-1H-아제핀-4-일}아미노)카보닐]-3-메틸부틸}-1-벤조티오펜-2-카복사마이드, N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-3-옥소헥사하이드로-1H-아제핀-4-일}아미노)카보닐]-3-메틸부틸}-1-벤조티오펜-2-카복사마이드, N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(2-시아노페닐)설포닐]-3-옥소헥사하이드로-1H-아제핀-4-일}아미노)카보닐]-3-메틸부틸}-1-메틸-1H-인돌-2-카복사마이드, N-{(1S)-1-[({(4R)-1-[(2-시아노페닐)설포닐]헥사하이드로-1H-아제핀-4-일}아미노)카보닐]-3-메틸부틸}-1-메틸-1H-인돌-2-카복사마이드), 또는 N-(4-하이드록시페닐)-5Z,8Z,11Z,14Z-에이코사테트라엔아미드 (AM404).
TRPC6 효능제 또는 활성제의 예는, 비제한적으로, 1-올레오일-2-아세틸-sn-글리세롤 (OAG), 카르바콜, 디아실글리세롤 (DAG), 1,2-디데카노일글리세롤, 플루페나메이트/플루페남산, 니플루메이트/니플룸산, 하이퍼포린, 및 WO 2010/015965에서 개시된 화합물 {예를 들면, 식 IV, 화합물 IX, 화합물 X, 화합물 XI, 화합물 XII의 화합물)을 포함한다.
TRPM6 효능제 또는 활성제의 예는, 비제한적으로 2-아미노에톡시디페닐 보레이트 (2-APB)를 포함한다.
TRPV2 효능제 또는 활성제의 예는, 비제한적으로, 디페닐보린산 무수물 (DPBA), 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (A9-THC 또는 THC), 칸나비니올 (CBN), 칸나비디올 (CBP), 2-APB, 프로베네시드, 0-1821, 11-하이드록시-A9-테트라하이드로칸나비놀, 나빌론, CP55940, HU-210, HU-21 1/덱사나비놀, HU-331, HU-308, JWH-015, WIN55, 212-2, 2-아라키도노일글리세롤 (2-AG), Arvil, PEA, AM404, 0-1918, 및 JWH-133를 포함한다.
TRPV3 효능제 또는 활성제의 예는, 비제한적으로 인센솔, 인센솔 아세테이트, WO 2008/065666에서 개시된 화합물 {예를 들면, 식 I 또는 식 II의 화합물, 화합물 IA), 멘톨, 유게놀, 디하이드로카베올, 카베올, 티몰, 바닐린, 에틸 바닐린, 신넴알데하이드, 2 아미노에톡시디페닐 보레이트 (2-APB), 디페닐아민 (DPA), 디페닐보린산 무수물 (DPBA), 캄포르, (+)-보르네올, (-)-이소피노캄페올, (-)-펜콘, (-)-트랜스-피노카베올, 이소보르네올, (+)-캄포르퀴논, (-)-a-투존, α-파이넨 옥사이드, 1,8-시네올/유칼립톨, 6-tert-부틸-m-크레졸, 카바크롤, p-자일레놀, 크레졸, 프로포폴, p-사이멘, (-)-이소풀레골, (-)-카르본, (+)-디하이드로카르본, (-)-멘톤, (+)-라이날룰, 게라니올, 파르네실 파이로포스페이트, 파르네실 디포스페이트, 이소펜테닐 파이로포스페이트, 및 1-이소프로필-4-메틸-바이사이클로[3.1.0]헥산--4-올을 포함한다.
TRP 통로 효능제 또는 활성제는 또한 본원에서 기재된 TRP 통로 활성제 중 임의의 것의 유사체 또는 유도체일 수 있다.
TRP 통로 효능제 또는 활성제는 조성물의 총 용적을 기준으로 약 0.001 % 내지 10중량 %의 농도 범위 (예를 들면, 0.001, 0.005, 0.01, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10%)로 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있지만, TRP 통로 효능제 또는 활성제는 더 낮거나 높은 농도로 존재할 수 있다.
TRP 통로 효능제 또는 활성제는 표준 방법을 사용하여 또한 확인될 수 있다. TRP 패밀리에서 임의의 TRP 통로의 효능제의 확인을 위해 당해기술에서 공지된 예시적인 검정은, 비제한적으로, 수용체 결합 검정; TRPV1 수용체를 발현하는 세포에서 칼슘 유입 또는 막 전위의 자극의 기능적 평가; 그와 같은 세포에서 세포사를 유도하는 능력에 대한 검정 (예를 들면, C-섬유 뉴런의 선택적 제거); 및 당해기술에서 공지된 다른 검정을 포함한다.
ASIC 통로 활성제
ASIC 통로는 낮은 pH에 의해 활성화된다. ASIC 통로 활성제를 포함하는본 발명의 조성물의 pH는 2.5 내지 6.5의 범위 (예를 들면, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 또는 6.5의 pH)일 수 있다. pH는 대상체에 의해 섭취될 것으로 의도된 조성물에 대해 허용가능한 임의의 수단에 의해 이러한 범위 내에서 조정될 수 있다. 예시적인 산성제는 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 석신산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 및 아스코르브산이다. 산성제는 조성물의 총 용적을 기준으로 약 0.001% 내지 10중량 %의 농도 범위 (예를 들면, 약 0.001, 0.005, 0.01, 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10%)로 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있지만, 산성제는 더 낮거나 높은 농도로 존재할 수 있다.
조성물의 추가의 성분
본 발명의 조성물은 아래에서 기재된 바와 같이, 예를 들면, 전해질 (예를 들면, 칼륨 염 또는 다른 염), 감미제, 풍미제 및 착색제, 비타민, 미네랄, 보존제, 점도지수향상제, 및 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 다른 예시적인 부형제는 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6 Edition, Rowe 등, Eds., Pharmaceutical Press (2009)에서 기재되어 있다.
점도 및 점도지수향상제
점도는 다인-초/cm2, 또는 푸아즈로서 표현된 전단 응력 대 전단율의 비이다. 센티푸아즈 (cP)는 푸아즈의 100분의 1이다.
본 발명의 조성물은 물 (즉, 20 ℃에서 약 1.0 cP)보다 더 큰 점도, 예를 들면, 약 100, 200, 300, 400, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000 cP 또는 그 초과를 가질 수 있다. 옥수수 시럽의 농도가 필요하면, 약 2500 cP 범위의 점도가 적합하다. 연질 겔 또는 꿀의 농도가 필요하면, 약 10000 cP 내지 약 15000 cP 범위의 점도가 적합하다. 푸딩-같은 생성물에 대해, 약 30000 cP 내지 약 38000 cP 범위의 점도가 바람직하다. 본 발명의 조성물의 점도는, 예를 들면, 유량계 또는 점도계로 측정될 수 있지만, 점도를 측정하는 추가의 방법은 당해기술에 공지되어 있다.
점도지수향상제는 본 발명의 조성물에 부가될 수 있다. 그와 같은 점도지수향상제는, 예를 들면, 하기를 포함한다: 콜라겐, 젤란 검, 탄수화물 겔-형성 폴리머, 캐럽 빈검, 로커스트 빈 검, 카라기난, 알기네이트 (예를 들면, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 암모늄 알기네이트, 및 칼슘 알기네이트), 한천, 구아르 검, 크산탄 검, 카복시메틸 셀룰로오스, 맑은 전분, 펙틴, 젤라틴, 애로루트, 콘스타치, 카타쿠리 전분, 감자 전분, 사고, 타피오카, 푸르셀라란, 카로 시럽 (예를 들면, 라이트 카로 시럽 및 다크 카로 시럽), 및 나트륨 파이로포스페이트. 점도지수향상제는 조성물의 총 용적을 기준으로 약 0.01% 내지 약 10중량 % (예를 들면, 약 0.01, 약 0.1, 약 0.5, 약 1, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10%)의 양으로 본 조성물 내에 존재할 수 있지만, 점도지수향상제는 더 낮거나 높은 농도로 존재할 수 있다 (예를 들면, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%). 일부 구현예에서, 점도지수향상제는 조성물 내에 약 40% 내지 약 60% (예를 들면, 약 50%)로 존재한다.
전해질
예시적인 전해질은 칼륨 염, 클로라이드 염, 브로마이드 염, 나트륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 시트레이트 염, 아세테이트 염, 포스페이트 염, 살리실레이트, 바이카보네이트 염, 락테이트 염, 설페이트 염, 타르트레이트 염, 벤조에이트 염, 셀레나이트 염, 몰리브데이트 염, 아이오다이드 염, 옥사이드, 및 이들의 조합을 포함한다. 전해질은 조성물의 총 용적을 기준으로 약 0.01% 내지 약 10중량 %의 농도 범위 (예를 들면, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10%)로 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있지만, 전해질은 더 낮거나 높은 농도로 존재할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 고농도의 칼륨 (예를 들면, 칼륨 클로라이드)을 포함한다. 조성물 중 칼륨의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 한 중량으로 예를 들면, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 또는 약 7% 또는 그 초과일 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 고농도의 마그네슘 (예를 들면, 마그네슘 클로라이드)을 포함한다. 조성물 중 마그네슘의 농도는, 조성물의 총 용적을 기준으로 한 중량으로 예를 들면, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 또는 약 7% 또는 그 초과일 수 있다.
감미제
감미제는 본 발명의 조성물에서 포함될 수 있다. 예시적인 감미제는 옥수수 시럽 (예를 들면, 높은 푸룩토오스 옥수수 시럽 또는 카로 시럽), 만노스, 말토오스, 글루코오스 폴리머, 수크로오스 (예를 들면, 사탕수수 또는 사탕무), 글루코오스, 덱스트로오스, 락토오스, 갈락토오스, 푸룩토오스, 다당류 (예를 들면, 말로덱스트린), 쌀 시럽, 꿀, 및 천연 과일 쥬스 (예를 들면, 오렌지 쥬스, 파파야 주스, 파인애플 주스, 사과 주스, 포도 주스, 살구 주스, 배 주스, 토마토 주스, 아가베 넥타, 또는 크랜베리 주스)를 포함한다. 추가로, 비- 또는 낮은-칼로리 감미제는 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다. 그와 같은 비-칼로리 또는 낮은-칼로리 감미제의 예는, 비제한적으로, 사카린, 사이클라메이트, 아세토설팜, 소르비톨, 수크랄로스, 자일리톨, 에리트리톨, 스테비아 추출물, 1-아스파르틸-L-페닐-알라닌 에스테르 (예를 들면, 아스파르탐), 1-아스파르틸-D-알라닌 알킬 아미드, 1-아스파르틸-L-1-하이드록시메틸알칸아미드, 및 1-아스파르틸-1-하이드록시에틸알칸아미드를 포함한다. 감미제는 조성물의 총 용적을 기준으로 약 2% 내지 약 20중량 %의 농도 범위 (예를 들면, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20%)로 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있지만, 감미제는 더 낮거나 높은 농도로 존재할 수 있다.
풍미제 및 착색제
예시적인 풍미제는 아몬드 오일, 아마레토 오일, 아네톨, 아니스 오일, 벤즈알데하이드, 블랙베리, 흑색 월견과유, 블루베리, 캐러웨이, 캐러웨이 오일, 카르다몸 오일, 카르다몸 종자, 체리 주스, 체리 시럽, 신나몬, 신나몬 오일, 신나몬 물, 시트르산, 시트르산 시럽, 정향 오일, 코코아, 고수 오일, 덱스트로오스, 에리오딕티온, 에틸 아세테이트, 에틸 바닐린, 회향 오일, 생강, 글루코오스, 글리세린, 글리시르히자, 포도, 꿀, 라벤다 오일, 레몬 오일, 라임, 만니톨, 메틸 살리실레이트, 마이리스티카 오일, 오렌지색 오일, 오렌지 껍질, 오렌지 시럽, 박하, 박하 오일, 박하 물, 페닐에틸 알코올, 파인애플, 랩스베리 주스, 랩스베리 시럽, 로즈마리 오일, 장미 오일, 장미 향수, 사르사 시럽, 소르비톨, 스페아민트, 스페아민트 오일, 딸기, 수크로오스, 백리향 오일, 톨루 발삼, 바닐라, 바닐린, 및 야생 체리 시럽을 포함한다. 추가의 풍미제는 Food Chemicals Codex and Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients에서 발견될 수 있다.
소량의 착색제는 본 발명의 조성물에서 이용될 수 있다. 착색제는, 예를 들면, 하기를 포함한다: 베타-카로텐, 리보플라빈 염료, FD&C 염료 (예를 들면, 옐로우 No. 5, 블루 No. 1, 블루 No. 2, 및 레드 No. 40), FD&C 레이크스, 클로로필 및 클로로필린, 카라멜 착색제, 안나토, 코치닐, 투메릭, 샤프론, 파프리카, 및 과일, 식물성, 및/또는 식물 추출물 (예를 들면, 포도, 까막까치밥나무, 아로니아, 당근, 비트, 적양배추, 딱총나무 열매, 및 히비스커스 추출물). 사용된 착색제의 양은 조성물에서 사용된 제제 및 최종 생성물에서 원하는 색상 세기에 따라 변할 것이다. 사용될 착색제의 양은 당해분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
비타민 및 미네랄
본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있는 비타민 및 미네랄의 비-제한적인 예는, 예를 들면, 콜린 비타르테이트, 니아신아미드, 티아민, 엽산, d-칼슘 판토테네이트, 바이오틴, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 B1 하이드로클로라이드, 비타민 B2, 비타민 B3, 비타민 B6 하이드로클로라이드, 비타민 B12, 비타민 D, 비타민 E 아세테이트, 비타민 K, 및 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 아연, 요오드, 철, 및 구리의 염을 포함한다. 본 발명의 조성물 내에 포함될 때, 조성물은 그와 같은 비타민 및 미네랄에 대해 U.S. 권고된 1일 섭취 (RDI)의 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%를 함유한다 .
보존제
보존제는 본원에서 기재된 조성물에서 추가로 이용될 수 있다. 예시적인 보존제는, 예를 들면, 하기를 포함한다: 소르베이트, 벤조에이트, 및 폴리포스페이트 보존제 (예를 들면, 소르브산, 벤조산, 칼슘 소르베이트, 나트륨 소르베이트, 칼륨 소르베이트, 칼슘 벤조에이트, 나트륨 벤조에이트, 칼륨 벤조에이트, 및 이들의 혼합물). 본 발명의 조성물 내에 포함될 때, 보존제는 조성물의 총 용적을 기준으로 한 중량으로 수준 약 0.0005% 내지 약 0.5% (예를 들면, 약 0.0005%, 약 0.001%, 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 또는 약 0.5%)으로 포함되지만, 보존제는 더 낮거나 높은 농도로 존재할 수 있다.
항산화제
항산화제 제제는, 예를 들면, 운동 -유도된 산화 스트레스를 감소시키기 위해 조성물 내에 또한 포함될 수 있다. 예시적인 항산화제는 비타민 C 및 비타민 E; 베타-카로텐, 루테인, 또는 다른 카로테노이드; 시아니딘, 델피니딘, 말비딘, 또는 다른 안토시아니딘; 아피게닌, 루테올린, 또는 다른 플라본; 헤스페리딘, 나린게닌, 또는 다른 플라보논; 이소람네틴, 쿠에르세틴, 캠퍼롤 또는 다른 플라보놀; 및 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 에피카테킨, 테아루비긴스, 또는 다른 플라반-3-올을 포함한다. 본 발명의 조성물 내에 포함될 때, 항산화제는 조성물의 총 용적을 기준으로 한 중량으로 수준 약 0.0005% 내지 약 0.5% (예를 들면, 약 0.0005%, 약 0.001%, 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 또는 약 0.5%)으로 포함되지만, 항산화제는 더 낮거나 높은 농도로 존재할 수 있다.
본원에서 기재된 조성물의 추가 성분은 아미노산 (예를 들면, 류신, 이소류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 및 발린), 자극제 (예를 들면, 카페인), 유화제, 이산화탄소 (예를 들면, 액체 조성물을 탄산화하기 위함), 안정제, 휴멕턴트, 고결방지제, 또는 약초의 추출물을 포함할 수 있다. 이들 성분은 조성물의 총 용적을 기준으로 한 중량으로 수준 약 0.0005% 내지 약 25% (예를 들면, 약 0.0005%, 약 0.001%, 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 또는 약 25%)로 포함될 수 있지만, 추가의 성분은 더 낮거나 높은 농도로 존재할 수 있다.
조성물을 제조하는 방법 및 제형
본 발명의 조성물 및 용액은 하기로서 제형화될 수 있다: 즉석 음료, 농축물 (예를 들면, 시럽), 건조 조성물 (예를 들면, 액체 (예를 들면, 물)로 재구성될 수 있는 분말, 과립, 또는 정제, 겔, 고형물, 반-고체 (예를 들면, 아이스크림, 푸딩, 또는 요거트), 냉동된 액체 (예를 들면, 아이스팝), 로젠지 또는 하드 캔디, 용해 스트립 (예를 들면, 풀루란 및 본 발명의 조성물을 함유하는 식용 스트립), 및 씹는 검. 이들 조성물의 제형은, 원하는 형태를 달성하기 위해 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합되거나 그것에 부가된 서브스턴스 또는 물질인 제형 기재의 사용을 필요로 할 수 있다.
경구 투여용 고체 복용량 형태 (예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 결정, 페이스트, 겔, 로젠지 (예를 들면, 액체 충전된 로젠지), 검, 캔디, 츄(chew), 식품, 용해 스트립, 필름, 반-고체 제형, 당의정, 등)에서, 본 발명의 조성물은 하기와 혼합된다: 약제학적으로-허용가능한 캐리어, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 하기 중 임의의 것: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 비닐피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아; (3) 휴멕턴트, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 어떤 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 가속제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들면, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 그와 같은 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 본 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내에 충전제로서 또한 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 조성물은 명시된 양의 액체로 재구성될 수 있는 건조 분말, 과립, 정제, 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 건조된 성분은 혼합된 함께 혼합되고 (예를 들면, 균질한 분말을 만들기 위해) 밀링되거나 수용액에서 혼합되고 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 건조될 수 있다. 건조된 분말 또는 과립은 "느슨한(loose)"일 수 있거나 정제로 만들어질 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하기를 추가로 포함하는 겔 또는 페이스트의 형태일 수 있다: 휴멕턴트 (예를 들면, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 리튬 클로라이드, 알파 하이드록시 산, 디올, 우레아, 퀼라야, 폴리올, 당 알코올 (예를 들면, 소르비톨, 글리세롤, 자일리톨, 만니톨), 글리세릴 트리아세테이트, 또는 네오아가로비오스), 검 (예를 들면, 크산탄 검, 구아르 검), 연마제 (예를 들면, 실리카, (예를 들면, Zeodent®)), 가소제, 첨가제 (예를 들면, 감미제, 보존제, 완충제, 침투 제제, 계면활성제, 착색제, 풍미제, 세정제, 등) 또는 증점제 (예를 들면, 실리카 (예를 들면, Zeodent®)). 이들 추가의 성분은 조성물의 총 용적을 기준으로 한 중량으로 약 0.5% 내지 약 99% (예를 들면, 약 0.5%, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30% 약 40%, 약 50%, 약 75%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 99%)으로 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있지만, 이들 성분은 더 낮거나 높은 농도로 존재할 수 있다.
겔 또는 페이스트는 전달 장치 예컨대 생체접착 스트립, 패치, 필름 상에서 또는 그것들 내에 추가 포장될 수 있거나 구강(예를 들면, 점막 표면 (예를 들면, 입, 코, 또는 목에서), 치아, 검, 또는 입술)에 직접적으로 적용하기 위해 제공될 수 있다. 예를 들면, 페이스트 또는 겔은 약 0.1 온스 내지 약 16 온스의 페이스트 또는 겔을 함유하는 단위로 포장될 수 있다. 예를 들면, 패키징은 약 0.1 온스, 약 0.25 온스, 약 0.5 온스, 약 1 온스, 약 2 온스, 약 3 온스, 약 4 온스, 약 5 온스, 약 6 온스, 약 7 온스, 약 8 온스, 약 9 온스, 약 10 온스, 약 11 온스, 약 12 온스, 약 13 온스, 약 14 온스, 약 15 온스, 또는 약 16 온스를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 알약을 제조하기 위해, 분말화된 성분은 결합제, 예컨대 아카시아 또는 트라가칸쓰와 함께 혼합되고, 그 다음, 임의의 액체 약물의 편입 및 불활성 액체의 부가에 의해 플라스틱 질량으로 만들어진다. 그 다음 알약 질량으로서 공지된 수득한 질량은, 구형체로 압연되고 탈크, 젤라틴, 또는 당으로 코팅된다.
정제를 제조하기 위해, 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물)은 신체 내에서 정제의 붕해를 보장하기 위해 설계된 적합한 희석제, 예컨대 덱스트린, 락토오스, 염, 전분, 또는 합성 물질과 혼합된다. 기계에 부착되는 것을 방지하기 위해서, 윤활제 예컨대 유동 파라핀, 스테아르산, 탈크, 또는 합성 물질이 보통 부가했다. 더욱이, 정제기가 금형의 완벽한 충전을 보장하기 위해서 자유 흐름으로 약물 혼합물을 공급하는 것이 필수적이다. 이것을 달성하기 위해서, 조성물 혼합물은 천공된-금속의 시트를 통해 혼합물의 기계적으로 강제된 펠렛에 의해 과립화된다. 과립화된 혼합물은, 정확한 용량을 공동에 공흡하는 정제기에 공급되고, 그 다음 혼합물은 공동에 맞춘 펀치로 압축된다. 성공하기 위해서, 정제 제조기는 정확한 희석제 및 윤활제를 선택하고, 적합한 과립을 제조하고, 정제기에서 적당한 정도의 압축을 얻어야 한다. 과도한 압축은, 정제가 신체에서 붕해하지 않을 것을 의미할 수 있고; 불충분한 압축으로 부서질 수 있는 취약한 정제가 생기고, 이것은 부정확한 복용량을 야기한다. 다양한 유형의 코팅이 정제에 적용되어 성분의 악화를 보호하고, 어떤 성분의 맛을 숨기고, 정제로부터 활성 성분을 방출을 조절하거나, 더 매력적인 정제를 생산할 수 있다. 당 코팅에 대해, 현탁된 전분, 칼슘 또는 탄산마그네슘, 또는 다른 적합한 물질을 함유하는 농축된 수크로오스 시럽이 도포되고, 각각의 연속적인 층은 건조된 후, 다음이 도포된다. 최종 층이 건조된 후, 크게 연마하여 품격있게 마무리한다. 당 코팅은 보호 및 단맛 둘 모두를 제공한다. 필름 코팅이 또한 사용될 수 있고, 여기서 매우 얇은 투명한 필름, 보통 셀룰로오스 유도체가 도포된다. 장용 코팅은 위에서 용해되지 않고 더 많은 알칼리성 장액에서 용해되도록 설계된다. 많은 서브스턴스는 장용 코팅을 위해 사용되었고, 이들 중 하나는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (셀라세페이트)이다. 2 또는 그 초과의 약물을 편입하는 층상 정제의 제조에서, 압축 정제는 제2 기계에 공급되고, 여기서 또 다른 층이 정제 주위에 압축된다. 이런 식으로, 통상적 불양립성 약물이 동일한 정제로 제형화될 수 있다.
다른 고체 복용량 예컨대 로젠지, 캔디, 당의정, 또는 사탕형 알약은 입에서 붕해 또는 용해되어, 활성 성분 (예를 들면, 본원에서 기재된 TRPV1, TRPA1, 또는 ASIC 통로 활성제 중 임의의 것)을 서서히 방출한다. 기재는 보통 당 및 검 또는 젤라틴의 혼합물로 구성된다. 로젠지는 일반적으로 압축 기술로 제조되고, 한편, 사탕형 알약은 융합 및 금형의 사용으로 제작된다. 건조 추출물은 유체 추출물용 방법, 그 다음 보통 감압 하에서 증발되어 알약 일관성을 얻거나 건조되어 얻는다. 건조 추출물은 체를 통과시켜서 보통 과립화되고 정제의 제조용으로 사용될 수 있다.
경구 투여용 액체 복용량 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽 (예를 들면, 시럽 농축물), 기침약, 드롭스, 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 (예를 들면, 본원에서 기재된 TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합 중 임의의 것)에 추가하여, 액체 복용량 형태는 당해기술에서 통상적으로 사용된 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 점(germ), 올리브, 캐스터 및 참께 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 현탁제는, 활성제에 추가하여, 현탁화제를, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸쓰, 및 이들의 혼합물로서 함유할 수 있다.
본원에서 기재된 조성물 및 용액은 병에 담을 수 있거나, 예를 들면, 유리 병, 플라스틱 병 및 용기 (예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 또는 포일-라이닝된 에틸렌 비닐 알코올), 금속 캔 (예를 들면, 코팅된 알루미늄 또는 강철), 라이닝된 판지 용기, 파우치, 팩, 포장지, 또는 당해분야의 숙련가에게 공지된 임의의 다른 포장 내에 포장될 수 있다. 예를 들면, 즉석 음료는 병에 담을 수 있거나 약 10 내지 1000 mL의 음료를 함유하는 장치 내에 포장될 수 있다. 예를 들면, 패키징은 약 10 mL, 20 mL, 50 mL, 100 mL, 200 mL, 300 mL, 400 mL, 500 mL, 600 mL, 700 mL, 800 mL, 900 mL, 또는 1000 mL의 음료를 수용할 수 있다. 대안적으로, 패키징은 200 mL, 250 mL, 330 mL, 350 mL, 355 mL, 375 mL, 440 mL, 또는 500 mL의 음료를 수용할 수 있다. 즉석 음료는 병이 담을 수 있거나, 약 1 내지 32 유체 온스의 음료를 수용하는 장치 내에 포장될 수 있다 (예를 들면, 장치는 약 1, 2, 5, 6.75, 8, 8.3, 8.4, 8.45, 9.6, 10, 12, 15, 15.5, 16, 18.6, 20, 23, 24, 또는 32 유체 온스를 수용할 수 있다). 보관 안정성 조성물 또는 용액은 필요할 때, 패키징은 적절하게 멸균된 후, 저온살균된, 초고온살균된, 또는 멸균된 조성물 또는 용액에 의해 충전된다. 2 또는 그 초과 성분의 상호 안정성이 필요한 경우 (예를 들면 성분이 낮은 pH에서 불안정하다면), 패키징은 섭취 직전에 혼합되거나 연속으로 소비될 수 있는 다중 용기를 특징으로 할 수 있다.
경구용 제형은 씹을 수 있는 정제로서 또한 제공될 수 있거나, 경질 젤라틴 캡슐로서 상기 활성 성분 (예를 들면, 본원에서 기재된 이온 통로 활성제 (예를 들면, TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합) 중 임의의 것)는 불활성 고형 희석제 (예를 들면, 감자 전분, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 탄산칼슘, 칼슘 포스페이트 또는 카올린)와 혼합되거나, 연질 젤라틴 캡슐로서 상기 활성 성분은 물 또는 오일 미디엄, 예를 들면, 땅콩 오일, 유동 파라핀, 또는 올리브유과 혼합된다. 분말, 과립, 및 펠렛은 예를 들면, 혼합기, 유동층 장치 또는 분무 건조 장비를 사용하는 종래의 방식으로 정제 및 캡슐 하의 상기 언급된 성분을 사용하여 제조될 수 있다.
오일 기재 제형
본 발명의 조성물은 경구 투여를 위해 오일 기재 제형으로서 제형화할 수 있다.
한 구현예로, 오일 기재 제형은 실온에서 고체 또는 페이스티(pasty)일 수 있는, 오일 및 친오일 기재 첨가제를 포함하는 제형 기재 조성물을 포함한다. 친오일 기재 첨가제는 왁스, 지방산 모노-, 디, 또는 트리글리세라이드, 지방산 및 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르와, 그들의 혼합물을 포함할 수 있고, 조성물의 약 5 내지 20중량% (예: 약 5%, 약 6%, 약 10%, 약 15%, 약 17%, 약 18%, 약 19% 또는 약 20%)의 범위로 존재할 수 있다. 왁스는 밀납, 칸데릴라 왁스, 카나우바 왁스, 폴리에틸렌 옥사이드 왁스 또는 석유 왁스 (또는 미세결정성 왁스)일 수 있다. 지방산 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드는 상이한 에스테르화도를 가질 수 있다. 지방산은 팔미트산, 스테아르산 또는 베헨산 및 그들의 칼슘, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염으로부터 선택될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르는 약 600 내지 6000의 분자량을 가질 수 있다. 오일은 식물성 오일 (예: 콩기름, 해바라기유, 옥수수유, 올리브유 또는 견과유), 및 광유 (예: 유동 파라핀)과, 그들의 혼합물을 포함할 수 있다. 오일 기재 제형은 연질 또는 경질 캡슐의 형태로 존재할 수 있고, 당해 분야에 공지된 통상의 기술에 의해 제조할 수 있다. 하나의 상기 기술에 있어서, 친오일 기재 첨가제를 오일로 혼입시키고, 이는 친오일 기재 첨가제가 완전히 용융되어 균질한 혼합물을 수득하기에 충분히 고온으로 가열한다. 대략 50℃로 냉각시킨 후에, 본 명세서에 기술된 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제, 또는 그의 조합)와 같은 다른 성분들을 교반하에 이 혼합물로 혼입시킨다. 이렇게 수득된 혼합물을 25 내지 40℃의 온도로 냉각시키고, 임의로 연질 또는 경질 캡슐에 이 혼합물을 충전시킨다. 지질 및 지질-기본 제형의 상세한 논의를 위해, 예를 들면, 문헌(Porter 등, Nat Rev Drug Discov 2007, 6(3):231-248)을 참조하라.
다른 구현예로, 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제, 또는 그의 조합)는 국소 투여를 위해 오일로서 제형화할 수 있다. 일반적으로, 약 > 20% 내지 95% (w/w)의 농도 범위인 본 명세서에 기술된 활성화제는 이온 통로 활성화제를 가용화시킬 수 있는 용매에 가용화시킨다. 사용될 수 있는 용매는 휘발성 용매 (예: 메탄올, 에탄올, 앙세톤, 이소프로판올, n-프로판올, 사이클로헥산 및 분자량이 도데칸(C12) 미만인 알칸), 반-휘발성 용매 (예: 정향유, 티트리 오일, 참기름 및 시네올과 같은 휘발성 정유), 및 비-휘발성 용매 (예; 폴리에틸렌 글리콜 400, Lutrolⓒ (폴리에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (제조원: BASF)), 글리세릴 모노올레에이트, 글리세린, 라놀린, 저융점 왁스, 세스퀴테르펜 및 > C28 알칸, 알켄, 알카노 및 알케노산)를 포함한다. 오일은 결정화 억제제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, Luvitol® BD 10 P (BASF), 포비돈 및 그의 유도체; 덱스트린 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 만니톨 및 글리세린과, 정유의 모노 및 디글리세라이드, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 수크로즈 팔미트산 에스테르, 우드 로진(wood rosin)의 펜타에리트리톨 에스테르(Pentalyn A®),및 Eudagrits®를 추가로 포함할 수 있다. 결정화 억제제는 약 0.1 내지 10% w/w의 범위일 수 있다. 본 명세서에 기술된 이온 통로 활성화제의 오일은 오일로서 경구 투여될 수 있다.
조절 방출 제형
위장 부작용을 감소시키기 위하여 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제, 또는 그의 조합)의 변형된 방출 (예: 지연형 방출, 방출지연 및/또는 서방출, 확장형 방출 또는 속방출)에 대해 제형화되는 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 범위 내에 또한 속한다. 상기 조성물은 당해 분야에 잘-공지되어 있고, 예를 들면, 확산-제어형 약물 전달 시스템, 삼투압 제어형 약물 전달 시스템, 또는 분해성 약물 전달 시스템을 포함한다. 예시적인 전달 시스템은 위의 산성 환경으로 인해 중합체가 물을 흡수하여 팽윤되고, 이온 통로 활성화제를 포매하도록 하는 외부 코팅물과 조합된 pH-민감성 중합체 혼합물을 포함하는, SQZgel™ (MacroMed, Inc.)(장의 pH가 더 높아지면, 중합체는 서서히 수축되거나, 서방성 방식으로 활성 조성물을 방출하는 "조정된(dialed-in)" 속도로 "스퀴징(squeezing)"된다); 표면 분해성, 소수성이고, PEG-스테아레이트로 구성된, 이온 통로 활성화제를 포함하는, 생분해성 피복물 및 매트릭스를 포함하는, Egalet® 압출 기반 기술 (Egalet A/S); Diffucaps/Surecaps (경질 젤라틴 캡슐로 혼입시킬 수 있는 직경이 대략 1 mm 또는 그 미만인 작은 비이드, 여기서 이온 통로 활성화제 방출 프로파일은 약물을 중성 코어, 예를 들면, 설탕 구(sugar sphere), 결정 또는 과립 위에 레이어링한 다음, 작용성 막을 속도-제어함으로써 생성된다); 및 가용화시킨 개별 분자를 정제로 제형화함을 포함하는, MeltDose®이다.
본 명세서에 기술된 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제, 또는 그의 조합)는 pH 제어형 방출을 위해 제형화시킬 수 있다. 적절한 제형 원리의 예는, 예를 들면, 본 명세서에 참조로 인용된, 미국 특허 제6,537,584호 및 제5,484,610호에 기술된 형태의 장용성 코팅 또는 하이드로겔이 제공된 조성물이다.
다른 적절한 제형은 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 비타민 E 농축물과 함께 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제, 또는 그의 조합)의 제형을 포함한다. 적절한 제형의 다른 특정 예는 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 에탄올, 토코페롤에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(TPGS), 옥수수유 및 왁스와 함께 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제, 또는 그의 조합)의 제형을 포함한다. 이 제형의 변환은 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 에탄올, TPGS, 옥수수유 및 폴리글리콜화 글리세라이드 (예: 겔루시르)를 포함할 수 있다. 생성된 생성물은 반고체 또는 고체 투여 형태일 수 있다. 이 제형의 방출 속도는 장에서 리파제로 인한 분해에 따라 좌우된다.
적절한 제형의 추가 예는 경구용 펄스 용량(pulsed dose) 약물 전달 시스템이다. 이 투여형태는 Schering Repetab 정제의 변형된 형태로서 인식될 수 있다. 본 발명의 조성물의 일부를 정제의 코어에 넣는다. 코어는, 예를 들면, 통상적인 습식 과립화 또는 연속 과립화 (예: 압출)에 이어서, 과립을 정제로 치밀화시켜 제조할 수 있다. 그 다음에, 코어는 적절한 기술을 사용하여, 예를 들면, 장용 코팅 중합체 (예: Eudragits)를 사용하여 공기-현탁에 의해 코팅시킨다. 제1 방출 용량은 코어 위에서 압축 코팅시키거나, 장용 코팅물과 또는 장용 코팅물의 상부에서 공기-현탁 코팅시킨다. 본 발명의 한 구현예에서, 제1 방출 용량은 장용 코팅물에 의해 공기-현탁 코팅시킨다. 본 발명의 추가의 구현예에서, 제1 방출 용량은 코어 상에서 압축 코팅시켜 장용 코팅물의 분해 전에 본 발명에 따르는 조성물의 방출을 피하는데, 상기 분해는 통상 위 벤트리클(gastric ventricle)에서 발견되는 것들보다 더 높은 pH 값에서 일어난다 (즉, 장용 코팅물의 분해는 통상 위 벤트리클의 통과 후 일어난다). 적절한 제형의 다른 예는 경구용 서방성 약물 전달 시스템이다. 이 전달 시스템에서, 코어는, 예를 들면, 통상적인 습식 과립화 또는 연속 과립화 (예: 압출)에 이어서, 과립을 정제로 치밀화시켜 제조할 수 있다. 그 다음에, 코어는 적절한 기술을 사용하여, 예를 들면, 에틸셀룰로오스 및 친수성 부형제 (예: 하이드록시 프로필 셀룰로오스(HPC))를 사용하여 공기-현탁에 의해 코팅시킨다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 친수성 표면을 갖는 미세-결정의 형태로 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제, 또는 그의 조합)를 포함할 수 있다. 미세-결정은 직접 서방출 제형을 성취하기 위하여 필름 코팅시킬 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 적당한 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린-유도체 (예: 알킬- 및 하이드록시알킬-유도체 또는 설포부틸-유도체)와 착화합물화시킬 수 있다. 착화합물화는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 성취한다. 착화합물화는 더 높은 용해도 및 더 높은 용해속도 및 더 높은 생체 이용률을 유도할 수 있다.
다른 구현예에서, 조성물은 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제, 또는 그의 조합)의 지연 또는 제어된 방출용 제제인 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 측면에 있어서, 상기 제제는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 메틸 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스를 포함한 수용성 중합체이다.
본 명세서에 기술된 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제, 또는 그의 조합)는 생접착제의 사용을 통해 입, 혀, 코 또는 위장관(GIT)의 점액/점막내층으로 표적화할 수 있다. 생접착제는 생물학적 기질 또는 조직에 부착될 수 있는 합성 또는 생물학적 물질로서 정의된다. 생물학적 기질이 점액인 경우에, 용어 "점막접착제(mucoadhesive)"가 사용되었다. 관여되는 생물학적 조직이 입 또는 위인 경우에, 용어 "구강접착제(buccoadhesive)" 또는 "위접착제(gastroadhesive)"가 사용되었다. 생접착제는 확장된 기간 동안 생물학적 기질에 부착된 채로 잔류할 수 있다. 생물학적 기질에 부착된 채로 잔류하는데 필요한 생접착제의 기간은 치료할 표적 부위 및 병태에 따라 변할 것이다. 본 명세서에 기술된 TRP 또는 ASIC 통로 활성화제를 결장으로 표적화 할 수 있는 다른 전달 시스템은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다:
(a) 위 및 소장에서 안정하고, 장 미생물상(microflora)에 의한 효소적 형질전환시 대장에서 이온 통로 활성화제를 방출하는 프로 약물(prodrug)을 형성하기 위한 담체와 이온 통로 활성화제의 공유결합; 이들 프로 약물의 예는 아조-콘쥬게이트, 사이클로덱스트린-콘쥬게이트, 글리코시드-콘쥬게이트, 글루쿠로네이트 콘쥬게이트, 덱스트란-콘쥬게이트, 폴리펩티드 및 중합체성 콘쥬게이트를 포함함;
(b) 온전한 분자를 결장으로 전달하기 위한 접근법, 예를 들면, 중성 내지 알칼리성 pH에서 이온 통로 활성화제를 방출하기 위하여 pH-민감성 중합체로 코팅, 또는 결장에서 세균에 의한 분해시 이온 통로 활성화제를 방출하는 생분해성 중합체로 코팅;
(c) pH 또는 생분해에 대한 반응으로 이온 통로 활성화제를 방출하는 생분해성 매트릭스 및 하이드로겔에 이온 통로 활성화제의 포매(embedding);
(d) 다중코팅된 제형이 위를 통과하면, 이온 통로 활성화제가 소장의 체류시간에 대등한 3 내지 5시간의 지체 시간 후에 방출되는, 시간 방출형 시스템;
(e) 아조 및 디설파이드 중합체의 혼합물이 결장의 레독스 전위에 대한 반응으로 이온 통로 활성화제 방출을 제공하는 레독스-민감성 중합체의 사용;
(f) 이온 통로 활성화제가 삼투압으로 인해 반-투과성막을 통해 방출되는 삼투 제어형 전달.
마이크로 및 나노입자 제형
한 구현예에서, 서방출을 위한 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제, 또는 그의 조합)-부하된 나노- 및 마이크로-입자는 나노-침전법 또는 수중유(oil-in-water) 단일 에멀젼 용매 증발/추출법에 의해 제형화한다. 먼저, 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제, 또는 그의 조합)-부하된 폴리(락틱-코-글리콜산) (PLGA) 나노입자는 나노-침전법에 의해 제조한다. 약물 부하 효율 및 약물 방출 기간을 증가시키기 위하여 오일-물 용적비를 조절할 수 있고 (예: 약 1:2 내지 1:5, 예를 들면, 약 1:2, 1:3, 1:4 또는 1:5), 나노입자의 크기를 선택할 수 있다 (예: 162 +/- 3 nm 내지 153 +/- 3 nm, 예를 들면, 약 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 또는 162). 더 나은 서방출을 얻기 위하여, 변형된 단일 에멀젼법은 생체적합성 중합체, 예를 들면, 폴리락트산(PLLA), 폴리하이드록시 부티레이트(PHB), 폴리글리콜산(PGA), PLGA, 및 폴리-ε-카프로락톤(PCL)과 함께 적용시킬 수 있다.
다른 구현예에서, 위 특이적 점막접착제 나노입자(stomach specific mucoadhesive nanoparticles)(SSMN)는 최적의 생체 이용률을 보장하기 위하여 그의 흡수 부위로 연장된 기간 동안 활성화제의 연속 방출에 의해 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제, 또는 그의 조합)의 제어된 전달을 개선하는데 사용될 수 있다. 좁은 흡수 부위를 갖는 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제, 또는 그의 조합)는 이들 부위의 향상된 흡수 특성으로 인하여 (예: 큰 표면적), 또는 위장관의 더 먼 원위부와 반대되기 때문에 위에서의 향상된 용해도로 인하여 공장 및 회장에서 개선된 흡수력과 주로 관련된다. 위 특이적 점막접착제 나노입자를 사용함으로써 이익이 될 수 있는 이온 통로 활성화제는 위에서 국부적으로 작용하는 것, 높은 pH 값에서 낮은 용해도를 갖는 것, 위에서 주로 흡수되는 것, 좁은 흡수 부위를 갖는 것, 예를 들면, 소장의 근위부로부터 주로 흡수되는 이온 통로 활성화제, 위장관으로부터 신속히 흡수되는 것, 결장에서 분해되는 것 및 장의 유체에서 불안정한 것들을 포함한다. 위에서 체류시간이 보다 길어지면 특히 소장의 상부 부분에서 국부 작용에 대해 유용할 수 있었다. 점막 전달 적용을 위한 마이크로 및 나노 담체의 리스트가 표 1에 기술되어 있다.
표 1: 점막 전달을 위한 마이크로 및 나노 담체
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투여 경로
본 명세서에 기술된 조성물은 당해 분야의 숙련가가 이해하는 바와 같이, 그리고 치료할 특별한 질환 또는 병태에 관한 바와 같이, 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 대상체에 투여될 수 있다. 본 명세서에 기술된 방법에 사용되는 조성물은, 예를 들면, 국소, 장관 또는 비경구 적용에 의해 투여될 수 있다. 국소 적용은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 피부, 흡입, 관장, 점안, 점적, 및 몸의 점막을 통한 적용을 포함한다. 장관 적용은 경구 투여, 직장 투여, 질 투여 및 위 피딩 튜브(gastric feeding tube)를 포함한다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 관절낭내, 안화, 심장내, 피내, 기관경유, 피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외, 흉골내, 복강내, 피하, 근육내, 상피, 비내, 폐내, 척수강내, 직장 및 국소 투여 형태를 포함한다. 비경구 투여는 선택된 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제, 또는 그의 조합)는 점막 및 점막관통 효과를 성취하기 위하여 구강을 통해 투여된다. 예시적인 적용은 구강, 코, 피내, 흡입, 국소,피하, 설하, 입술밑 및 통기법 투여를 포함한다. 본 발명의 조성물은 구강 내에 이온 통로 활성화제의 생체 이용률을 증가시키기 위하여 침투 증진제를 포함할 수 있다. 예시적인 침투 증진제는 계면활성제 (예: 음이온성 계면활성제 (예: 나트륨 라우릴 설페이트), 양이온성 계면활성제 (예: 세틸 피리디늄 클로라이드), 및 비이온성 계면활성제 (예: 폴록사머, Brij, Span, Myrj, Tween), 담즙염 (예: 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트), 지방산 (예: 올레산, 카프릴산, 라우르산, 리소포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린), 사이클로덱스트린 (예:α-, β-, 또는 γ-사이클로덱스트란, 메틸화 사이클로덱스트린), 킬레이트화제 (예: EDTA, 시트르산, 나트륨 살리실레이트, 메틸 살리실레이트), 중합체 (예: 양으로 하전된 중합체 (예: 키토산, 트리메틸 키토산)) 및 양이온성 화합물 (예: 폴리 L-아르기닌, L-리신)을 포함한다.
정맥내 또는 척수강내 전달 또는 직접 주사의 경우, 조성물은 멸균시켜야 하고, 조성물이 시린지로 전달할 수 있는 정도로 유체여야 한다. 물 이외에, 담체는 등장성 완충 식염수, 에탄올, 폴리올 (예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적절한 혼합물일 수 있다. 적절한 유동성(fluidity)은, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅물의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지할 수 있다. 많은 경우에, 조성물에 등장성 제제, 예를 들면, 당, 폴리알콜 (예: 만니톨 또는 소르비톨), 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 주사가능한 조성물의 장기간 흡수는 조성물에 흡수를 지연하는 제제 (예: 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴)를 포함함으로써 가능할 수 있다.
투여 경로의 선택은 국부 또는 전신 효과가 성취되는 지에 따라 좌우될 것이다. 예를 들면, 국부 효과를 위해, 조성물은 투여를 위해 제형화하고, 그의 작용이 바람직한 경우 직접 적용시킬 수 있다. 전신 장기간 효과를 위해, 조성물은 장관 투여를 위해 제형화하고 소화관을 통해 제공할 수 있다. 전신, 즉시 및/또는 단기간 효과를 위해, 조성물은 비경구 투여를 위해 제형화하고, 소화관을 통하기 보다는 다른 경로로 제공할 수 있다.
생분해성 중합체로부터의 비경구 데포(depot) 시스템이 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 이들 시스템은 근육 또는 피하 조직 내로 주입되거나 이식되고, 수 일 내지 수 개월의 범위인, 확장된 기간에 걸쳐 혼입된 약물을 방출한다. 중합체의 특성 및 장치의 구조는 모두 연속성 또는 박동성일 수 있는 방출 운동역학을 제어할 수 있다. 중합체-기반 비경구 데포 시스템은 이식물 또는 마이크로입자로서 분류할 수 있다. 전자는 피하 조직으로 주입되는 원통형 장치이고, 반면에 후자는 10 내지 100 ㎛의 범위인 구형 입자로서 정의된다. 압출, 압축 또는 사출성형은 이식물을 제조하는데 사용되는 반면에, 마이크로입자의 경우에는, 상 분리법, 분무-건조 기술 및 수중유중수(water-in-oil-in-water) 에멀젼 기술이 빈번히 사용된다. 마이크로입자를 형성하기 위하여 가장 흔히 사용되는 생분해성 중합체는 락트산 및/또는 글리콜산, 예를 들면, 폴리(글리콜산) 및 폴리(L-락트산)으로부터의 폴리에스테르 (PLG/PLA 마이크로구)이다. 인 사이투(in situ) 형성 데포 시스템, 예를 들면, 고형화에 의해, 냉각에 의해, 또는 졸-겔 전이, 가교결합 시스템으로 인해 형성된 열가소성 페이스트 및 겔화 시스템 및 양쪽 친매성 지질에 의해 형성된 유기겔이 특히 관심이 간다. 상기 언급된 시스템에 사용되는 감열성 중합체의 예는 N-이소프로필아크릴아미드, 폴록사머(에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드 블록 공중합체, 예를 들면, 폴록사머 188 및 407), 폴리(N-비닐 카프로락탐), 폴리(실로에틸렌 글리콜), 폴리포스파젠 유도체 및 PLGA-PEG-PLGA를 포함한다.
복용량
본 발명의 조성물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 방법에 의해 허용되는 용량 형태로 제형화한다. 본 발명의 조성물 중 활성 성분의 실제 용량 수준은 대상체에 독성이 없이, 특별한 대상체, 조성물 및 투여 형태에 대한 바람직한 치료학적 반응을 성취하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 변화시킬 수 있다. 선택된 용량 수준은 사용되는 본 발명의 특별한 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특별한 제제의 흡수 속도, 치료의 지속시간, 사용된 특별한 조성물, 치료할 대상체의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강상태 및 이전의 의학적 히스토리, 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 요인들과 함께 사용되는 다른 약물, 물질 및/또는 재료를 포함한 다양한 약동학적 요인에 따라 좌우될 것이다. 당해 분야의 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들면, 의사 또는 수의사는 바람직한 치료학적 효과를 성취하기 위해 필요한 것보다 낮은 수준으로 조성물에 사용되는 본 발명의 물질의 양을 개시하고, 바람직한 효과가 성취될 때까지 용량을 서서히 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물의 적절한 하루 용량은 치료학적 효과를 생성하는데 효과적인 최저 용량인 물질의 그 양일 것이다. 상기 유효량은 일반적으로 상기 기술한 요인에 따라 좌우될 것이다. 바람직하게는, 치료학적 조성물의 유효 하루 용량은 그날에 걸쳐 적절한 간격으로, 임의로 단위 용량 형태로 별도로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상의 서브-용량으로서 투여될 수 있다.
바람직한 치료학적 용량 수준은 본 명세서에 기술된 증상, 증후군 및 병태의 대부분으로 고생하는 평균 체중의 성인에 대해 경구 투여되는 조성물 약 500 mg 내지 약 1000 mg (예: 약 500 mg, 520 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 또는 1000 mg)/일이다. 바람직한 예방학적 용량 수준은 약 100 mg 내지 약 1000 mg (예: 약 110 mg, 140 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 460 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 또는 1000 mg)이다. 용량은 또한 적정할 수 있다 (예를 들면, 용량은 위장 독성의 징후가 나타날 때까지(예: 설사 또는 메스꺼움) 점차적으로 확대시킬 수 있다).
치료 빈도도 또한 변할 수 있다. 대상체는 하루에 1회 이상 (예: 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 횟수) 또는 그렇게 많은 매시간 (예: 약 2, 4, 6, 8, 12 또는 24시간 마다) 치료할 수 있다. 조성물은 24시간당 1 또는 2회 투여할 수 있다. 치료시간 경과는, 예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 날수, 2주, 1개월, 2개월 4개월 ,6개월, 8개월, 10개월 또는 1년 이상 동안 지속기간이 변할 수 있다. 예를 들면, 치료는 3일 동안 하루 2회, 7일 동안 하루 2회, 10일 동안 하루 2회일 수 있다. 치료 주기는 간격을 두어, 예를 들면, 주마다, 두 달에 한 번 또는 매달 반복될 수 있고, 이는 치료가 제공되지 않는 기간에 의해 분리된다. 치료는 단독 치료일 수 있거나, 대상체의 수명이 있는 한 지속할 수 있다 (예: 여러해).
식품 및 식품 보충제
본 발명은 또한 식품, 식품 보충재 또는 식이 제품 (특별한 식이를 위해 의도되는 식품)으로서의 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 조성물은 공업적으로 생산되거나 장인이-제조한 식품, 예를 들면, 오일, 버터, 마가린, 브레드 스프레드 또는 베이킹 제품에 혼입시킬 수 있다. 그것은 물 또는 식품 바아에 희석을 위해 분말의 형태로 나타낼 수 있다.
본 발명의 조성물은 일반 건강을 촉진하고/하거나 유지하기 위하여 식이 보충제와 함께 추가로 투여될 수 있다. 식이 보충제의 예는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 비타민 (예: 비타민 A, 비타민 B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K), 무기질 (예: 칼륨, 염소, 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 인, 아연, 철, 망간, 구리, 요오드, 셀레늄 및 몰리브덴), 허브 또는 식물 (예: 고추나물(St. John's-wort), 카바, 실라짓(Shilajit) 및 한약), 아미노산 (예: 글리신, 세린, 메티오닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타민, 트립토판 및 페닐알라닌), 및 상기 중 임의 것의 농축물, 구성성분, 추출물 및/또는 조합을 포함한다.
병태 및 장애
본 발명의 조성물은 본 명세서에 기술된 병태 및 장애 중 임의의 것을 치료하는데 유용할 수 있다.
말초신경계 (PNS) 병태
본 발명의 조성물은 말초신경계(PNS)로 고생하는 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 병태는 다음을 포함한다: 말초신경계에 대한 질환, 장애 또는 손상은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 연축 근섬유다근다발수축 증후군, 이삭 증후군 또는 신경근긴장증(NMT), 말초 신경병증 (예: 당뇨병성 신경병증), 수근관 증후군 또는 EBV 감염을 포함한다. 다른 말초신경계 질환 및 병태는 이로써 제한되는 것은 아니지만 다음을 포함한다: 아밀로이드 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 신경압박 증후군, 말초신경계 신생물, 신경총 신경병증, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 신경통, 다발성신경병증, 복합부위통증 증후군, 단일신경병증, 신경염, 지단동통, 신경섬유종증, 손-팔 진동 증후군, 무통각증 및 탈로프씨 낭종(Tarlov cysts).
중추신경계 (CNS) 병태
본 발명의 조성물은 중추신경계 (CNS)로 고생하는 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 병태는: 종양, 다발성 경화증, 뇌성마비로 인한 경직, 졸중, 운동뉴런증, 척수 손상 또는 협착증으로 인한 중추신경계에 대한 질환, 장애 또는 손상을 포함한다. 중추신경계 감염 (예: 뇌염 및 급성 회백수염 소아마비), ADHD 및 자폐증을 포함한 조기-발병 신경학적 장애, 후기-발병 신경변성 질환 (예: 알쯔하이머병, 파킨슨병 및 수전증), 자가면역 및 염증성 질환 (예: 다발성 경화증 및 급성 산재성 뇌척수염), 유전적 장애 [예: 크라베병(Krabbe's disease) 및 헌팅톤병]과, 근위축성 측삭경화증 및 부신백색질형성장애증을 포함한, 많은 다른 중추신경계 질환 및 병태가 있다. CNS의 다른 질환은 이로써 제한되는 것은 아니지만: 강경증, 간질, 수막염, 편두통, 국소 열대강직 하반신마비, 거미막낭, 감금증후군 및 뚜렛 증후군(Tourette's syndrome)을 포함한다. 불안 장애도 또한 CNS 병태로서 특성화될 수 있다. 불안 장애는 다음과 같이 분류될 수 있다: 범불안 장애, 공포장애, 공황장애, 광장공포증, 사회공포장애, 강박장애, 외상후 스트레스 장애, 분리불안 및 상황성 불안.
촉각 민감도(Tactile Sensitivity)
본 발명의 조성물은 촉각 민감도 또는 촉각 방어(tactile defensiveness)(TD)를 치료하는데 유용할 수 있다. TD는 아프지 않은 대부분의 사람들에서 종종 발견되는 촉각 자극의 특정 형태에 대해 회피적, 부정적 및 심한 관찰가능한 거동 및 감정적 반응의 패턴을 지칭한다. TD는 뇌가 감각을 통해 정보를 처리 및 사용할 수 없는 감각 통합 기능장애이다. 촉각 민감도는 자폐증, 통합운동장애, 신경통, 공황 또는 불안 장애와 같은 병태로부터, 또는 독성교상 또는 자상으로부터 일어날 수 있다.
전해질 분균형 및/또는 비타민 결핍
본 발명의 조성물은 전해질 분균형 및/또는 비타민 결핍과 관련된 병태를 치료하는데 유용할 수 있다. 상기 병태의 예는, 이로써 제한되는 것은 아니지만: 저나트륨혈증, 고나트륨혈증, 고칼륨혈증, 저칼륨혈증, 고칼슘혈증, 저칼슘혈증, 고염소혈증, 저염소혈증, 고마그네슘혈증, 저마그네슘혈증, 고인산혈증, 저인산혈증, 신장 질환, 구루병, 괴혈병, 각기병, 펠라그라, 칼슘 결핍, 섭식장애, 비타민 D 결핍, 비타민 A 결핍, 비오틴 결핍, 리보플라빈결핍증, 비타민 K 결핍, 저코발라민혈증, 착감각증, 야맹증, 마그네슘 또는 티아민 결핍, 부갑상선기능저하증, 속질낭병, 및 부신피질 암종을 포함한다.
근육 병태 및 장애
본 명세서에 기술된 조성물 및 방법은 근육 병태 또는 장애를 갖는 것으로 진단되거나 확인된 대상체의 치료를 포함한다. 예시적 장애는 야간 경련, 다발성 경화증, 근긴장 이상증, 척수 경직, 신경근 장애와 관련된 근육 통증 및 경련을 포함한, 신경근 장애, 중추신경계 장애 또는 손상 (예: 척수 손상, 뇌 손상 또는 졸중), 근경련, 근연축 및 근섬유다근다발수축을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 또한 긴장성 두통, 군발 두통 또는 편두통에서와 같은 머리 또는 목의 동통성 근수축, 등 연축, 척수 협착증으로 인한 다리 경련, 골견근 통증, 근육 통증 (예: 섬유근육통) 및 연축 (예: 야간 경련), 투석, 이뇨제, β-차단제, 스타틴, 피브레이트, β2-효능제, ACE 억제제, ARBs 및 항-정신병 약제에 의한 치료로 인한 연축 및 경련, "이코노미 클래스(economy class) 증후군", 마비, 말초동맥 질환 또는 부동화에서 보여지는 바와 같은 무활동 또는 제한으로 인한 근육파행 통증, 및 신경근 질환을 치료하는데 유용하다.
신경근 질환은 순환 문제, 졸중, 면역학적 및 자가면역 장애, 수초를 둘러싼 전기절연 손상, 유전적(genetic/hereditary) 장애, 예를 들면, 헌팅톤병, 특정 희귀 종양, 신경과 근섬유 사이에 결합 손상, 및 치명적인 환경적 화학물질에 대한 노출, 중독 (예: 중금속 중독)에 의해 유발될 수 있다. 일부 신경근 질환은 바이러스 감염에 의해 또는 프리온이라 불리우는 거의 알려지지 않은 치명적인 단백질에 의한 공격에 의해 유발된다. 운동종말판 질환은 아세틸콜린 수용체에 대한 항체로 인한 근육 약화의 형태인, 중증근무력증, 및 그의 관련 병태 램버트-이튼(Lambert-Eaton) 근무력 증후군(LEMS)을 포함한다. 파상풍 및 보툴리눔 독소증은 세균성 독소가 각각 근긴장도를 증가시키거나 감소시키는 세균성 감염이다. 근육병은 신경 자체에 영향을 주기보다는 오히려 주로 근육 퇴행을 유발하는 모든 질환이다 (예: 네말린 근병증, 중심핵 근육병증, 사립체 근육병증, 염증성 근육병증, 가족성 주기마비 또는 약물-유도 근육병증). 뒤시엔느(Duchenne's) 및 베커(Becker's)형을 포함한 근위축증은 큰 그룹의 질환으로, 이들 중 많은 것은 유전적이거나 유전적 돌연변이로부터 유발되고, 이때 근육의 완전성이 파괴된다. 그들은 세기의 점진적 손실 및 수명 감소를 유도한다. 또한, 길랑-바레 증후군 및 염증성 근장애, 예를 들면, 류마티스성 다발성근육통, 다발근육염, 피부근육염, 포함체 근육염 및 횡문근융해증의 치료가 본 발명의 범위 내에 속한다. 부가의 신경근 질환은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 다발성 경화증, 척수강직, 척수근위축증, 중증근무력증, 척수 손상, 외상성 뇌손상, 뇌성마비, 유전강직 하반신마비, 운동 뉴런증 (예: 근위축성측삭경화증, 일차성 측삭경화증, 진행성 근위축증, 진행성 연수마비, 거짓연수 마비, 척수근위축증, 진행성 척수연수 근위축증 (예: 케네디병(Kennedy's disease)), 또는 소아마비증후군), 신경통, 섬유근육통, 마카도-조셉병(Machado-Joseph disease), 근섬유다근다발수축 경련 증후군, 수근관 증후군, 말단통증, 신경섬유종증, 신경근긴장증 (예: 국소 신경근긴장증, 이삭 증후군), 말초 신경병증, 궁둥구멍근 증후군, 신경얼기병 (예: 팔신경얼기병 또는 허리엉치 신경얼기병), 신경근병 (예: 하요추부 신경근병) 및 뇌염을 포함한다.
근긴장 이상증은 불수의 근수축 및 잘못된 자세를 유발하는 몸의 특정 부분에서 근육 또는 근육 그룹에 영향을 주는 신경학적 병태이다. 근긴장 이상증의 형태는: 국소성 근긴장 이상증, 다초점 근긴장 이상증, 부분근육긴장 이상증, 전신근긴장 이상증 (예: 비틀림 근긴장 이상증 또는 특발성 비틀림 근긴장 이상증), 반신성, 안검경련, 정신성 근긴장 이상증, 사경, 급성 근긴장 이상 반응 및 증식형 혈관근긴장 이상증을 포함한다. 본 명세서에 기술된 방법 및 조성물은 사경, 머리 근긴장 이상증, 후두 근긴장 이상증 및 손 근긴장 이상증에 유용할 수 있다. 상기 장애에 대한 원인은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 유전, 출생-관련 또는 신체적 외상, 감염, 중독 (예: 납중독), 또는 일부 약학적 제제 (예: 신경이완제)에 대한 반응을 포함한다. 치료는 상이하고, 장애 증상 (예: 근경련)을 최소화하는 것으로 제한되어 왔다. 본 명세서에 기술된 방법 및 조성물은 국소 근긴장 이상증, 안검경련, 사경, 머리 근긴장 이상증, 후두 근긴장 이상증 및 손 근긴장 이상증에 유용할 수 있다.
한 구현예에서, 대상체는 다발성 경화증을 가진 것으로 진단 또는 확인되었다. 다발성 경화증(MS)은 산재성 경화증 및 산재성 뇌척수염으로서 또한 공지되어 있다. MS는 뇌 및 척수에서 신경 세포의 절연 시드가 손상됨으로써, 소통하는 신경계의 능력이 파괴되는 염증성 질환이다. MS의 3가지 주요 특성은 중추신경계에 병변의 형성 (또한 플라크로 불리움), 염증 및 뉴런의 수초 파괴이다. MS의 증상은 근연축 및 근육 약화를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 야간 경련 (nocturnal cramp로서 또한 공지됨)이 있는 것으로 진단 또는 확인되었다. 야간 경련은 수면 도중 일어나며, 매우 고통스러울 수 있고, 종종 밤내 재발되는 자발적 근수축이다. 예를 들면, 50세 이상의 나이든 사람들은 야간 경련을 경험할 위험성이 보다 높다.
한 구현예에서, 대상체는 척수 강직이 있는 것으로 진단 또는 확인되었다. 강직은 척수 손상 및 다양한 신경계 질환이 있는 개체에서 흔한 근육의 제어되지 않는 조임 및 수축이다. 강직은 대개 과도한 힘줄반사, 간헐성 경련 및 연축으로, 신장 반사의 과흥분성을 유발하는, 긴장성 신장 반사에서의 속도-의존성 증가 (근긴장)로서 정의된다. 척수 손상 그룹의 약 65% 내지 78%는 어느 정도의 강직을 가지며, 흉추 (가슴) 및 요추 (등 하부) 손상보다 경추(목)에서 보다 흔하다. 한 구현예에서, 대상체는 뇌 손상, 졸중 또는 외상성 척수 손상과 같은 중추신경계 손상을 경험했다. 예를 들면, 중추신경계 손상은 원치않거나 비정상적인 근수축 또는 연축, 또는 정상적인 근수축의 부재와 관련된다.
일부 구현예에서, 대상체는 근경련, 연축, 근긴장 이상증 또는 근섬유다근다발수축 (예: 원치않거나 비정상적인 근경련, 연축, 근긴장 이상증 또는 근섬유다근다발수축)을 경험한 것으로 진단 또는 확인되었다. 근경련, 연축, 근긴장 이상증 또는 근섬유다근다발수축은 또한 당뇨병 (예: 당뇨병성 신경병증), 애디슨병(Addison's disease), 말초 동맥 질환, 고혈압, 알콜 중독, 간경화, 신부전, 갑상선기능저하증, 신경근 질환 (예: 근위축성 측삭경화증, 일차성 측삭경화증, 진행성 근위축증, 진행성 연수마비, 거짓연수마비, 척수 근위축증, 진행성 척수연수 근위축증 (예: 케네디병) 또는 소아마비증후군), 및 대사성 장애 (예: 부신백질형성장애증, 페닐케톤뇨증 또는 크라베병)와 같은 다른 질환 또는 장애의 결과로서 일어날 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기술된 방법은 또한 본 명세서에 기술된 근경련과 관련된 다른 질환 또는 장애로 진단된 대상체를 치료 또는 평가하는데 유용하다.
근경련, 연축, 근긴장 이상증 또는 근섬유다근다발수축은 일부 약물의 부작용으로서 일어날 수 있다. 근경련을 유발할 수 있는 약제는: 이뇨제, 구강 피임제, 혈압 약제를 포함한다. 본 명세서에 기술된 방법은 또한 근경련을 유발하는 약제를 처방하거나 취한 대상체를 치료하거나 평가하는데 유용할 수 있다. 근경련을 유도할 수 있는 예시적 약제는, 이로써 제한되는 것은 아니지만: 이뇨제, 예를 들면, Lasix (푸로세미드), Microzide (하이드로클로로티아지드); 알쯔하이머병 약제, 예를 들면, Aricept (도네페질); 중증 근무력증 약제, 예를 들면, Prostigmine (네오스티그민); 심혈관 약제, 예를 들면, Procardia (니페디핀); 골다공증 약제, 예를 들면, Evista (랄록시펜); 천식 약제, 예를 들면, Brethine (테르부탈린), Proventil 및 Ventolin (알부테롤); 파킨슨병 약제, 예를 들면, Tasmar (톨카폰); 콜레스테롤 약제, 예를 들면, 스타틴 [예: Crestor (로수바스타틴), Lescol (플루바스타틴), Lipitor (아토르바스타틴), Mevacor (로바스타틴), Pravachol (프라바스타틴), 또는 Zocor (심바스타틴)를 포함한다.
한 구현예에서, 본 명세서에 기술된 조성물 및 방법은 보행 이상과 같은, 정상적인 근수축의 부재를 갖는 대상체를 치료 또는 평가하기에 적합하다. 보행 이상은 정상적인 보행 또는 특이하고 제어할 수 없는 보행 패턴으로부터의 일탈이다. 보행 이상의 예는 추진력 있는 보행, 가위걸음, 경련성 보행, 계상보행 및 오리걸음을 포함한다. 예를 들면, 보행 이상은 "발처짐(foot drop)"이며, 여기서 앞발의 처짐은 근육 약화, 신경에 대한 손상 또는 근육 마비로 인해 발생된다. 보행 이상은 종종 신경근 질환 또는 장애와 관련된다.
결합조직 질환
본 발명의 조성물은 또한 결합조직 질환을 치료하는데 유용하다. 질환의 예는, 이로써 제한되는 것은 아니지만: 퇴행성 관절증(DJD), 마르팡 증후군, 엘러스-단로스 (Ehlers-Danlos) 증후군, 불완전 골생성증, 스티쿨러 증후군 (Stickler syndrome), 알포트 증후군 (Alport syndrome), 선천성 구축거미가락증, 건선 고관절염, 전신홍반 루프스, 류마티스 관절염, 공피증, 쇠그렌 증후군 (Sjogren's syndrome) 및 혼합된 결합조직 질환을 포함한다.
목 병태
본 발명의 조성물은 또한 목 장애 또는 목 손상 (예를 들면, 화학약품, 암, 수술 또는 감염으로부터)을 치료할 수 있다. 목 장애의 예는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 산역류, 편도염, 인두염, 목 수술로 인한 성대문 연축, 후두염, 연하곤란 및 연축성 발성장애를 포함한다.
사르코이드증(Sarcoidosis)
본 발명의 조성물은 또한 사르코이드증을 치료하는데 유용하다. 사르코이드증은 다발성 기관에 결절로서 형성할 수 있는 염증 세포의 비정상적인 수집을 포함한 질환 (육아종)이다. 육아종은 대부분 폐 또는 그의 관련 림프절에 종종 위치하지만, 임의 기관이 영향을 받을 수 있다. 본 발명의 조성물은 이로써 제한되는 것은 아니지만: 고리모양 사르코이드증, 홍색피부 사르코이드증, 비늘증모양 사르코이드증, 저색소 사르코이드증, 뢰프그렌 증후군 (Lofgren syndrome), 동상성 낭창, 반상경피증형 사르코이드증, 점막 사르코이드증, 신경 사르코이드증, 구진 사르코이드, 흉터 사르코이드, 피하 사르코이드증, 전신성 사르코이드증 및 궤양성 사르코이드증을 포함한 다양한 형태의 사르코이드증을 치료하는데 유용하다.
호흡기 병태
본 발명의 조성물은 호흡기 병태 또는 병을 치료하는데 또한 유용할 수 있다. 호흡기 병태는 폐, 기관, 기관지, 세기관지, 폐포, 가슴막, 가슴막강을 포함한, 호흡에 관여되는 기관 및/또는 조직을 포함한다. 이론으로 제한하고자 하지 않지만, 본 발명의 이온 통로 활성화제 (예: TRPV1 통로 활성화제, TRPA1 통로 활성화제, ASIC 통로 활성화제, 또는 그의 조합)의 투여를 통해 TRPA1 및/또는 TRPV1 이온 통로의 활성화는 기도 감각 신경 반응성에 영향을 줌으로써, 기도 평활근의 기관지확장을 유도할 수 있다. 본 발명의 조성물이 치료시 유용할 수 있는 예시적인 호흡기 병태는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지염, 폐공기증, 폐렴, 낭성섬유증, 가슴막강 질환, 인플루엔자 또는 감기를 포함한다.
기침
본 발명의 조성물은 또한 대상체에서 기침을 치료 또는 감소시키는데 유용할 수 있다. 기침은 사실상 종종 반복적이고, 입자, 자극제, 분비 등으로부터 호흡 통로를 청소하는 것을 도울 수 있는 반사작용이다. 기침은 자발적이거나 불수의일 수 있다. 기침에 관련되는 예시적 병태는 호흡기 병태 (예: 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지염, 폐공기증, 폐렴, 낭성섬유증, 가슴막강 질환, 인플루엔자 또는 감기), 알레르겐 또는 화학적 자극제에 대한 노출 또는 염증을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 기침 억제제일 수 있다.
불안 장애
일부 구현예에서, 대상체는 불안 장애가 있는 것으로 진단되거나 확인되었다. 불안 장애는 중추신경계에 관여하는 병태로서 특성화될 수 있고, 대상체에서 공포, 불안 및 괴로움의 느낌을 유발할 수 있다. 이들 병태는 기술된 본 발명의 조성물에 의해 치료될 수 있는 원치않거나 비정상적인 근경련, 연축, 근긴장 이상증 및 근섬유다근다발수축을 유발할 수 있다. 예시적인 불안 장애는 범불안 장애, 공포장애, 공황장애, 광장공포증, 사회공포장애, 강박장애, 외상후 스트레스 장애, 분리불안 및 상황성 불안을 포함한다.
대상체의 평가 방법
본 발명은 근경련 치료 효능에 대해 또는 원치않거나 비정상적인 근수축, 예를 들면, 근경련, 강직, 근긴장 이상증 및 근섬유다근다발수축을 치료하기 위한 대상체의 다양한 평가 방법을 제공한다. 본 명세서에 기술된 방법에서, 대상체의 시험근은 시험근 경련을 갖도록 전기적으로 유도하고, 시험근의 전기 활동을 기록한다. 일부 구현예에서, 근경련, 연축, 근긴장 이상증 또는 근섬유다근다발수축을 치료하기 위해 조성물의 시험 모액을 대상체에 투여하고, 제2 시험근 경련을 유도한다. 제2 시험 경련의 전기 활동을 또한 기록한다. 제1 및 제2 시험 경련의 기록 비교 및 분석은 경련을 감소, 완화 또는 방지하는데 대한 시험 모액의 효능을 나타내고 있다. 기록의 비교 및 분석은 또한 근경련에 대한 특정 치료에 대해 대상체를 분류하거나, 대상체를 확인하기 위해 사용될 수 있다.
알파 운동 뉴런은 뇌줄기 및 척수로부터 돌출되어 근육을 자극한다. 알파 운동 뉴런의 자극으로 세포막을 통해 이온의 움직임으로부터 생성된, 전기적 신호를 근육으로 전송하게 된다. 운동 뉴런으로부터의 전기 자극은 근육 운동 또는 수축, 예를 들면, 근경련 또는 연축을 유발한다. 근육이 쉬는 경우, 전기적 신호는 최소이거나 없다. 알파 운동 뉴런의 활동은 감각적 유입에 의해 활성화되는, 1차 감각 뉴런으로부터의 신호전달에 의해 조절될 수 있다. 입, 식도 및 위에서, 예를 들면, 특정 이온 통로의 활성화를 통해 신경 말단부에 의한 무맛(non-taste) 1차 감각 뉴런의 자극은 알파 운동 뉴런에 대한 억제 신호의 상향조절을 유발한다. 이러한 뉴런간 네가티브 피드백의 메카니즘을 통해, 1차 감각 뉴런의 활성화는 억제 신호전달을 통해 알파 운동 뉴런 점화를 억제하거나 방지함으로써, 근경련 또는 연축의 근수축을 억제한다.
전기 자극은 근경련, 연축, 근긴장 이상증 또는 근섬유다근다발수축을 재현하는 근수축을 나타낼 수 있다. 본 명세서에 기술된 방법에서, 전기 자극은 시험근 경련을 유도하기 위하여 사용된다. 시험근 경련 전, 도중 및 후에 시험근의 전기적 활성도를 검출하여, 측정하고 기록한다. 전기적으로 유도된 경련을 경험한 근육의 전기적 활성도 기록 분석은 근경련을 완화시키기 위한 치료 효능을 결정하는데 유용할 수 있다.
근전도 검사는 정지 및 운동 도중 근육의 전기적 활성도를 측정 및 기록하기 위한 기술이다. 근육으로부터 생성된 전기적 신호를 검출 및 기록하는 기기는 근전도계라 불리운다. 근전도계에 의해 수득된 전기적 활성도의 기록은 근전도 (또는 근운동 기록도)로서 공지되어 있다. 근전도계는 적어도 1개의 기록 전극, 적어도 1개의 참조전극, 증폭기 유닛, 아날로그 신호를 디지탈 신호로 전환시키기 위한 장치, 및 기록을 생성 및 나타내기 위한 장치를 포함할 수 있다. 임의로, 기기는 또한 피부 써미스터(thermistor)에 의한 몸 또는 피부 온도와 같은, 부가의 바이오 피드백을 검출하는 적어도 1개의 메카니즘을 포함할 수 있다.
근육, 예를 들면, 시험근의 전기적 활성도는 전극 또는 납에 의해 기록하고 검출한다. 2개의 주요 형태 전극이 있다: 표면 전극 및 삽입 전극. 표면 전극은 비-침투성이고 피부 위에 놓인다. 삽입 전극은 니들 및 미세한 와이어 전극을 포함하며, 근육 조직으로 직접 삽입된다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 사용된 전극은 표면 전극이다.
기록 전극은 바람직하게는 시험근 위에 놓고, 참조 전극은 가까이, 예를 들면, 활성 전극의 2 내지 6 inch 이내에 놓는다. 바람직하게는, 참조 전극은 협력근 위에 놓는다. 협력근은 시험근과 함께 운동을 돕거나 참여하지만, 전기적으로 유도될 때 시험근과 함께 경련을 일으키지 않는 근육이다. 일부 바람직한 양태에 있어서, 다중 기록 전극의 시리즈 또는 어레이가 사용된다. 예를 들면, 8개 기록 전극의 선형 어레이(linear array)는 시험근 위에 적용시키고, 임의로, 4 내지 8개 기록 전극의 선형 어레이는 협력근 위에 사용한다. 다른 구현예에서, 기록 전극의 격자 어레이를 목표 근육 위에 적용시킨다, 예를 들면, 6 x 5 전극의 격자 어레이가 사용된다.
본 명세서에 기술된 방법에서, 전기 자극을 시험근에 적용시켜 시험근 수축을 유도한다. 전기 자극은 자극 전극에 의해 전달된다. 자극 전극은 바람직하게는 시험근 위의 피부 위에 직접 놓는다. 전기 자극은 다중 파라미터, 예를 들면, 자극 주파수 (Hertz 또는 Hz), 전류 세기 (밀리암페어 또는 mA), 펄스 주파수 (펄스/초 또는 pps), 및 자극의 지속시간에 의해 정의된다. 전기 자극은 경피 전기 자극 또는 표면 전기 자극에 의해 전달될 수 있다.
근경련을 전기적으로 유도하기 위한 바람직한 시험근은 짧은엄지굽힘근 (FHB, 또는 엄지발가락 굴근) 및 장딴지근 (종아리 근육)을 포함한다. 다른 표적 근육은 모지 외전근 (AH), 상완 이두근 (이두근), 하퇴 삼두근 (삼두근) 또는 대퇴 사두근 (사두근)을 포함할 수 있다.
시험근 경련을 유도하기 위한 전기 자극의 적절한 자극 주파수는 근육 또는 개체의 크기 또는 위치에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 전기 자극은 적어도 1Hz, 적어도 2 Hz, 적어도 3 Hz, 적어도 4 Hz, 적어도 5 Hz, 적어도 6 Hz, 적어도 7 Hz, 적어도 8 Hz, 적어도 9 Hz, 적어도 10 Hz, 적어도 11Hz, 적어도 12 Hz, 적어도 13 Hz, 적어도 14 Hz, 적어도 15 Hz, 적어도 20 Hz, 적어도 25 Hz, 적어도 30 Hz, 적어도 35 Hz, 적어도 40 Hz, 적어도 50 Hz, 적어도 60 Hz, 적어도 70 Hz, 적어도 80 Hz, 적어도 90 Hz 또는 적어도 100 Hz일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, FHB에 대한 자극 주파수는 8 Hz, 10 Hz, 12 Hz, 14 Hz 또는 18 Hz이다. 일부 구현예에서, 자극 주파수는 시간에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 자극 주파수는 시간이 경과함에 따라, 예를 들면, 2 Hz 증분에 의해 2 Hz 내지 24 Hz로 증가된다.
경련을 유도할 수 있는 전기 자극의 최소 주파수를 "한계 주파수(threshold frequency)"라 불렀다. 연구결과 경련 유도를 위한 한계 주파수는 경련의 히스토리가 없는 대상체에 비하여 경련이 일어나기 쉬운 대상체에서 낮은 것으로 나타났다 [참조: 문헌 (Bertolasi 등, Ann. Neurol. 1993, 133:303-6; Miller and Knight, Muscle Nerve. 2009, 39:364-8; and Minetto 등, Muscle Nerve. 2009; 40:535-44)]. 예를 들면, 밀러 및 나이트 (Muscle Nerve. 2009; 39:364-8)는 짧은엄지굽힘근에 대한 한계 주파수가 경련의 히스토리가 있는 대상체에서는 대략 15 Hz이고, 경련의 경향이 없는 개체에서는 대략 25 Hz임을 밝혔다.
전기 자극의 진폭 또는 전류 세기도 또한 근육 또는 개체의 크기 또는 위치에 따라 변할 수 있다. 최대 전류 세기는 M-파 최대 진폭에서 안정기를 성취하는데 필요한 전류 세기를 지칭한다. M-파는 검출된 EMG 신호를 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 전류 세기는 최대 전류 세기보다 30% 초극대 또는 그 이상이다. 일부 구현예에서, 최대 전류 세기는 대상체를 시험하기 전에 각각의 개별 대상체에 대해 결정한다. 예를 들면, 전류 세기는 5 mA, 10 mA, 15 mA, 20 mA, 25 mA, 30 mA, 40 mA, 50 mA 또는 60 mA이다.
전기 자극은 지속시간 동안 펄스 시리즈로서 적용시킬 수 있다. 예를 들면, 자극은 적어도 100 마이크로초 펄스, 적어도 120 마이크로초 펄스, 적어도 150 마이크로초 펄스, 적어도 180 마이크로초 펄스, 적어도 200 마이크로초 펄스, 적어도 300 마이크로초 펄스, 적어도 400 마이크로초 펄스, 적어도 500 마이크로초 펄스 또는 적어도 600 마이크로초 펄스 시리즈로서 적용시킬 수 있다. 자극은 1초, 2 초, 3 초, 4 초, 5 초, 6 초, 7 초, 8 초, 9 초, 10 초 또는 더 오랫동안 적용시킬 수 있다. 바람직하게는, FHB에서 경련을 유도하기 위해, 자극을 7초 동안 180 마이크로초 펄스 시리즈로서 적용시킨다.
일부 구현예에서, 시험근에 적용되는 전기 자극의 파라미터는 근경련, 연축, 근긴장 이상증 또는 근섬유다근다발수축을 보다 잘 재현하기 위하여 시험근 수축의 크기를 감소 또는 증가시키도록 조절할 수 있다. 예를 들면, 시험근에 적용되는 전류 세기의 주파수는 원하는 시험근 수축의 형태에 따라 변할 수 있다, 예를 들면, 자극 주파수는 시험근 연축에 비하여 시험근 경련을 유도하기 위해 증가된다.
본 명세서에 기술된 방법에서, 표적 근육의 전기 활성도는 유도된 경련 전, 도중 및 후에 기록 전극에 의해 검출하고 기록한다. 전기 활성도는 프로파일 또는 근전도로서 기록하고 나타낸다. 바람직하게는, 프로파일은 근경련을 유도하기 위한 전기 자극의 적용 전, 도중 및 후에 전기 활성도를 함유한다. 일부 구현예에서, 프로파일은 전기 자극의 적용 도중 및 전기 자극의 적용 후 전기 활성도를 함유한다. 일부 구현예에서, 전기 활성도는 RMS(평균 제곱근) 값으로 전환시키며, 시간의 함수로서 나타낸다. 1회 이상 기록 전극이 표적 근육의 전기 활성도를 측정하는데 사용된 경우에, 프로파일은 시간의 함수로서 모든 기록 전극으로부터 검출된 평균 전기 활성도를 함유한다.
기록된 전기 활성도 또는 신호 패턴은 유도된 근경련의 존재 또는 부재를 나타낼 수 있다. 유도된 근경련의 표시는 전기 자극의 중지 후, 바람직하게는 협력근 전기 신호의 동시 부재하에 자극된 근육의 불수의 전기적 신호를 포함한다. 대안적으로, 자극 전 표적 근육 또는 자극 후 협력근의 1초 기저 신호 진폭 위에 2 또는 3개의 표준편차보다 큰 신호 진폭이 유도된 경련을 나타낸다. 유도된 근경련은 적어도 5초, 적어도 10초, 적어도 15초, 적어도 20초, 적어도 25초, 적어도 30초, 적어도 35초, 적어도 40초, 적어도 45초, 적어도 50초, 적어도 55초, 적어도 1분, 적어도 2분, 적어도 3분, 적어도 4분 또는 적어도 5분 동안 지속할 수 있다.
일부 구현예에서, 제1 근육 동통은 근육 동통을 치료하기 위한 조성물의 투여 전에 대상체에서 전기적으로-유도하였고, 휴지 기간 후, 제2 근육 동통을 조성물의 투여 후 대상체에서 전기적으로-유도한다. 조성물의 투여 전에 제1 유도된 경련에 대해 수득된 프로파일을 참조 프로파일로서 언급한다. 조성물의 투여 후 제2 유도된 경련에 대해 수득된 프로파일은 치료 프로파일로서 언급한다. 치료 프로파일과 참조 프로파일의 비교는 조성물로 치료할 대상체를 선택하거나, 조성물에 의한 치료에 대응할 대상체를 확인하는데 사용될 수 있다. 특히, 참조 및 치료 프로파일에서 유도된 경련의 특성은 투여된 조성물이 제2 유도된 경련을 감소 또는 방지하는 지를 결정하기 위해 비교한다.
대안적으로, 값은 참조 프로파일, 예를 들면, 참조값으로부터 결정될 수 있고, 값은 치료 프로파일, 예를 들면, 치료값으로부터 결정될 수 있다. 참조값 및 치료값은 경련의 감소 또는 방지를 결정하기 위해 비교할 수 있다. 한 구현예에서, 참조 및/또는 치료 프로파일로부터 결정된 값은 근경련의 파라미터를 나타낸다. 참조값에 비하여 치료값의 감소는 투여된 시험 모액이 근경련을 완화 또는 방지하는데 효과적임을 나타내는 것이다.
근경련의 파라미터는, 예를 들면, 근경련 파라미터의 감소 또는 경련의 방지에 의해 경련을 완화시키는 치료 효능을 결정하기 위해 비교할 수 있다. 근전도로부터 결정될 수 있는 근경련 파라미터는 곡선아래 면적, 최대 진폭, 경련의 지속기간 및 시험근 경련을 나타내는데 사용되는 한계 주파수의 변화를 포함한다.
곡선값 아래 면적은 당해 분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 참조 및 치료 프로파일에 대해 계산할 수 있다. 참조 프로파일과 비교되는 치료 프로파일의 곡선값 아래 면적의 감소 또는 부재는 전기적으로 유도된 경련이 감소 또는 방지되었음을 나타내는 것이다. 예를 들면, 치료 프로파일에서 곡선 아래 면적은 참조 프로파일의 곡선 아래 면적에 비하여 적어도 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% 또는 50% 감소될 수 있다.
전기 자극의 중지 후 최대 진폭은 참조 및 치료 프로파일 사이에서 비교할 수 있다. 참조 프로파일에 비하여 치료 프로파일에서 최대 진폭의 감소 또는 부재는 전기적으로 유도된 경련이 감소 또는 방지되었음을 나타내는 것이다. 예를 들면, 치료 프로파일에서 최대 진폭은 참조 프로파일의 최대 진폭에 비하여 적어도 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% 또는 50% 감소될 수 있다.
시험 경련의 지속기간은 참조 및 치료 프로파일 사이에서 비교할 수 있다. 경련의 지속기간의 감소 또는 부재는 전기적으로 유도된 경련의 감소 또는 방지를 나타낸다. 예를 들면, 경련의 지속기간은 참조 프로파일에서 경련의 지속기간에 비하여 적어도 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% 또는 50% 감소될 수 있다.
한계 주파수는 경련을 나타내는데 필요한 전기 자극의 최소 주파수를 지칭한다. 한 구현예에서, 시험근 경련을 나타내는데 필요한 한계 주파수의 변화는 경련을 완화하는 치료 효능을 나타낸다. 예를 들면, 한계 주파수의 변화는, 예를 들면, 참조 프로파일에서 치료 전 필요한 한계 주파수에 비하여 적어도 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% 또는 50%, 100%, 200% 증가될 수 있다. 예를 들면, 한계 주파수의 변화는, 예를 들면, 참조 프로파일에서 치료 전 필요한 한계 주파수에 비하여 적어도 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% 또는 50% 감소될 수 있다.
특정 구현예에서, 제1 시험 경련과 제2 시험 경련 사이에 휴지기는 적어도 1분, 2분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 60분, 90분, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 16시간, 20시간 또는 24시간이다. 특정 구현예에서, 전기 자극은 근경련을 치료하기 위해 조성물을 투여한 지 적어도 1분, 2분, 5분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 60분, 90분, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 16시간, 20시간 또는 24시간 후에 제2 근경련을 유도하기 위하여 재적용시킨다.
한 구현예에서, 시험은 자극의 적용에 의해 대상체에서 경련이 유도될 수 있는 지를 결정함을 포함한다. 예를 들면, 자극은 경피 전기 자극 또는 표면 전기 자극이다. 일부 구현예에서, 예를 들면, EMG 프로파일로부터 결정되는 바와 같은, 유도된 근경련의 파라미터 크기는 치료 섭생의 선택에 대해 대상체를 확인하거나 분류하고, 또는 특정 치료 섭생에 대한 대상체의 반응을 예상한다.
병용 요법
특정 구현예에서, 부가의 치료학적 제제(들)는, 예를 들면, 말초신경계 병태 (예: 말초 신경병증), 중추신경계 병태, 근육 병태 및 장애 (예: 섬유근육통, 근경련 및 경련 (예: 야간 경련), 동통성 근수축 (예: 머리 또는 목의 근수축), 신경근 장애 (예: 운동 뉴런증) 또는 근긴장 이상증 (예: 사경, 안검경련, 등 연축, 또는 척추관 협착증에 기인한 다리 경련)), 결합조직 질환 (예: 퇴행성 관절증), 목 병태 (예: 연하곤란 또는 연축성 발성장애), 촉각 민감도, 전해질 불균형 및/또는 비타민 결핍, 호흡기 병태 (예: 천식), 기침, 및 사르코이드증의 치료를 위해 본 발명의 조성물과 함께 투여될 수 있다. 한 구현예에서, 후보의 치료학적 제제는 다른 병태 또는 장애 (예: 신경근 치료학적 제제)에 사용하기 위해 당해 분야에 이미 공지된 제제이다. 병용 요법이 사용되는 경우, 부가의 치료학적 제제(들)이 별도의 제형으로서 투여될 수 있거나, 본 명세서에 기술된 조성물 중 임의 것과 조합될 수 있다.
예를 들면, 본 명세서에 기술된 조성물중 어떤 것은 야간 (또는 밤) 경련의 치료에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 수면보조제와 함께 사용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 조성물 및 방법과 병용하여 사용될 수 있는 수면보조제는: 항히스타민제 (예: 디펜하이드라민 및 독실라민); 벤조디아제핀 [예: 에스타졸람 (ProSom), 플루라제팜 (Dalmane), 쿠아제팜 (Doral), 테마제팜 (Restoril) 및 트리아졸람 (Halcion)]; 비-벤조디아제핀 수면진정제 [예: 에스조피클론 (Lunesta), 잘레폰 (Sonata) 및 졸피뎀 (Ambien)]; 및 멜라토닌 수용체 효능제 수면제 (예: 라멜테온 (Rozerem))를 포함한다. 본 명세서에 기술된 조성물 및 방법과 병용하여 사용될 수 있는 또 다른 수면보조제는: 카모마일, 길초근, 카바카바, 레몬밤, 시계초, 라벤더, 고추나물, 멜라토니, 트립토판 (예: L-트립토판), 5-하이드록시트립토판 (5-HTP), 캣닙, 호프, 로디올라, 귀리짚, 라벤더, GABA, L-테아닌, 린덴, 인삼 (예: 가시오가피), 꿀, 넛메그, 쑥, 머위, 인도사목, 타우멜룰치(taumelloolch), 아메리칸 헬레보어(American hellebore), 콰시아, 튤립나무, 맥주 효모, 이노시톨, 황금, 포스파티딜세린, 칼슘, 마그네슘, 비타민 B6, 비타민 B12 및 판토텐산 (B5)을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 조성물중 어떤 것은 긴장, 군발 또는 편두통에서와 같이 머리 또는 목의 동통성 근수축의 치료시 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 아스피린, 이부프로펜, 아세트아미노펜 또는 나프록센을 포함한 진통제와; 수마트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄을 포함한 트립탄과; 부탈비탈을 포함한 약한 진정제와; 아미트립틸린을 포함한 항우울제와; 디하이드로에르고타민 메실레이트와; 또는 케토롤락과 함께 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 조성물 중 어떤 것은 국소 근긴장 이상증의 치료에 또한 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 보툴리늄 독소와; 트리헥시페니딜 및 벤즈트로핀을 포함한 항콜린성 제제와; 벤조디아제핀을 포함한 가바성 제제와; 및 테트라베나진 및 레보도파를 포함한 도파민성 제제와 함께 사용될 수 있다.
추가의 구현예에서, 본 명세서에 기술된 조성물은 또한 "이코노미 클래스 증후군", 마비, 말초동맥 질환 또는 부동화에서 보여지는 바와 같은 무활동 또는 제한으로 인한 근육파행 통증의 치료에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 실로스타졸과 또는 펜톡시필린과 함께 사용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 조성물은 또한 사르코이드증의 치료에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 이부프로펜 및 아스피린을 포함한 비-스테로이드계 항-염증제(NSAID)와; 프레드니손 및 프레드니솔론을 포함하는 코르티코스테로이드와; 및 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀산 및 레플루노미드를 포함한, 스테로이드-결핍 제제와 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 조성물중 어떤 것은 또한 구강과 관련된 통증 또는 장애, 예를 들면, 구강 병변, 구내궤양, 구내염, 아구창, 치은염, 백반증, 구취 또는 구강건조증의 치료와 병행하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 충치 또는 우식증을 치료하거나 방지하기 위한 항균제 또는 항바이러스제와 함께 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 조성물중 어떤 것은 또한 위 또는 위장관에 관련된 통증 또는 장애, 예를 들면, 소화불량, 속쓰림, 대장염, 과민성 대장 증후군, 변비, 설사, 유당 불내증, 위식도 역류 질환, 궤양, 오심 또는 위경련의 치료와 병행하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 제산제 (예: 시메티콘, 메갈드레이트, 알루미늄염, 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 알긴산) 완하제, H2 길항제 (예: 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 시메티딘) 또는 양성자 펌프 억제제 (예: 오메프라졸, 란소프라졸, 에소메프라졸, 덱슬란소프라졸, 라베프라졸, 또는 펜토프라졸), 및 지사제 (예: 비스무트 서브살리실레이트)와 함께 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기술된 조성물중 어떤 것은 또한 말초신경계에 대한 질환, 장애 또는 손상, 예를 들면, 근섬유다근다발수축 경련 증후군, 말초 신경병증, 수근관 증후군 또는 EBV의 치료를 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 β-차단제; 이부프로펜 및 아세트아미노펜을 포함한 진통제; 마그네슘; 또는 카바마제핀과 함께 경련 근섬유다근다발수축 증후군을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 아미트립틸린을 포함하는 트리사이클릭 항우울제와; 가바펜틴 및 나트륨 발프로에이트를 포함한 항간질제 치료법과 함께; 나빌론을 포함한 합성 칸나비노이드와 함께; 프레가발린과 함께; 또는 둘록세틴을 포함한 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI)와 함께 말초 신경병증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 코르티코스테로이드와 함께 수근관 증후군을 치료하는데 사용될 수 있다.
실시예
일반적인 방법
TRP-Stim 용액
지원자에 투여되는 용액 ("TRP-Stim")은 다음을 함유한다: 물 및 엷은 카로 시럽의 1:1 혼합물의 기재 (증가되는 속도를 대해); 인간에 사용하기 위한 고추 제제 0.075% (Clearcap Super Soluble Caspsicum, alsec Inc.); 인간에 소비하기 위한 계피 휘발성 오일 1% (Aquaresin Cinnamon, Kalsec Inc); 및 인간에 사용하기 위한 생강 올레오레신 1.5% (Aquaeresin Ginger, Kalsec Inc).
경련의 근전도 검사(EMG) 측정
짧은엄지굽힘근 (FHB) 또는 장딴지근 위에 자극 전극을 배치하는 방법은 문헌[Minetto 등, Muscle Nerve, 40: 535-544, 2009, 이의 내용은 본 명세서에 그의 전문이 참조로 포함됨]에 기술된 방법을 따른다. 활성 자극 전극 (cathode)은 1.25" 원형 메시-백 은 패치 전극 (Bio-Flex, 제조원: Lead-Lok) 이고, 최소 자극 진폭을 갖는 FHB의 수축을 생성하도록 배치한다. 자극 참조 전극은 2" 스퀘어 패치 전극 (Bio-Flex, 제조원: Lead-Lok)이고, 발의 반대 면에, 예를 들면, 외복사뼈 아래에 놓는다. FHB의 경련은 펄스를 전달하기 위하여 전지식 전기 근육 자극기 (EMS-7500, Current Solutions LLC)를 사용하여 문헌[Minetto 등 (상기 참조)]에 기술된 바와 같이 유도한다. 일련의 180 마이크로초 2상 스퀘어 펄스(biphasic square pulses)의 전압을 다양한 주파수에서 적용시켜 근육을 자극한다. 먼저, 느린 (2 Hz) 자극을 사용하여, 진폭은 근육의 강한 수축을 나타내기 위한 한계 진폭보다 ~30% 크게 조절한다. 그 다음에, 근육은 다양한 주파수에서 7초 동안 전달된 이 진폭의 일련의 180 마이크로초 펄스로 자극한다. 자극기에 의해 전달된 자극은 앞서 1초의 "증가(ramp up)" 및 "감소(ramp-down)" 기간과, 이어지는 펄스 진폭이 최종 값으로 및 최종값으로부터 증가 또는 감소되는 주요 7-초 자극 기간을 포함한다.
유사한 전기 자극 프로토콜을 사용하는 FHB의 경련에 대한 감수성이 각각의 대상체에서 상당히 재현가능하고 (참조: Minetto 등, Muscle Nerve 2008, 37:90-100, 2008), "보통의 근경련"에 대한 감수성과 상관관계가 있음을 (참조: Miller 등, Muscle Nerve 2009, 39:364-368) 이미 보여주었다.
경련은 FHB의 불룩한 부위(belly)로부터 EMG 기록을 만듬으로써 정량화한다. 2개의 외부 EMG 기록 전극 (Vermed SilveRest)을 FHB의 불룩한 부위를 따라 놓는다. 발목에 놓인 제3 접지 전극에 대한 미분 전압을 증폭시키고, 디지털화하고, PhysioLab 소프트웨어 (J&J Engineering, Poulsbo, WA)에 의해 1-330-C2+ EMG 유닛을 사용하여 컴퓨터로 저장한다. 넓은-밴드의 EMG 원신호 (10-400 Hz)는 곡선 아래 면적을 제공하기 위하여 정류하고 통합시켜 처리한다 (RMS). 경련의 지속기간은 기저값 위에 3개의 표준편차 진폭으로 반송하기 위하여 RMS EMG에 대해 필요한 시간으로 정량화한다. 이는 휴식 자세인 발가락으로 반송함으로써 관찰된 바와 같이 경련의 지속기간과 아주 상관관계가 있을 것이다.
종아리 근육 (내측 장딴지 근육)에서 경련의 기록은 유사한 절차를 사용하여 수행하는데, 자극 및 기록 전극을 배치하고 이어서 문헌(Minetto 등, Muscle Nerve 2009,40:535-544)에 의한 것을 따른다. 단일 180 마이크로초 이상 스퀘어 펄스에 의한 자극의 진폭은 최대 근수축에 필요한 진폭의 ~30%로 조절한다. 단기간의 느린 자극 (2 Hz) 후에, 자극 주파수를 ~5초에 걸쳐 22 내지 24 Hz로 증가시키고, 자극을 종결하기 전에 다시 5초 동안 이 주파수에서 유지한다. 이 프로토콜은 30 내지 90초의 경련을 확실하게 유도한다.
래트 감각 뉴런의 활성화 검정법
래트의 삼차 신경절로부터 분리된 1차 감각 뉴런의 활성화를 모니터하는 방법은 Park 등에 의해 공개된 문헌(J Biol Chem. 2006, 281: 17304-17311)을 따른다. 랫트 삼차 신경절로부터 분리된 세포에 형광 칼슘 지시제 Fura-2AM (Fura-2-아세톡시메틸 에스테르)를 부하하고, 뉴런의 세포내 칼슘 반사 활성도의 증가는 증폭 CCD 카메라를 사용하여 디지털 비디오 마이크로-형광측정법에 의해 측정된 바와 같이 Fura-2 형광의 증가로서 측정한다. 뉴런의 관류를 위해 평형염 용액 (mM로: 145 NaCl, 5 KC1, 2 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 및 10 글루코즈)으로 희석한 후에 TRP-Stim 음료에 사용된 동일한 고추 추출물, 계피 추출물, 및 생강 추출물을 뉴런에 적용시킨다. 고추 추출물은 1/800,000의 희석액으로, 계피 추출물은 1/5,000의 희석액, 및 생강 추출물은 1/12,000의 희석액으로 적용시킨다. 일부 실험에서는, 칼슘 이오노포어 이노마이신을 가한 다음, 시험은 상당히 희석된 추출물에 의한 활성화 세기를 나타나는, 최대 가능한 신호 지수로서 추출물에 의해 칼슘의 다량 도입을 생성하도록 한다.
실시예 1: 고추, 계피 및 생강 추출물에 의한 랫트 감각 뉴런의 활성화
도 1은 인간 실험에 사용된 고추, 계피 및 생강 추출물에 의한 그들의 활성화를 나타낸, 랫트의 삼차 신경절로부터 분리된 6개의 감각 뉴런으로부터의 그래프이다. 활성화는 형광 칼슘 지시제에 의해 모니터되는 세포내 유리 칼슘의 증가로서 정량화한다. 추출물은 노말 세포외 식염수 (타이로드 용액)으로 희석하고, 입, 식도 또는 위의 신경 말단부에 존재하는 농도는 점막 및 간질액으로 희석된 결과로서 음료의 것보다 낮다고 예상됨을 고려하여, 음료에 사용된 것보다 낮은 농도에서 시험한다. 세 추출물은 모두 음료에 사용된 것보다 50-배 내지 15,000-배 낮은 농도에서 적용한 경우 개개 뉴런을 활성화할 수 있다. 각각의 흔적은 상이한 뉴런으로부터의 기록을 나타내며, 일부 뉴런이 각각의 추출물에 의해 활성화될 수 있었고, 각 추출물에 의한 활성화 세기는 특별한 뉴런 간에 변했음을 예시하는 것이다. 이들 기록은 각각의 제제가 일부 뉴런을 활성화시키기 위해 단독으로 작용할 수 있고, 제제 혼합물은 큰 분획의 뉴런을 보다 강하게 활성화시킬 수 있음을 예시하는 것이다. 또한, 아래 두 기록은 조합해서 적용한 경우 고추 추출물 및 생강 추출물에 의해 뉴런의 상승적 활성화가 강하게 존재할 수 있음을 나타내는 것이다.
실시예 2: 인간 대상체에 대한 TRP-Stim 투여의 효과
실시예 1의 시험관내 데이터는 TRP-Stim 용액의 각각의 개별 성분 자체가 감각 뉴런을 활성화시킬 수 있음을 나타낸다. 이것과 일관되게, 인간 실험은 경련을 억제하기 위한 고추 단독 (ClearCap 고추, 1/2000 희석액으로)에 의한 음료의 효능이 5분 이내에 성취되었음을 보여준다.
도 2 내지 8로 예시되는, 하기 실험은 고추, 계피 추출물 및 생강 추출물을 함유하는 최대 TRP 자극에 대해 디자인된 균일 음료 조성물의 투여에 의한 경련 완화를 보여주며, 생리학적 효과는 EMG 기록으로 모니터했다. 이들 실험은 전기적으로 유도된 경련을 완화시키기 위한 조성물의 효능을 결정하기 위해 EMG를 사용하여 대상체를 평가하는 유용성을 예시하고 있다. 이 실시예에 제시된 방법은 또한 근경련과 관련된 장애, 예를 들면, 야간 경련 또는 신경근 장애 (예: 다발성 경화증,척수 강직 및 근긴장 이상증)와 같은 본 명세서에 기술된 장애로 진단 또는 확인된 대상체에 사용될 수 있다.
도 2 내지 8은 입, 식도 및 위에서 TRP VI 및 TRPA1 수용체를 자극하도록 디자인된 용액 50 mL를 삼킨 경련의 예방 및 치료에 효능을 보이는 7명의 인간 지원자 (4명 여성 및 3명 남성)에 있어서 근수축의 EMG 기록 그래프이다. 근경련은 발가락 또는 종아리 근육의 짧은 자극에 의해 유도하거나 (도 2 내지 7), 자발적으로 일어난다 (도 8). 대조군의 경련을 기록한 후, 대상체는 캡사이신 및 캡사이시노이드 (TRPV1 효능제), 신남알데히드 (TRPA1 효능제), 및 진제롤 (TRPA1 및 TRPV1 효능제)을 함유하는 TRP-Stim 용액 50 mL를 마신다. 이 용액을 삼킨 후, 대상체는 삼킨 지 4분 내지 11시간의 범위인 시간에 대조군과 동일한 과정을 사용하여 근경련에 대해 시험한다.
8명의 인간 지원자는 TRP-Stim 음료를 사용하여 시험한다. 8명중 7명은 음료를 삼킨 후 경련의 정지 또는 극적 감소를 보인다 (도 2 내지 8). 효과는 통상 상이한 대상체에서 4 내지 15분 이내에 끝나고, 2½ 내지 4시간 동안 지속했다. 8명의 대상체는 TRP-Stim 음료에 의해 극적인 영향을 받지 않는 FHB의 경련을 나타냈다. 이 대상체에서 경련은 다른 대상체의 것보다 훨씬 낮은 EMG 진폭이고, 단지 소수의 운동 유닛의 반복적인 수축을 포함하는 것으로 나타났다.
도 2는 대상체 A의 짧은엄지굽힘근의 경련에 대한 TRP-Stim 음료의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군 조건하에서, 경련은 FHB 자극을 위해 외부 전극과 놓인 전기 근육 자극기 (EMS-7500, 전기용액 LLC)를 사용하여 근육을 자극함으로써 확실히 유도된다. 근육 활성도는 EMG 증폭기 (J&J Engineering I-330C2+)에 부착된 근육의 불룩한 부위에 놓인 외부 전극을 사용하여 기록한다. 대조군으로, 5초 동안 18 Hz로 전달되는 180 마이크로초 이상 펄스를 사용한 자극으로 근육의 경련이 확실히 재현가능하게 발생되며, 이는 자극의 정지 후 계속되는 EMG 활성도로 입증된다. TRP-Stim 음료의 섭취후, 경련은 섭취한 지 11분 후 매우 짧고, 20분 및 2½시간 후 시험에 필연적으로 존재하지 않는다.
도 3은 두 번째 대상체의 짧은엄지굽힘근의 경련에 대한 TRP-Stim 음료의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군 조건하에서, 경련은 5초 동안 10 Hz로 자극하여 유도하며 (180 마이크로초 펄스, 진폭은 근수축에 대한 한계보다 ~30% 높게 조정함), 더 긴 경련은 12 Hz로 주파수를 증가시켜 유도한다. TRP-Stim 음료를 섭취한 지 처음 12분 후 기록에서, 10 Hz 또는 12 Hz의 자극은 필연적으로 경련을 일으키지 않았고, 14 Hz로 자극 주파수의 증가도 또한 경련을 유도하지 않았다. 경련의 극적 감소는 여전히 이 대상체에서 4시간 후에 존재했다.
도 4는 보다 긴 시간에 걸쳐 시험된 세 번째 대상체의 짧은엄지굽힘근 경련에 대한 TRP-Stim 음료의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군 조건하에, 58초간 지속되는 경련은 5초 동안 18 Hz로 자극하여 유도한다 (180 마이크로초 펄스, 진폭은 근수축에 대한 한계보다 ~30% 높게 조정함). TRP-Stim 음료의 섭취 후, 경련의 지속기간은 8분 후 27초 및 15분 후 8초로 감소된다. 경련은 20분 후 및 시험에서 2시간 후 정지된다. 시험에서 섭취한 지 11시간 후, 확실한 경련이 되살아난다. 대상체가 다시 TRP-Stim 음료 50 mL를 마신 후, 경련은 10분 후 시험 초기에 완전히 정지된다.
도 5는 네 번째 대상체의 짧은엄지굽힘근 경련에 대한 TRP-Stim 음료의 효과를 나타내는 그래프이다. 이 대상체는 앞서 과격한 운동 (철인3종 경기)을 하였고, 근육이 놀람을 경험한다. 이 대상체는 대개 FHB 근육에서 경련의 유도를 위해 낮은 한계 주파수 (8 Hz)를 가지며, 생성된 경련은 대개 길다 (8 Hz 자극 후 172초 및 10 Hz 자극 후 222초). 경련은 심지어 자극 주파수를 12 Hz로 증가시켜도, TRP-Stim 음료를 섭취한 지 13분 후에 시험 개시에서 완전히 사라진다. 경련은 3시간 후에 여전히 정지되어 있다. 4시간 후, 경련은 증가된 한계 주파수 (10 Hz)에 의해 되살아나고, 대조군에서보다 짧게 경련한다. 대상체가 다시 TRP-Stim 음료 50 mL를 마신 후, 경련은 다시 완전히 정지된다.
도 6은 다섯 번째 대상체의 장딴지 (종아리) 근의 경련에 대한 TRP-Stim 음료의 효과를 나타내는 그래프이다. 근육은 2 Hz에서 28 Hz로 자극 주파수를 올리는 프로토콜에 의해 자극한다 (180 마이크로초 펄스, 진폭은 근수축에 대한 한계보다 ~30% 높게 조정함). 자극의 정지 후, 근육은 59초간 경련이 연장 지속됐다. 시험에서, TRP-Stim 50 mL를 섭취한 지 3분 후, 경련이 정지된다.
도 7은 여섯 번째 대상체의 장딴지 (종아리) 근의 경련에 대한 TRP-Stim 음료의 효과를 나타내는 그래프이다. 근육은 2 Hz에서 24 Hz로 자극 주파수를 올리는 프로토콜에 의해 자극한다 (180 마이크로초 펄스, 진폭은 근수축에 대한 한계보다 ~30% 높게 조정함). 자극의 정지 후, 근육은 96초간 경련이 연장 지속됐다. 시험에서, TRP-Stim 50 mL를 섭취한 지 4분 후, 경련이 정지된다. 경련은 40분 후에 수행되는 시험에서 여전히 정지되어 있다.
도 8은 본인의 발가락을 포인팅함으로써 유도된 자발적인 경련을 경험한 일곱 번째 대상체의 FHB 근의 경련에 대한 TRP-Stim 음료의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군 조건에서, ~5초간 지속된 자발적인 발가락 풀기는 상이한 시행으로 5 내지 8초간 지속되는 FHB의 경련을 확실히 일으킨다. 대상체가 TRP-Stim 음료 50 mL를 섭취한 지 10분 후, 경련이 정지된다.
본 실시예에 기술된 방법은 근경련과 관련된 장애가 있는 대상체, 예를 들면, 야간 경련을 경험하거나, 신경근 질환, 예를 들면, 다발성 경화증, 척수 강직 또는 근긴장 이상증이 있는 것으로 진단 또는 확인된 대상체를 평가하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 실시예에 기술된 방법은 근경련과 관련된 장애가 있는 것으로 진단 또는 확인된 대상체에서 전기적으로-유도된 근경련의 완화를 위한 본 명세서에 기술된 조성물 중 어떤 것의 효능을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 실시예에 기술된 방법은 근경련과 관련된 장애로 진단되거나 장애가 있는 대상체를 평가 및 분류하는데 또한 사용될 수 있다.
다른 구현예
상기 설명으로부터, 본 명세서에 기술된 발명은 이를 다양한 용어 및 조건에 부합하도록 변환 및 변형이 이루어질 수 있음이 명확하다. 이러한 구현예도 또한 하기 특허청구범위 내에 속한다.
본 명세서에 언급되고, 각각 독립적인 공보, 특허출원 또는 특허와 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 포함된 모든 공보, 특허출원 및 특허는 특별히 그리고 개별적으로 참조로 포함되도록 제시하였다.

Claims (124)

  1. 경구 투여용으로 제형화된 조성물로서, 상기 조성물은 유효량의 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 상기 조성물은 액체 또는 고체이고, 그리고 상기 조성물은 상기 이온 통로 활성제의 지연 방출용으로 제형화되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 복수의 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 조성물은 2 종의 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 이온 통로 활성제 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 이온 통로 활성제의 지연 방출용 제제를 포함하고, 이로써, 대상체에게 경구로 투여될 때, 상기 이온 통로 활성제는 상기 대상체의 위에서 실질적으로 방출되지 않는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 지연 방출용 제제는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물: 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물.
  7. 청구항 5 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 코팅을 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 코팅은 장용 코팅, 당 코팅 및 폴리머 코팅으로 구성된 군으로부터 선택되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 통로 활성제는 지속 방출용 생분해성 극미립자 또는 나노입자에서 포매되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 추가로, 제형 기재를 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 제형 기재는 오일 및 친유성 첨가제를 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  12. 청구항 12에 있어서, 상기 오일은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물: 식물성 오일, 광유, 콩기름, 해바라기유, 옥수수유, 올리브유, 견과유, 및 유동 파라핀.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 친유성 첨가제는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물: 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 모노-, 디-, 또는 트리글리세라이드, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 칸델릴라 왁스, 카르나우바 왁스, 폴리에틸렌 옥사이드 왁스, 및 석유 왁스.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 추가로, 착색제, 용해제, 풍미제, 감미제, 점도지수향상제, 전해질, 비타민, 미네랄, 항산화제, 또는 보존제를 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 액체로서 제형화되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 액체는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽, 기침약, 드롭스, 스프레이, 및 엘릭시르로 구성된 군으로부터 선택되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  17. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 고형물로서 제형화되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 고형물은 정제, 캡슐, 분말, 결정, 페이스트, 겔, 로젠지, 검, 캔디, 츄(chew), 식품, 용해 스트립, 필름, 및 반-고체 제형으로 구성된 군으로부터 선택되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 캡슐은 경질 또는 연질 캡슐인, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 통로 활성제는 TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 TRPV1 통로 활성제는 캡사이시노이드, 캡시노이드, 올레오일에탄올아미드, N-올레오일도파민, 3-메틸-N-올레오일도파민, 올레아미드, 캡시에이트, C18 및 C20 불포화된 및 C8-C12 포화된 지방산을 갖는 1-모노아실글리세롤, C18 및 C20 불포화된 지방산을 갖는 2-모노아실글리세롤, 미오가디알, 미오가트리알, 폴리고디알, 알파,베타-불포화된 1,4-디알데하이드 모이어티를 갖는 테르페노이드, 산쇼올, 에보디아민, 아세설팜-K, 사이클라메이트, CuSO4, ZnSO4, FeSO4, 아르바닐, 아난다마이드, N-아라키도노일-도파민, 플루페남산 도파마이드, 페남산의 도파민 아미드, 4-하이드록시노네날, 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아, 또는 진게롤인, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 캡사이시노이드는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물: 캡사이신, 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 노니바마이드, 슈도캡사이신, 레시니페라톡신, 티니아톡신, 캡시에이트, 디하이드로캡시에이트, 노르디하이드로캡시에이트, 노르캡사이신, 캡시코니에이트, 디하이드로캡시코니에이트 및 다른 코니페릴 에스테르, 캡시코니노이드, 및 3-하이드록시아세트아닐라이드.
  23. 청구항 20에 있어서, 상기 TRPA1 통로 활성제는 알릴 이소티오시아네이트, 진게롤, 신남알데하이드, 아크롤레인, 파르네실 티오살리실산, Δ9-테트라하이드로칸나비놀, 유게놀, 쇼가올, 산쇼올, 메틸 살리실레이트, 알리신, 디알릴 설파이드, 디알릴 디설파이드, 디알릴 트리설파이드, 또는 파르네실 티오아세트산인, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  24. 청구항 20에 있어서, 상기 ASIC 통로 활성제는 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 석신산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 또는 아스코르브산을 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  25. 청구항 20 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물은 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)으로 존재하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  26. 청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 위장 부작용을 감소시킬 수 있는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  27. 대상체에 대한 경구 투여용으로 제형화된 조성물로서, 유효량의 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하되, 투여 시, 상기 이온 통로 활성제는 상기 대상체의 입에서 약 5초 초과의 체류 시간을 갖는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 조성물은 복수의 이온 통로 활성제를 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  29. 청구항 27 또는 28에 있어서, 상기 조성물은 2 종의 이온 통로 활성제를 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  30. 청구항 27 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 이온 통로 활성제 및 복수의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  31. 청구항 27 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 통로 활성제는 대상체의 입에서 약 60초 초과의 체류 시간을 갖는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  32. 청구항 27 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 추가로 제형 기재를 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 제형 기재는 오일 및 친유성 첨가제를 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 오일은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물: 식물성 오일, 광유, 콩기름, 해바라기유, 옥수수유, 올리브유, 견과유, 및 유동 파라핀.
  35. 청구항 33에 있어서, 상기 친유성 첨가제는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물: 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 모노-, 디-, 또는 트리글리세라이드, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 칸델릴라 왁스, 카르나우바 왁스, 폴리에틸렌 옥사이드 왁스, 및 석유 왁스.
  36. 청구항 27 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 추가로 착색제, 용해제, 풍미제, 감미제, 점도지수향상제, 전해질, 비타민, 미네랄, 항산화제, 또는 보존제를 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  37. 청구항 27 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 액체로서 제형화되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  38. 청구항 37에 있어서, 상기 액체는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽, 기침약, 드롭스, 스프레이, 및 엘릭시르로 구성된 군으로부터 선택되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  39. 청구항 27 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 고형물로서 제형화되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  40. 청구항 39에 있어서, 상기 고형물은 정제, 캡슐, 분말, 결정, 페이스트, 겔, 로젠지, 검, 캔디, 츄, 식품, 용해 스트립, 필름, 및 반-고체 제형으로 구성된 군으로부터 선택되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  41. 청구항 40에 있어서, 상기 캡슐은 경질 또는 연질 캡슐인, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  42. 청구항 27 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 통로 활성제는 TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  43. 청구항 42에 있어서, 상기 TRPV1 통로 활성제는 캡사이시노이드, 캡시노이드, 올레오일에탄올아미드, N-올레오일도파민, 3-메틸-N-올레오일도파민, 올레아미드, 캡시에이트, C18 및 C20 불포화된 및 C8-C12 포화된 지방산을 갖는 1-모노아실글리세롤, C18 및 C20 불포화된 지방산을 갖는 2-모노아실글리세롤, 미오가디알, 미오가트리알, 폴리고디알, 알파,베타-불포화된 1,4-디알데하이드 모이어티를 갖는 테르페노이드, 산쇼올, 에보디아민, 아세설팜-K, 사이클라메이트, CuSO4, ZnSO4, FeSO4, 아르바닐, 아난다마이드, N-아라키도노일-도파민, 플루페남산 도파마이드, 페남산의 도파민 아미드, 4-하이드록시노네날, 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아, 또는 진게롤인, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 캡사이시노이드는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물: 캡사이신, 디하이드로캡사이신, 노르디하이드로캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 호모캡사이신, 노니바마이드, 슈도캡사이신, 레시니페라톡신, 티니아톡신, 캡시에이트, 디하이드로캡시에이트, 노르디하이드로캡시에이트, 노르캡사이신, 캡시코니에이트, 디하이드로캡시코니에이트 및 다른 코니페릴 에스테르, 캡시코니노이드, 및 3-하이드록시아세트아닐라이드.
  45. 청구항 42에 있어서, 상기 TRPA1 통로 활성제는 알릴 이소티오시아네이트, 진게롤, 신남알데하이드, 아크롤레인, 파르네실 티오살리실산, Δ9-테트라하이드로칸나비놀, 유게놀, 쇼가올, 산쇼올, 메틸 살리실레이트, 알리신, 디알릴 설파이드, 디알릴 디설파이드, 디알릴 트리설파이드, 또는 파르네실 티오아세트산인, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  46. 청구항 42에 있어서, 상기 ASIC 통로 활성제는 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 석신산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 또는 아스코르브산을 포함하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  47. 청구항 27 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물은 약 0.001% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)으로 존재하는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  48. 청구항 27 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 통로 활성제는 상기 대상체에 의해 섭취되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  49. 청구항 27 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 통로 활성제는 상기 대상체의 입에 남아 있는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  50. 청구항 27 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 통로 활성제는 상기 대상체의 입에서 용해되거나 삼키기 전에 대상체에 의해 씹히는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  51. 치료를 필요로 하는 대상체에서 동통성 근육 수축을 치료하는 방법에서 사용되는 조성물로서, 유효량의 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
  52. 청구항 51에 있어서, 상기 동통성 근육 수축은 두경부의 근육 수축인, 조성물.
  53. 청구항 51 또는 52에 있어서, 상기 동통성 근육 수축은 긴장성 두통, 군발성 두통, 또는 편두통형 두통과 관련되는, 조성물.
  54. 치료를 필요로 하는 대상체에서 촉각 민감성을 치료하는 방법에서 사용되는 조성물로서, 유효량의 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
  55. 청구항 54에 있어서, 상기 촉각 민감도는 자폐증, 실행장애, 신경통, 불안 장애, 독이 있는 물림, 또는 독이 있는 쏘임과 관련되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  56. 청구항 55에 있어서, 상기 불안 장애는 공황 장애, 강박 장애(OCD), 외상후 스트레스 장애(PTSD), 사회적 불안 장애, 공포증, 및 일반화된 불안 장애(GAD)로 구성된 군으로부터 선택되는, 경구 투여용으로 제형화된 조성물.
  57. 치료를 필요로 하는 대상체에서 긴장이상을 치료하는 방법에서 사용되는 조성물로서, 유효량의 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
  58. 청구항 57에 있어서, 상기 긴장이상은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물: 초점 긴장이상, 눈꺼풀 연축, 자궁경부 긴장이상, 두개 긴장이상, 후두 긴장이상, 및 손 긴장이상.
  59. 치료를 필요로 하는 대상체에서 말초 신경계(PNS) 병태를 치료하는 방법에서 사용되는 조성물로서, 상기 대상체에 대한 유효량의 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
  60. 청구항 59에 있어서, 상기 PNS 병태는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물: 경련 근다발수축 증후군, 이삭스 증후군 또는 신경근긴장증, 말초 신경병증, 손목골 증후군, 및 엡슈타인-바르 바이러스 감염.
  61. 치료를 필요로 하는 대상체에서 목 병태를 치료하는 방법에서 사용되는 조성물로서, 유효량의 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
  62. 청구항 61에 있어서, 상기 목 병태는 화학 부상, 암, 수술 부상, 또는 병원체 감염과 관련되는, 조성물.
  63. 청구항 61 또는 62에 있어서, 상기 목 병태는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물: 산 역류, 후두경련, 연하곤란, 및 경련 발성장애.
  64. 치료를 필요로 하는 대상체에서 전해질 불균형 또는 비타민 결핍과 관련된 병태를 치료하는 방법에서 사용되는 조성물로서, 유효량의 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
  65. 청구항 64에 있어서, 상기 병태는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물: 저나트륨혈증, 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 신장 질환, 구루병, 칼슘 또는 마그네슘 결핍, 티아민 결핍, 부갑상선기능저하증, 수질 낭성 질환, 및 부신피질 암종.
  66. 치료를 필요로 하는 대상체에서 중추신경계(CNS) 병태를 치료하는 방법에서 사용되는 조성물로서, 유효량의 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
  67. 청구항 68에 있어서, 상기 CNS 병태는 종양과 관련되는, 조성물.
  68. 청구항 66 또는 67에 있어서, 상기 CNS 병태는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물: 다발성 경화증, 뇌성 마비, 뇌졸중, 운동 뉴런 질환, 척수 부상, 및 협착증.
  69. 치료를 필요로 하는 대상체에서 근육 병태 또는 장애를 치료하는 방법에서 사용되는 조성물로서, 유효량의 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
  70. 청구항 69에 있어서, 상기 근육 병태 또는 장애는 근육 통증, 근육 경련, 근 경련, 근다발수축, 또는 이들의 임의의 조합과 관련되는, 조성물.
  71. 청구항 69 또는 70에 있어서, 상기 근육 병태 또는 장애는 신경근육 장애인, 조성물.
  72. 청구항 69 내지 71 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육 병태 또는 장애는 운동 뉴런 질환과 관련된 근육 통증, 근육 경련, 경직, 또는 근다발수축인, 조성물.
  73. 청구항 72에 있어서, 상기 운동 뉴런 질환은 근위축 측삭 경화증, 원발성 측삭 경화증, 진행성 근육 위축증, 진행성 연수 마비, 가성연수 마비, 척수성 근육 위축증, 진행성 척수연수 근육 위축증, 및 소아마비후 증후군으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  74. 청구항 69 내지 73 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육 병태 또는 장애는 투석, 이뇨제, β-차단제, 스타틴, 피브레이트, β2-효능제, ACE(Angiotensin converting enzyme)) 저해제, ARB(angiotensin receptor blocker), 항정신병 약물, 또는 이들의 임의의 조합에 의한 상기 대상체의 치료와 관련되는, 조성물.
  75. 청구항 74에 있어서, 상기 근육 병태 또는 장애는 스타틴 및 피브레이트에 의한 상기 대상체의 치료와 관련되는, 조성물.
  76. 청구항 69 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육 병태 또는 장애는 하나 이상의 골격 근육에서 일어나는, 조성물.
  77. 청구항 69 내지 76 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육 병태 또는 장애는 승인된 치료에 대해 난치성인, 조성물.
  78. 청구항 77에 있어서, 상기 승인된 치료는 보톡스, 사이클로펜자프린, 오르페나드린, 바클로펜, 또는 이들의 임의의 조합인, 조성물.
  79. 청구항 69 내지 78 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근육 병태 또는 장애는 근육 파행 통증을 수반하는, 조성물.
  80. 청구항 79에 있어서, 상기 근육 파행 통증은 무활동, 제약, 일반석 증후군, 마비, 말초 동맥 질환, 또는 고정화와 관련되는, 조성물.
  81. 치료를 필요로 하는 대상체에서 호흡기 병태를 치료하는 방법에서 사용되는 조성물로서, 유효량의 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
  82. 청구항 78에 있어서, 상기 호흡기 병태는 천식, 만성적 폐쇄성 폐 질환, 기관지염, 폐공기증, 폐렴, 낭포성 섬유증, 늑막 공동 질환, 인플루엔자, 또는 감기를 포함하는, 조성물.
  83. 치료를 필요로 하는 대상체에서 기침을 치료하는 방법에서 사용되는 조성물로서, 유효량의 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
  84. 청구항 83에 있어서, 상기 기침은 호흡기 병태, 알러지항원 또는 화학 자극제에의 노출, 또는 염증에 의해 야기되는, 조성물.
  85. 치료를 필요로 하는 대상체에서 유육종증을 치료하는 방법에서 사용되는 조성물로서, 유효량의 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
  86. 치료가 필요한 대상체에서 결합 조직 질환을 치료하는 방법에 사용되는 조성물로서, 유효량의 이온 통로 활성제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
  87. 청구항 86에 있어서, 상기 결합 조직 질환은 엘러스-단로스 증후군, 표피 수포증, 마르판 증후군, 골형성 부전, 관절염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 낭창, 혈관염, 혼합된 결합 조직 질환, 연조직염, 다발성근염, 및 피부근염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  88. 청구항 87에 있어서, 상기 관절염은 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍, 또는 건선성 관절염이거나, 상기 혈관염은 베게너 육아종증 또는 처그-스트라우스 증후군인, 조성물.
  89. 청구항 51 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TRPV1 통로 활성제는 캡사이시노이드, 캡시노이드, 올레오일에탄올아미드, N-올레오일도파민, 3-메틸-N-올레오일도파민, 올레아미드, 캡시에이트, C18 및 C20 불포화된 및 C8-C12 포화된 지방산을 갖는 1-모노아실글리세롤, C18 및 C20 불포화된 지방산을 갖는 2-모노아실글리세롤, 미오가디알, 미오가트리알, 폴리고디알, 알파,베타-불포화된 1,4-디알데하이드 모이어티를 갖는 테르페노이드, 산쇼올, 에보디아민, 아세설팜-K, 사이클라메이트, CuSO4, ZnSO4, FeSO4, 아르바닐, 아난다마이드, N-아라키도노일-도파민, 플루페남산 도파마이드, 페남산의 도파민 아미드, 4-하이드록시노네날, 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아, 또는 진게롤인, 조성물.
  90. 청구항 51 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TRPA1 통로 활성제는 알릴 이소티오시아네이트, 진게롤, 신남알데하이드, 아크롤레인, 파르네실 티오살리실산, Δ9-테트라하이드로칸나비놀, 유게놀, 쇼가올, 산쇼올, 알리신, 디알릴 설파이드, 디알릴 디설파이드, 디알릴 트리설파이드, 또는 파르네실 티오아세트산인, 조성물.
  91. 청구항 51 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ASIC 통로 활성제는 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 석신산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 또는 아스코르브산을 포함하는, 조성물.
  92. 청구항 51 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 액체로서 제형화되는, 조성물.
  93. 청구항 93에 있어서, 상기 액체는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁제, 시럽, 기침약, 드롭스, 스프레이, 및 엘릭시르로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  94. 청구항 51 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 고형물로서 제형화되는, 조성물.
  95. 청구항 94에 있어서, 상기 고형물은 정제, 캡슐, 분말, 결정, 페이스트, 겔, 로젠지, 검, 캔디, 츄, 식품, 용해 스트립, 필름, 및 반-고체 제형으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  96. 청구항 95에 있어서, 상기 캡슐은 경질 또는 연질 캡슐인, 조성물.
  97. 하기의 단계를 포함하는, 원치않는 또는 비정상 근육 수축 또는 정상 근육 수축의 부재에 대해 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 조성물:
    상기 대상체에서 시험 근육 수축의 완화를 위한 이온 통로 활성제를 포함하는 시험 분취량의 조성물의 투여의 효능에 대한 시험 결과의 정보를 획득하는 단계;
    원치않는 또는 비정상 근육 수축 또는 정상 근육 수축의 부재를 완화하는데 충분한 이온 통로 활성제를 포함하는 조성물의 양을 상기 대상체에게 투여하는 단계.
  98. 청구항 97에 있어서, 상기 근육 수축은 근 경련, 근육 경련, 긴장이상, 또는 근다발수축을 포함하는, 조성물.
  99. 청구항 97 또는 98에 있어서, 상기 근육 수축은 골격 근육 또는 평활근에서 일어나는, 조성물.
  100. 청구항 97에 있어서, 상기 시험 근육 수축은 시험 근 경련 또는 시험 근육 경련인, 조성물.
  101. 청구항 97에 있어서, 상기 대상체는 중추신경계 장애 또는 부상을 갖는, 조성물.
  102. 청구항 97에 있어서, 상기 대상체는 다발성 경화증을 갖는 것으로 진단 또는 확인되었던, 조성물.
  103. 청구항 97에 있어서, 상기 대상체는 긴장이상을 갖는 것으로 진단 또는 확인되었던, 조성물.
  104. 청구항 97에 있어서, 상기 대상체는 척수 경직을 갖는 것으로 진단 또는 확인되었던, 조성물.
  105. 청구항 97에 있어서, 상기 대상체는 근 경련, 근육 통증, 근육 경련, 경직, 또는 근다발수축과 관련된 장애를 갖는 것으로 진단되거나 확인되었던, 조성물.
  106. 청구항 97에 있어서, 상기 정보를 직접적으로 획득하는 단계를 포함하는, 조성물.
  107. 청구항 97에 있어서, 상기 시험을 수행하는 단계를 추가로 포함하는, 조성물.
  108. 청구항 97에 있어서, 상기 선택, 치료 또는 진단된 근육 수축은 시험 근육 수축에서 수축된 근육 이외의 근육에서의 수축을 포함하는, 조성물.
  109. 청구항 97에 있어서, 상기 시험 근육 수축은 발 근육의 수축을 포함하고 근 경련은 발 이외의 근육의 경련을 포함하는, 조성물.
  110. 청구항 97에 있어서, 상기 근육 수축은 인가된 전기적 자극에 의해 유도되지 않는, 조성물.
  111. 청구항 97에 있어서, 상기 근육 수축은 야간의 경련인, 조성물.
  112. 청구항 97에 있어서, 상기 근육 수축은 다발성 경화증과 관련되는, 조성물.
  113. 청구항 97에 있어서, 상기 근육 수축은 척수 경직과 관련되는, 조성물.
  114. 청구항 97에 있어서, 상기 근육 수축은 긴장이상과 관련되는, 조성물.
  115. 청구항 97에 있어서, 상기 시험은 전기적 자극의 적용에 의해 상기 시험 근 경련을 유도하는 것을 포함하는, 조성물.
  116. 청구항 97에 있어서, 상기 시험은, 근육 수축이 전기적 자극의 적용에 의해 대상체에서 유도될 수 있다는 것을 결정하는 것을 포함하는, 조성물.
  117. 청구항 97에 있어서, 상기 시험은 하기를 포함하는, 조성물:
    a) 상기 시험 분취량의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계;
    b) 시험 근육 수축을 유도하는 단계; 및
    c) 시험 근육 수축에 대한 상기 시험 분취량의 조성물의 효과를 평가하는 단계.
  118. 청구항 117에 있어서, 단계 a는 단계 b 전에 수행되는, 조성물.
  119. 청구항 117에 있어서, 단계 a는 단계 b 후에 수행되는, 조성물.
  120. 청구항 97 내지 119 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 통로 활성제는 TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물을 포함하는, 조성물.
  121. 청구항 120에 있어서, 상기 TRPV1 통로 활성제는 캡사이시노이드, 캡시노이드, 올레오일에탄올아미드, N-올레오일도파민, 3-메틸-N-올레오일도파민, 올레아미드, 캡시에이트, C18 및 C20 불포화된 및 C8-C12 포화된 지방산을 갖는 1-모노아실글리세롤, C18 및 C20 불포화된 지방산을 갖는 2-모노아실글리세롤, 미오가디알, 미오가트리알, 폴리고디알, 알파,베타-불포화된 1,4-디알데하이드 모이어티를 갖는 테르페노이드, 산쇼올, 에보디아민, 아세설팜-K, 사이클라메이트, CuSO4, ZnSO4, FeSO4, 아르바닐, 아난다마이드, N-아라키도노일-도파민, 플루페남산 도파마이드, 페남산의 도파민 아미드, 4-하이드록시노네날, 1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-펜틸-3-[3-(4-피리딜)프로필]우레아, 또는 진게롤인, 조성물.
  122. 청구항 120에 있어서, 상기 TRPA1 통로 활성제는 알릴 이소티오시아네이트, 진게롤, 신남알데하이드, 아크롤레인, 파르네실 티오살리실산, Δ9-테트라하이드로칸나비놀, 유게놀, 쇼가올, 산쇼올, 알리신, 디알릴 설파이드, 디알릴 디설파이드, 디알릴 트리설파이드, 또는 파르네실 티오아세트산인, 조성물.
  123. 청구항 120에 있어서, 상기 ASIC 통로 활성제는 아세트산, 인산, 시트르산, 말산, 석신산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 또는 아스코르브산을 포함하는, 조성물.
  124. 청구항 120에 있어서, 상기 TRPV1 통로 활성제, TRPA1 통로 활성제, ASIC 통로 활성제, 또는 이들의 조합물은 약 0.001 내지 약 10% (w/w) 또는 약 0.001% 내지 약 10% (v/v)으로 존재하는, 조성물.
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