JP2017513864A - イオンチャネル活性化剤及び使用方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、イオンチャネル活性化剤の組成物、ならびにこれらの組成物の調製、製剤化の方法、及び医学的使用に関する。一態様では、本発明は、経口投与のために製剤化された組成物を特徴とし、該組成物は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。いくつかの実施形態では、組成物は、複数の薬学的に許容される賦形剤を更に含む。

Description

優先権主張
本出願は、２０１４年４月１４日出願の米国仮出願第６１／９７９，３４９号、２０１４年１０月３１日出願の米国仮出願第６２／０７３，１３１号、及び２０１４年１０月３１日出願の米国仮出願第６２／０７３，２５８号の優先権を主張し、これらの各々の全内容が、参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、イオンチャネル活性化剤の組成物、ならびにこれらの組成物の調製、製剤化の方法、及び医学的使用に関する。
一過性受容器電位（ＴＲＰ）チャネルは、温度、機械的応力、外因性化学物質、及び内因性化学物質、例えば、細胞内及び細胞外メッセンジャーを含む様々なシグナルに応答する、及びそれらを統合する細胞センサーとして機能する非選択的カチオンチャネルである。これらのチャネルは、疼痛、温度、及び機械的感覚、カルシウム及びマグネシウムホメオスタシス、リソソーム機能、心血管調節、ならびに細胞成長及び増殖の制御を含む、多くの機能に関与している。
酸感受性イオンチャネル（ＡＳＩＣ）は、細胞外プロトンによって活性化されるニューロン電圧非感受性カチオンチャネルである。ＡＳＩＣチャネルは、主に神経系内で発現され、大部分がＮａ＋を導通する。多くの細胞プロセスにおけるそれらの関与に起因して、ＴＲＰ及びＡＳＩＣチャネルは、神経障害性疼痛、脳虚血中の細胞傷害、及びムコ脂質症ＩＶ型を含む多様な神経障害において主要な寄与的役割を果たす。
当該技術分野において、末梢神経系病態（例えば、末梢ニューロパシー）、中枢神経系病態、筋病態及び障害（例えば、線維筋痛、筋痙攣及び攣縮（例えば、こむら返り）、有痛性筋収縮（例えば、頭または首の筋収縮）、神経筋障害（例えば、運動ニューロン疾患）またはジストニア（例えば、頸部ジストニア、眼瞼痙攣、背中の痙攣、または脊柱管狭窄に起因する脚の攣縮））、結合組織疾患（例えば、変形性関節疾患）、喉病態（例えば、嚥下障害または痙攣性発声障害）、触覚感度、電解質平衡異常及び／またはビタミン欠乏、呼吸器病態（例えば、喘息）、咳、ならびにサルコイドーシスを治療するための改善された方法及び組成物に対する必要性が存在する。本明細書で示されるとおり、イオンチャネル（例えば、ＴＲＰまたはＡＳＩＣチャネル）の活性化剤を含む組成物は、上述の病態を治療するために有用であり得る。
一態様では、本発明は、経口投与のために製剤化された組成物を特徴とし、該組成物は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。いくつかの実施形態では、組成物は、複数の薬学的に許容される賦形剤を更に含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、該イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）の調節放出（例えば、遅延放出、長期放出、または急速放出）のために製剤化される。いくつかの実施形態では、該薬学的に許容される賦形剤は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）の調節放出（例えば、遅延放出、長期放出、または急速放出）のための薬剤を含み、それにより、対象に経口投与されたとき、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、該対象の胃内で実質的に放出されない。いくつかの実施形態では、調節放出（例えば、遅延放出、長期放出、または急速放出）のための薬剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、該薬学的に許容される賦形剤は、コーティングを含む。いくつかの実施形態では、該コーティングは、腸溶コーティング、糖コーティング、及びポリマーコーティングからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、持続放出のために生分解性微粒子またはナノ粒子に埋め込まれる。
いくつかの実施形態では、組成物は、製剤基剤を更に含む。いくつかの実施形態では、製剤基剤は、油及び親油性添加剤を含む。いくつかの実施形態では、該油は、植物油、鉱物油、大豆油、ヒマワリ油、コーン油、オリーブ油、ナッツ油、及び流動パラフィンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該親油性添加剤は、ポリエチレングリコール、脂肪酸モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、カンデリラ蝋、カルナバ蝋、ポリエチレンオキシド蝋、及び石油蝋からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、着色剤、溶解剤、香味剤、甘味剤、粘度調整剤、電解質、ビタミン、ミネラル、抗酸化剤、または保存剤を更に含む。
本発明の任意の実施形態では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、カプサイシノイド、カプシノイド、オレオイルエタノールアミド、Ｎ−オレオイルドーパミン、３−メチル−Ｎ−オレオイルドーパミン、オレアミド、カプシエイト、Ｃ１８及びＣ２０不飽和及びＣ８−Ｃ１２飽和脂肪酸を有する１−モノアシルグリセロール、Ｃ１８及びＣ２０不飽和脂肪酸を有する２−モノアシルグリセロール、ミョウガジアール、ミョウガトリアール、ポリゴジアール、α、β−不飽和１，４−ジアルデヒド部分を有するテルペノイド、サンショオール、エボジアミン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、ＣｕＳＯ４、ＺｎＳＯ４、ＦｅＳＯ４、アルバニル、アナンダミド、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン、フルフェナム酸ドーパミド、フェナム酸のドーパミンアミド、４−ヒドロキシノネナール、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］尿素、またはギンゲロールである。
特定の実施形態では、カプサイシノイドは、カプサイシンである。この実施形態のいくつかの態様では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、天然に存在する、または非天然に存在する。いくつかの実施形態では、該天然に存在するＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ノニバミド、シュードカプサイシン（ｐｓｅｕｄｏｃａｐｓａｉｃｉｎ）、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ノルカプサイシン、カプシコニエイト、ジヒドロカプシコニエイト、及び他のコニフェリルエステル、カプシコニノイド、ならびに３−ヒドロキシアセトアニリドからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、非天然に存在するＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルギ酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル酢酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルプロパン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルブタン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル２，２−ジメチルプロパン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルオクタデカン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｛４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ギ酸塩、ホモバニリル８−メチルノナン酸塩、３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル８−メチルノナン酸塩、８−メチルノニルホモバニリン酸塩、８−メチルノナン酸−置換ベンジルエステル誘導体、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド、７−フェニルヘプト−６−イン−酸−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミド、ドヘバニル、デナトニウムカプサイシン酸塩、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−（Ｎ−オクチルオキシ）フェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［４−Ｎ−オクチルオキシベンジル］チオ尿素、Ｎ−フェニルメチルアルキンアミドカプサイシン誘導体、Ｎ−（４−Ｏ−グリセロール−３−メトキシベンジル）ノナミド、Ｎ−ノナノイルバニリルアミド−４−グリセリルエーテル、Ｎ−（４−Ｏ−酢酸ナトリウム）−３−メトキシベンジル−ノナミド（ナトリウムＮ−ノナノイルバニリルアミド−４−Ｏ−酢酸塩）、Ｎ−（４−Ｏ−グリコール−３−メトキシベンジル）−ノナミド（Ｎ−ノナノイルバニリルアミド−４−グリコールエーテル）、２０−ホモバニリル−メゼレイン、２０−ホモバニリル−１２−デオキシホルボール−１３−フェニル酢酸塩）、シバミド（Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチル−（Ｚ）−６−ノネムアミド）、ニバニル、カプサバニル、オルバニル、アルバニル、及びパルバニル（Ｎ−パルミトイル−バニルアミド）からなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤は、アリルイソチオシアネート、ギンゲロール、シンナムアルデヒド、アクロレイン、ファルネシルチオサリチル酸、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、オイゲノール、ショウガオール、サンショオール、アリシン、ジアリルスルフィド、ジアリルジスルフィド、ジアリルトリスルフィド、またはファルネシルチオ酢酸である。この実施形態のいくつかの態様では、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＩＣチャネル活性化剤は、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、またはアスコルビン酸を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＩＣチャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、組成物は、液体または固体である。いくつかの実施形態では、組成物は、液体として製剤化される。いくつかの実施形態では、液体は、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、スプレー、及びエリキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、固体として製剤化される。いくつかの実施形態では、固体は、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、舐剤（例えば、液体充填舐剤）、ガム、キャンディー、咀嚼剤（Ｃｈｅｗｓ）、食料品、溶解ストリップ、フィルム、及び半固体製剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該固体は、錠剤またはカプセルである。いくつかの実施形態では、該カプセルは、硬質または軟質カプセルである。
いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、約０．０１％以上、例えば、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０７５％、約０．１％、またはそれ以上の液体製剤を含む。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、約０．１％以上、例えば、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．７５％、約１％、またはそれ以上の液体製剤を含む。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、約１％以上、例えば、約２％、約３％、約４％、約５％、約７．５％、約１０％、またはそれ以上の液体製剤を含む。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、約０．５％〜５％の間の液体製剤を含む。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、約０．５％〜２．５％の間の液体製剤を含む。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、約１０％以上、例えば、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、またはそれ以上の液体製剤を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、液体製剤（例えば、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、またはエリキシル）を含み、この液体製剤の有効量は、少なくとも約１ｍＬ、約２ｍＬ、約４ｍＬ、約６ｍＬ、約８ｍＬ、約１０ｍＬ、約１２ｍＬ、約１４ｍＬ、約１６ｍＬ、約１８ｍＬ、約２０ｍＬ、約２２．５ｍＬ、約２５ｍＬ、またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、液体製剤の有効量は、約１ｍＬ〜約１０ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、液体製剤の有効量は、約５ｍＬ〜約１０ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、液体製剤の有効量は、約１０ｍＬ〜約２５ｍＬの間である。
いくつかの実施形態では、組成物は、液体製剤（例えば、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、またはエリキシル）を含み、この液体製剤の有効量は、少なくとも約２５ｍＬ、約３０ｍＬ、約３５ｍＬ、約４０ｍＬ、約４５ｍＬ、約５０ｍＬ、約６０ｍＬ、約７５ｍＬ、約１００ｍＬ、約１５０ｍＬ、約２００ｍＬ、約３００ｍＬ、約４００ｍＬ、約５００ｍＬ、約６００ｍＬ、約７５０ｍＬ、約１０００ｍＬ、またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、液体製剤の有効量は、約２５ｍＬ〜約１００ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、液体製剤の有効量は、約５０ｍＬ〜約５００ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、液体製剤の有効量は、約１００ｍＬ〜約１０００ｍＬの間である。
いくつかの実施形態では、組成物は、液体製剤（例えば、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、またはエリキシル）を含み、この液体製剤の有効量は、少なくとも約１液量オンス、約２液量オンス、約３液量オンス、約４液量オンス、約５液量オンス、約６液量オンス、約７液量オンス、約８液量オンス、約９液量オンス、約１０液量オンス、約１１液量オンス、約１２液量オンス、またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、液体製剤の有効量は、少なくとも約１２液量オンス、約１６液量オンス、約２０液量オンス、約２４液量オンス、約３２液量オンス、約４０液量オンス、約４８液量オンス、約５６液量オンス、約６４液量オンス、またはそれ以上である。
いくつかの実施形態では、組成物は、固体製剤（例えば、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、舐剤（例えば、液体充填舐剤）、ガム、キャンディー、食料品、溶解ストリップ、フィルム、または半固体製剤）を含み、この固体製剤の有効量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１ｇ、約２ｇ、約５ｇ、約１０ｇ、またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、有効量の固体製剤は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。いくつかの実施形態では、固体製剤の有効量は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。いくつかの実施形態では、固体製剤の有効量は、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの間である。
いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、１日１回の使用のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１日約１回、１日約２回、１日約３回、１日約４回、１日約５回、またはそれ以上の使用のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、１日約１〜３回の使用のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、またはそれ以上の期間にわたる使用のために製剤化される。
別の態様では、本発明は、経口投与のために製剤化された組成物を特徴とし、該組成物は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と薬学的に許容される賦形剤とを含み、該組成物は、液体または固体であり、該組成物は、該イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）の遅延放出のために製剤化される。いくつかの実施形態では、該組成物は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、該組成物は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの実施形態では、該薬学的に許容される賦形剤は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）の遅延放出のための薬剤を含み、それにより、対象に経口投与されたとき、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、該対象の胃内で実質的に放出されない。いくつかの実施形態では、遅延放出のための薬剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、該薬学的に許容される賦形剤は、コーティングを含む。いくつかの実施形態では、該コーティングは、腸溶コーティング、糖コーティング、及びポリマーコーティングからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、持続放出のために生分解性微粒子またはナノ粒子に埋め込まれる。
いくつかの実施形態では、組成物は、製剤基剤を更に含む。いくつかの実施形態では、製剤基剤は、油及び親油性添加剤を含む。いくつかの実施形態では、該油は、植物油、鉱物油、大豆油、ヒマワリ油、コーン油、オリーブ油、ナッツ油、及び流動パラフィンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該親油性添加剤は、ポリエチレングリコール、脂肪酸モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、カンデリラ蝋、カルナバ蝋、ポリエチレンオキシド蝋、及び石油蝋からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、着色剤、溶解剤、香味剤、甘味剤、粘度調整剤、電解質、ビタミン、ミネラル、抗酸化剤、または保存剤を更に含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、液体として製剤化される。いくつかの実施形態では、液体は、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、スプレー、及びエリキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、固体として製剤化される。いくつかの実施形態では、固体は、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、舐剤（例えば、液体充填舐剤）、ガム、キャンディー、咀嚼剤、食料品、溶解ストリップ、フィルム、及び半固体製剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該固体は、錠剤またはカプセルである。いくつかの実施形態では、該カプセルは、硬質または軟質カプセルである。
いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、１日１回の使用のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１日約１回、１日約２回、１日約３回、１日約４回、１日約５回、またはそれ以上の使用のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、１日約１〜３回の使用のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、またはそれ以上の期間にわたる使用のために製剤化される。
本発明の任意の実施形態では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、カプサイシノイド、カプシノイド、オレオイルエタノールアミド、Ｎ−オレオイルドーパミン、３−メチル−Ｎ−オレオイルドーパミン、オレアミド、カプシエイト、Ｃ１８及びＣ２０不飽和及びＣ８−Ｃ１２飽和脂肪酸を有する１−モノアシルグリセロール、Ｃ１８及びＣ２０不飽和脂肪酸を有する２−モノアシルグリセロール、ミョウガジアール、ミョウガトリアール、ポリゴジアール、α、β−不飽和１，４−ジアルデヒド部分を有するテルペノイド、サンショオール、エボジアミン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、ＣｕＳＯ４、ＺｎＳＯ４、ＦｅＳＯ４、アルバニル、アナンダミド、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン、フルフェナム酸ドーパミド、フェナム酸のドーパミンアミド、４−ヒドロキシノネナール、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］尿素、またはギンゲロールである。
特定の実施形態では、カプサイシノイドは、カプサイシンである。この実施形態のいくつかの態様では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、天然に存在する、または非天然に存在する。いくつかの実施形態では、該天然に存在するＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ノニバミド、シュードカプサイシン、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ノルカプサイシン、カプシコニエイト、ジヒドロカプシコニエイト、及び他のコニフェリルエステル、カプシコニノイド、ならびに３−ヒドロキシアセトアニリドからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、非天然に存在するＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルギ酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル酢酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルプロパン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルブタン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル２，２−ジメチルプロパン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルオクタデカン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｛４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ギ酸塩、ホモバニリル８−メチルノナン酸塩、３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル８−メチルノナン酸塩、８−メチルノニルホモバニリン酸塩、８−メチルノナン酸−置換ベンジルエステル誘導体、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド、７−フェニルヘプト−６−イン−酸−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミド、ドヘバニル、デナトニウムカプサイシン酸塩、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−（Ｎ−オクチルオキシ）フェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［４−Ｎ−オクチルオキシベンジル］チオ尿素、Ｎ−フェニルメチルアルキンアミドカプサイシン誘導体、Ｎ−（４−Ｏ−グリセロール−３−メトキシベンジル）ノナミド、Ｎ−ノナノイルバニリルアミド−４−グリセリルエーテル、Ｎ−（４−Ｏ−酢酸ナトリウム）−３−メトキシベンジル−ノナミド（ナトリウムＮ−ノナノイルバニリルアミド−４−Ｏ−酢酸塩）、Ｎ−（４−Ｏ−グリコール−３−メトキシベンジル）−ノナミド（Ｎ−ノナノイルバニリルアミド−４−グリコールエーテル）、２０−ホモバニリル−メゼレイン、２０−ホモバニリル−１２−デオキシホルボール−１３−フェニル酢酸塩）、シバミド（Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチル−（Ｚ）−６−ノネムアミド）、ニバニル、カプサバニル、オルバニル、アルバニル、及びパルバニル（Ｎ−パルミトイル−バニルアミド）からなる群から選択される。
本発明の更なる実施形態では、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤は、アリルイソチオシアネート、ギンゲロール、シンナムアルデヒド、アクロレイン、ファルネシルチオサリチル酸、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、オイゲノール、ショウガオール、サンショオール、アリシン、ジアリルスルフィド、ジアリルジスルフィド、ジアリルトリスルフィド、またはファルネシルチオ酢酸である。この実施形態のいくつかの態様では、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＩＣチャネル活性化剤は、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、またはアスコルビン酸を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＩＣチャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、組成物は、胃腸副作用を低減することができる。
別の態様では、本発明は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、製剤基剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を特徴とする。いくつかの実施形態では、該組成物は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、製剤基剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、該組成物は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、製剤基剤と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの実施形態では、製剤基剤は、油及び親油性添加剤を含む。いくつかの実施形態では、該油は、植物油、鉱物油、大豆油、ヒマワリ油、コーン油、オリーブ油、ナッツ油、及び流動パラフィンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該親油性添加剤は、ポリエチレングリコール、脂肪酸モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、カンデリラ蝋、カルナバ蝋、ポリエチレンオキシド蝋、及び石油蝋からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、着色剤、溶解剤、香味剤、甘味剤、粘度調整剤、電解質、ビタミン、ミネラル、抗酸化剤、または保存剤を更に含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、液体または固体として製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、液体として製剤化される。いくつかの実施形態では、液体は、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、スプレー、及びエリキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、固体として製剤化される。いくつかの実施形態では、固体は、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、舐剤（例えば、液体充填舐剤）、ガム、キャンディー、咀嚼剤、食料品、溶解ストリップ、フィルム、及び半固体製剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該固体は、錠剤またはカプセルである。いくつかの実施形態では、該カプセルは、硬質または軟質カプセルである。
いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、１日１回の使用のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１日約１回、１日約２回、１日約３回、１日約４回、１日約５回、またはそれ以上の使用のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、１日約１〜３回の使用のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、またはそれ以上の期間にわたる使用のために製剤化される。
本発明の任意の実施形態では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、カプサイシノイド、カプシノイド、オレオイルエノールアミド、Ｎ−オレオイルドーパミン、３−メチル−Ｎ−オレオイルドーパミン、オレアミド、カプシエイト、Ｃ１８及びＣ２０不飽和及びＣ８−Ｃ１２飽和脂肪酸を有する１−モノアシルグリセロール、Ｃ１８及びＣ２０不飽和脂肪酸を有する２−モノアシルグリセロール、ミョウガジアール、ミョウガトリアール、ポリゴジアール、α、β−不飽和１，４−ジアルデヒド部分を有するテルペノイド、サンショオール、エボジアミン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、ＣｕＳＯ４、ＺｎＳＯ４、ＦｅＳＯ４、アルバニル、アナンダミド、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン、フルフェナム酸ドーパミド、フェナム酸のドーパミンアミド、４−ヒドロキシノネナール、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］尿素、またはギンゲロールである。
特定の実施形態では、カプサイシノイドは、カプサイシンである。この実施形態のいくつかの態様では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、天然に存在する、または非天然に存在する。いくつかの実施形態では、該天然に存在するＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ノニバミド、シュードカプサイシン、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ノルカプサイシン、カプシコニエイト、ジヒドロカプシコニエイト、及び他のコニフェリルエステル、カプシコニノイド、ならびに３−ヒドロキシアセトアニリドからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、非天然に存在するＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルギ酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル酢酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルプロパン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルブタン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル２，２−ジメチルプロパン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルオクタデカン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｛４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ギ酸塩、ホモバニリル８−メチルノナン酸塩、３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル８−メチルノナン酸塩、８−メチルノニルホモバニリン酸塩、８−メチルノナン酸−置換ベンジルエステル誘導体、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド、７−フェニルヘプト−６−イン−酸−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミド、ドヘバニル、デナトニウムカプサイシン酸塩、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−（Ｎ−オクチルオキシ）フェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［４−Ｎ−オクチルオキシベンジル］チオ尿素、Ｎ−フェニルメチルアルキンアミドカプサイシン誘導体、Ｎ−（４−Ｏ−グリセロール−３−メトキシベンジル）ノナミド、Ｎ−ノナノイルバニリルアミド−４−グリセリルエーテル、Ｎ−（４−Ｏ−酢酸ナトリウム）−３−メトキシベンジル−ノナミド（ナトリウムＮ−ノナノイルバニリルアミド−４−Ｏ−酢酸塩）、Ｎ−（４−Ｏ−グリコール−３−メトキシベンジル）−ノナミド（Ｎ−ノナノイルバニリルアミド−４−グリコールエーテル）、２０−ホモバニリル−メゼレイン、２０−ホモバニリル−１２−デオキシホルボール−１３−フェニル酢酸塩）、シバミド（Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチル−（Ｚ）−６−ノネムアミド）、ニバニル、カプサバニル、オルバニル、アルバニル、及びパルバニル（Ｎ−パルミトイル−バニルアミド）からなる群から選択される。
本発明の更なる実施形態では、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤は、アリルイソチオシアネート、ギンゲロール、シンナムアルデヒド、アクロレイン、ファルネシルチオサリチル酸、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、オイゲノール、ショウガオール、サンショオール、アリシン、ジアリルスルフィド、ジアリルジスルフィド、ジアリルトリスルフィド、またはファルネシルチオ酢酸である。この実施形態のいくつかの態様では、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＩＣチャネル活性化剤は、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、またはアスコルビン酸を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＩＣチャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、組成物は、胃腸副作用を低減することができる。
別の態様では、本発明は、対象への経口投与のために製剤化された組成物を特徴とし、該組成物は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と薬学的に許容される賦形剤とを含み、投与時に、イオンチャネル活性化剤は、対象の口内で約５秒超の滞留時間を有する。いくつかの実施形態では、該組成物は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、該組成物は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、対象の口内で約５秒超、例えば、約６秒、約７秒、約８秒、約９秒、約１０秒、約１１秒、約１２秒、約１３秒、約１４秒、約１５秒、約２０秒、約２５秒、約３０秒、約４５秒、約６０秒、約９０秒、約２分、約３分、約４分、約５分超、またはそれ以上の滞留時間を有する。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、対象の口内で約５秒〜約２分の間の滞留時間を有する。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、対象の口内で約５秒〜約６０秒の間の滞留時間を有する。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、対象の口内で約５秒〜約３０秒の間の滞留時間を有する。
いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、対象の口内で約６０秒超、例えば、約９０秒、約２分、約３分、約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分超、またはそれ以上の滞留時間を有する。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、対象の口内で約６０秒〜約５分の間の滞留時間を有する。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、対象の口内で約６０秒〜約３分の間の滞留時間を有する。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、対象の口内で約６０秒〜約２分の間の滞留時間を有する。
いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、１日１回の使用のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１日約１回、１日約２回、１日約３回、１日約４回、１日約５回、またはそれ以上の使用のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、１日約１〜３回の使用のために製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、またはそれ以上の期間にわたる使用のために製剤化される。
いくつかの実施形態では、組成物は、製剤基剤を更に含む。いくつかの実施形態では、製剤基剤は、油及び親油性添加剤を含む。いくつかの実施形態では、該油は、植物油、鉱物油、大豆油、ヒマワリ油、コーン油、オリーブ油、ナッツ油、及び流動パラフィンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該親油性添加剤は、ポリエチレングリコール、脂肪酸モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、カンデリラ蝋、カルナバ蝋、ポリエチレンオキシド蝋、及び石油蝋からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、着色剤、溶解剤、香味剤、甘味剤、粘度調整剤、電解質、ビタミン、ミネラル、抗酸化剤、または保存剤を更に含む。
本発明の任意の実施形態では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、カプサイシノイド、カプシノイド、オレオイルエタノールアミド、Ｎ−オレオイルドーパミン、３−メチル−Ｎ−オレオイルドーパミン、オレアミド、カプシエイト、Ｃ１８及びＣ２０不飽和及びＣ８−Ｃ１２飽和脂肪酸を有する１−モノアシルグリセロール、Ｃ１８及びＣ２０不飽和脂肪酸を有する２−モノアシルグリセロール、ミョウガジアール、ミョウガトリアール、ポリゴジアール、α、β−不飽和１，４−ジアルデヒド部分を有するテルペノイド、サンショオール、エボジアミン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、ＣｕＳＯ４、ＺｎＳＯ４、ＦｅＳＯ４、アルバニル、アナンダミド、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン、フルフェナム酸ドーパミド、フェナム酸のドーパミンアミド、４−ヒドロキシノネナール、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］尿素、またはギンゲロールである。
特定の実施形態では、カプサイシノイドは、カプサイシンである。この実施形態のいくつかの態様では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、天然に存在する、または非天然に存在する。いくつかの実施形態では、該天然に存在するＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ノニバミド、シュードカプサイシン、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ノルカプサイシン、カプシコニエイト、ジヒドロカプシコニエイト、及び他のコニフェリルエステル、カプシコニノイド、ならびに３−ヒドロキシアセトアニリドからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、非天然に存在するＴＲＰＶ１チャネルは、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルギ酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル酢酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルプロパン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルブタン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル２，２−ジメチルプロパン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルオクタデカン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｛４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ギ酸塩、ホモバニリル８−メチルノナン酸塩、３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル８−メチルノナン酸塩、８−メチルノニルホモバニリン酸塩、８−メチルノナン酸−置換ベンジルエステル誘導体、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド、７−フェニルヘプト−６−イン−酸−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミド、ドヘバニル、デナトニウムカプサイシン酸塩、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−（Ｎ−オクチルオキシ）フェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［４−Ｎ−オクチルオキシベンジル］チオ尿素、Ｎ−フェニルメチルアルキンアミドカプサイシン誘導体、Ｎ−（４−Ｏ−グリセロール−３−メトキシベンジル）ノナミド、Ｎ−ノナノイルバニリルアミド−４−グリセリルエーテル、Ｎ−（４−Ｏ−酢酸ナトリウム）−３−メトキシベンジル−ノナミド（ナトリウムＮ−ノナノイルバニリルアミド−４−Ｏ−酢酸塩）、Ｎ−（４−Ｏ−グリコール−３−メトキシベンジル）−ノナミド（Ｎ−ノナノイルバニリルアミド−４−グリコールエーテル）、２０−ホモバニリル−メゼレイン、２０−ホモバニリル−１２−デオキシホルボール−１３−フェニル酢酸塩）、シバミド（Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチル−（Ｚ）−６−ノネムアミド）、ニバニル、カプサバニル、オルバニル、アルバニル、及びパルバニル（Ｎ−パルミトイル−バニルアミド）からなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤は、アリルイソチオシアネート、ギンゲロール、シンナムアルデヒド、アクロレイン、ファルネシルチオサリチル酸、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、オイゲノール、ショウガオール、サンショオール、アリシン、ジアリルスルフィド、ジアリルジスルフィド、ジアリルトリスルフィド、またはファルネシルチオ酢酸である。この実施形態のいくつかの態様では、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＩＣチャネル活性化剤は、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、またはアスコルビン酸を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＩＣチャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む組成物は、液体または固体製剤を含む。いくつかの実施形態では、液体製剤は、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、スプレー、及びエリキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、固体製剤は、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、舐剤（例えば、液体充填舐剤）、ガム、キャンディー、咀嚼剤、食料品、溶解ストリップ、フィルム、及び半固体製剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該固体製剤は、錠剤またはカプセルである。いくつかの実施形態では、該カプセルは、硬質または軟質カプセルである。
いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、約０．０１％以上、例えば、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０７５％、約０．１％、またはそれ以上の液体製剤を含む。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、約０．１％以上、例えば、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．７５％、約１％、またはそれ以上の液体製剤を含む。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、約１％以上、例えば、約２％、約３％、約４％、約５％、約７．５％、約１０％、またはそれ以上の液体製剤を含む。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、約０．５％〜５％の間の液体製剤を含む。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、約０．５％〜２．５％の間の液体製剤を含む。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、約１０％以上、例えば、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、またはそれ以上の液体製剤を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、液体製剤（例えば、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、またはエリキシル）を含み、この液体製剤の有効量は、少なくとも約１ｍＬ、約２ｍＬ、約４ｍＬ、約６ｍＬ、約８ｍＬ、約１０ｍＬ、約１２ｍＬ、約１４ｍＬ、約１６ｍＬ、約１８ｍＬ、約２０ｍＬ、約２２．５ｍＬ、約２５ｍＬ、またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、液体製剤の有効量は、約１ｍＬ〜１０ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、液体製剤の有効量は、約５ｍＬ〜１０ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、液体製剤の有効量は、約１０ｍＬ〜２５ｍＬの間である。
いくつかの実施形態では、組成物は、液体製剤（例えば、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、またはエリキシル）を含み、この液体製剤の有効量は、少なくとも約２５ｍＬ、約３０ｍＬ、約３５ｍＬ、約４０ｍＬ、約４５ｍＬ、約５０ｍＬ、約６０ｍＬ、約７５ｍＬ、約１００ｍＬ、約１５０ｍＬ、約２００ｍＬ、約３００ｍＬ、約４００ｍＬ、約５００ｍＬ、約６００ｍＬ、約７５０ｍＬ、約１０００ｍＬ、またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、液体製剤の有効量は、約２５ｍＬ〜１００ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、液体製剤の有効量は、約５０ｍＬ〜５００ｍＬの間である。いくつかの実施形態では、液体製剤の有効量は、約１００ｍＬ〜１０００ｍＬの間である。
いくつかの実施形態では、組成物は、液体製剤（例えば、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、またはエリキシル）を含み、この液体製剤の有効量は、少なくとも約１液量オンス、約２液量オンス、約３液量オンス、約４液量オンス、約５液量オンス、約６液量オンス、約７液量オンス、約８液量オンス、約９液量オンス、約１０液量オンス、約１１液量オンス、約１２液量オンス、またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、液体製剤の有効量は、少なくとも約１２液量オンス、約１６液量オンス、約２０液量オンス、約２４液量オンス、約３２液量オンス、約４０液量オンス、約４８液量オンス、約５６液量オンス、約６４液量オンス、またはそれ以上である。
いくつかの実施形態では、組成物は、固体製剤（例えば、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、舐剤、ガム、キャンディー、咀嚼剤、食料品、溶解ストリップ、フィルム、または半固体製剤）を含み、この固体製剤の有効量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１ｇ、約２ｇ、約５ｇ、約１０ｇ、またはそれ以上である。いくつかの実施形態では、有効量の固体製剤は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの間である。いくつかの実施形態では、固体製剤の有効量は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの間である。いくつかの実施形態では、固体製剤の有効量は、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの間である。
いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、対象によって摂取される、例えば、対象によって呑み込まれる。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、対象によって口内に保持される、例えば、対象によって呑み込まれない。いくつかの実施形態では、口内での保持は、例えば、イオンチャネル活性化剤を対象の口内で活発に旋回させること、または口もしくは舌の皮膚もしくは表面上に対イオンチャネル活性化剤を置くこと（例えば、舌下送達）を更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、対象の口内で溶解される、または呑み込む前に対象によって噛まれる。
別の態様では、本発明は、有痛性筋収縮を治療することを必要とする対象において、それを行う方法を特徴とし、該方法は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、該対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該有痛性筋収縮は、頭または首の筋収縮である。いくつかの実施形態では、該有痛性筋収縮は、緊張性頭痛、群発性頭痛、または偏頭痛と関連付けられる。
別の態様では、本発明は、触覚感度を治療することを必要とする対象において、それを行う方法を特徴とし、該方法は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、該対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該触覚感度は、自閉症、統合運動障害、神経痛、不安障害、有毒性咬傷、または有毒性刺傷と関連付けられる。いくつかの実施形態では、該不安障害は、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会不安障害、恐怖症、及び全般性不安障害（ＧＡＤ）からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、ジストニアを治療することを必要とする対象において、それを行う方法を特徴とし、該方法は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、該対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該ジストニアは、限局性ジストニア、眼瞼痙攣、頸部ジストニア、頭蓋ジストニア、咽頭ジストニア、背中の痙攣、手ジストニア、または脊柱管狭窄に起因する脚の攣縮からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、末梢神経系（ＰＮＳ）病態を治療することを必要とする対象において、それを行う方法を特徴とし、該方法は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、該対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該ＰＮＳ病態は、筋攣縮筋線維束攣縮（ｃｒａｍｐ ｆａｓｃｉｃｕｌａｔｉｏｎ）症候群、アイザック症候群または神経性筋強直症（ＮＭＴ）、末梢性ニューロパシー、手根管症候群、及びエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、喉病態を治療することを必要とする対象において、それを行う方法を特徴とし、該方法は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、該対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該喉病態は、化学的損傷、癌、外科的損傷、または病原感染と関連付けられる。いくつかの実施形態では、該喉病態は、呑酸、咽頭痙攣、嚥下障害、及び痙攣性発声障害からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、電解質平衡異常またはビタミン欠乏と関連付けられる病態を治療することを必要とする対象において、それを行う方法を特徴とし、該方法は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、該対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該病態は、低ナトリウム血症、腎疾患、くる病、カルシウム、マグネシウム欠乏、チアミン欠乏、副甲状腺機能低下、腎髄質嚢胞症、及び副腎皮質癌からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）病態を治療することを必要とする対象において、それを行う方法を特徴とし、該方法は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、該対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該ＣＮＳ病態は、腫瘍と関連付けられる。いくつかの実施形態では、該ＣＮＳ病態は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、脳卒中、運動ニューロン疾患、脊髄損傷、及び狭窄症からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、筋病態または障害を治療することを必要とする対象において、それを行う方法を特徴とし、該方法は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、該対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該筋病態は、筋痛、筋痙攣、筋攣縮、筋線維束攣縮、またはそれらの任意の組み合わせと関連付けられる。いくつかの実施形態では、筋病態または障害は、神経筋障害（例えば、多発性硬化症、脊髄攣直、棘筋委縮、重症筋無力症、脊髄損傷、外傷性脳損傷、脳性麻痺、遺伝性痙性対麻痺、運動ニューロン疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮、進行性球麻痺、偽性球麻痺、脊髄性筋萎縮、進行性球脊髄性筋萎縮（例えば、ケネディ病）、またはポリオ後症候群）、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、攣縮筋線維束攣縮症候群、手根管症候群、肢端疼痛症、神経線維腫症、神経性筋強直症（例えば、限局性神経性筋強直症、アイザック症候群）、末梢ニューロパシー、梨状筋症候群、神経叢障害（例えば、腕神経叢障害または腰仙神経叢障害）、神経根症（例えば、腰神経根症）、及び脳炎）である。
いくつかの実施形態では、該筋病態は、筋痛、筋痙攣、筋攣縮、攣直、または運動ニューロン疾患と関連付けられる筋線維束攣縮（例えば、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮、進行性球麻痺、偽性球麻痺、脊髄性筋萎縮、進行性球脊髄性筋萎縮（例えば、ケネディ病）、またはポリオ後症候群）である。
いくつかの実施形態では、該筋病態は、透析、利尿剤、β−遮断剤、スタチン、フィブラート、β２−アゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、抗精神病薬、またはそれらの任意の組み合わせによる該対象の治療と関連付けられる。いくつかの実施形態では、該筋病態は、スタチン及びフィブラートによる該対象の治療と関連付けられる。いくつかの実施形態では、該筋病態は、１つ以上の骨格筋内で起こる。いくつかの実施形態では、該筋病態は、承認された治療に対して難治性である。いくつかの実施形態では、該承認された治療は、ボトックス、シクロペンザプリン、オルフェナドリン、バクロフェン、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、該筋病態は、線維筋痛である。いくつかの実施形態では、該筋病態は、筋跛行痛を伴う。いくつかの実施形態では、該筋跛行痛は、無活動、制限、エコノミークラス症候群、麻痺、末梢動脈疾患、または運動抑制と関連付けられる。
別の態様では、本発明は、呼吸器病態を治療することを必要とする対象において、それを行う方法を特徴とし、該方法は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、該対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該呼吸器病態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気腫、肺炎、嚢胞性繊維症、インフルエンザ、または感冒を含む。
別の態様では、本発明は、咳を治療することを必要とする対象において、それを行う方法を特徴とし、該方法は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、該対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該咳は、呼吸器病態（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気腫、肺炎、嚢胞性繊維症、インフルエンザ、もしくは感冒）、アレルゲンへの曝露、または炎症と関連付けられる。
別の態様では、本発明は、サルコイドーシスを治療することを必要とする対象において、それを行う方法を特徴とし、該方法は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、該対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。
別の態様では、本発明は、結合組織疾患を治療することを必要とする対象において、それを行う方法を特徴とし、該方法は、有効量のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、該対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、対象に経口投与することを含む。いくつかの実施形態では、該結合組織疾患は、エーラース・ダンロス症候群、表皮水疱症、マルファン症候群、骨形成不全、関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、狼瘡、血管炎、混合結合組織疾患、蜂巣炎、多発性筋炎、及び皮膚筋炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該関節炎は、関節リウマチ、骨関節炎、痛風もしくは乾癬性関節炎である、または前記血管炎は、ウェゲナー肉芽腫症もしくはチャーグ・ストラウス症候群である。
上記の態様のうちのいずれかにおいて、いくつかの実施形態では、治療の方法は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む組成物を対象に経口投与することを含み、該ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、カプサイシン、カプサイシノイド、もしくはカプシノイドであり、またはオレオイルエタノールアミド、Ｎ−オレオイルドーパミン、３−メチル−Ｎ−オレオイルドーパミン、オレアミド、カプシエイト、Ｃ１８及びＣ２０不飽和及びＣ８−Ｃ１２飽和脂肪酸を有する１−モノアシルグリセロール、Ｃ１８及びＣ２０不飽和脂肪酸を有する２−モノアシルグリセロール、ミョウガジアール、ミョウガトリアール、ポリゴジアール、α、β−不飽和１，４−ジアルデヒド部分を有するテルペノイド、サンショオール、エボジアミン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、ＣｕＳＯ４、ＺｎＳＯ４、ＦｅＳＯ４、アルバニル、アナンダミド、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン、フルフェナム酸ドーパミド、フェナム酸のドーパミンアミド、４−ヒドロキシノネナール、または１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］尿素、ギンゲロール、及びマグネシウムの塩からなる群から選択される。
特定の実施形態では、カプサイシノイドは、カプサイシンである。この実施形態のいくつかの態様では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、天然に存在する、または非天然に存在する。いくつかの実施形態では、該天然に存在するＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ノニバミド、シュードカプサイシン、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ノルカプサイシン、カプシコニエイト、ジヒドロカプシコニエイト、及び他のコニフェリルエステル、カプシコニノイド、ならびに３−ヒドロキシアセトアニリドからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、非天然に存在するＴＲＰＶ１チャネルは、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルギ酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル酢酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルプロパン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルブタン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル２，２−ジメチルプロパン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルオクタデカン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｛４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ギ酸塩、ホモバニリル８−メチルノナン酸塩、３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル８−メチルノナン酸塩、８−メチルノニルホモバニリン酸塩、８−メチルノナン酸−置換ベンジルエステル誘導体、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド、７−フェニルヘプト−６−イン−酸−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミド、ドヘバニル、デナトニウムカプサイシン酸塩、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−（Ｎ−オクチルオキシ）フェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［４−Ｎ−オクチルオキシベンジル］チオ尿素、Ｎ−フェニルメチルアルキンアミドカプサイシン誘導体、Ｎ−（４−Ｏ−グリセロール−３−メトキシベンジル）ノナミド、Ｎ−ノナノイルバニリルアミド−４−グリセリルエーテル、Ｎ−（４−Ｏ−酢酸ナトリウム）−３−メトキシベンジル−ノナミド（ナトリウムＮ−ノナノイルバニリルアミド−４−Ｏ−酢酸塩）、Ｎ−（４−Ｏ−グリコール−３−メトキシベンジル）−ノナミド（Ｎ−ノナノイルバニリルアミド−４−グリコールエーテル）、２０−ホモバニリル−メゼレイン、２０−ホモバニリル−１２−デオキシホルボール−１３−フェニル酢酸塩）、シバミド（Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチル−（Ｚ）−６−ノネムアミド）、ニバニル、カプサバニル、オルバニル、アルバニル、及びパルバニル（Ｎ−パルミトイル−バニルアミド）からなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤は、アリルイソチオシアネート、ギンゲロール、シンナムアルデヒド、アクロレイン、ファルネシルチオサリチル酸、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、オイゲノール、ショウガオール、サンショオール、アリシン、ジアリルスルフィド、ジアリルジスルフィド、ジアリルトリスルフィド、またはファルネシルチオ酢酸である。この実施形態のいくつかの態様では、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＩＣチャネル活性化剤は、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、またはアスコルビン酸を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＩＣチャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、組成物は、液体または固体として製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、液体として製剤化される。いくつかの実施形態では、液体は、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、スプレー、及びエリキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、固体として製剤化される。いくつかの実施形態では、固体は、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、舐剤（例えば、液体充填舐剤）、ガム、キャンディー、咀嚼剤、食料品、溶解ストリップ、フィルム、及び半固体製剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該固体は、錠剤またはカプセルである。いくつかの実施形態では、該カプセルは、硬質または軟質カプセルである。
別の態様では、本発明は、望ましくないもしくは異常な筋収縮（例えば、筋攣縮、筋痙攣、ジストニア、または筋線維束攣縮）、または正常な筋収縮の不在（例えば、歩行障害、例えば、下垂足）について、対象を治療する方法を特徴とし、該対象における試験筋収縮の緩和のための、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む組成物の試験アリコートの投与の効能について、試験の結果に関する知識を、例えば、直接または間接的に取得することと、例えば、該結果に応じて、望ましくないもしくは異常な筋収縮、または正常な筋収縮の不在を緩和するのに十分な量の、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む組成物を該対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、試験は、該知識を直接取得することを含む。いくつかの実施形態では、試験は、該試験を行うことを更に含む。
いくつかの実施形態では、該筋収縮は、筋攣縮を含む。いくつかの実施形態では、該筋収縮は、筋痙攣を含む。いくつかの実施形態では、該筋収縮は、ジストニアを含む。いくつかの実施形態では、該筋収縮は、筋線維束攣縮を含む。いくつかの実施形態では、該筋収縮は、骨格筋内で起こる。いくつかの実施形態では、該筋収縮は、平滑筋内で起こる。いくつかの実施形態では、試験筋収縮は、試験筋攣縮または試験筋痙攣である。
いくつかの実施形態では、該組成物は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む。いくつかの実施形態では、該組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。いくつかの実施形態では、該組成物は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの実施形態では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、カプサイシノイド、カプシノイド、オレオイルエタノールアミド、Ｎ−オレオイルドーパミン、３−メチル−Ｎ−オレオイルドーパミン、オレアミド、カプシエイト、Ｃ１８及びＣ２０不飽和及びＣ８−Ｃ１２飽和脂肪酸を有する１−モノアシルグリセロール、Ｃ１８及びＣ２０不飽和脂肪酸を有する２−モノアシルグリセロール、ミョウガジアール、ミョウガトリアール、ポリゴジアール、α、β−不飽和１，４−ジアルデヒド部分を有するテルペノイド、サンショオール、エボジアミン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、ＣｕＳＯ４、ＺｎＳＯ４、ＦｅＳＯ４、アルバニル、アナンダミド、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン、フルフェナム酸ドーパミド、フェナム酸のドーパミンアミド、４−ヒドロキシノネナール、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］尿素、またはギンゲロールである。
特定の実施形態では、カプサイシノイドは、カプサイシンである。この実施形態のいくつかの態様では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、天然に存在する、または非天然に存在する。いくつかの実施形態では、該天然に存在するＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ノニバミド、シュードカプサイシン、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ノルカプサイシン、カプシコニエイト、ジヒドロカプシコニエイト、及び他のコニフェリルエステル、カプシコニノイド、ならびに３−ヒドロキシアセトアニリドからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、非天然に存在するＴＲＰＶ１チャネルは、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルギ酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル酢酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルプロパン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルブタン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル２，２−ジメチルプロパン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルオクタデカン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｛４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ギ酸塩、ホモバニリル８−メチルノナン酸塩、３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル８−メチルノナン酸塩、８−メチルノニルホモバニリン酸塩、８−メチルノナン酸−置換ベンジルエステル誘導体、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド、７−フェニルヘプト−６−イン−酸−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミド、ドヘバニル、デナトニウムカプサイシン酸塩、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−（Ｎ−オクチルオキシ）フェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［４−Ｎ−オクチルオキシベンジル］チオ尿素、Ｎ−フェニルメチルアルキンアミドカプサイシン誘導体、Ｎ−（４−Ｏ−グリセロール−３−メトキシベンジル）ノナミド、Ｎ−ノナノイルバニリルアミド−４−グリセリルエーテル、Ｎ−（４−Ｏ−酢酸ナトリウム）−３−メトキシベンジル−ノナミド（ナトリウムＮ−ノナノイルバニリルアミド−４−Ｏ−酢酸塩）、Ｎ−（４−Ｏ−グリコール−３−メトキシベンジル）−ノナミド（Ｎ−ノナノイルバニリルアミド−４−グリコールエーテル）、２０−ホモバニリル−メゼレイン、２０−ホモバニリル−１２−デオキシホルボール−１３−フェニル酢酸塩）、シバミド（Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチル−（Ｚ）−６−ノネムアミド）、ニバニル、カプサバニル、オルバニル、アルバニル、及びパルバニル（Ｎ−パルミトイル−バニルアミド）からなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤は、アリルイソチオシアネート、ギンゲロール、シンナムアルデヒド、アクロレイン、ファルネシルチオサリチル酸、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、オイゲノール、ショウガオール、サンショオール、アリシン、ジアリルスルフィド、ジアリルジスルフィド、ジアリルトリスルフィド、またはファルネシルチオ酢酸である。この実施形態のいくつかの態様では、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、ＡＳＩＣチャネル活性化剤は、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、またはアスコルビン酸を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＩＣチャネル活性化剤は、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する。
いくつかの実施形態では、対象は、中枢神経系障害または損傷、例えば、脳損傷、脳卒中、または外傷性脊髄損傷を有する。いくつかの実施形態では、対象は、多発性硬化症と診断されている、またはそれを有すると特定されている。いくつかの実施形態では、対象は、ジストニア、例えば、頸部ジストニアと診断されている、またはそれを有すると特定されている。いくつかの実施形態では、対象は、脊髄攣直と診断されている、またはそれを有すると特定されている。いくつかの実施形態では、該対象は、筋攣縮と関連付けられた障害、例えば、本明細書に開示される障害のうちのいずれか、例えば、夜間攣縮、多発性硬化症、脊髄攣直、またはジストニアと診断されている、またはそれを有すると特定されている。
いくつかの実施形態では、選択、治療、または診断される該筋収縮は、試験筋収縮において収縮する筋肉以外の筋肉内の収縮を含む。いくつかの実施形態では、該試験筋収縮は、足の筋肉、例えば、短母指屈筋内の収縮を含み、筋攣縮は、足の筋肉、例えば、短母指屈筋以外における攣縮を含む。いくつかの実施形態では、該筋収縮は、加えられた電気刺激によって誘導されない。
いくつかの実施形態では、該筋収縮は、夜間攣縮である。いくつかの実施形態では、該筋収縮は、多発性硬化症と関連付けられる。いくつかの実施形態では、該筋収縮は、脊髄痙直と関連付けられる。いくつかの実施形態では、該筋収縮は、ジストニアと関連付けられる。
いくつかの実施形態では、該試験は、電気刺激、例えば、経皮的刺激または表面刺激を加えることによって、該試験筋攣縮を誘導することを含む。いくつかの実施形態では、該試験は、筋収縮が、電気刺激、例えば、経皮的刺激または表面刺激を加えることによって、対象において誘導され得ることを決定することを含む。
いくつかの実施形態では、該試験は、ａ）組成物の試験アリコートを該対象に投与することと、ｂ）例えば、電気刺激、例えば、経皮的刺激または表面刺激を加えることによって、試験筋収縮を誘導することと、ｃ）組成物の試験アリコートを投与することが試験筋収縮に及ぼす効果を評価することとを含む。いくつかの実施形態では、ステップａは、ステップｂの前に行われる。いくつかの実施形態では、ステップａは、ステップｂの後に行われる。
いくつかの実施形態では、該試験は、ａ）組成物の試験アリコートを該対象に投与することと、ｂ）例えば、電気刺激、例えば、経皮的刺激または表面刺激を加えることによって、試験筋収縮を誘導することと、ｃ）組成物を投与することが試験筋収縮に及ぼす効果を、例えば、該試験筋の電気活性を評価することによって、例えば、ＥＭＧによって評価することとを含む。
いくつかの実施形態では、該試験は、ａ）例えば、電気刺激、例えば、経皮的刺激または表面刺激を加えることによって、第１の試験筋収縮を誘導することと、ｂ）組成物の試験アリコートを該対象に投与することと、ｃ）例えば、電気刺激、例えば、経皮的刺激または表面刺激を加えることによって、第２の試験筋収縮を誘導することと、ｄ）組成物を投与することが、該第２の試験筋収縮に及ぼす効果を評価することとを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂは、ステップｃの前に行われる。いくつかの実施形態では、ステップｃは、ステップｂの前に行われる。いくつかの実施形態では、ステップは、ａ、ｂ、ｃ、及びｄの順に行われる。
いくつかの実施形態では、該試験は、ｅ）筋収縮パラメータに対する値、例えば、基準値、例えば、基準プロファイル、例えば、該第１の試験筋収縮の強度または期間に対する値を、例えば、該試験筋の電気活性を評価することによって、例えば、ＥＭＧによって提供することと、任意に、ｆ）筋収縮パラメータに対する値、例えば、治療値、例えば、治療プロファイル、例えば、該第２の試験筋収縮の強度または期間に対する値を、例えば、該試験筋の電気活性を評価することによって、例えば、ＥＭＧによって提供することとを更に含む。いくつかの実施形態では、試験は、ステップｅからの値をステップｆからの値と比較して、組成物の試験アリコートの、試験筋収縮に対する有効性を評価することを含む。いくつかの実施形態では、該筋収縮パラメータは、曲線下面積、ピーク増幅、または試験筋収縮の期間である。いくつかの実施形態では、ステップｅからの値と比較したステップｆからの値の減少は、該試験筋攣縮を緩和することにおいて効能を示す。いくつかの実施形態では、前選択した量の減少、例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または５０％の減少は、該試験筋収縮を緩和することにおいて効能を示す。
いくつかの実施形態では、該試験は、ａ）例えば、電気刺激、例えば、経皮的刺激または表面刺激を加えることによって、第１の試験筋収縮を誘導することと、ｂ）組成物の試験アリコートを該対象に投与することと、ｃ）例えば、電気刺激、例えば、経皮的刺激または表面刺激を加えることによって、第２の試験筋収縮を誘導することと、ｄ）組成物を投与することが、試験筋収縮に及ぼす効果を評価することと、ｅ）筋収縮パラメータに対する値、例えば、該第１の試験筋収縮の強度または期間に対する値を、例えば、該試験筋の電気活性を評価することによって、例えば、ＥＭＧによって提供することと、ｆ）筋収縮パラメータに対する値、例えば、該第２の試験筋収縮の強度または期間に対する値を、例えば、該試験筋の電気活性を評価することによって、例えば、ＥＭＧによって提供することとを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂは、ステップｃの前に行われる。いくつかの実施形態では、ステップｂ及びｃは、互いの事前選択した時間内で行われ、例えば、それらは、ステップｂがステップｃを調整する時間の十分に近くで行われる。いくつかの実施形態では、該試験筋収縮は、足の筋肉、例えば、短母指屈筋における収縮を含む。いくつかの実施形態では、ステップｅからの値と比較したステップｆからの値の減少は、該試験筋収縮を緩和することにおいて効能を示す。
いくつかの実施形態では、該試験は、ａ）第１の電気刺激を対象の試験筋に加えて、試験筋収縮を誘導することと、ｂ）該試験筋の電気活性を測定して、例えば、ＥＭＧによって基準プロファイルを提供することと、ｃ）組成物の試験アリコートを投与することと、ｄ）組成物の試験アリコートの投与後の事前選択した時間の後に、第２の電気刺激を対象の試験筋に加えることと、ｅ）該試験筋の電気活性を測定して、治療プロファイルを生成することと、ｆ）治療プロファイルを基準プロファイルと比較して、試験アリコートの投与後の試験筋収縮の低減または予防を決定することとを含む。いくつかの実施形態では、ステップｃとステップｄとの間の期間は、少なくとも約１０分、１５分、３０分、１時間などである。いくつかの実施形態では、基準プロファイル及び治療プロファイルからの曲線下面積を決定することを含み、治療プロファイルからの曲線下面積が、基準プロファイルと比較して減少するとき、試験筋収縮は低減または予防される。
いくつかの実施形態では、試験は、ａ）第１の試験筋収縮を誘導するための閾値周波数を決定することと、ｂ）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む組成物の試験アリコートを投与することと、ｃ）第２の試験筋収縮を誘導するための閾値周波数を決定することと、ｄ）閾値周波数を比較して、組成物の試験アリコートの、試験筋収縮に対する有効性を評価することを更に含む。
いくつかの実施形態では、組成物の該試験アリコートは、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む。いくつかの実施形態では、組成物の該試験アリコートは、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。いくつかの実施形態では、組成物の該試験アリコートは、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの実施形態では、組成物の該試験アリコートは、ＴＲＰチャネル活性化剤またはＡＳＩＣチャネル活性化剤を含む。いくつかの実施形態では、該ＴＲＰチャネル活性化剤は、ＴＲＰＶ１活性化剤及びＴＲＰＡ１活性化剤を含む。いくつかの実施形態では、該組成物は、ＴＲＰ活性化剤及びＡＳＩＣチャネル活性化剤を含む。特定の実施形態では、ＴＲＰＶ１アゴニストは、カプサイシノイド、例えば、カプサイシンである。いくつかの実施形態では、該イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）によって活性化されたＴＲＰＶ１チャネルは、口、食道、及び／または胃内の感覚ニューロン上に存在する。いくつかの実施形態では、該イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、α運動ニューロンへの阻害シグナル伝達を増加させる。
いくつかの実施形態では、組成物は、液体または固体として製剤化される。いくつかの実施形態では、液体は、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、スプレー、及びエリキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、固体として製剤化される。いくつかの実施形態では、固体は、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、舐剤（例えば、液体充填舐剤）、ガム、キャンディー、咀嚼剤、食料品、溶解ストリップ、フィルム、及び半固体製剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該固体は、錠剤またはカプセルである。いくつかの実施形態では、該カプセルは、硬質または軟質カプセルである。
別の態様では、本発明は、異常なもしくは望ましくない筋収縮、または正常な筋収縮の不在について、対象を評価する方法を特徴とし、該対象における試験筋収縮の緩和のための、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む組成物の試験アリコートの投与の効能についての試験の結果に関する知識を、例えば、間接的にまたは直接取得することと、該結果に応じて、該対象を分類することとを含む。いくつかの実施形態では、該対象は、筋攣縮と関連付けられる障害、例えば、本明細書に開示される障害のうちのいずれか、例えば、夜間攣縮、多発性硬化症、脊髄攣直、またはジストニアと診断されている、またはそれを有すると特定されている。いくつかの実施形態では、試験は、該知識を直接取得することを含む。いくつかの実施形態では、試験は、該試験を行うことを更に含む。
いくつかの実施形態では、該結果は、試験アリコートの投与による試験筋収縮の、事前選択したレベルの緩和を示す。いくつかの実施形態では、該結果は、試験アリコートの投与による試験筋収縮の緩和を示す。
いくつかの実施形態では、試験は、該対象を、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む組成物による治療の候補として分類することを含む。いくつかの実施形態では、該結果は、試験アリコートの投与による試験筋収縮の、事前選択したレベルの緩和の不提供を示す。いくつかの実施形態では、該結果は、試験アリコートの投与による試験筋収縮の緩和の不在を示す。いくつかの実施形態では、試験は、該対象を、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む組成物による治療の候補でないとして分類することを含む。いくつかの実施形態では、該方法は、コンピュータで実施される。
いくつかの実施形態では、該組成物は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む。いくつかの実施形態では、該組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。いくつかの実施形態では、該組成物は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
別の態様では、本発明は、望ましくないまたは異常な筋収縮、例えば、攣縮、痙攣、ジストニア、もしくは筋線維束攣縮、または正常な筋収縮の不在、例えば、歩行異常、例えば、下垂足について対象を評価する、コンピュータで実施される方法を特徴とし、ａ）例えば、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む組成物の試験アリコートを投与することが試験筋攣縮に及ぼす効果に関連したパラメータの値を、例えば、該試験筋の電気活性を評価することによって、例えば、ＥＭＧによって直接または間接的に取得することと、ｂ）試験アリコートを投与することの有効性を、例えば、試験値またはプロファイルを治療値またはプロファイルと比較することによってコンピュータ上で評価することと、ｃ）評価に応じて、該対象を、カプサイシノイド、カプシノイド、もしくは関連類似体、またはそれらの組み合わせを含む組成物による治療の候補として分類することとを含む。
いくつかの実施形態では、該組成物は、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む。いくつかの実施形態では、該組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。いくつかの実施形態では、該組成物は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、液体または固体として製剤化される。いくつかの実施形態では、液体は、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、スプレー、及びエリキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、固体として製剤化される。いくつかの実施形態では、固体は、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、舐剤（例えば、液体充填舐剤）、ガム、キャンディー、咀嚼剤、食料品、溶解ストリップ、フィルム、及び半固体製剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該固体は、錠剤またはカプセルである。いくつかの実施形態では、該カプセルは、硬質または軟質カプセルである。
別の態様では、本発明は、メモリと、ａ）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む組成物の試験アリコートを投与することの有効性を評価する、ｂ）評価に応じて、該対象を、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む組成物による治療の候補として分類することを含むように動作する、処理ユニットとを備えるシステムを特徴とする。
別の態様では、本発明は、コンピュータ実行可能命令を含むコンピュータ可読媒体を特徴とし、コンピュータのプロセッサ上で実行されるとき、ａ）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む組成物の試験アリコートを投与する有効性を評価する、ｂ）評価に応じて、該対象を、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む組成物による治療のための候補として分類するという動作を含む方法を行う。
いくつかの実施形態では、該対象は、筋攣縮、痙攣、ジストニア、または筋線維束攣縮と関連付けられる障害、例えば、本明細書に開示される障害のうちのいずれか、例えば、夜間攣縮、多発性硬化症、脊髄攣直、またはジストニアと診断されている、またはそれを有すると特定されている。
別の態様では、本発明は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む組成物の１つまたは複数の試験アリコート、電流を対象に導通するための１つまたは複数の導線、及び攣縮と関連付けられる電気活性を測定するための１つまたは複数の導線のうちの１つ以上を含む液密容器を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、該キットは、組成物の複数の、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の試験アリコートを更に含む。
いくつかの実施形態では、組成物の該試験アリコートは、複数の（例えば、２つまたは３つの）イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む。いくつかの実施形態では、組成物の該試験アリコートは、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。いくつかの実施形態では、組成物の該試験アリコートは、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）と、複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの実施形態では、組成物の該試験アリコートは、ＴＲＰチャネル活性化剤またはＡＳＩＣチャネル活性化剤を含む。いくつかの実施形態では、該ＴＲＰチャネル活性化剤は、ＴＲＰＶ１活性化剤及びＴＲＰＡ１活性化剤を含む。いくつかの実施形態では、該組成物は、ＴＲＰ活性化剤及びＡＳＩＣチャネル活性化剤を含む。特定の実施形態では、ＴＲＰＶ１アゴニストは、カプサイシノイド、例えば、カプサイシンである。いくつかの実施形態では、該イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）によって活性化されたＴＲＰＶ１チャネルは、口、食道、及び／または胃内の感覚ニューロン上に存在する。いくつかの実施形態では、該イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、α運動ニューロンへの阻害シグナル伝達を増加させる。
いくつかの実施形態では、組成物は、液体または固体として製剤化される。いくつかの実施形態では、液体は、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、スプレー、及びエリキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、固体として製剤化される。いくつかの実施形態では、固体は、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、舐剤（例えば、液体充填舐剤）、ガム、キャンディー、咀嚼剤、食料品、溶解ストリップ、フィルム、及び半固体製剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、該固体は、錠剤またはカプセルである。いくつかの実施形態では、該カプセルは、硬質または軟質カプセルである。
別の態様では、本発明は、望ましくないもしくは異常な筋収縮（例えば、攣縮、痙攣、ジストニア、もしくは筋線維束攣縮）または正常な筋収縮の不在（例えば、歩行異常）を治療するための組成物を評価する方法を特徴とし、ａ）該組成物の試験アリコートの投与が、試験対象において試験筋収縮を緩和することを示す試験の結果に関する知識を、例えば、間接的にまたは直接取得することと、ｂ）望ましくないもしくは異常な筋収縮、または正常な筋収縮の不在の治療において、投与対象への該組成物の投与の有効性に関する知識を、例えば、間接的にまたは直接取得することとを含み、ステップａ及びステップｂの一方または両方で筋攣縮を治療することにおける有効性は、筋攣縮を治療するための組成物の有用性を示す。いくつかの実施形態では、試験アリコートの投与は、試験筋収縮を緩和する。いくつかの実施形態では、ステップｂは、ステップａにおいて組成物が試験筋収縮を緩和した場合にのみ行われる。いくつかの実施形態では、ステップａは、該試験を行うことを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂは、該組成物を該投与対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ステップａは、該試験を行うことを含み、ステップｂは、該組成物を該投与対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、該試験対象及び投与対象は、同じ種であり、例えば、両方が齧歯類である、または両方が霊長類、例えば、ヒトである。いくつかの実施形態では、該試験対象及び投与対象は、同じ個体である。いくつかの実施形態では、該試験対象及び投与対象は、異なる個体である。いくつかの実施形態では、該試験対象及び投与対象は、異なる種であり、例えば、試験種は非ヒト、例えば、齧歯類であり、投与対象は霊長類、例えば、ヒトである。
ラットの三叉神経節から単離された６つの感覚ニューロンからの一連のグラフであり、ヒト実験において使用されたカプシカム、桂皮、及びショウガ抽出物によるそれらの活性化を示す。 対象Ａの短母指屈筋（ＦＨＢ）の攣縮に対するＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の効果を示す。 攣縮が誘導された後の第２の対象のＦＨＢの攣縮に対するＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の効果を示す。 より長期間にわたって試験した第３の対象のＦＨＢの攣縮に対するＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の効果を示す。 第４の対象のＦＨＢの攣縮に対するＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の効果を示す。 第５の対象の腓腹（ふくらはぎ）筋の攣縮に対するＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の効果を示すグラフである。 第６の対象の腓腹（ふくらはぎ）筋の攣縮に対するＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の効果を示す。 つま先を伸ばすことによって誘導される自然発生的攣縮を経験した第７の対象におけるＦＨＢの攣縮に対するＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の効果を示すグラフである。
本発明の方法及び組成物は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む組成物を使用する、末梢神経系病態（例えば、末梢ニューロパシー）、中枢神経系病態、筋病態及び障害（例えば、線維筋痛、筋痙攣及び攣縮（例えば、こむら返り）、有痛性筋収縮（例えば、頭または首の筋収縮）、神経筋障害（例えば、運動ニューロン疾患）またはジストニア（例えば、頸部ジストニア、眼瞼痙攣、背中の痙攣、もしくは脊柱管狭窄に起因する脚の攣縮））、結合組織疾患（例えば、変形性関節疾患）、喉病態（例えば、嚥下障害または痙攣性発声障害）、触覚感度、電解質平衡異常及び／またはビタミン欠乏、呼吸器病態（例えば、喘息）、咳、及びサルコイドーシスの治療を対象とする。
定義
本明細書で使用される場合、「酸味料」という用語は、組成物のｐＨを低下させるために使用される酸性化合物（例えば、クエン酸）を指し、例えば、このｐＨは、２．５〜６．５の範囲内で低下され得る（例えば、ｐＨ２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、または６．５）。
本明細書で使用される場合、「取得する」または「取得すること」とは、値または物理的実体を「直接取得すること」または「間接的に取得すること」によって、値、例えば、数値、または画像、または物理的実体（例えば、試料）を入手することを指す。「直接取得する」とは、プロセスを行って（例えば、対象に電流を加えること、もしくは対象からの電流を測定すること、または対象もしくは試料からのシグナルを捕捉すること、または合成もしくは分析方法を行うこと）、値または物理的実体を得ることを意味する。「間接的に取得する」とは、値または物理的実体を別の団体または供給元（例えば、物理的実体または値を直接取得した第３者研究所）から受領することを指す。値または物理的実体を直接取得ることは、物理的物質の物理的変化または機械もしくはデバイスの使用を含むプロセスを行うことを含む。例示的な変化は、対象の筋肉に電流を加えること、または対象の筋肉からの電流を測定することを含む。値を直接取得することは、機械またはデバイス、例えば、攣縮を誘導するデバイスまたは攣縮に関連したパラメータを測定するデバイスを使用するプロセスを行うことを含む。
本明細書で使用される場合、「アゴニスト」という用語は、生物学的反応を刺激する分子を指す。いくつかの実施形態では、アゴニストは、活性化剤である。例えば、本明細書で言及される活性化剤またはアゴニストは、ＴＲＰイオンチャネル（例えば、ＴＲＰＶ１イオンチャネル）を活性化する。
「ａ」または「ａｎ」という語の使用は、本明細書で「含む」という用語と併せて使用されるとき、「１つ」を意味するが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、及び「１つまたは複数」の意味とも一致する。
「投与すること」及び「投与」という用語は、送達の形態を指す。日用量は、期間全体で１回、２回、３回、またはそれ以上投与されるのに適した形態で、１、２、３、またはそれ以上の用量に分割され得る。本発明の好ましい実施形態では、組成物及び溶液は経口投与される。「組成物」という用語が、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む製剤を説明するために使用される場合、この用語は、対象（例えば、ヒト対象）による経口摂取に適した食べられる製剤を指す。イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を含む例示的な組成物としては、経口投与のための固体剤形（例えば、カプセル、錠剤、ピル、ドラジェ、結晶、ペースト、ゲル、粉末、ガム、顆粒、咀嚼剤、食料品、フィルム、及び同様のもの）、経口投与のための液体剤形（例えば、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、及びエリキシル）、レディ・トゥ・ドリンク飲料、液体で再構成され得る乾燥組成物（例えば、水で再構成され得る粉末、顆粒、または錠剤）、ゲル、半固体（例えば、アイスクリーム、プリン、またはヨーグルト）、冷凍液体（例えば、アイスポップ）、舐剤またはハードキャンディー、溶解ストリップ（例えば、プルラン及び本発明の組成物を含有する食用ストリップ）、ならびにチューイングガムが挙げられる。他の組成物が本明細書に記載される。
本明細書で使用される場合、「類似体」または「関連類似体」という用語は、別の化合物と類似の化学構造を有するが、特定の１つまたは複数の成分に関して異なる物質を指す。
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、別の物質から直接または修飾もしくは部分置換によって生成された物質を指す。
本明細書で使用される場合、「筋攣縮」は、本明細書に記載される組成物で治療される筋攣縮である。実施形態では、それは誘導されないが、活動または根本的病因、例えば、運動活動または夜間攣縮のいずれかから自然発生的に生じる。実施形態では、筋攣縮は、試験筋攣縮の筋肉以外の筋肉における攣縮を含む。筋攣縮は、骨格筋または平滑筋の収縮であり得る。実施形態では、筋攣縮は、足、脛、太腿の前の筋肉（例えば、四頭筋）、太腿の裏（例えば、ハムストリング）、手、腕（例えば、二頭筋または三頭筋）、腹部、及び肋骨に沿った筋肉において最も頻繁に起こる。脛筋において起こる筋攣縮は、一般に「こむらがえり」としても知られている。他の一般的な筋攣縮としては、運動により誘導される筋攣縮、月経痙攣、「書痙」、及び夜間攣縮（またはこむら返り）が挙げられる。実施形態では、筋攣縮は、骨格筋以外の筋肉、例えば、平滑筋の収縮である。
本明細書で使用される場合、「筋痙攣」は、筋肉または更には数本の筋線維の不随意収縮を指す。多くの場合、痙攣の程度または期間は、攣縮よりも少ない。痙攣が力強く持続する場合、攣縮になる。
本明細書で使用される場合、「ジストニア」は、ねじれ及び反復運動または異常姿勢を引き起こす持続的筋収縮を指す。
本明細書で使用される場合、「筋線維束攣縮」は、小さい、局所的、不随意筋収縮、及び弛緩を指す。筋線維束攣縮は、一般に「筋単収縮」としても知られている。
本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」という用語は、有益なまたは所望の結果、例えば、末梢神経系病態（例えば、末梢ニューロパシー）、中枢神経系病態（例えば、筋萎縮性側索硬化症）、筋病態及び障害（例えば、線維筋痛症、筋痙攣及び攣縮、頸部ジストニア、眼瞼痙攣、背中の痙攣、または脊柱管狭窄に起因する脚攣縮）、結合組織障害（例えば、変形性関節疾患）、喉病態（例えば、嚥下障害または痙攣性発声障害）、及びサルコイドーシスなどの有効治療をもたらすのに十分な量であり、そのようなものとして、「有効量」は、それが適用される状況に依存する。例えば、ＴＲＰチャネル（例えば、ＴＲＰＶ１もしくはＴＲＰＡ１）またはＡＳＩＣチャネルを活性化する薬剤を投与する状況において、薬剤の有効量は、例えば、その薬剤の投与なしに得られる反応と比較して、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＡ１、及び／またはＡＳＩＣチャネル活性の増加を達成するのに十分な量である。本発明を実施するために使用される活性化合物（複数可）の有効量はまた、例えば、対象の年齢及び体重、または運動の性質に基づいて異なり得る。
組成物は、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＡ１、またはＡＳＩＣチャネルの活性化剤ではなく、対象（例えば、ヒト対象）において非毒性及び非炎症性である賦形剤も含み得る。いくつかの実施形態では、賦形剤（複数可）は、望ましいまたは向上した物理的及び／または化学的特性、例えば、安定性、流動、粘度、崩壊速度、味、送達などを提供し得る。例示的な非限定的賦形剤は、崩壊剤（例えば、カルメロース、デンプン、結晶性セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び同様のもの）、結合剤（例えば、アカシアガム、カルメロース、ゼラチン、結晶性セルロース、単純シロップ、ハチミツ、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、メチルセルロース、及び同様のもの）、界面活性剤（例えば、ポリオキシル４０ステアリン酸塩、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン水素化キャスター油、及び同様のもの）、乳化剤（例えば、ポリオキシル４０ステアリン酸塩、ソルビタンセスキオレイン酸塩、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール、アラビアガム、コレステロール、ステアリン酸、ポビドン、グリセリルモノステアリン酸塩、及び同様のもの）、可塑剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、及び同様のもの）、潤滑剤（例えば、ケイ酸マグネシウム、カルメロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、及び同様のもの）、甘味剤（例えば、軟質白糖、ハチミツ、単純シロップ、グルコース、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、及び同様のもの）、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、及び同様のもの）、保存剤（例えば、安息香酸、塩化ベンズアルコニウム、パラヒドロキシ安息香酸エチル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸メチル、及び同様のもの）、香味剤（例えば、フェンネル油、オレンジ油、桂皮油、チモール、橙皮チンキ、ジ−メントール、１−メントール、ユーカリ油、及び同様のもの）、または着色剤（例えば、食用赤色２号、３号、４０号、１０２号、１０４号、１０５号、もしくは１０６号、食用黄色４号もしくは５号、食用緑色３号、食用青色１号もしくは２号、二酸化チタン、銅クロロフィリンナトリウム、ターメリック、ガルデニア、ベニノキ染料、高梁染料、及び同様のもの）、または抗酸化剤、（例えば、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、トコフェロール、亜硫酸水素ナトリウム、及び同様のもの）、あるいはそれらの任意の組み合わせから選択され得る。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳類、例えば、ウシ、ブタ、イヌ、ヒツジ、またはネコ哺乳類を含むが、これらに限定されない哺乳類を指す。
本明細書で使用される場合、及びＴＲＰＶ１、ＴＲＰＡ１、及び／またはＡＳＩＣチャネル活性化剤に関して使用されるとき、「実質的に純粋な」という用語は、チャネル活性化剤を含む組成物を指し、この組成物は、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＡ１、及び／またはＡＳＩＣチャネルを活性化しない有機種及び／または無機種を含まず、組成物の６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％（ｗ／ｗ）は、特定のチャネル活性化剤化合物である。実質的に純粋な組成物は、当該技術分野において既知の標準方法（例えば、クロマトグラフィー分離、抽出、及び同様のもの）を使用して調製及び分析され得る。実質的に純粋な組成物は、チャネル活性化剤の異性体不純物（例えば、幾何異性体）及び／または塩もしくは溶媒和物を含み得る。
本明細書で使用される場合、「試験筋収縮」は、典型的に、例えば、電流を加えることによって対象において誘導される筋収縮である。刺激を加えて、天然に存在する筋攣縮、筋痙攣、ジストニア、または筋線維束攣縮を再現する筋収縮、例えば、試験筋攣縮、試験筋痙攣、試験筋ジストニア、または試験筋線維束攣縮を誘導することができる。実施形態では、試験筋攣縮は、短母指屈筋における攣縮を含む。いくつかの実施形態では、対象において試験筋攣縮を誘導することの効能は、例えば、本明細書に記載される組成物を用いて筋攣縮を治療することの効能を示す。他の実施形態では、試験筋攣縮を治療することの効能は、筋攣縮、痙直、ジストニア、または筋線維束攣縮を治療することの効能を示す。本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、または「改善する」という用語は、治療目的で組成物を投与すること、または既に障害に罹患している対象に治療を施して対象の病態を改善することを指す。
本明細書で使用される場合、「病態または障害を治療する」または「病態または障害を改善する」という用語は、病態または障害（例えば、末梢神経系病態（例えば、末梢ニューロパシー）、中枢神経系病態、筋病態及び障害（例えば、線維筋痛、筋痙攣及び攣縮（例えば、こむら返り）、有痛性筋収縮（例えば、頭または首の筋収縮）、神経筋障害（例えば、運動ニューロン疾患）またはジストニア（例えば、頸部ジストニア、眼瞼痙攣、背中の痙攣、または脊柱管狭窄に起因する脚の攣縮））、結合組織疾患（例えば、変形性関節疾患）、喉病態（例えば、嚥下障害または痙攣性発声障害）、触覚感度、電解質平衡異常及び／またはビタミン欠乏、呼吸器病態（例えば、喘息）、咳、及びサルコイドーシスを指し、これらの病態または障害と関連付けられる症状は、例えば、軽減される、低減される、治癒される、または緩解状態に置かれる。同等の未治療の対照と比較して、このような緩解または治療の低度は、任意の標準技法によって測定して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または１００％である。
本明細書で使用される場合、「粘度」という用語は、流動に対する流体の内部抵抗の測定（例えば、濃度）を指す。粘度は、一般的に、センチポワズ（ｃＰ）またはパスカル秒で表される。
本発明の他の特徴及び利点は、詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
組成物
本明細書に記載される組成物は、対象（例えば、ヒト）への投与に適した食用製剤であり、１つ以上のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＡ１、及び／またはＡＳＩＣチャネルの活性化剤）ならびに本明細書に記載される１つ以上の任意の賦形剤を含む。例示的な非限定的組成物としては、経口投与のための固体剤形（例えば、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、舐剤（例えば、液体充填舐剤）、ガム、キャンディー、咀嚼剤、食料品、フィルム、及び同様のもの）、経口投与のための液体剤形（例えば、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、エリキシル、及び同様のもの）、レディ・トゥ・ドリンク飲料、液体で再構成され得る乾燥組成物（例えば、水で再構成され得る粉末、顆粒、または錠剤）、ゲル、半固体（例えば、アイスクリーム、プリン、またはヨーグルト）、冷凍液体（例えば、アイスポップ）、舐剤またはハードキャンディー、溶解ストリップ（例えば、プルラン及び本発明の組成物を含有する食用ストリップ）、ならびにチューイングガムであるものが挙げられる。
ＴＲＰチャネル及びＡＳＩＣチャネル
一過性受容体タンパク質（ＴＲＰ）チャネルは、一般に細胞表面上で発現されるイオンチャネルのファミリーである。ＴＲＰチャネルファミリーのメンバーは、いくつかの構造類似性を共有し、ＴＲＰＡ、ＴＲＰＣ、ＴＲＰＶ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＭＬ、ＴＲＭＰＮ、及びＴＲＰＰを含むサブファミリーに組織化される。これらのサブファミリーの各々は、例えば、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ４、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ５、ＴＲＰＶ６、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＰ３、ＴＲＰＰ２、ＴＲＰＰ５、ＴＲＰＣ４、ＴＲＰＣ５、ＴＲＰＣ１、ＴＲＰＣ３、ＴＲＰＣ７、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＭ１、ＴＲＰＭ３、ＴＲＰＭ６、ＴＲＰＭ７、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ５、ＴＲＰＭ２、ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＭＬ１、ＴＲＰＭＬ３、及びＴＲＰＭＬ２を含むサブユニット遺伝子を含む。本明細書に記載される組成物は、ＴＲＰチャネルのうちのいずれかの少なくとも１つの活性化剤またはアゴニストを含んでもよい。
酸感受性イオンチャネル（ＡＳＩＣ）は、細胞外プロトンによって活性化されるニューロン電圧非感受性カチオンチャネルである。ＡＳＩＣチャネルは、主に神経系内で発現され、大部分がＮａ＋を導通する。少なくとも６つのＡＳＩＣチャネル、ＡＳＩＣ３、ＡＳＣＩ４、及びＡＳＩＣ１のスプライス異型、ならびにＡＳＩＣ２、ＡＳＩＣ１ａ、ＡＳＩＣ１ｂ、ＡＳＩＣ２ａ、ＡＳＩＣ２ｂをコードする４つのＡＳＩＣチャネル遺伝子ＡＳＩＣ１、ＡＳＩＣ２、ＡＳＩＣ３、及びＡＳＩＣ４が存在する。本明細書に記載される組成物は、ＡＳＩＣチャネルのうちのいずれかの少なくとも１つのアゴニストを含んでもよい。
ＴＲＰＶ１チャネル小分子活性化剤
本発明の組成物中で使用され得るＴＲＰＶ１を活性化する化合物は、天然に存在する化合物（例えば、合成類似体及び天然に存在する化合物の誘導体）を含み、下記のものを含むが、これらに限定されない。
ＴＲＰＶ１の天然に存在する小分子活性化剤
ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、天然に存在する化合物を含む。例としては、クルクミン、ピペリン、ピペリリン、ピペレッチン、ピペロレインＡ、ピペロレインＢ、ピペラニン、ワルブルガナール、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン（ＮＡＤＡ）、Ｎ−アシルフェノールアミン、ポリゴジアール、イソベレラール、グアイアコール、オイゲノール、ジンゲロン、トリプレニルフェノール（例えば、スクチゲラール）、ギンゲロール、ショーガロール、Ｎ−オレオイルエタノールアミン、オレオイルエタノールアミド、Ｎ−オレオイルドーパミン、３−メチル−Ｎ−オレオイルドーパミン、オレアミド、Ｎ−アラキドノリルセリン、Ｎ−アチルタウリン（例えば、Ｎ−アラキルナウリン、Ｎ−アシルサルソリノール（例えば、Ｎ−アラキドノイルサルソリノール）、ミョウガジアール、ミョウガトリアール、ポリゴジアール、サンショオールエボジアミン、アナンダミド、及び４−ヒドロキシノネナールが挙げられる。
ＴＲＰＶ１の非天然に存在する小分子活性化剤
ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、合成方法によって（例えば、上記の２つ以上の天然に存在する小分子活性化剤を組み合わせることによって、または天然に存在しない人工化合物を創出することによって）誘導体化される非天然に存在する化合物を含む。ＴＲＰＶ１の非天然に存在する小分子活性化剤の例としては、１２，４’−ジフェニルアセチルリンバニル、１２−フェニルアセチルリンバニル、２’，２’，２’−トリクロロエチルリシノール酸塩、２’，２’，２’−トリクロロエチル１２−フェニルアセチルリシノール酸塩、１２−フェニルアセチルリシノール酸、１２−フェニルアセチルリンバニル、２’，２’，２’−トリクロロエチル１２−ベンゾイルリシノール酸塩、１２−ベンゾイルリシノール酸、１２−ベンゾイルリンバニル、９，１０−メチレン−１２，４’−ジフェニルアセチルリンバニル、９，１０−メチレン−１２−フェニルアセチルリンバニル、４’−（２−アミノエチル）−１２−フェニルアセチルリンバニル（塩酸塩）、及び１０−エポキシ−１２−フェニルアセチルリンバニルを含むリシノール酸誘導体；Ｎ−バニリルミリスタミド；Ｎ−（３−メトキシ−４−ヒドロキシベンジル）オレアミド；Ｎ−［（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）メチル］−９Ｚ−オクタデセンアミド；Ｎ−（９Ｚ−オクタデセニル）−３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニルアセトアミド；オクチル３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアミド、オクチル４−ヒドロキシフェニルアセトアミド；Ｎ−Ｎ’−（３−メトキシ−４−アミノエトキシ−ベンジル）−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−尿素；［１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］尿素］、Ｎ−バニリル−アルカンジエンアミド、Ｎ−バニリル−アルカンジエニル；Ｎ−バニリル−シス−モノ不飽和アルケンアミド（例えば、Ｎ−バニリル−９Ｚ−オクタデセンアミド（Ｎ−バニリルオレアミド）及びＮ−［（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−９Ｚ−オクタデセンアミド）；Ｎ−［（４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル）メチル］−９Ｚ−オクタ−デカンアミド；Ｎ−オレイル−ホモバニルアミド；アセスルファム−Ｋ；シクラメート；フルフェナム酸ドーパミド及びフェナム酸の他のドーパミンアミド；ならびに尿素誘導体（例えば、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］尿素、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）尿素、１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］尿素、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチル尿素、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチル尿素、（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチル尿素、及び（Ｅ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］尿素）が挙げられるが、これらに限定されない。
追加のＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、例えば、米国特許第８，６４２，７７５号、同第８，５４６，３５２号、同第８，３３８，４５７号、同第８，２６３，０９３号、同第８，２５２，８１６号、同第７，６３２，５１９号、同第７，４４６，２２６号、同第７，４２９，６７３号、同第７，４０７，９５０号、同第６，８７２，７４８号、同第６，０２２，７１８号、同第５，９６２，５３２号、同第５，７６２，９６３号、同第５，４０３，８６８号、同第５，２９０，８１６号、同第５，２２１，６９２号、同第５，０２１，４５０号、同第４，８１２，４４６号、同第４，５９９，３４２号、同第４，５６４，６３３号、同第４，５４４，６６９号、同第４，５４４，６６８号、同第４，５３２，１３９号、同第４，４９３，８４８号、同第４，４２４，２０５号、同第４，３１３，９５８号、米国特許出願公開第２０１３／００９０３５９号、同第２００７／０２９３７０３号、同第２００７／０１６７５２４号、同第２００６／０２４００９７号、及び同第２００５／００８５６５２号、ならびに第ＷＯ００／５０３８７号、Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００８，１４：２−１７、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００２，２９９：８４００−８４０５、Ｈoｇｅｓｔaｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００５，２８０（３６）：３１４０５−１２、及びＶｒｉｅｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００９，７５−１２６２−１２７９に記載されており、各々が参照により組み込まれる。
ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤としてのカプサイシノイド、カプシノイド、及びそれらの類似体
カプサイシノイド及びその類似体、カプシノイド及びその類似体は、ＴＲＰＶ１チャネルを活性化することができる化合物であり、本発明の組成物中で使用され得る。これらの化合物は、天然に存在する及び非天然に存在する化合物（例えば、合成類似体及び天然に存在する化合物の誘導体）を含み、下記のものを含むが、これらに限定されない。
本発明の組成物及び方法での使用に好適なカプサイシノイド、カプシノイド、及び関連類似体及び誘導体、ならびにそれらの組み合わせは、天然に存在することができ、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ノニバミド、シュードカプサイシン、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ニルジヒドロカプシエイト、ノルカプサイシン、カプシコニエイト、ジヒドロカプシコニエイト、及び他のコニフェリルエステル、カプシコニノイド、及び３−ヒドロキシアセトアニリドが挙げられる。
カプサイシノイドならびに関連類似体及び誘導体はまた、合成方法によって（例えば、上記の２つ以上の天然に存在するカプサイシノイドを組み合わせることによって、または天然に存在しない人工化合物を創出することによって）導出される非天然に存在する化合物を含む。非天然に存在するカプサイシノイドの例としては、カプサイシノイドのエステル（例えば、脂肪族エステル、親水性エステル、及び４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルギ酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル酢酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルプロパン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルブタン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル２，２−ジメチルプロパン酸塩、４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニルオクタデカン酸塩、及び４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｛４−［（（６Ｅ）−８−メチルノン−６−エノイルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ギ酸塩を含む同様のもの）、カプシノイドのエステル誘導体（例えば、ホモバニリル８−メチルノナン酸塩）、３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル８−メチルノナン酸塩、８−メチルノニルホモバニリン酸塩、カプシノイドの置換ベンジルエステル誘導体（例えば、８−メチルノナン酸−置換ベンジルエステル誘導体）、イソブチルアミド（例えば、ヘプタノイルイソブチルアミド）、グアイアシルアミド（例えば、ヘプタノイルグアイアシルアミド）、ハロゲン化カプサイシン類似体、フェニルカプサイシン（例えば、７−フェニルヘプト−６−イン−酸−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミド）、Ｎ−バニリル脂肪酸アミド（例えば、ドヘバニル）、デナトニウムカプサイシン酸塩、カプサイシン誘導体（例えば、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］チオ尿素、Ｎ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［２−（４−（Ｎ−オクチルオキシ）フェニル）エチル］チオ尿素、及びＮ−［４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシベンジル］−Ｎ’−［４−Ｎ−オクチルオキシベンジル］チオ尿素）、Ｎ−フェニルメチルアルキンアミドカプサイシン誘導体；Ｎ−ノナノイルバニリルアミドのエーテル結合及び比較的非刺激的な類似体（例えば、Ｎ−（４−Ｏ−グリセロール−３−メトキシベンジル）ノナミド、Ｎ−ノナノイルバニリルアミド−４−グリセリルエーテル、Ｎ−（４−Ｏ−酢酸ナトリウム）−３−メトキシベンジル−ノナミド（ナトリウムＮ−ノナノイルバニリルアミド−４−Ｏ−酢酸塩）、及びＮ−（４−Ｏ−グリコール−３−メトキシベンジル）−ノナミド、Ｎ−ノナノイルバニリルアミド−４−グリコールエーテル）、ホルボール関連ジテルペン及びホモバニル酸類似体を、ジテルペンの環外ヒドロキシ基でのエステル化によって組み合わせることによって調製された化合物（例えば、２０−ホモバニリル−メゼレイン、２０−ホモバニリル−１２−デオキシホルボール−１３−フェニル酢酸塩）、シバミド（Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチル−（Ｚ）−６−ノネムアミド）、ニバニル、カプサバニル、オルバニル、アルバニル、及びパルバニル（Ｎ−パルミトイル−バニルアミドを含む同様のもの）が挙げられるが、これらに限定されない。
追加のカプサイシノイドは、例えば、米国特許第８，６５２，４９７号、同第８，６４２，６５７号、同第８，４２０，６００号、同第８，３０９，０６０号、同第８，２１２，０６８号、同第７，９８１，４６０号、同第７，９４３，６６６号、同第７，４４６，２２６号、同第７，０３４，０５８号、同第６，３３３，４２１号、同第５，８９１，９１９号、同第５，４０３，８６８号、同第５，２９０，８１６号、同第５，２２１，６９２号、同第５，０２１，４５０号、同第４，８１２，４４６号、同第４，４９３，８４８号、同第４，５６４，６３３号、及び同第４，３１３，９５８号に記載されている。
追加のカプサイシノイド及びカプシノイドは、米国仮出願第６１／９７９，４０５号及び同第６１／７９７，４２３号に例証されており、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の組成物及び方法で使用するためのＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、例えば、米国特許出願公開第２００３／０１０４０８５号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される標準方法論を使用して特定することもできる。ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤の特定のための例示的アッセイとしては、無制限に、受容体結合アッセイ、ＴＲＰＶ１受容体を発現する細胞におけるカルシウム流入または膜電位の刺激の機能的評価、このような細胞において細胞死を誘導する能力についてのアッセイ（例えば、Ｃ−繊維ニューロンの選択的切断）、及び当該技術分野において既知の他のアッセイが挙げられる。
加えて、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、２．５〜６．５（例えば、ｐＨ２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、または６．５）の範囲内の低ｐＨを維持する酸味料（例えば、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、またはアスコルビン酸）であってもよい。
ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、組成物の総重量に基づいて約０．００１％〜１０％重量／重量（ｗ／ｗ）の濃度範囲（例えば、０．００１、０．００５、０．０１、０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０％）、または組成物の総体積に基づいて約０．００１％〜１０％重量／体積（ｗ／ｖ）の濃度範囲（例えば、０．００１、０．００５、０．０１、０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０％）で存在し得るが、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、より低いまたは高い濃度（例えば、０．０１％未満、例えば、０．００８％、０．００５％、０．００４％、０．００１％（ｗ／ｗ）もしくは（ｗ／ｖ）、または１０％超、例えば、１２％、１５％、２０％、３０％、３５％、４０％、５０％（ｗ／ｗ）もしくは（ｗ／ｖ））で存在し得る。ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤は、単位投薬量当たり約２０ｍｇ〜５００ｍｇの濃度範囲（例えば、２３ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、または４５０ｍｇ）で存在し得る。
ＴＲＰＡ１チャネル小分子活性化剤
本発明の組成物中で使用され得るＴＲＰＡ１を活性化する化合物は、天然に存在する化合物（例えば、合成類似体及び天然に存在する化合物の誘導体）を含み、下記のものを含むが、これらに限定されない。
ＴＲＰＡ１の天然に存在する小分子活性化剤
ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤としては、マスタード油、イソチオシアネート化合物（例えば、アリルイソチオシアネート）、アクロレイン、ファルネシル、チオサリチル酸、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、オイゲノール、ショウガ、ギンゲロール、ギンゲロール、ショーガオール、桂皮アルデヒド、桂皮油、ウインターグリーン油、クローブ油、アリシン、ジアリルスルフィド、ジアリルジスルフィド、ジアリルトリスルフィド、サンショオール、ファルネシルチオサリチル酸、ファルネシルチオ酢酸、チモール、リモネン、ブラジキニン、アルケニルアルデヒド４−ＨＮＥ、シクロペンテノンプロスタグランジン（１５ｄＰＧＪ２、１５‐デオキシ−Δ１２，１４−プロスタグランジンＪ２）、アセトアルデヒド、４−ヒドロキシ−２−ノネナール、イソベレラール、及びｏ−クレゾールが挙げられる。
ＴＲＰＡ１の非天然に存在する小分子活性化剤
別の実施形態では、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤は、合成方法によって（例えば、上記の２つ以上の天然に存在する小分子活性化剤を組み合わせることによって、または天然に存在しない人工化合物を創出することによって）導出される非天然に存在する化合物を含む。ＴＲＰＡ１の非天然に存在する小分子活性化剤としては、ジベンゾアゼピン及びジベンゾオキサゼピン誘導体、ジベンズ［ｂ，ｆＪ‐１，４］オキサゼピン、ホルマリン、６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステル、プロポホル、イシリン、ホルマリン、６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１０−カルボン酸メチルエステル、及び４−イソブチルアミノ−２−［４‐（テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＲＰＡ１の他の活性化剤は、例えば、Ｈａｒｔｅｎｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．２０１１，７０４：８７−１０６、Ｖｉａｎａ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２００９，１９（１２）：１７８７−９９、Ｂａｎｄｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２００４，４１（６）：８４０−８５７、ＭｃＮａｍａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００７，１０４（３３）：１３５２５−１３５３０、Ｔｒｅｖｉｓｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００７，１０４：１３５１９−１３５２４、Ｃｒｕｚ−Ｏｒｅｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｉｎ ２００８，４：３０、Ｒｙｃｋｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１１，２１：４８５７−４８５９，Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２００７，４４５：５４１−５４５，Ｊｏｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００４，４２７（６９７１）：２６０−２６５、Ｅｓｃａｌｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００８，２８３：２４１３６−２４１４４、及び米国特許第８，６２３，８８０号、同第８，６１４，２０１号、同第８，４６１，１４５号、同第７，９６０，１３０号、及び同第７，６７４，５９４号（各々が参照により組み込まれる）に記載されている。
ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤を特定するための方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第７，６７４，５９４号、同第７，６６２，５７６号、同第７，４６５，５８１号、及び米国特許公開第２０１４／００２４７２５号、及び同第２００７／０１９６８６６号に記載されている。
ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤は、組成物の総重量に基づいて約０．００１％〜１０％重量／重量（ｗ／ｗ）の濃度範囲（例えば、０．００１、０．００５、０．０１、０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０％）、または組成物の総体積に基づいて約０．００１％〜１０％重量／体積（ｗ／ｖ）の濃度範囲（例えば、０．００１、０．００５、０．０１、０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０％）で存在し得るが、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤は、より低いまたは高い濃度（例えば、０．００１％未満、例えば、０．０００８％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００１％（ｗ／ｗ）もしくは（ｗ／ｖ）、または１０％超、例えば、１２％、１５％、２０％、３０％、３５％、４０％、５０％（ｗ／ｗ）もしくは（ｗ／ｖ））で本発明の組成物中に存在してもよい。ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤は、単位投薬量当たり約２０ｍｇ〜５００ｍｇの濃度範囲（例えば、２３ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４５０ｍｇ）で存在し得る。
他のＴＲＰチャネル活性化剤
本明細書に記載の方法及び組成物に適した他のＴＲＰチャネル活性化剤またはアゴニストは、当該技術分野において既知である。一実施形態では、ＴＲＰチャネルアゴニストは、非選択的であり得、複数のＴＲＰチャネルを活性化することができる。例えば、オレガノに存在する化合物であるカルバクロールは、ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ３の両方を活性化する。別の実施例では、イシリン及びメントールは、ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＭ８を活性化する。カルバクロール、イシリン、またはメントールの天然に存在する及び合成の誘導体及び類似体は、本発明の組成物及び方法での使用に適している。本発明の組成物での使用のための、または本発明の方法に従って投与される好適なＴＲＰチャネルのアゴニストまたは活性化剤が本明細書に開示される。下に列挙されるＴＲＰチャネルファミリーメンバーの様々なアゴニストは、包括的な一覧として見なされるべきではないが、単に追加のＴＲＰアゴニストの例を提供するために提示される。
ＴＲＰＶ４アゴニストの例としては、４−α−ホルボール−１２，１３ジデカノエート（４α−ＰＤＤ）、ＧＳＫ１０１６７９０Ａ、５’，６’−エポキシエイコサトリエン（５’６’−ＥＥＴ）、８’，９’−エポキシエイコサトリエン（８’９’−ＥＥＴ）、ＡＰＰ４４−１、Ｒ１７４７、アラキドン酸（ＡＡ）、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）、ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）、ビスアンドログラホリド（ＢＡＡ）、アナンダミド、及び第ＷＯ２００６／０２９２０９号に開示される化合物のうちのいずれか（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩＩの化合物、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］−３−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（｛（４Ｒ）−１−［（２−シアノフェニル）スルホニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル｝アミノ）カルボニル］−３−メチルブチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド）、またはＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ−エイコサテトラエンアミド（ＡＭ４０４）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＲＰＣ６アゴニストまたは活性化剤の例としては、１−オレオイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロール（ＯＡＧ）、カルバコール、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、１，２−ジデカノイルグリセロール、フルフェナメート／フルフェナム酸、ニフルメート／ニフルミン酸、ハイパーフォリン、及び第ＷＯ２０１０／０１５９６５号に開示されている化合物（例えば、式ＩＶの化合物、化合物ＩＸ、化合物Ｘ、化合物ＸＩ、化合物ＸＩＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＲＰＭ６アゴニストまたは活性化剤の例としては、２−アミノエトキシジフェニルホウ酸塩（２−ＡＰＢ）が挙げられるが、これに限定されない。
ＴＲＰＶ２アゴニストまたは活性化剤の例としては、ジフェニルボロン酸無水物（ＤＰＢＡ）、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（Ａ９−ＴＨＣまたはＴＨＣ）、カンナビニオール（ＣＢＮ）、カンナビジオール（ＣＢＰ）、２−ＡＰＢ、プロベネシド、０−１８２１、１１−ヒドロキシ−Ａ９−テトラヒドロカンナビノール、ナビロン、ＣＰ５５９４０、ＨＵ−２１０、ＨＵ−２１ １／デキサナビノール、ＨＵ−３３１、ＨＵ−３０８、ＪＷＨ−０１５、ＷＩＮ５５、２１２−２、２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）、Ａｒｖｉｌ、ＰＥＡ、ＡＭ４０４、０−１９１８、及びＪＷＨ−１３３が挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＲＰＶ３アゴニストまたは活性化剤の例としては、インセンソール、インセンソール酢酸塩、第ＷＯ２００８／０６５６６６号に開示される化合物（例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、化合物ＩＡ）、メントール、オイゲノール、ジヒドロカルベオール、カルベオール、チモール、バニリン、エチルバニリン、桂皮アルデヒド、２アミノエトキシジフェニルホウ酸塩（２−ＡＰＢ）、ジフェニルアミン（ＤＰＡ）、ジフェニルボロン酸無水物（ＤＰＢＡ）、カンフル、（＋）−ボルネオール、（−）−イソピノカンフェオール、（−）−フェンコン、（−）−トランス−ピノカルベオール、イソボルネオール、（＋）−カンファキノン、（−）−ａ−ツジョン、α−ピネンオキシド、１，８−シネオール／ユーカリプトール、６−ｔｅｒｔ−ブチル−ｍ−クレゾール、カルバクロール、ｐ−キシレノール、クレゾール、プロポホル、ｐ−シメン、（−）−イソプレゴール、（−）−カルボン、（＋）−ジヒドロカルボン、（−）−メントン、（＋）−リナロール、ゲラニオール、ファルネシルピロホスフェート、ファルネシルジホスフェート、イソペンテニルピロホスフェート、及び１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−オールが挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＲＰチャネルアゴニストまたは活性化剤は、本明細書に記載されるＴＲＰチャネル活性化剤のうちのいずれかの類似体または誘導体であってもよい。
ＴＲＰチャネルアゴニストまたは活性化剤は、組成物の総体積に基づいて約０．００１％〜１０％重量／重量の濃度範囲（例えば、０．００１、０．００５、０．０１、０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０％）で存在し得るが、ＴＲＰチャネルアゴニストまたは活性化剤は、より低いまたは高い濃度で存在してもよい。
ＴＲＰチャネルアゴニストまたは活性化剤は、標準方法論を使用して特定することもできる。ＴＲＰファミリーの任意のＴＲＰチャネルのアゴニストの特定のための、当該技術分野において既知の例示的アッセイとしては、無制限に、受容体結合アッセイ、ＴＲＰＶ１受容体を発現する細胞におけるカルシウム流入または膜電位の刺激の機能的評価、このような細胞において細胞死を誘導する能力についてのアッセイ（例えば、Ｃ−繊維ニューロンの選択的切断）、及び当該技術分野において既知の他のアッセイが挙げられる。
ＡＳＩＣチャネル活性化剤
ＡＳＩＣチャネルは、低いｐＨによって活性化される。ＡＳＩＣチャネル活性化剤を含む本発明の組成物のｐＨは、２．５〜６．５の範囲内（例えば、ｐＨ２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、または６．５）であってもよい。ｐＨは、対象によって摂取されることが意図される組成物に対して許容される任意の手段によって、この範囲内で調整され得る。例示的な酸味料は、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、及びアスコルビン酸である。酸味料は、組成物の総体積に基づいて約０．００１重量％〜１０重量％の濃度範囲（例えば、０．００１、０．００５、０．０１、０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０％）で存在し得るが、酸味料は、より低いまたは高い濃度で存在してもよい。
組成物の追加成分
本発明の組成物は、追加として、例えば、下記の電解質（例えば、カリウム塩または他の塩）、甘味剤、香味及び着色剤、ビタミン、ミネラル、保存剤、粘度調整剤、及び抗酸化剤を含んでもよい。他の例示的な賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２００９）に記載されている。
粘度及び粘度調整剤
粘度は、剪断応力対剪断速度の比であり、ダイン−秒／ｃｍ２、またはポワズとして表される。センチポワズ（ｃＰ）は、ポワズの１００分の１である。
本発明の組成物は、水（すなわち、２０℃で約１．０ｃＰ）より高い粘度、例えば、約１００、２００、３００、４００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００ｃＰまたはそれ以上を有し得る。コーンシロップの濃度が所望される場合、約２５００ｃＰの範囲内粘度が適している。軟ゲルまたはハチミツの濃度が所望される場合、約１００００ｃＰ〜約１５０００ｃＰの範囲内の粘度が適している。プリン様製品の場合、約３００００ｃＰ〜約３８０００ｃＰの範囲内の粘度が望ましい。本発明の組成物の粘度は、例えば、レオメータまたは粘度計を用いて測定され得るが、粘度を測定する追加の方法は、当該技術分野において既知である。
粘度調整剤が本発明の組成物に添加されてもよい。このような粘度調整剤としては、例えば、コラーゲン、ゲランガム、炭水化物ゲル形成ポリマー、カロブビーンガム、イナゴマメガム、カラゲナン、アルギニン酸塩（例えば、アルギニン酸、アルギニン酸ナトリウム、アルギニン酸カリウム、アルギニン酸アンモニウム、及びアルギニン酸カルシウム）、アガー、グアーガム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、透明デンプン、ペクチン、ゼラチン、クズウコン、コーンスターチ、カタクリデンプン、ジャガイモデンプン、サゴ、タピオカ、ファーセレラン、カロシロップ（例えば、ライトカロシロップ及びダークカロシロップ）、及びピロリン酸ナトリウムが挙げられる。粘度調整剤は、組成物の総体積に基づいて約０．０１重量％〜１０重量％（例えば、約０．０１、約０．１、約０．５、約１、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、もしくは約１０％）の量で組成物中に存在し得るが、粘度調整剤は、より低いまたは高い濃度（例えば、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、もしくは約９０％）で存在し得る。いくつかの実施形態では、粘度調整剤は、約４０％〜約６０％（例えば、約５０％）で組成物中に存在する。
電解質
例示的な電解質としては、カリウム塩、塩化物塩、臭化物塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、重炭酸塩、乳酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、セレナイト塩、モリブデン酸塩、ヨウ化物塩、酸化物、及びそれらの組み合わせが挙げられる。電解質は、組成物の総体積に基づいて約０．０１重量％〜１０重量％（例えば、約０．０１、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．１、約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、もしくは約１０％）の濃度範囲で本発明の組成物中に存在し得るが、電解質は、より低いまたは高い濃度で存在してもよい。
特定の実施形態では、本発明の組成物は、高濃度のカリウム（例えば、塩化カリウム）を含む。組成物中のカリウムの濃度は、組成物の総体積に基づいて、例えば、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量、もしくは約７重量％、またはそれ以上であってもよい。
特定の実施形態では、本発明の組成物は、高濃度のマグネシウム（例えば、塩化マグネシウム）を含む。組成物中のマグネシウムの濃度は、組成物の総体積に基づいて、例えば、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量、もしくは約７重量％、またはそれ以上であってもよい。
甘味剤
甘味剤が本発明の組成物中に含まれ得る。例示的な甘味剤としては、コーンシロップ（例えば、高フルクトースコーンシロップまたはカロシロップ）、マンノース、マルトース、グルコースポリマー、スクロース（例えば、甘藷糖またはビーツ糖）、グルコース、デキストロース、ラクトース、ガラクトース、フルクトース、多糖（例えば、マロデキストリン）、ライスシロップ、ハチミツ、及び天然果汁（例えば、オレンジ果汁、パパイヤ果汁、パイナップル果汁、リンゴ果汁、グレープ果汁、アプリコット果汁、西洋ナシ果汁、トマト果汁、アガベネクター、またはクランベリー果汁）が挙げられる。追加として、無または低カロリー甘味剤を、本発明の組成物中で使用することができる。このような無カロリーまたは低カロリー甘味剤の例としては、サッカリン、シクラメート、アセトスルファム、ソルビトール、スクラロース、キシリトール、エリスリトール、ステビア抽出物、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル−アラニンエステル（例えば、アスパルタム）、Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニンアルキルアミド、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−１−ヒドロキシメチルアルカンアミド、及びＬ−アスパルチル−１−ヒドロキシエチルアルカンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。甘味剤は、組成物の総体積に基づいて約２重量％〜約２０重量％（例えば、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％）の濃度範囲で本発明の組成物中に存在し得るが、甘味剤は、より低いまたは高い濃度で存在してもよい。
香味剤及び着色剤
例示的な香味剤としては、アーモンド油、アマレット油、アネトール、アニス油、ベンズアルデヒド、ブラックベリー、ブラックウォールナット油、ブルーベリー、キャラウェイ、キャラウェイ油、カルダモン油、カルダモンシード、チェリー果汁、チェリーシロップ、桂皮、桂皮油、桂皮水、クエン酸、クエン酸シロップ、クローブ油、ココア、コリアンダー油、デキストロース、エリオジクチオン、酢酸エチル、バニリンエチル、フェンネル油、ショウガ、グルコース、グリセリン、カンゾウ、ブドウ、ハチミツ、ラベンダー油、レモン油、ライム、マンニトール、サリチル酸メチル、ミリスチカ油、オレンジ油、オレンジ皮、オレンジシロップ、ペパーミント、ペパーミント油、ペパーミント水、フェニルエチルアルコール、パイナップル、ラズベリー果汁、ラズベリーシロップ、ローズマリー油、ローズ油、ローズ水、サルサパリラシロップ、ソルビトール、スペアミント、スペアミント油、イチゴ、スクロース、タイム油、トルーバルサム、バニラ、バニリン、及び野イチゴシロップが挙げられる。追加の香味剤は、Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏｄｅｘ ａｎｄ Ｆｅｎａｒｏｌｉ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌａｖｏｒ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓにおいて見出すことができる。
少量の着色剤が本発明の組成物中で用いられてもよい。着色剤としては、例えば、β−カロテン、リボフラビン色素、ＦＤ＆Ｃ色素（例えば、黄色５号、青色１号、青色２号、及び赤色４０号）、ＦＤ＆Ｃレーク、クロロフィル及びクロロフィリン、カラメル着色剤、アナットー、コキニアル、ターメリック、サフラン、パプリカ、ならびに果物、野菜、及び／または植物抽出物（例えば、ブドウ、カシス、アロニア、ニンジン、ビートの根、赤キャベツ、エルダーベリー、及びハイビスカス抽出物）が挙げられる。使用される着色剤の量は、組成物中で使用される薬剤及び完成品中で所望される色強度に応じて異なる。使用される着色剤の量は、当業者によって容易に決定され得る。
ビタミン及びミネラル
本発明の組成物中に含まれ得るビタミン及びミネラルの非限定例としては、例えば、重酒石酸コリン、ナイアシンアミド、チアミン、葉酸、ｄ−カルシウムパントテン酸塩、ビオチン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＢ１塩酸塩、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、ビタミンＥ酢酸塩、ビタミンＫ、ならびにカルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、ヨード、鉄、及び銅の塩が挙げられる。本発明の組成物中に含まれるとき、組成物は、このようなビタミン及びミネラルの米国摂取目安量（ＲＤＩ）の少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％を含有する。
保存剤
保存剤が、追加として、本明細書に記載される組成物中で利用されてもよい。例示的な保存剤としては、例えば、ソルビン酸塩、安息香酸塩、及びポリリン酸塩保存剤（例えば、ソルビン酸、安息香酸、ソルビン酸カルシウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸カルシウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、及びそれらの混合物）が挙げられる。本発明の組成物中に含まれるとき、保存剤は、組成物の総体積に基づいて約０．０００５重量％〜約０．５重量％（例えば、約０．０００５％、約０．００１％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、または約０．５％）のレベルで含まれるが、保存剤は、より低いまたは高い濃度で存在してもよい。
抗酸化剤
抗酸化剤が、例えば、運動により誘導された酸化ストレスを低減するために組成物中に含まれてもよい。例示的な抗酸化剤としては、ビタミンＣ及びビタミンＥ；β−カロテン、ルテイン、または他のカロテノイド；シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、または他のアントシアニジン；アピゲニン、ルテオリン、または他のフラボン；ヘスペリチン、ナリンゲニン、または他のフラボノン；イソラムネチン、クエルセチン、カンフェロール、または他のフラボノール；及びエピガロカテチン−３−没食子酸塩、エピカテチン、テアルビジン、または他のフラバン−３−オールが挙げられる。本発明の組成物中に含まれるとき、抗酸化剤は、組成物の総体積に基づいて約０．０００５重量％〜約０．５重量％（例えば、約０．０００５％、約０．００１％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、または約０．５％）のレベルで含まれるが、抗酸化剤は、より低いまたは高い濃度で存在してもよい。
本明細書に記載される組成物の追加成分としては、アミノ酸（例えば、ロイシン、イソロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、及びバリン）、刺激剤（例えば、カフェイン）、乳化剤、二酸化炭素（例えば、液体組成物を炭酸化するため）、安定剤、保湿剤、固化防止剤、またはハーブ抽出物が挙げられ得る。これらの成分は、組成物の総体積に基づいて約０．０００５重量％〜約２５重量％（例えば、約０．０００５％、約０．００１％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．５％、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、または約２５％）のレベルで含まれ得るが、追加の成分は、より低いまたは高い濃度で存在してもよい。
製剤化及び組成物を調製する方法
本発明の組成物及び溶液はレディ・トゥ・ドリンク飲料、濃縮液（例えば、シロップ）、乾燥組成物（例えば、液体で（例えば、水で）再構成され得る粉末、顆粒、または錠剤）、ゲル、固体、半固体（例えば、アイスクリーム、プリン、またはヨーグルト）、冷凍液体（例えば、アイスポップ）、舐剤またはハードキャンディー、溶解ストリップ（例えば、プルラン及び本発明の組成物を含有する食用ストリップ）、ならびにチューイングガムとして製剤化されてもよい。これらの組成物の製剤化は、所望の形態を達成するためにイオンチャネル活性化剤及び薬学的に許容される賦形剤と混合される、またはそれらに添加される物質または材料である、製剤基剤の使用を必要とし得る。
経口投与のための固体剤形（例えば、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、舐剤（例えば、液体充填舐剤）、ガム、キャンディー、咀嚼剤、食料品、溶解ストリップ、半固体製剤、ドラジェ、及び同様のもの）において、本発明の組成物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの薬学的に許容される担体、及び／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）充填剤または拡張剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸）、（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギニン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシア）、（３）保湿剤（例えば、グリセロール）、（４）崩壊剤（例えば、アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム）、（５）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、（６）吸収加速剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、（７）湿潤剤（例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール）、（８）吸収剤（例えば、カオリン及びベントナイト粘土）、（９）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物）、ならびに（１０）着色剤。カプセル、錠剤、及びピルの場合、組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
いくつかの実施形態では、組成物は、指定量の液体中で再構成され得る乾燥粉末、顆粒、錠剤、またはカプセルの形態であってもよい。乾燥成分は、一緒に混合され、粉砕され得る（例えば、均質な粉末を創出するため）、または水性溶液中で混合され、当業者に既知の方法を使用することによって乾燥されてもよい。乾燥粉末または顆粒は、「ルース」であり得る、または錠剤に形成され得る。
他の実施形態では、他の実施形態では、本発明の組成物は、保湿剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化リチウム、α塩酸、ジオール、尿素、キライア、ポリオール、糖アルコール（例えば、ソルビトール、グリセロール、キシリトール、マンニトール）、三酢酸グリセリル、またはネオアガロビオース）、ガム（例えば、キサンタンガム、グアーガム）、研磨剤（例えば、シリカ（例えば、Ｚｅｏｄｅｎｔ（登録商標）））、可塑剤、添加剤（例えば、甘味剤、保存剤、緩衝剤、挿入剤、界面活性剤、着色剤、香味剤、清浄剤、及び同様のもの）または増粘剤（例えば、シリカ（例えば、Ｚｅｏｄｅｎｔ（登録商標）））を更に含むゲルまたはペーストの形態であってもよい。これらの追加成分は、組成物の総体積に基づいて約０．５重量％〜約９９重量％（例えば、約０．５％、約０．１％、約０．５％、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約７５％、約９０％、約９５％、または約９９％）で本発明の組成物中に存在し得るが、これらの成分は、より低いまたは高い濃度で存在してもよい。
ゲルまたはペーストは、生体付着性ストリップ、パッチ、フィルムなどの送達デバイス上または送達デバイス内で更に包装され得る、または口腔（例えば、粘膜表面（例えば、口、鼻、もしくは喉内）、歯、歯茎、または唇）への直接適用のために提供され得る。例えば、ペーストまたはゲルは、このペーストまたはゲルを約０．１オンスから約１６オンスの間で含有する単位で包装され得る。例えば、この包装は、約０．１オンス、約０．２５オンス、約０．５オンス、約１オンス、約２オンス、約３オンス、約４オンス、約５オンス、約６オンス、約７オンス、約８オンス、約９オンス、約１０オンス、約１１オンス、約１２オンス、約１３オンス、約１４オンス、約１５オンス、または約１６オンスを含有することができる。
本発明の組成物を含有するピルを作製するために、粉末状の材料を、アカシアまたはトラガカントなどの結合剤と一緒に混合し、次に任意の液体薬物の組込み及び不活性液体の添加によってプラスチック塊にする。結果として生じる塊（ピル塊として知られる）を、次に球体に丸め、タルク、ゼラチン、または糖でコーティングする。
錠剤を作製するために、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、体内での錠剤の崩壊を保証するように設計されたデキストリン、ラクトース、塩、デンプン、または合成物質などの好適な希釈剤と混合される。機械内に粘着するのを防ぐために、流動パラフィン、ステアリン酸、タルク、または合成物質などの潤滑剤が通常添加される。更に、錠剤機械に薬物混合物を自由流動形態で送給し、型の完全充填を保証することが必須である。これを達成するために、組成物混合物は、混合物のペレットを穿孔金属のシートから機械的に押出すことによって習慣的に造粒される。造粒した混合物を、適切な用量を空洞に送給する錠剤機械に送給し、次に混合物を、空洞に適合するパンチによって圧縮する。成功するために、錠剤メーカーは、適切な希釈剤及び潤滑剤を選択し、好適な顆粒を調製して、錠剤機械内で正しい程度の圧縮を得なければならない。過剰な圧縮は、錠剤が体内で崩壊しないことを意味することがあり、不十分な圧縮は、壊れて不適切な投薬量をもたらし得る脆弱な錠剤を生じる。様々な種類のコーティングを錠剤に適用して、材料を劣化から保護する、特定の成分の味を隠す、錠剤からの活性成分の放出を制御する、またはより魅力的な錠剤を生成することができる。糖コーティングの場合、懸濁したデンプン、炭酸カルシウムもしくはマグネシウム、または他の好適な物質を含有する濃縮スクロースシロップが適用され、各連続層は、次の適用前に乾燥される。最終層が乾燥された後、それは高度に研磨されて上品な仕上がりを付与する。糖コーティングは、保護及び甘い味の両方を提供する。フィルムコーティングを使用することもでき、非常に薄い透明フィルム（通常はセルロース誘導体）が適用される。腸溶コーティングは、胃内の液体に耐え、よりアルカリ性の腸内液中で溶解するように設計される。多くの物質が腸溶コーティングに使用されており、それらのうちの１つは、酢酸フタル酸セルロース（セラセフェート）である。２つ以上の薬物を組み込む層状錠剤の製造において、圧縮錠剤は、第２の機械に送給され、別の層がその周りに圧縮される。このように、通常は不和合性の薬物が同じ錠剤に製剤化され得る。
舐剤、キャンディー、ドラジェ、またはトローチなどの他の固体剤形は、口内で崩壊または溶解し、活性成分（例えば、本明細書に記載されるＴＲＰＶ１、ＴＲＰＡ１、またはＡＳＩＣチャネル活性化剤のうちのいずれか）をゆっくり放出する。基剤は、通常、糖及びガムまたはゼラチンの混合物からなる。舐剤は、一般に、圧縮技法によって製造されるが、トローチは、融解及び型の使用によって加工される。乾燥抽出物は、流体抽出物のための方法によって調製され、続いて通常は減圧下でピル用濃度に蒸発させる、または蒸発乾燥させる。乾燥抽出物は、通常、ふるいに通すことによって造粒され、錠剤の調製のために使用されてもよい。
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ（例えば、シロップ濃縮液）、リンクタス、ドロップ、及びエリキシルが挙げられる。活性材料（例えば、本明細書に記載されるＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤のうちのいずれか、またはそれらの組み合わせ）に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈液、例えば、水または他の溶媒、溶解剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、キャスター油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコール及び脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。懸濁液は、活性剤に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー・アガー及びトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含有してもよい。
本明細書に記載される組成物及び溶液は、例えば、ガラス瓶、プラスチック瓶及び容器（例えば、ポリエチレンテレフタレートまたは鉛箔裏打ちエチレンビニルアルコール）、金属缶（例えば、コーティングアルミニウムまたはスチール）、裏打ち段ボール容器、パウチ、パック、ラッパー、または当業者に既知の任意の他の包装に瓶詰めまたは包装されてもよい。例えば、レディ・トゥ・ドリンク飲料は、約１０〜１０００ｍＬの間の飲料を含有する単位で瓶詰めまたは包装され得る。例えば、この包装は、約１０ｍＬ、２０ｍＬ、５０ｍＬ、１００ｍＬ、２００ｍＬ、３００ｍＬ、４００ｍＬ、５００ｍＬ、６００ｍＬ、７００ｍＬ、８００ｍＬ、９００ｍＬ、または１０００ｍＬの飲料を含有することができる。代替として、この包装は、２００ｍＬ、２５０ｍＬ、３３０ｍＬ、３５０ｍＬ、３５５ｍＬ、３７５ｍＬ、４４０ｍＬ、または５００ｍＬの飲料を含有することができる。レディ・トゥ・ドリンク飲料は、約１〜３２流体オンスの間の飲料を含有する単位で瓶詰めまたは包装することもできる（例えば、この単位は、約１、２、５、６．７５、８、８．３、８．４、８．４５、９．６、１０、１２、１５、１５．５、１６、１８．６、２０、２３、２４、または３２流体オンスを含有することができる）。貯蔵安定性の組成物または溶液が所望される場合、包装は、低温殺菌、超低温殺菌、または滅菌組成物または溶液によって充填される前に適切に滅菌される。２つ以上の成分の相互安定性に必要とされる場合（例えば、成分が低ｐＨで不安定である場合）、包装は、摂取直前に混合され得る、または連続的に消費され得る複数の容器を特徴とし得る。
経口使用のための製剤は、咀嚼可能錠剤として、または活性材料（例えば、本明細書に記載されるイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤のうちのいずれか、もしくはそれらの組み合わせ））が、不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。粉末、顆粒、及びペレットは、例えば、ミキサー、流動床装置、またはスプレー乾燥装置を使用する従来方法で、錠剤及びカプセルの段で上述される成分を使用して調製されてもよい。
油系製剤
本発明の組成物は、経口投与のための油系製剤として製剤化され得る。
一実施形態では、油系製剤としては、室温で固体またはペースト状であり得る、油及び親油性添加材を含む製剤基剤組成物が挙げられる。親油性添加材は、蝋、脂肪酸モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、脂肪酸及びポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含むことができ、組成物の約５重量％〜２０重量％の範囲内（例えば、約５％、約６％、約１０％、約１５％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％）で存在し得る。蝋は、蜜蝋、カンデリラ蝋、カルナバ蝋、ポリエチレンオキシド蝋、または石油蝋（もしくは微結晶蝋）であり得る。脂肪酸モノ−、ジ−、またはトリグリセリドは、異なる程度のエステル化を有し得る。脂肪酸は、パルミチン酸、ステアリン酸、またはベヘン酸、及びそれらのカルシウム、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウム塩の中から選択され得る。ポリエチレングリコール及び脂肪酸ポリエチレングリコールエステルは、約６００〜６０００の間の分子量を有し得る。油は、大豆油、ヒマワリ油、コーン油、オリーブ油、またはナッツ油などの植物油、及び流動パラフィンなどの鉱物油、ならびにそれらの混合物を含み得る。油系製剤は、軟質または硬質カプセルの形態で存在することができ、当該技術分野において既知の伝統的技法によって調製され得る。このような一技法では、親油性添加剤は、油に組み込まれ、親油性添加剤を完全に溶融し、均質な混合物を得るのに十分に高い温度で加熱される。約５０℃に冷却した後、本明細書に記載されるイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）などの他の成分は、この混合物に撹拌しながら組み込まれる。したがって、得られた混合物は、２５℃〜４０℃の間の温度に冷却され、任意に軟質または硬質カプセルがこの混合物で充填される。脂質及び脂質系製剤の詳細な考察については、例えば、Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２００７，６（３）：２３１−２４８を参照されたい。
別の実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、局所投与のための油として製剤化され得る。一般に、約２０％超〜９５％（ｗ／ｗ）の濃度範囲での本明細書に記載される活性化剤は、イオンチャネル活性化剤を可溶化することができる溶媒中に可溶化される。使用され得る溶媒としては、揮発性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、シクロヘキサン、及びドデカン未満の分子量を有するアルカン（Ｃ１２））、半揮発性溶媒（例えば、クローブ油、ティーツリー油、ゴマ油、及びシネオールなどの揮発性必須油）、ならびに不揮発性溶媒（例えば、ポリエチレングリコール４００、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）（ＢＡＳＦから入手可能なポリエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、グリセリルモノオレエート、グリセリン、ラノリン、低融点蝋、セスキテルペン及びアルカン、アルケン、アルカン酸及びアルケン酸＞Ｃ２８）が挙げられる。油は、結晶化阻害剤、例えば、ポリビニルピロリドン、Ｌｕｖｉｔｏｌ（登録商標）ＢＤ １０ Ｐ（ＢＡＳＦ）、ポビドン及びその誘導体；デキストリン誘導体、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、マンニトール及びグリセリン、ならびに必須油のモノ及びジグリセリド、ポリグリセリン脂肪酸エステル、スクロースパルミチン酸エステル、ウッドロジンのペンタエリスリトールエステル（Ｐｅｎｔａｌｙｎ Ａ（登録商標））、及びＥｕｄａｇｒｉｔｓ（登録商標）を更に含むことができる。結晶化阻害剤は、約０．１〜１０％ ｗ／ｗの範囲であり得る。本明細書に記載されるイオンチャネル活性化剤の油は、油として経口的に投与され得る。
制御放出製剤
イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）の放出調整（例えば、遅延放出、長期及び／または遅延放出、持続放出、または急速放出）のために製剤化され、胃腸副作用を低減する組成物を提供することも本発明の範囲内である。このような組成物は、当該技術分野において周知であり、例えば、拡散制御薬物送達系、浸透圧制御薬物送達系、または浸食性薬物送達系が挙げられる。外部コーティングと併せてｐＨ感受性ポリマー混合物を含む例示的な送達系は、ＳＱＺゲル（商標）（ＭａｃｒｏＭｅｄ，Ｉｎｃ．）であり、胃の酸性環境は、ポリマーに水を吸収させて膨張させ、イオンチャネル活性化剤を捕捉する。より高いｐＨの腸に進入すると、ポリマーは、「ダイアルイン」速度でゆっくり収縮する、または「絞られて」活性組成物を持続的に放出する。生分解性コート及びマトリックスを含み、表面浸食性、疎水性、及びＰＥＧ−ステアリン酸塩からなるイオンチャネル活性化剤を含む、Ｅｇａｌｅｔ（登録商標）押出ベース技術（Ｅｇａｌｅｔ Ａ／Ｓ）、Ｄｉｆｆｕｃａｐｓ／Ｓｕｒｅｃａｐｓ（硬質ゼラチンカプセルに組み込まれ得る直径約１ｍｍ以下の小ビーズ、イオンチャネル活性化剤放出プロファイルは、薬物を糖球、結晶、または顆粒などの中性核の上に層化することに続いて、速度制御する機能性膜によって創出される）、及び可溶化された個々の分子を錠剤に製剤化することを含むＭｅｌｔＤｏｓｅ（登録商標）。
本明細書に記載されるイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、ｐＨ制御放出のために製剤化され得る。好適な製剤化原理の例は、例えば、米国特許第６，５３７，５８４号及び同第５，４８４，６１０号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される種類の腸溶コーティングまたはヒドロゲルにより提供される組成物である。
別の好適な製剤は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）の、ビタミンＥ濃縮物を伴う軟質または硬質ゼラチンカプセル中の製剤を含む。好適な製剤の別の特定例は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）の、エタノール、トコフェロールエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）、コーン油、及び蝋を伴う軟質または硬質ゼラチンカプセル中の製剤を含む。この製剤の変型は、エタノール、ＴＰＧＳ、コーン油、及びポリグリコール化グリセリド（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）を、軟質または硬質ゼラチンカプセル中に含むことができる。結果として生じる生成物は、半固体または固体剤形であり得る。製剤の放出速度は、腸内のリパーゼに起因する分解に依存する。
好適な製剤の更なる例は、経口パルス用量薬物送達系である。この剤形は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｒｅｐｅｔａｂ錠剤の修正形態として認知され得る。本発明の組成物の一部分は、錠剤の核に入れられる。この核は、例えば、従来の湿式造粒または連続造粒、例えば、押出に続く顆粒の錠剤への圧密によって作製され得る。次に核は、適切な技術を使用して、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔなどの腸溶コーティングポリマーを使用する空気サスペンションによってコーティングされる。第１の放出用量は、核上に圧密コーティングされる、または腸溶コートで、もしくは腸溶コートの上のいずれかに空気サスペンションコーティングされる。本発明の実施形態では、第１の放出用量は、腸溶コートで空気サスペンションコーティングされる。本発明の更なる実施形態では、第１の放出用量は、腸溶コートの分解、例えば、典型的に胃空洞内で見出されるものより高いｐＨ値で起こる分解前に本発明による組成物の放出を避けるために、核上に圧縮コーティングされる（すなわち、腸溶コートの分解は、典型的に、胃空洞の通過後におこる）。好適な製剤の別の例は、経口持続薬物送達系である。この送達系において、核は、例えば、従来の湿式造粒または連続造粒、例えば、押出に続く顆粒の錠剤への圧密によって作製され得る。次に核は、適切な技術を使用して、例えば、エチルセルロース、及びヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの親水性賦形剤を使用する空気サスペンションによってコーティングされる。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を、親水性表面を有する微結晶の形態で含み得る。微結晶は、持続放出製剤を達成するために、フィルムコーティングされ得る。本発明の組成物は、純種のシクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体（例えば、アルキル−及びヒドロキシアルキル誘導体またはスルホブチル誘導体）と複合化することもできる。複合化は、当該技術分野において既知の方法によって達成される。複合化は、より高い可溶性、及びより高い溶解速度、及びより高い生物学的利用能につながり得る。
他の実施形態では、組成物は、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）の遅延放出または制御放出のための薬剤である、薬学的に許容される賦形剤を含み得る。いくつかの態様では、薬剤は、水溶性ポリマーであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されるイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、生体付着剤の使用によって口、舌、鼻、または消化管（ＧＩＴ）の粘膜／粘膜内壁に標的され得る。生体付着剤は、生体基質または組織に付着することができる合成材料または生体材料として定義される。生体基質が粘膜であるとき、「粘膜付着剤」という用語が用いられている。関与する生体組織が口または胃であるとき、「頬付着剤」または「胃付着剤」という用語が用いられている。生体付着剤は、長期間にわたって生体基質に付着したままであり得る。生体付着剤が生体基質に付着されたままであるために必要とされる期間は、標的部位及び治療される病態によって異なる。本明細書に記載されるＴＲＰまたはＡＳＩＣチャネル活性化剤を大腸に標的することができる他の送達系としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
（ａ）胃及び小腸内で安定し、腸内細菌叢によって酵素変換時に大腸内でイオンチャネル活性化剤を放出するプロドラッグを形成するためのイオンチャネル活性化剤の、担体との共有結合。これらのプロドラッグの例としては、アゾ複合体、シクロデキストリン複合体、グリコシド複合体、グルクロン酸塩複合体、デキストラン複合体、ポリペプチド及びポリマー複合体が挙げられる。
（ｂ）無傷の分子を大腸に送達するための手法、例えば、中性からアルカリｐＨでイオンチャネル活性化剤を放出するためのｐＨ感受性ポリマーでのコーティング、または大腸内の細菌による分解時にイオンチャネル活性化剤を放出する生体分解性ポリマーでのコーティング。
（ｃ）ｐＨまたは生分解に反応してイオンチャネル活性化剤を放出する、イオンチャネル活性化剤を生分解性マトリクス及びヒドロゲルに埋め込む。
（ｄ）多重コーティング製剤が胃を通過すると、小腸の通過時間に等しい３〜５時間のラグタイム後にイオンチャネル活性化剤が放出される時間放出システム。
（ｅ）アゾ及びジスルフィドポリマーの組み合わせが、大腸のレドックス電位に反応してイオンチャネル活性化剤放出をもたらす、レドックス感受性ポリマーを使用する。
（ｆ）イオンチャネル活性化剤が、浸透圧に起因して半透過性膜を通って放出される浸透圧制御送達。
マイクロ粒子及びナノ粒子製剤
一実施形態では、持続放出のためのイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を負荷したナノ粒子及びマイクロ粒子は、ナノ沈殿または水中油単一エマルション溶媒蒸発／抽出方法によって製剤化される。第１に、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）を負荷したポリ（乳酸・グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）ナノ粒子は、ナノ沈殿方法によって調製される。油−水の体積比を調整して（例えば、約１：２〜１：５、例えば、約１：２、１：３、１：４、または１：５）、ナノ粒子のサイズを選択して（例えば、約１６２＋／−３ｎｍ〜１５３＋／−３ｎｍ、例えば、約１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、または１６２）、薬物負荷効率及び薬物放出期間を増加させることができる。より持続した放出を得るために、修正した単一エマルション方法を、生体適合性ポリマー、例えば、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリヒドロキシブチル酸塩（ＰＨＢ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ＰＬＧＡ、及びポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）と共に適用することができる。
別の実施形態では、胃特異的粘膜付着性ナノ粒子（ＳＳＭＮ）を使用して、長期間にわたるその吸収部位への活性化剤の連続放出によりイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）の制御送達を改善し、最適な生物学的利用能を保証することができる。狭い吸収窓を有するイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、これらの部位の強化された吸収特性（例えば、大きい表面積）または消化管のより遠位部分に対抗して、胃内の強化された可溶性に起因して、ほとんどが十二指腸及び回腸での改善された吸収と関連付けられる。胃特異的粘膜付着性ナノ粒子を使用することから利益を享受し得るイオンチャネル活性化剤としては、胃内で局所的に作用するもの、高いｐＨ値で低い可溶性を有するもの、胃内で主に吸収されるもの、狭い吸収窓を有するもの、例えば、主に小腸の近位部分から吸収されるイオンチャネル活性化剤、消化管から急速に吸収するもの、大腸内で分解するもの、及び小腸液内で不安定なものが挙げられる。胃内のより長い滞留時間は、特に小腸の上部分における局所作用に対して有利であり得る。粘膜送達適用のためのマイクロ及びナノ担体の一覧は、表１に記載される。
Figure 2017513864
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 投与経路
本明細書に記載される組成物は、当業者によって理解されるように、及び治療される特定の疾患または病態に関連するように、選択された投与経路に応じて多様な形態で対象に投与されてもよい。本明細書に記載される方法で使用される組成物は、例えば、局所、経腸、または非経口適用によって投与され得る。局所適用としては、皮膚上、吸入、座薬、点眼薬、点耳薬、及び体内の粘膜を通じた適用が挙げられるが、これらに限定されない。経腸適用としては、経口投与、直腸投与、膣投与、及び胃管栄養が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、胸骨内、腹腔内、皮下、筋内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸、及び局所投与モードが挙げられる。非経口投与は、選択した期間にわたって連続注射により行われてもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、イオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）は、口腔を通じて投与されて、粘膜及び経粘膜効果を達成する。例示的な適用としては、頬、鼻、皮内、吸入、局所、皮下、舌下、唇下、及び吹送投与が挙げられる。本発明の組成物は、口腔内でイオンチャネル活性化剤の生物学的利用能を増加させるために、透過増強剤を含んでもよい。例示的な透過増強剤としては、界面活性剤（例えば、アニオン界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、カチオン界面活性剤（例えば、セチルピリジニウム塩化物）、及び非イオン界面活性剤（例えば、ポロキサマー、Ｂｒｉｊ、Ｓｐａｎ、Ｍｙｒｊ、Ｔｗｅｅｎ））、胆汁塩（例えば、グリココール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム）、脂肪酸（例えば、オレイン酸、カプリル酸、ラウリン酸、リソホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン）、シクロデキストリン（例えば、α−、β−、またはγ−シクロデキストラン、メチル化シクロデキストリン）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、クエン酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸メチル）、ポリマー（例えば、正電荷ポリマー（例えば、キトサン、トリメチルキトサン））、及びカチオン化合物（例えば、ポリＬ−アルギニン、Ｌ−リジン）が挙げられる。
静脈内もしくは髄腔内送達または直接注入の場合、組成物は、滅菌であり、組成物がシリンジによって送達可能である程度に流体でなければならない。水に加えて、担体は、等張緩衝生理食塩液、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール、及び同様のもの）、ならびにそれらの好適な混合物であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングに使用によって、分散の場合は必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール（マンニトールまたはソルビトールなど）、及び塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。注入可能な組成物の長期吸収は、組成物中に吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることによってもたらされ得る。
投与経路の選択は、局所作用または全身作用が達成されるべきかどうかに依存する。例えば、局所作用の場合、組成物は、局所投与のために製剤化され、その作用が所望される場所に直接適用され得る。全身長期作用の場合、組成物は、経腸投与のために製剤化され、消化管を介して付与され得る。全身の即時及び／または短期作用の場合、組成物は、非経口投与のために製剤化され、消化管以外の経路によって付与され得る。
生分解性ポリマーからの非経口デポー系もまた、本発明の範囲内である。これらの系は、筋肉または皮下組織に注入または埋め込まれ、組み込まれた薬物を、長期間にわたって数日〜数ヶ月の範囲で放出する。ポリマーの特徴及びデバイスの構造の両方は、連続または拍動のいずれかであり得る放出動態を制御することができる。ポリマー系非経口デポー系は、埋込み片または微粒子として分類され得る。前者は、皮下組織に注入される円筒形デバイスであるが、後者は、１０〜１００μｍの範囲内の球状粒子として定義される。押出、圧縮、または射出成型を使用して、埋込み片は製造されるが、微粒子の場合、相分離方法、スプレー乾燥技法、及び水中油中水エマルション技法がよく用いられる。微粒子を形成するために最も一般に使用される生分解性ポリマーは、乳酸及び／またはグリコール酸からのポリエステル、例えば、ポリ（グリコール酸）及びポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＧ／ＰＬＡ微小球）である。特に、固化によって、冷却によって、またはゾル−ゲル移行に起因して形成される熱可塑性ペースト及びゲル化系、架橋系、及び両親媒性脂質によって形成されるオルガノゲルなどの原位置形成デポー系が関心対象である。前述の系で使用される熱感受性ポリマーの例としては、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、ポロキサマー（エチレンオキシド及びプロピレンオキシドブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー１８８及び４０７）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）、ポリ（シロエチレングリコール）、ポリホスファゼン誘導体、及びＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡが挙げられる。
投薬量
本発明の組成物は、当業者に既知の従来方法によって許容される剤形に製剤化される。本発明の組成物中の活性材料の実際の投薬レベルは、対象に毒性とならずに、特定の対象、組成物、及び投与モードに対して所望される治療反応を達成するために有効な活性材料の量を得るように異なり得る。選択される投薬レベルは、用いられる本発明の特定組成物の活性、投与経路、投与時間、用いられる特定薬剤の吸収速度、治療期間、用いられる特定の組成物と併せて使用される他の薬物、物質、及び／または材料、治療される対象の年齢、性別、体重、病態、一般的健康、及び以前の病歴、ならびに医療分野において周知の同様の因子を含む、様々な薬物動態因子に依存する。当該技術分野において通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、組成物中で用いられる本発明の物質の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を段階的に増加させることができる。一般に、本発明の組成物の好適な日用量は、治療効果をもたらすために有効な最低用量である物質の量となる。このような有効用量は、一般に上記の因子に依存する。好ましくは、治療組成物の有効な日用量は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれ以上の副用量として、１日を通して適切な間隔で別個に、任意に単位剤形で投与されてもよい。
好ましい治療投薬レベルは、１日当たり約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの間（例えば、約５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇ）の組成物であり、本明細書に記載される症状、症候群、及び病態の大部分に罹患した平均体重の成人に経口投与される。好ましい予防的投薬レベルは、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの間（例えば、約１１０ｍｇ、１４０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇ）である。この用量は、滴定されてもよい（例えば、下痢または吐き気などの胃腸毒性の兆候が現れるまで、用量を段階的に上昇させることができる）。
治療頻度も異なり得る。対象は、１日１回以上（例えば、１回、２回、３回、４回、もしくはそれ以上）または数時間毎（例えば、約２、４、６、８、１２、または２４時間毎）に治療され得る。組成物は、２４時間当たり１回または２回投与され得る。治療の時間経過は、異なる期間、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日間、またはそれ以上、２週間、１ヶ月、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、または１年以上であり得る。例えば、治療は、１日２回を３日間、１日２回を７日間、１日２回を１０日間であり得る。治療周期は、例えば、週１回、２ヶ月に１回、または月１回の間隔で繰り返すことができ、治療が付与されない期間によって分離される。治療は、単一治療であり得る、または対象の寿命（例えば、長年）にわたって継続し得る。
食料品及び栄養補助食品
本発明は、食料品、栄養補助食品、または食事製品（特定の食事のために意図された食料品）としての組成物の使用にも関する。特に、組成物は、産業的に生成される、または職人により調製される食料品、例えば、油、バター、マーガリン、ブレッドスプレッド、またはベークド製品に組み込まれ得る。水中に希釈するための粉末またはフードバーの形態でも提示され得る。
本発明の組成物は、一般的な健康を促進及び／または維持するために、栄養補助食品と組み合わせて更に投与され得る。栄養補助食品の例としては、ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、及びビタミンＫ）、ミネラル（例えば、カリウム、クロリン、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、亜鉛、鉄、マンガネーゼ、銅、ヨード、セレニウム、及びモリブデン）、ハーブまたは植物（例えば、セイヨウオトギリソウ、キャバ、Ｓｈｉｌａｊｉｔ、及び中国漢方薬）、アミノ酸（例えば、グリシン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、トリプトファン、及びフェニルアラニン）、ならびに上記のうちのいずれかの濃縮物、構成体、抽出物、及び／または組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
病態及び障害
本発明の組成物は、本明細書に記載される病態及び障害のうちのいずれかを治療するために有用であり得る。
末梢神経系（ＰＮＳ）病態
本発明の組成物を使用して、末梢神経系（ＰＮＳ）に影響を及ぼす病態を治療することができる。これらの病態としては、末梢神経系に対する疾患、障害、または損傷が挙げられ、筋攣縮筋線維束攣縮、アイザック症候群、または神経性筋強直症（ＮＭＴ）、末梢ニューロパシー（例えば、糖尿病性ニューロパシー）、手根管症候群、またはＥＢＶ感染を含むが、これらに限定されない。他の末梢神経系疾患及び病態としては、アミロイドニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、神経圧迫症候群、末梢神経系新生物、腕神経叢ニューロパシー、ギラン・バレー症候群、神経痛、ポリニューロパシー、複合性局所疼痛症候群、モノニューロパシー、神経炎、肢端疼痛症、神経線維腫症、手腕振動症候群、無痛症、及びターロブ嚢胞が挙げられるが、これらに限定されない。
中枢神経系（ＣＮＳ）病態
本発明の組成物を使用して、中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を及ぼす病態を治療することができる。これらの病態としては、腫瘍、多発性硬化症、脳性麻痺に起因する攣直、脳卒中、運動ニューロン疾患、脊髄損傷、または狭窄に起因する、中枢神経系に対する疾患、障害、及び損傷が挙げられる。多くの他の中枢神経系疾患及び病態が存在し、中枢神経系の感染（例えば、脳炎及び灰白髄炎）、ＡＤＨＤ及び自閉症を含む早期発症神経障害、後期発症神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び本態性振戦）、自己免疫及び炎症性疾患（例えば、多発性硬化症及び急性播種性脳脊髄炎）、遺伝性障害（例えば、クラッベ病及びハンチントン病）、ならびに筋萎縮性側索硬化症及び副腎白質ジストロフィーが挙げられる。ＣＮＳの他の疾患としては、強硬症、てんかん、髄膜炎、偏頭痛、熱帯性痙性不全対麻痺症、くも膜嚢胞、閉じ込め症候群、及びトゥーレット症状群が挙げられるが、これらに限定されない。不安障害は、ＣＮＳ病態として特徴付けられることもある。不安障害は、全般性不安障害、恐怖症性障害、パニック障害、広場恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、分離不安症、及び状況不安症に分類され得る。
触覚感度
本発明の組成物は、触覚感度または触覚防御性（ＴＤ）を治療することにおいて有用であり得る。ＴＤは、多くの場合大部分の人々によって苦痛であるとは認められない特定型の触覚刺激に対する嫌悪、ネガティブ、また不相応な観察できる行動及び感情反応のパターンを指す。ＴＤは、脳が感覚を通して情報を所有し、使用することができない感覚統合不全である。触覚感度は、自閉症、統合運動障害、神経痛、パニックもしくは不安障害、または有毒生物咬傷もしくは刺傷などの病態をもたらし得る。
電解質不均衡及び／またはビタミン欠乏
本発明の組成物は、電解質不均衡及び／またはビタミン欠乏と関連付けられる病態を治療することにおいて有用であり得る。このような病態の例としては、低ナトリウム血症、高ナトリウム血症、高カリウム血症、低カリウム血症、高カルシウム血症、低カルシウム血症、高クロール血症、低クロール血症、高マグネシウム血症、低マグネシウム血症、高リン血症、低リン血症、腎疾患、リケット、壊血病、脚気、ペラグラ、カルシウム欠乏、摂食障害、ビタミンＤ欠乏、ビタミンＡ欠乏、ビオチン欠乏、ビタミンＢ２欠乏症、ビタミンＫ欠乏、低コバラミン血症、錯感覚、夜盲症、マグネシウムまたはチアミン欠乏、副甲状腺機能低下症、髄質嚢胞腎、及び副腎皮質癌が挙げられるが、これらに限定されない。
筋病態及び障害
本明細書に記載される組成物及び方法は、筋病態または障害と診断された、またはそれを有すると特定された対象を治療することを含む。例示的な障害としては、夜間攣縮、多発性硬化症、ジストニア、脊髄攣直、神経筋障害（神経筋障害と関連付けられる筋痛及び攣縮を含む）、中枢神経系障害または損傷（例えば、脊髄損傷、脳損傷、もしくは脳卒中）、筋攣縮、筋痙攣、及び筋線維束攣縮が挙げられる。
いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、本発明の組成物はまた、緊張性頭痛、群発性頭痛、または偏頭痛に見られるような頭または首の有痛性筋収縮、背中の痙攣、脊柱管狭窄に起因する脚攣縮、骨格筋疼痛、筋疼痛（例えば、線維筋痛症）及び痙攣（例えば、こむら返り）、透析、利尿剤、β−遮断剤、スタチン、フィブラート、β２−アゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ及び抗精神薬による治療に起因する痙攣及び攣縮、「エコノミークラス症候群」に見られるような不活性または制限に起因する筋跛行痛、麻痺、末梢動脈疾患または不動化、及び神経筋疾患を治療するために有用である。 神経筋疾患は、循環器問題、脳卒中、免疫学的及び自己免疫障害、神経ミエリンを取り囲む電気的絶縁の障害、遺伝子／遺伝性障害（例えば、ハンチントン病）、特定のまれな腫瘍、神経と筋線維との間の接続障害、ならびに有害な環境化学物質、中毒（例えば、重金属中毒）によって引き起こされ得る。いくつかの神経筋疾患は、ウイルス感染、またはプリオンと呼ばれるほとんど知られていない有害なタンパク質による攻撃のいずれかによって引き起こされる。運動終板の疾患としては、重症筋無力症、アセチルコリン受容体に対する抗体に起因する筋脆弱性の形態、及びその関連病態ランバート・イートン筋無力症症候群（ＬＥＭＳ）が挙げられる。破傷風及びボツリヌスは、細菌毒素がそれぞれ筋緊張の増加または減少を引き起こす細菌感染である。ミオパシーは、主に、神経自体に影響を及ぼすよりも筋変性をもたらす全ての疾患である（例えば、ネマリンミオパシー、中心核ミオパシー、ミトコンドリアミオパシー、炎症性ミオパシー、家族性周期性麻痺、または薬物誘導薬物誘発性ミオパシー）。デュシェンヌ型及びベッカー型を含む筋ジストロフィーは、大きな疾患群であり、それらのうちの多くは遺伝性である、または遺伝子突然変異から生じ、筋完全性が崩壊する。それらは、進行性の力の喪失及び寿命の減少につながる。ギラン・バレー症候群及び炎症性筋障害、例えば、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎、及び横紋筋融解症などの炎症性筋障害の治療もまた、本発明の範囲内である。追加の神経筋障害としては、多発性硬化症、脊髄攣直、棘筋委縮、重症筋無力症、脊髄損傷、外傷性脳損傷、脳性麻痺、遺伝性痙性対麻痺、運動ニューロン疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮、進行性球麻痺、偽性球麻痺、脊髄性筋萎縮、進行性球脊髄性筋萎縮（例えば、ケネディ病）、またはポリオ後症候群）、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、攣縮筋線維束攣縮症候群、手根管症候群、肢端疼痛症、神経線維腫症、神経性筋強直症（例えば、限局性神経性筋強直症、アイザック症候群）、末梢ニューロパシー、梨状筋症候群、神経叢障害（例えば、腕神経叢障害または腰仙神経叢障害）、神経根症（例えば、腰神経根症）、及び脳炎）が挙げられるが、これらに限定されない。
ジストニアは、不随意筋収縮及び異常な姿勢を引き起こす身体の特定部分における筋肉または筋肉群に影響を及ぼす神経学的病態である。ジストニアの種類としては、限局性ジストニア、多源性ジストニア、分節性ジストニア、全身性ジストニア（例えば、捻転ジストニア、または特発性捻転ジストニア）、半身ジストニア、眼瞼痙攣、心因性ジストニア、頸部ジストニア、急性ジストニア反応、及び自律神経−血管失調症が挙げられる。本明細書に記載される方法及び組成物は、頸部ジストニア、頭蓋ジストニア、咽頭ジストニア、及び手ジストニアに有用であり得る。この障害の原因としては、遺伝、出生関連または身体外傷、感染、中毒（例えば、鉛中毒）、またはいくつかの医薬品、例えば、神経遮断薬に対する反応が挙げられるが、これらに限定されない。治療は困難であり、筋攣縮などの障害の症状を最小限に抑えることに留まる。本明細書に記載される方法及び組成物は、限局性ジストニア、眼瞼痙攣、頸部ジストニア、頭蓋ジストニア、咽頭ジストニア、及び手ジストニアに有用であり得る。
一実施形態では、対象は、多発性硬化症と診断されている、またはそれを有すると特定されている。多発性硬化症（ＭＳ）は、多発硬化症及び散在性脳脊髄炎としても知られている。ＭＳは、脳及び脊髄内の神経細胞の絶縁鞘が損傷され、それにより神経系が通信する能力を崩壊させる炎症性疾患である。ＭＳの３つの主な特徴は、中枢神経系内の病巣（プラークとも呼ばれる）の形成、炎症、及びニューロンのミエリン鞘の破壊である。ＭＳの症状は、筋痙攣及び筋脆弱性を含み得る。
いくつかの実施形態では、対象は、夜間攣縮（こむら返りとしても知られる）と診断されている、またはそれを有すると特定されている。夜間攣縮は、睡眠中に起こる自然発生的筋収縮であり、非常に有痛性であり得、多くの場合、夜間を通して再発する。例えば、５０歳以上の高齢者は、夜間攣縮を経験する危険性が高い。
一実施形態では、対象は、脊髄攣直と診断されている、またはそれを有すると特定されている。攣直は、脊髄損傷及び様々な神経系疾患を有する個人において一般的な筋肉の制御されない締め付けまたは収縮である。攣直は、通常、伸展反射の興奮性亢進から生じる誇張された腱反射、クローヌス、及び痙攣を伴う緊張性伸張反射（筋緊張）の速度依存性の増加として定義される。脊髄損傷集団の約６５％〜７８％は、いくらかの攣直を有し、胸部（胸）及び腰部（腰背中）の損傷よりも頸部（首）においてより一般的である。一実施形態では、対象は、脳損傷、脳卒中、または外傷性脊髄損傷などの中枢神経系損傷を経験した。例えば、中枢神経系損傷は、望ましくないもしくは異常な筋収縮もしくは痙攣、または正常な筋収縮の不在と関連付けられる。
いくつかの実施形態では、対象は、筋攣縮、痙攣、ジストニア、または筋線維束攣縮（例えば、望ましくないもしくは異常な筋攣縮、痙攣、ジストニア、または筋線維束攣縮）と診断されている、またはそれを経験していると特定されている。筋攣縮、痙攣、ジストニア、または筋線維束攣縮は、他の疾患または障害、例えば、糖尿病（例えば、糖尿病性ニューロパシー）、アディソン病、末梢動脈疾患、高血圧、アルコール依存症、肝硬変、腎不全、甲状腺機能低下、神経筋疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮、進行性球脊髄性筋委縮（例えば、ケネディ疾患）またはポリオ後症候群）、及び代謝性障害（例えば、副腎白質ジストロフィー、フェニルケトン尿症、またはクラッベ病）の結果としても起こり得る。したがって、本明細書に記載される方法はまた、本明細書に記載される筋攣縮と関連付けられる他の疾患または障害と診断された対象を治療または評価するために有用である。
筋攣縮、痙攣、ジストニア、または筋線維束攣縮は、いくつかの薬物の副作用として起こり得る。筋攣縮を引き起こし得る医薬品としては、利尿剤、経口避妊薬、血圧薬が挙げられる。本明細書に記載される方法はまた、筋攣縮を引き起こす薬物を処方された、または摂取する対象を治療または評価するために有用であり得る。筋攣縮を誘発し得る例示的な薬物としては、利尿剤、例えば、Ｌａｓｉｘ（フロセミド）、Ｍｉｃｒｏｚｉｄｅ（ヒドロクロロチアジド）；アルツハイマー病薬、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（ドネペジル）；重症筋無力症薬、例えば、Ｐｒｏｓｔｉｇｍｉｎｅ（ネオスチグミン）；心血管薬、例えば、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（ニフェジピン）；骨粗鬆症薬、例えば、Ｅｖｉｓｔａ（ラロキシフェン）；喘息薬、例えば、Ｂｒｅｔｈｉｎｅ（テルブタリン）、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ及びＶｅｎｔｏｌｉｎ（アルブテロール）；パーキンソン病薬、例えば、Ｔａｓｍａｒ（トルカポン）；コレステロール薬、例えば、Ｃｒｅｓｔｏｒ（ロスバスタチン）、Ｌｅｓｃｏｌ（フルバスタチン）、Ｌｉｐｉｔｏｒ（アトルバスタチン）、Ｍｅｖａｃｏｒ（ロバスタチン）、Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（プラバスタチン）、またはＺｏｃｏｒ（シムバスタチン）などのスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
実施形態では、本明細書に開示される組成物及び方法は、歩行異常などの正常な筋収縮の不在を有する対象を治療または評価するのに適している。歩行異常は、正常な歩行からの逸脱、または異常かつ制御不能な歩行パターンである。歩行異常の例としては、推進歩行、はさみ歩行、痙性歩行、あひる歩行、及び動揺性歩行が挙げられる。例えば、歩行異常は、「下垂足」であり、筋脆弱性、神経への損傷、または筋肉の麻痺に起因して前足の下垂が起こる。歩行異常は、多くの場合、神経筋疾患または障害と関連付けられる。
結合組織疾患
本発明の組成物はまた、結合組織疾患を治療するために有用である。疾患の例としては、変性関節疾患（ＤＪＤ）、マルファン症候群、エーラース・ダンロス症候群、骨形成不全症、スティックラー症候群、アルポート症候群、先天性拘縮くも指、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、及び混合結合組織疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
喉病態
本発明の組成物は、喉障害または喉損傷（例えば、化学物質、癌、手術、または感染からの）を治療することもできる。喉障害の例としては、呑酸、扁桃炎、咽頭炎、喉手術に起因する咽頭痙攣、喉頭炎、嚥下障害、及び痙攣性発声障害が挙げられるが、これらに限定されない。
サルコイドーシス
本発明の組成物はまた、サルコイドーシスを治療するために有用である。サルコイドーシスは、多臓器内に節として形成し得る炎症性細胞の異常集合（肉芽腫）を伴う疾患である。肉芽腫は、最も多くの場合、肺またはその関連するリンパ節内に位置するが、任意の臓器が影響を受け得る。本発明の組成物は、環状サルコイドーシス、紅皮症性サルコイドーシス、魚鱗癬様サルコイドーシス、色素不足サルコイドーシス、Ｌｏｆｇｒｅｎ症候群、凍傷状狼瘡、白色限局形態サルコイドーシス、粘膜サルコイドーシス、神経サルコイドーシス、丘疹性サルコイド、傷サルコイド、皮下サルコイドーシス、全身性サルコイドーシス、及び潰瘍性サルコイドーシスを含むが、これらに限定されない様々な種類のサルコイドーシスを治療することにおいて有用である。
呼吸器病態
本発明の組成物はまた、呼吸器病態または疾患を治療するために有用であり得る。呼吸器病態は、肺、気管、気管支、細気管支、肺胞、胸膜、胸膜腔を含む、呼吸に関与する臓器及び／または組織を巻き込む。理論に拘束されるものではないが、本発明のイオンチャネル活性化剤（例えば、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせ）によるＴＲＰＡ１及び／またはＴＲＰＶ１イオンチャネルの活性化は、気道感覚神経の反応性に影響を及ぼすことがあり、故に気道平滑筋の気管支拡張につながる。本発明の組成物が治療において有用であり得る例示的な呼吸器病態としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気腫、肺炎、嚢胞性繊維症、胸膜腔疾患、インフルエンザ、または感冒が挙げられるが、これらに限定されない。
咳
本発明の組成物はまた、対象における咳を治療または低減するために有用であり得る。咳は、多くの場合、反復性質の反射作用であり、粒子、刺激物、分泌物、及び同様のものから呼吸路を清浄するのを助けることができる。咳は、随意または不随意であり得る。咳に関連する例示的な病態としては、呼吸器病態（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気腫、肺炎、嚢胞性線維症、胸膜腔疾患、インフルエンザ、または感冒）、アレルゲンもしくは化学刺激物への曝露、または炎症が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、鎮咳剤であり得る。
不安障害
いくつかの実施形態では、対象は、不安障害と診断されている、またはそれを有すると特定されている。不安障害は、中枢神経系が関与する病態として特徴付けらることができ、対象において恐怖、不安、及び苦痛の感情を引き起こし得る。これらの病態は、開示される発明の組成物によって治療され得る望ましくないまたは異常な筋攣縮、痙攣、ジストニア、及び筋線維束攣縮をもたらし得る。例示的な不安障害として、全般性不安障害、恐怖症性障害、パニック障害、広場恐怖症、社会不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、分離不安症、及び状況不安症が挙げられる。
対象を評価する方法
本発明は、筋攣縮治療の効能について対象を評価するため、または望ましくないもしくは異常な筋収縮、例えば、筋攣縮、攣直、ジストニア、または筋線維束攣縮を治療するための様々な方法を提供する。本明細書に記載される方法では、対象の試験筋は、試験筋攣縮を有するように電気的に誘導され、試験筋の電気活性が記録される。いくつかの実施形態では、筋攣縮、攣直、ジストニア、または筋線維束攣縮を治療するための組成物の試験アリコートが対象に投与され、第２の試験筋攣縮が誘導される。第２の試験攣縮の電気活性も記録される。第１及び第２の試験攣縮の記録の比較及び分析は、攣縮を低減、緩和、または予防することに対する試験アリコートの効能を示すことができる。記録の比較及び分析を使用して、筋攣縮のための特定の治療について、対象を分類する、または対象を特定することもできる。
脳幹及び脊髄からのα運動ニューロン突起は、筋肉を神経支配する。α運動ニューロンの刺激は、細胞膜全体のイオンの移動から生成される電気シグナルの、筋肉への伝達をもたらす。運動ニューロンからの電気刺激は、筋運動または収縮、例えば、筋攣縮または痙攣を引き起こす。筋肉が休止状態にあるとき、電気シグナルは最小である、または存在しない。α運動ニューロンの活性は、感覚入力によって活性化される、一次感覚ニューロンからシグナル伝達することによって調整され得る。例えば、特定イオンチャネルの活性化による、口、食道、及び胃内に神経終端を有する味盲一次感覚ニューロンの刺激は、α運動ニューロンへの阻害シグナルの上方調節を引き起こし得る。ニューロン間のネガティブフィードバックのこの機序を通じて、一次感覚ニューロンの活性化は、シグナル伝達を阻害することによってα運動ニューロンの発射を阻害または予防し、それにより筋攣縮または痙攣の筋収縮を阻害する。
電気刺激は、筋攣縮、痙攣、ジストニア、または筋線維束攣縮を再現する筋収縮を誘起し得る。本明細書に記載の方法では、電気刺激を使用して、試験筋攣縮を誘導する。試験筋攣縮前、攣縮中、及び攣縮後の試験筋の電気活性を、検出し、測定して記録する。電気的に誘導された攣縮を経験する筋肉の電気活性の記録の分析は、筋攣縮を緩和するための治療の効能を決定するために有用であり得る。
筋電図検査は、休止及び運動中の筋肉の電気活性を測定し、記録するための技法である。筋肉から生成された電気シグナルを検出し、記録する器具は、筋電計と呼ばれる。筋電計によって得られる電気活性の記録は、筋電図（筋運動図）として知られている。筋電図は、少なくとも１つの記録電極と、少なくとも１つの基準電極、増幅装置と、アナログシグナルをデジタルシグナルに変換するためのデバイスと、記録を生成し、表示するためのデバイスとを備え得る。任意に、この器具は、追加のバイオフィードバック、例えば体温または皮膚温を皮膚温測計によって検出するための少なくとも１つの機序を含んでもよい。
筋肉、例えば、試験筋の電気活性は、電極または導線によって記録され、検出される。電極には主に、表面電極及び挿入電極の２種類がある。表面電極は、非侵襲性であり、皮膚の上に置かれる。挿入電極は、針及び細線電極を含み、筋組織に直接挿入される。好ましい実施形態では、本発明に使用される電極は、表面電極である。
記録電極は、好ましくは、試験筋上に置かれ、基準電極は、近くに、例えば、活性電極の２〜６インチ以内に置かれる。好ましくは、基準電極は、相乗筋上に置かれる。相乗筋は、試験筋の運動を補助する、またはそれに関与する筋肉であるが、電気的に誘導されたとき、試験筋と共に攣縮しない。いくつかの好ましい実施形態では、一連の複数の記録電極またはその配列が使用される。例えば、８個の記録電極の直線配列は、試験筋上に適用され、任意に、４〜８個の記録電極の直線配列は、相乗筋上で使用される。他の実施形態では、記録電極の格子配列が、標的筋上に適用され、例えば、６×５個の電極の格子配列が使用される。
本明細書に記載される方法では、電気刺激が試験筋に加えられ、試験筋収縮を誘導する。電気刺激は、刺激電極によって送達される。刺激電極は、好ましくは試験筋上の皮膚に直接おかれる。電極刺激は、複数のパラメータ、例えば、刺激頻度（ヘルツまたはＨｚ）、電流強度（ミリアンプまたはｍＡ）、パルス頻度（１秒当たりのパルスまたはｐｐｓ）、及び刺激の期間によって定義される。電気刺激は、経皮電気刺激または表面電気刺激によって送達され得る。
筋攣縮を電気的に誘導するために好ましい試験筋としては、短母指屈筋（ＦＨＢ、または親指屈筋）及び腓腹筋（腓腹）が挙げられる。他の標的筋としては、母指外転筋（ＡＨ）、上腕二頭筋（二頭筋）、下腿三頭筋（三頭筋）、または大腿四頭筋（四頭筋）が挙げられ得る。
試験筋攣縮を誘導するための電気刺激の適切な刺激周波数は、筋肉または個人のサイズまたは位置に応じて異なり得る。例えば、電気刺激は、少なくとも１Ｈｚ、少なくとも２Ｈｚ、少なくとも３Ｈｚ、少なくとも４Ｈｚ、少なくとも５Ｈｚ、少なくとも６Ｈｚ、少なくとも７Ｈｚ、少なくとも８Ｈｚ、少なくとも９Ｈｚ、少なくとも１０Ｈｚ、少なくとも１１Ｈｚ、少なくとも１２Ｈｚ、少なくとも１３Ｈｚ、少なくとも１４Ｈｚ、少なくとも１５Ｈｚ、少なくとも２０Ｈｚ、少なくとも２５Ｈｚ、少なくとも３０Ｈｚ、少なくとも３５Ｈｚ、少なくとも４０Ｈｚ、少なくとも５０Ｈｚ、少なくとも６０Ｈｚ、少なくとも７０Ｈｚ、少なくとも８０Ｈｚ、少なくとも９０Ｈｚ、または少なくとも１００Ｈｚであり得る。いくつかの好ましい実施形態では、ＦＨＢの刺激周波数は、８Ｈｚ、１０Ｈｚ、１２Ｈｚ、１４Ｈｚ、または１８Ｈｚである。いくつかの実施形態では、刺激周波数は、経時的に異なり得る。例えば、刺激周波数は、経時的に、例えば２Ｈｚから２４Ｈｚまで２Ｈｚ増分で増加する。
攣縮を誘導することができる電気刺激の最小周波数は、「閾値周波数」と呼ばれている。研究は、攣縮誘導のための閾値周波数が、攣縮歴のない対象と比較して、攣縮を起こしやすい対象の方が低いことを示した。（Ｂｅｒｔｏｌａｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９３，１３３：３０３−６、Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｋｎｉｇｈｔ，Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．２００９，３９：３６４−８、及びＭｉｎｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．２００９；４０：５３５−４４）。例えば、Ｍｉｌｌｅｒ及びＫｎｉｇｈｔ（Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．２００９；３９：３６４−８）は、攣縮歴のある対象において約１５Ｈｚ、及び攣縮を起こしにくい個人では約２５Ｈｚの短母指屈筋の閾値周波数を見出した。
電気刺激の電流の増幅または強度もまた、筋肉または個人のサイズまたは場所に応じて異なり得る。最大電流強度は、Ｍ波ピーク増幅において平坦域を達成するために必要な電流強度を指す。Ｍ波は、検出されたＥＭＧシグナルを指す。好ましい実施形態では、電流強度は、３０％過最大、または最大電流強度よりも大きい。いくつかの実施形態では、最大電流強度は、対象を試験する前に各個々の対象に対して決定される。例えば、電流強度は、５ｍＡ、１０ｍＡ、１５ｍＡ、２０ｍＡ、２５ｍＡ、３０ｍＡ、４０ｍＡ、５０ｍＡ、または６０ｍＡである。
電気刺激は、ある期間にわたって一連のパルスとして加えることができる。例えば、刺激は、一連の少なくとも１００ミリ秒パルス、少なくとも１２０ミリ秒パルス、少なくとも１５０ミリ秒パルス、少なくとも１８０ミリ秒パルス、少なくとも２００ミリ秒パルス、少なくとも３００ミリ秒パルス、少なくとも４００ミリ秒パルス、少なくとも５００ミリ秒パルス、または少なくとも６００ミリ秒パルスとして加えることができる。刺激は、１秒間、２秒間、３秒間、４秒間、５秒間、６秒間、７秒間、８秒間、９秒間、１０秒間、またはそれ以上にわたって加えることができる。好ましくは、ＦＨＢにおいて攣縮を誘導するために、刺激を一連の１８０ミリ秒パルスとして７秒間加える。
いくつかの実施形態では、試験筋に加えられる電気刺激のパラメータを調整して、筋攣縮、痙攣、ジストニア、または筋線維束攣縮をより良く再現する試験筋収縮の程度を増減させる。例えば、試験筋に加えられる電流の周波数または強度は、所望される試験筋収縮の種類に応じて異なり得、例えば、刺激の周波数は、試験筋痙攣と比較して、試験筋攣縮を誘導するために増加される。
本明細書に記載される方法では、標的筋の電気活性は、誘導攣縮前、攣縮中、及び攣縮後に検出され、記録電極によって記録される。電気活性は、プロファイルまたは筋電図として記録され、表示される。好ましくは、このプロファイルは、筋攣縮を誘導するための電気刺激の適用前、適用中、及び適用後の電気活性を含む。いくつかの実施形態では、プロファイルは、電気刺激の適用中及び電気刺激の適用後の電気活性を含む。いくつかの実施形態では、電気活性は、二乗平均の平方根（ＲＭＳ）に変換され、時間の関数として表示される。複数の記録電極を用いて標的筋の電気活性を測定する場合、プロファイルは、時間の関数として記録電極の全てから検出された平均電気活性を含む。
記録された電気活性またはシグナルのパターンは、誘導された筋攣縮の存在または不在を示すことができる。誘導された筋攣縮の表示は、電気刺激の停止後の刺激筋の不随意電気シグナルを含み、好ましくは、相乗筋の電気シグナルの同時不在を伴う。代替として、刺激前の標的筋または刺激後の相乗筋のいずれかの１秒ベースラインシグナル増幅の２または３標準偏差を超えるシグナル増幅は、誘導された攣縮を示す。誘導された筋攣縮は、少なくとも１秒、少なくとも１０秒、少なくとも１５秒、少なくとも２０秒、少なくとも２５秒、少なくとも３０秒、少なくとも３５秒、少なくとも４０秒、少なくとも４５秒、少なくとも５０秒、少なくとも５５秒、少なくとも１分、少なくとも２分、少なくとも３分、少なくとも４分、または少なくとも５分にわたって継続し得る。
いくつかの実施形態では、第１の筋攣縮は、筋攣縮を治療するための組成物の投与前、及び休止期間後に対象において電気的に誘導され、第２の筋攣縮は、組成物の投与後に対象において電気的に誘導される。組成物の投与前に第１の誘導された攣縮に対して得られるプロファイルは、基準プロファイルと称される。組成物の投与後に第２の誘導された攣縮に対して得られるプロファイルは、治療プロファイルと称される。治療プロファイルと基準プロファイルとの比較を使用して、組成物による治療の対象を選択し、組成物による治療に反応するであろう対象を特定することができる。具体的に、基準及び治療プロファイルにおける誘導された攣縮の特性は、投与された組成物が第２の誘導された攣縮を低減または予防するかどうかを決定する。
代替として、基準プロファイル、例えば、基準値から値を決定することができ、また治療プロファイル、例えば、治療値から値を決定することができる。基準値及び治療値は、攣縮の低減または予防を決定するために比較され得る。一実施形態では、基準及び／または治療プロファイルから決定される値は、筋攣縮のパラメータを表す。基準値と比較した治療値の減少は、投与される試験アリコートが筋攣縮を緩和または予防するのに有効であることを示す。
筋攣縮のパラメータは、例えば、筋攣縮パラメータの低減または攣縮の予防によって、攣縮を緩和するための治療の効能を決定するために比較され得る。筋電図から決定され得る筋攣縮のパラメータとしては、曲線下面積、ピーク増幅、攣縮の期間、及び試験筋攣縮を誘起するために使用される閾値周波数の変化が挙げられる。
曲線下面積の値は、当該技術分野において既知の標準方法を使用して、基準及び治療プロファイルに対して計算することができる。基準プロファイルと比較して、治療プロファイルにおける曲線下面積の値の減少または不在は、電気的に誘導された攣縮が低減または予防されたことを示す。例えば、治療プロファイルにおける曲線下面積は、基準プロファイルの曲線下面積と比較して、少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または５０％の減少であり得る。
電気刺激の停止後のピーク増幅は、基準プロファイルと治療プロファイルとの間で比較され得る。基準プロファイルと比較して、治療プロファイルにおけるピーク増幅の低減または不在は、電気的に誘導された攣縮が低減または予防されたことを示す。例えば、治療プロファイルにおけるピーク増幅は、基準プロファイルのピーク増幅と比較して、少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または５０％の減少であり得る。
試験攣縮の期間は、基準プロファイルと治療プロファイルとの間で比較され得る。攣縮の期間の減少または不在は、電気的に誘導された攣縮の低減または予防を示す。例えば、攣縮の期間は、基準プロファイルにおける攣縮の期間と比較して、少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または５０％の減少であり得る。
閾値周波数は、攣縮を誘起するために必要とされる電気刺激の最小周波数を指す。実施形態では、試験筋攣縮を誘起するために必要とされる閾値周波数の変化は、攣縮を緩和するための治療の効能を示す。例えば、閾値周波数の変化は、例えば、基準プロファイルにおいて治療前に必要とされる閾値と比較して、少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または５０％、１００％、２００％増加し得る。例えば、閾値周波数の変化は、例えば、基準プロファイルにおいて治療前に必要とされる閾値と比較して、少なくとも１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または５０％減少し得る。
特定の実施形態では、第１の試験攣縮と第２の試験攣縮との間の休止期間は、少なくとも１分、２分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、９０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、２０時間、または２４時間である。特定の実施形態では、電気刺激は、第２の筋攣縮を誘導するために、筋攣縮を治療するための組成物の投与後、少なくとも１分、２分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、９０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１６時間、２０時間、または２４時間で再度加えられる。
一実施形態では、試験は、刺激を加えることによって、攣縮が対象において誘導され得ることを決定することを含む。例えば、刺激は、経皮電気刺激または表面電気刺激である。いくつかの実施形態では、例えば、ＥＭＧプロファイルから決定される、誘導された筋攣縮のパラメータの程度は、治療計画の選択に関して対象を特定もしくは分類する、または特定の治療計画に対する対象の反応を予測する。
複合療法
特定の実施形態では、追加の治療薬（複数可）は、例えば、末梢神経系病態（例えば、末梢ニューロパシー）、中枢神経系病態、筋病態及び障害（例えば、線維筋痛、筋痙攣及び攣縮（例えば、こむら返り）、有痛性筋収縮（例えば、頭または首の筋収縮）、神経筋障害（例えば、運動ニューロン疾患）またはジストニア（例えば、頸部ジストニア、眼瞼痙攣、背中の痙攣、または脊柱管狭窄に起因する脚の攣縮））、結合組織疾患（例えば、変形性関節疾患）、喉病態（例えば、嚥下障害または痙攣性発声障害）、触覚感度、電解質平衡異常及び／またはビタミン欠乏、呼吸器病態（例えば、喘息）、咳、及びサルコイドーシスの治療のために、本発明の組成物と共に投与され得る。一実施形態では、候補治療薬は、他の病態または障害、例えば、神経筋治療薬に使用するための、当該技術分野において既知の薬剤である。複合療法が用いられるとき、追加の治療薬（複数可）は、別個の製剤として投与され得る、または本明細書に記載される組成物のうちのいずれかと複合されてもよい。
例えば、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかを、こむら返り（または夜間攣縮）の治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、睡眠補助剤と共に使用され得る。本明細書に記載される組成物及び方法と併せて使用され得る睡眠補助剤としては、抗ヒスタミン（例えば、ジフェンヒドラミン及びドキシルアミン）；ベンゾジアゼピン（例えば、エスタゾラム（ＰｒｏＳｏｍ）、フルラゼパム（Ｄａｌｍａｎｅ）、クアゼパム（Ｄｏｒａｌ）、テマゼパム（Ｒｅｓｔｏｒｉｌ）、及びトリアゾラム（Ｈａｌｃｉｏｎ））；非ベンゾジアゼピン催眠鎮静薬（例えば、エスゾピクロン（Ｌｕｎｅｓｔａ）、ザレポン（Ｓｏｎａｔａ）、及びゾルピデム（Ａｍｂｉｅｎ））；ならびにメラトニン受容体アゴニスト催眠薬（例えば、ラメルテオン（Ｒｏｚｅｒｅｍ）が挙げられる。本明細書に記載される組成物及び方法と併せて使用され得る更に他の睡眠補助剤としては、カモミール、ワレリアナ根、カバカバ、レモンバーム、パッションフラワー、ラベンダー、セイヨウオトギリソウ、メラトニン、トリプトファン（例えば、Ｌ−トリプトファン）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、イヌハッカ、ホップ、イワベンケイ、エンバクわら、ラベンダー、ＧＡＢＡ、Ｌ−テアニン、リンデン、ニンジン（例えば、シベリアニンジン）、ハチミツ、ナツメグ、よもぎ、西洋フキ、ラウオルフィア、ｔａｕｍｅｌｌｏｏｌｃｈ、アメリカヘレボレス、ニガキ、ユリノキ、醸造酵母、イノシトール、スカルキャップ、ホスファチジルセリン、カルシウム、マグネシウム、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、及びパントテン酸（Ｂ５）が挙げられる。
別の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかを、緊張性頭痛、群発性頭痛、または偏頭痛のような頭または首の有痛性筋収縮の治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、アスピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、またはナプロキセンを含む鎮痛剤と共に、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタンを含むトリプタンと共に、ブタルビタルを含む穏和鎮静薬と共に、アミトリプチリンを含む抗うつ薬と共に、ジヒドロエルゴタミンメシレートと共に、またはケトロラクと共に使用され得る。
本明細書に記載される組成物のうちのいずれかを、限局性ジストニアの治療のために使用することもできる。いくつかの実施形態では、組成物は、ボツリヌス毒素と共に、トリヘキシフェニジル及びベンズトロピンを含む抗コリン薬と共に、ベンゾジアゼピンを含むＧＡＢＡ系薬剤と共に、及びテトラベナジン及びレボドーパを含むドーパミン系薬剤と共に使用することができる。
更なる実施形態では、本明細書に記載される組成物は、「エコノミークラス症候群」、麻痺、末梢動脈疾患、または固定化に見られるような不活性または制限に起因する筋跛行痛の治療に使用することもできる。いくつかの実施形態では、組成物は、シロスタゾールと共に、またはペントキシフィリンと共に使用することができる。本明細書に記載される組成物は、サルコイドーシスの治療のために使用することもできる。いくつかの実施形態では、組成物は、イブプロフェン及びアスピリンを含む非ステロイド抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）と共に、プレドニゾン及びプレドニゾロンを含むコルチコステロイドと共に、ならびにアザチオプリン、メトトレキセート、ミコフェノール酸、及びレフノミドを含むステロイド節約剤と共に使用することができる。
他の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかを、口腔病変、口内炎、単純疱疹、鵞口瘡、歯肉炎、白板症、口臭、または乾燥口などの口腔に関連する疼痛または障害の治療と併せて使用することもできる。いくつかの実施形態では、組成物は、う歯または虫歯を治療または予防するための抗細菌薬または抗ウイルス薬と共に使用することができる。
他の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかを使用して、胃または消化管に関連する疼痛または障害、例えば、消化不良、胸やけ、大腸炎、腸管過敏症、便秘、下痢、乳糖不耐症、胃食道逆流症、潰瘍、吐き気、または胃痙攣の治療と併せて使用することもできる。いくつかの実施形態では、組成物は、酸中和剤（例えば、シメチコン、マガルドレート、アルミニウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、アルギニン酸）、緩下剤、Ｈ２アンタゴニスト（例えば、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、シメチジン）またはプロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、デキスランソプラゾール、ラベプラゾール、またはペントプラゾール）、ならびに抗下痢薬（例えば、ビスマスサブサリチル酸塩）と共に使用することができる。
他の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかを、攣縮筋線維束攣縮症候群、末梢ニューロパシー、手根管症候群、またはＥＢＶなどの末梢神経系に対する疾患、障害、または損傷の治療に使用することもできる。いくつかの実施形態では、組成物を使用して、攣縮筋線維束攣縮症候群を、β遮断薬、イブプロフェン及びアセトアミノフェンを含む鎮痛薬、マグネシウムまたはカルバマゼピンで使用するために使用することができる。いくつかの実施形態では、組成物を使用して、アミトリプチリンを含む三環系抗うつ薬、ガバペンチン及びバルプロ酸ナトリウムを含む抗てんかん療法、ナビロンを含む合成カンナビノイド、プレガバリン、またはデュロキセチンを含むセロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）で末梢ニューロパシーを治療することができる。いくつかの実施形態では、組成物を使用して、手根管症候群をコルチコステロイドで治療することができる。
実施例
一般手順
ＴＲＰ−Ｓｔｉｍ溶液
志願者に投与される溶液（「ＴＲＰ−Ｓｔｉｍ」）は、水及び軽カロシロップ（粘度増加のための）１：１混合物の基剤、ヒト使用を意図した０．０７５％のカプシカム調製物（Ｃｌｅａｒｃａｐ Ｓｕｐｅｒ Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｃａｓｐｓｉｃｕｍ、ａｌｓｅｃ Ｉｎｃ．）、ヒト消費を意図した１％の桂皮揮発性油（Ａｑｕａｒｅｓｉｎ Ｃｉｎｎａｍｏｎ，Ｋａｌｓｅｃ Ｉｎｃ）、及びヒト使用を意図した１．５％のニンジンオレオ樹脂（Ａｑｕａｅｒｅｓｉｎ Ｇｉｎｇｅｒ，Ｋａｌｓｅｃ Ｉｎｃ．）を含有する。
攣縮の筋電計（ＥＭＧ）測定
短母指屈筋（ＦＨＢ）または腓腹筋上に刺激電極を置くための方法は、Ｍｉｎｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ，４０：５３５−５４４，２００９（その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）によって記載される手順に従う。活性刺激電極（カソード）は、１．２５インチの円形メッシュ裏面シルバーパッチ電極（Ｌｅａｄ−Ｌｏｋによって製造されるＢｉｏ−Ｆｌｅｘ）であり、最小刺激増幅によりＦＨＢの収縮をもたらすように置かれる。刺激基準電極は、２インチ平方パッチ電極（Ｌｅａｄ−Ｌｏｋによって製造されるＢｉｏ−Ｆｌｅｘ）は、足の反対側、例えば、外果下に置かれる。ＦＨＢの攣縮は、Ｍｉｎｅｔｔｏら（同書）によって記載されるように、バッテリー動力電気筋肉刺激装置（ＥＭＳ−７５００、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ＬＬＣ）を使用してパルスを送達することにより誘導される。一連の１８０マイクロ秒二相平方パルスの電圧を、様々な周波数で加えて筋肉を刺激する。第１に、遅い（２Ｈｚ）刺激を使用して、筋肉の強力な収縮を誘起するために、増幅を閾値増幅より約３０％高く調整する。次に筋肉は、様々な周波数で７秒間送達される一連の１８０ミリ秒パルスのこの増幅によって刺激される。刺激装置によって送達される刺激は、主たる７秒刺激気管に先行して、及びそれに続いて１秒の「ランプアップ」及び「ランプダウン」期間を含み、その間にパルスの増幅は、最終値にランプアップされる、または最終値からランプダウンされる。
同様の電気刺激プロトコルを使用するＦＨＢの攣縮に対する感受性は、各対象内で高度に再現可能であり（Ｍｉｎｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ ２００８、３７：９０−１００，２００８）、「普通筋攣縮」に対する感受性と相関する（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ ２００９，３９：３６４−３６８）ことが以前に示された。
攣縮は、ＦＨＢの腹部からＥＭＧ記録を作製することによって定量化される。２つの外部ＥＭＧ記録電極（Ｖｅｒｍｅｄ ＳｉｌｖｅＲｅｓｔ）を、ＦＨＢの腹部に沿って置く。くるぶしに置かれた第３の外側電極に対する差動電圧を、１−３３０−Ｃ２＋ＥＭＧユニットを、ＰｈｙｓｉｏＬａｂソフトウェア（Ｊ＆Ｊ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｐｏｕｌｓｂｏ，ＷＡ）を使用して、増幅し、デジタル化して、コンピュータに保存する。原広域ＥＭＧシグナル（１０〜４００Ｈｚ）を、改正し、統合することによって処理して、曲線下面積（ＲＭＳ）を提供する。攣縮の期間は、ＲＭＳ ＥＭＧに必要とされる時間によって定量化して、ベースライン値を超える３標準偏差の増幅に戻す。これは、つま先を休止位置に戻すことによって観察される攣縮の期間と良く相関する。
腓腹筋（内側腓腹筋）内の攣縮の記録は、同様の手順を使用して作製され、Ｍｉｎｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ ２００９，４０：５３５−５４４）によるものに従って、刺激及び記録電極を配置する。単一１８０マイクロ秒二相平方パルスによる刺激の増幅は、筋肉の最大収縮に必要とされる増幅の約３０％に調整される。短期間の遅い刺激（２Ｈｚ）後、刺激の周波数は、約５秒間にわたって２２〜２４Ｈｚにランプアップされ、刺激を終了する前に追加の５秒間にわたってこの周波数で保持される。このプロトコルは、３０〜９０秒の攣縮を確実に誘導する。
ラット感覚ニューロンの活性化のアッセイ
ラットの三叉神経節から単離された一次感覚ニューロンの活性化を監視する方法は、Ｐａｒｋらによって公開されているものに従う（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００６，２８１：１７３０４−１７３１１）。ラットの三叉神経節から単離された細胞を、蛍光カルシウム指示薬Ｆｕｒａ−２ＡＭ（Ｆｕｒａ−２−アセトキシメチルエステル）と共に負荷し、ニューロンの活性化を反映する細胞内カルシウムの増加は、強化されたＣＣＤカメラを用いるデジタルビデオマイクロ蛍光分析によって測定して、Ｆｕｒａ−２蛍光の増加として測定される。ＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料中で使用される同じカプシカム抽出物、桂皮抽出物、及びショウガ抽出物は、ニューロンの還流のための平衡塩溶液（ｍＭ：１４５ ＮａＣｌ、５ＫＣ１、２ＣａＣｌ２、１ ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、及び１０グルコース）中の希釈後にニューロンに適用される。カプシカム抽出物は、１／８００，０００の希釈で適用され、桂皮抽出物は、１／５，０００の希釈で適用され、ショウガ抽出物は、１／１２，０００の希釈で適用される。いくつかの実験では、カルシウムイオノホアイオノマイシンは、最大可能シグナルの指標として、大量のカルシウム流入をもたらす抽出物による試験に続いて添加され、重度に希釈された抽出物による活性化の強度を示す。
実施例１：カプシカム、桂皮、及びショウガ抽出物によるラット感覚ニューロンの活性化
図１は、ラットの三叉神経節から単離された６つの感覚ニューロンからのグラフを示す、ヒト実験において使用されるカプシカム、桂皮、及びショウガ抽出物によるそれらの活性化を示す。活性化は、蛍光カルシウム指示薬によって監視される、細胞内遊離カルシウムの増加として定量化される。抽出物は、通常の細胞外生理食塩水（Ｔｙｒｏｄｅ溶液）に希釈され、飲料に使用されるより低い濃度で試験され、口、食道、または胃内の神経末端に存在する濃度が、粘膜及び間質液への希釈の結果として飲料よりも低いと予想されることを考慮する。全ての３つの抽出物は、飲料に使用されるよりも５０倍〜１５，０００倍低い濃度で適用されるとき、個々のニューロンを活性化することができる。各トレースは、異なるニューロンからの記録を示し、いくつかのニューロンが、抽出物の各々によって活性化され得ることと、各抽出物の活性化の強度が、特定のニューロン間で異なることを示す。これらの記録は、各薬剤が、単独で作用して、いくつかのニューロンを活性化することができること、及び薬剤の組み合わせが、より大きい分画のニューロンの、より強力な活性化をもたらし得ることを示す。更に、下２つの記録は、組み合わせで適用されたとき、カプシカム抽出物及びショウガ抽出物による、ニューロン強力に相乗的な活性化が存在し得ることを示す。
実施例２：ヒト対象へのＴＲＰ−Ｓｔｉｍ投与の効果
実施例１のインビトロデータは、ＴＲＰ−Ｓｔｉｍ溶液自体の各個々の成分が、感覚ニューロンを活性化することができることを示す。これと一致して、ヒト実験は、カプシカム単独（１／２０００希釈のＣｌｅａｒＣａｐカプシカム）飲料の、攣縮を阻害する効能が、５分以内に達成されたことを示す。
図２〜８に示される以下の実験は、カプシカム、桂皮抽出物、及びショウガ抽出物を含有する最大ＴＲＰ刺激のために設計された均一な飲料組成物の投与による攣縮緩和を示し、生理学的作用がＥＭＧ記録によって監視された。これらの実験は、電気的に誘導された攣縮を緩和するための組成物の効能を決定するために、ＥＭＧを使用して対象を評価することの有用性を明示する。この実施例において明示される方法を、筋攣縮と関連付けられる障害、例えば、本明細書に開示される障害、例えば、夜間攣縮または神経筋障害、例えば、多発性硬化症、脊髄攣直、及びジストニアと診断された、または特定された対象において使用することもできる。
図２〜８は、７名のヒト志願者（女性４名及び男性３名）における筋収縮のＥＭＧ記録のグラフであり、口、食道、及び胃内でＴＲＰ ＶＩ及びＴＲＰＡ１受容体を刺激するように設計された５０ｍＬの溶液を摂取する攣縮を予防及び治療することにおける効能を示す。筋攣縮は、つま先または腓腹筋（図２〜７）の短い刺激によって誘導される、または自然に発生する（図８）。対照における攣縮を記録した後、対象は、カプサイシン及びカプサイシノイド（ＴＲＰＶ１アゴニスト）、桂皮アルデヒド（ＴＲＰＡ１アゴニスト）、及びギンゲロール（ＴＲＰＡ１及びＴＲＰＶ１アゴニスト）を含有する５０ｍＬのＴＲＰ−Ｓｔｉｍ溶液を飲む。溶液の摂取後、対象を、摂取後４分〜１１時間の範囲の時間で対照と同じ手順を使用して、筋攣縮について試験する。
８名のヒト志願者を、ＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料を使用して試験する。８名のうち７名は、飲料の摂取後に攣縮の廃止または劇的な低減を示す（図２〜８）。効果は、典型的に、４〜１５分以内に完了し、異なる対象において２．５時間から４時間にわたって継続する。８名の対象は、ＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料によって劇的に影響されないＦＨＢの攣縮を示した。この対象における攣縮は、他の対象よりもはるかに低いＥＭＧ増幅であり、わずかな運動ユニットの反復収縮が関与すると思われる。
図２は、対象Ａの短母指屈筋の攣縮に対するＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の効果を示すグラフである。対照条件下で、攣縮は、ＦＨＢ刺激のための外部電極と共に置かれた電気筋肉刺激装置（ＥＭＳ−７５００、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ＬＬＣ）を使用して、筋肉を刺激することによって確実に誘導される。筋活動は、ＥＭＧ増幅装置（Ｊ＆Ｊ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉ３３０Ｃ２＋）に取り付けられた筋肉の腹部上に置かれた外部電極を使用して記録される。対照において、１８Ｈｚで５秒間送達される１８０マイクロ秒二相パルスを使用する刺激は、筋肉の攣縮を確実に、かつ再現可能に送達し、これは刺激の停止後に連続するＥＭＧ活性によって明らかである。ＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の摂取後、攣縮は、１１分後に非常に短く、摂取後２０分及び２．５時間での試験では本質的に不在である。
図３は、第２の対象の短母指屈筋の攣縮に対するＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の効果を示すグラフである。対照条件下で、攣縮は、１０Ｈｚで５秒間の刺激（１８０マイクロ秒パルス、筋収縮のための閾値より約３０％高く設定された増幅）によって誘導され、周波数を１２Ｈｚに増加させることによって、より長い攣縮が誘導される。ＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の摂取後１２分に始まる記録において、１０Ｈｚまたは１２Ｈｚでの刺激は、本質的に攣縮をもたらさず、刺激の周波数を１４Ｈｚに増加させても、攣縮を誘導しなかった。攣縮の劇的な低減は、この対象において４時間後も依然として存在した。
図４は、長期間にわたって試験した第３の対象の短母指屈筋の攣縮に対するＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の効果を示すグラフである。対照条件下で、５８秒継続する攣縮が、１８Ｈｚで５秒間の刺激（１８０マイクロ秒パルス、筋収縮のための閾値より約３０％高く設定された増幅）によって誘導される。ＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の摂取後に、攣縮の期間は、８分後に２７秒、及び１５分後に８秒に低減される。攣縮は、２０分後及び２時間後の試験において廃止される。摂取後１１時間の試験において、確実な攣縮が戻る。対象が再度５０ｍＬのＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料を飲んだ後、攣縮は、１０分後に開始する試験において完全に廃止される。
図５は、第４の対象の短母指屈筋の攣縮に対するＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の効果を示すグラフである。この対象は、４時間前に過激な運動（トライアスロン）を行い、筋収縮を経験する。この対象は、ＦＨＢ筋肉内で攣縮の誘導のために異常に低い周波数閾値（８Ｈｚ）を有し、結果として得られる攣縮は、異常に長い（８Ｈｚ刺激後に１７２秒、１０Ｈｚ刺激後に２２２秒）。攣縮は、刺激周波数を１２Ｈｚに増加させたときでも、ＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の摂取後１３分に開始する試験において、完全に消滅する。攣縮は、３時間後も依然として廃止されている。４時間後、攣縮は、対照よりも増加した周波数閾値（１０Ｈｚ）及び短い攣縮と共に戻る。対象が再度５０ｍＬのＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料を飲んだ後、攣縮は、再度完全に廃止される。
図６は、第５の対象の腓腹（ふくらはぎ）筋の攣縮に対するＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の効果を示すグラフである。刺激の周波数を２Ｈｚから２８Ｈｚにランピングする（１８０マイクロ秒パルス、筋収縮のための閾値より約３０％高く設定された増幅）プロトコルによって筋肉を刺激する。刺激の停止後に、筋肉は、５９秒継続する長期攣縮に入る。５０ｍＬのＴＲＰ−Ｓｔｉｍの摂取後３分の試験において、攣縮は廃止される。
図７は、第６の対象の腓腹（ふくらはぎ）筋の攣縮に対するＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の効果を示すグラフである。刺激の周波数を２Ｈｚから２４Ｈｚにランピングする（１８０マイクロ秒パルス、筋収縮のための閾値より約３０％高く設定された増幅）プロトコルによって筋肉を刺激する。刺激の停止後に、筋肉は、９６秒継続する長期攣縮に入る。５０ｍＬのＴＲＰ−Ｓｔｉｍの摂取後４分の試験において、攣縮は廃止される。攣縮は、４０分後に行われる試験において依然として廃止されている。
図８は、つま先を伸ばすことによって誘導される自然発生的攣縮を経験する第７の対象におけるＦＨＢの攣縮に対するＴＲＰ−Ｓｔｉｍ飲料の効果を示すグラフである。対照条件において、約５秒継続する随意つま先撓みは、異なる試行において、５〜８秒継続するＦＨＢの攣縮をもたらした。対照が５０ｍＬのＴＲＰ−Ｓｔｉｍを摂取した後１０分で、攣縮は廃止される。
この実施例において記載される方法を使用して、筋攣縮と関連付けられる障害を有する対象、例えば、高度攣縮を経験する、または神経筋疾患、例えば、多発性硬化症、脊髄攣直、またはジストニアを有すると診断された、もしくは特定された対象を評価するために使用することができる。例えば、この実施例に記載される方法を使用して、筋攣縮と関連付けられる障害を診断された、または特定された対象において、電気的に誘導された筋攣縮に対する、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかの効能を評価することができる。またこの実施例に記載される方法を使用して、筋攣縮と関連付けられる障害を診断された、またはそれを有する対象を評価及び分類することもできる。
他の実施形態
前述の説明から、変型及び修正を本明細書に記載される発明に行い、それを様々な用途及び病態に適合させてもよいことは明らかである。このような実施形態もまた、以下の特許請求の範囲内である。
本明細書において述べられる全ての刊行物、特許出願、及び特許は、各独立した刊行物、特許出願、または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるのと同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (124)

  1. 経口投与のために製剤化された組成物であって、前記組成物が、有効量のイオンチャネル活性化剤と薬学的に許容される賦形剤とを含み、前記組成物が、液体または固体であり、前記イオンチャネル活性化剤の遅延放出のために製剤化される、組成物。
  2. 前記組成物が、複数のイオンチャネル活性化剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記組成物が、２つのイオンチャネル活性化剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む、請求項１及び２に記載の組成物。
  4. 前記組成物が、イオンチャネル活性化剤と複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記薬学的に許容される賦形剤が、イオンチャネル活性化剤の遅延放出のための薬剤を含み、それにより、対象に経口投与されたときに、前記イオンチャネル活性化剤が、前記対象の胃内で実質的に放出されない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 遅延放出のための前記薬剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
  7. 前記薬学的に許容される賦形剤が、コーティングを含む、請求項５または７６に記載の組成物。
  8. 前記コーティングが、腸溶コーティング、糖コーティング、及びポリマーコーティングからなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記イオンチャネル活性化剤が、持続放出のために生分解性微粒子またはナノ粒子に埋め込まれる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記組成物が、製剤基剤を更に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記製剤基剤が、油及び親油性添加剤を含む、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記油が、植物油、鉱物油、大豆油、ヒマワリ油、コーン油、オリーブ油、ナッツ油、及び流動パラフィンからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
  13. 前記親油性添加剤が、ポリエチレングリコール、脂肪酸モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、カンデリラ蝋、カルナバ蝋、ポリエチレンオキシド蝋、及び石油蝋からなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
  14. 前記組成物が、着色剤、溶解剤、香味剤、甘味剤、粘度調整剤、電解質、ビタミン、ミネラル、抗酸化剤、または保存剤を更に含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記組成物が、液体として製剤化される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記液体が、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、リンクタス、ドロップ、スプレー、及びエリキシルからなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
  17. 前記組成物が、固体として製剤化される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記固体が、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、舐剤、ガム、キャンディー、咀嚼剤（Ｃｈｅｗｓ）、食料品、溶解ストリップ、フィルム、及び半固体製剤からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
  19. 前記カプセルが、硬質または軟質カプセルである、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記イオンチャネル活性化剤が、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 前記ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤が、カプサイシノイド、カプシノイド、オレオイルエタノールアミド、Ｎ−オレオイルドーパミン、３−メチル−Ｎ−オレオイルドーパミン、オレアミド、カプシエイト、Ｃ１８及びＣ２０不飽和及びＣ８−Ｃ１２飽和脂肪酸を有する１−モノアシルグリセロール、Ｃ１８及びＣ２０不飽和脂肪酸を有する２−モノアシルグリセロール、ミョウガジアール、ミョウガトリアール、ポリゴジアール、α、β−不飽和１，４−ジアルデヒド部分を有するテルペノイド、サンショオール、エボジアミン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、ＣｕＳＯ４、ＺｎＳＯ４、ＦｅＳＯ４、アルバニル、アナンダミド、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン、フルフェナム酸ドーパミド、フェナム酸のドーパミンアミド、４−ヒドロキシノネナール、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］尿素、またはギンゲロールである、請求項２０に記載の組成物。
  22. 前記カプサイシノイドが、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ノニバミド、シュードカプサイシン（ｐｓｅｕｄｏｃａｐｓａｉｃｉｎ）、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ノルカプサイシン、カプシコニエイト、ジヒドロカプシコニエイト、及び他のコニフェリルエステル、カプシコニノイド、ならびに３−ヒドロキシアセトアニリドからなる群から選択される、請求項２１に記載の組成物。
  23. 前記ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤が、アリルイソチオシアネート、ギンゲロール、シンナムアルデヒド、アクロレイン、ファルネシルチオサリチル酸、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、オイゲノール、ショウガオール、サンショオール、サリチル酸メチル、アリシン、ジアリルスルフィド、ジアリルジスルフィド、ジアリルトリスルフィド、またはファルネシルチオ酢酸である、請求項２０に記載の組成物。
  24. 前記ＡＳＩＣチャネル活性化剤が、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、またはアスコルビン酸を含む、請求項２０に記載の組成物。
  25. 前記ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせが、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
  26. 前記組成物が、胃腸副作用を低減することができる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
  27. 対象への経口投与のために製剤化された組成物であって、前記組成物が、有効量のイオンチャネル活性化剤と薬学的に許容される賦形剤とを含み、投与時に、前記イオンチャネル活性化剤が、前記対象の口内で約５秒超の滞留時間を有する、組成物。
  28. 前記組成物が、複数のイオンチャネル活性化剤を含む、請求項２７に記載の組成物。
  29. 前記組成物が、２つのイオンチャネル活性化剤を含む、請求項２７または２８に記載の組成物。
  30. 前記組成物が、イオンチャネル活性化剤と複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の組成物。
  31. 前記イオンチャネル活性化剤が、対象の口内で約６０秒超の滞留時間を有する、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
  32. 前記組成物が、製剤基剤を更に含む、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
  33. 前記製剤基剤が、油及び親油性添加剤を含む、請求項３２に記載の組成物。
  34. 前記油が、植物油、鉱物油、大豆油、ヒマワリ油、コーン油、オリーブ油、ナッツ油、及び流動パラフィンからなる群から選択される、請求項３３に記載の組成物。
  35. 前記親油性添加剤が、ポリエチレングリコール、脂肪酸モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、カンデリラ蝋、カルナバ蝋、ポリエチレンオキシド蝋、及び石油蝋からなる群から選択される、請求項３３に記載の組成物。
  36. 前記組成物が、着色剤、溶解剤、香味剤、甘味剤、粘度調整剤、電解質、ビタミン、ミネラル、抗酸化剤、または保存剤を更に含む、請求項２７〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
  37. 前記組成物が、液体として製剤化される、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
  38. 前記液体が、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、リンクタス、ドロップ、スプレー、及びエリキシルからなる群から選択される、請求項３７に記載の組成物。
  39. 前記組成物が、固体として製剤化される、請求項２７〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
  40. 前記固体が、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、舐剤、ガム、キャンディー、咀嚼剤、食料品、溶解ストリップ、フィルム、及び半固体製剤からなる群から選択される、請求項３９に記載の組成物。
  41. 前記カプセルが、硬質または軟質カプセルである、請求項４０に記載の組成物。
  42. 前記イオンチャネル活性化剤が、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２７〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
  43. 前記ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤が、カプサイシノイド、カプシノイド、オレオイルエタノールアミド、Ｎ−オレオイルドーパミン、３−メチル−Ｎ−オレオイルドーパミン、オレアミド、カプシエイト、Ｃ１８及びＣ２０不飽和及びＣ８−Ｃ１２飽和脂肪酸を有する１−モノアシルグリセロール、Ｃ１８及びＣ２０不飽和脂肪酸を有する２−モノアシルグリセロール、ミョウガジアール、ミョウガトリアール、ポリゴジアール、α、β−不飽和１，４−ジアルデヒド部分を有するテルペノイド、サンショオール、エボジアミン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、ＣｕＳＯ４、ＺｎＳＯ４、ＦｅＳＯ４、アルバニル、アナンダミド、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン、フルフェナム酸ドーパミド、フェナム酸のドーパミンアミド、４−ヒドロキシノネナール、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］尿素、またはギンゲロールである、請求項４２に記載の組成物。
  44. 前記カプサイシノイドが、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ノニバミド、シュードカプサイシン、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ノルカプサイシン、カプシコニエイト、ジヒドロカプシコニエイト、及び他のコニフェリルエステル、カプシコニノイド、ならびに３−ヒドロキシアセトアニリドからなる群から選択される、請求項４３に記載の組成物。
  45. 前記ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤が、アリルイソチオシアネート、ギンゲロール、シンナムアルデヒド、アクロレイン、ファルネシルチオサリチル酸、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、オイゲノール、ショウガオール、サンショオール、サリチル酸メチル、アリシン、ジアリルスルフィド、ジアリルジスルフィド、ジアリルトリスルフィド、またはファルネシルチオ酢酸である、請求項４２に記載の組成物。
  46. 前記ＡＳＩＣチャネル活性化剤が、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、またはアスコルビン酸を含む、請求項４２に記載の組成物。
  47. 前記ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせが、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する、請求項２７〜４６のいずれか一項に記載の組成物。
  48. 前記イオンチャネル活性化剤が、前記対象によって摂取される、請求項２７〜４７のいずれか一項に記載の組成物。
  49. 前記イオンチャネル活性化剤が、前記対象によって口内に保持される、請求項２７〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
  50. 前記イオンチャネル活性化剤が、呑み込む前に前記対象の口内で溶解される、または前記対象によって咀嚼される、請求項２７〜４９のいずれか一項に記載の組成物。
  51. 有痛性筋収縮を治療するための方法において、それを必要とする対象に使用するための組成物であって、有効量のイオンチャネル活性化剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
  52. 前記有痛性筋収縮が、頭または首の筋収縮である、請求項５１に記載の組成物。
  53. 前記有痛性筋収縮が、緊張性頭痛、群発性頭痛、または偏頭痛と関連付けられる、請求項５１または５２に記載の組成物。
  54. 触覚感度を治療するための方法において、それを必要とする対象に使用するための組成物であって、有効量のイオンチャネル活性化剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
  55. 前記触覚感度が、自閉症、統合運動障害、神経痛、不安障害、有毒性咬傷、または有毒性刺傷と関連付けられる、請求項５４に記載の組成物。
  56. 前記不安障害が、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会不安障害、恐怖症、及び全般性不安障害（ＧＡＤ）からなる群から選択される、請求項５５に記載の組成物。
  57. ジストニアを治療するための方法において、それを必要とする対象に使用するための組成物であって、有効量のイオンチャネル活性化剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
  58. 前記ジストニアが、限局性ジストニア、眼瞼痙攣、頸部ジストニア、頭蓋ジストニア、咽頭ジストニア、及び手ジストニアからなる群から選択される、請求項５７に記載の組成物。
  59. 末梢神経系（ＰＮＳ）病態を治療するための方法において、それを必要とする対象に使用するための組成物であって、有効量のイオンチャネル活性化剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
  60. 前記ＰＮＳ病態が、筋攣縮筋線維束攣縮（ｃｒａｍｐ ｆａｓｃｉｃｕｌａｔｉｏｎ）症候群、アイザック症候群または神経性筋強直症、末梢性ニューロパシー、手根管症候群、及びエプスタイン・バーウイルス感染からなる群から選択される、請求項５９に記載の組成物。
  61. 喉病態を治療するための方法において、それを必要とする対象に使用するための組成物であって、有効量のイオンチャネル活性化剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
  62. 前記喉病態が、化学的損傷、癌、外科的傷害、または病原感染と関連付けられる、請求項６１に記載の組成物。
  63. 前記喉病態が、呑酸、咽頭痙攣、嚥下障害、及び痙攣性発声障害からなる群から選択される、請求項６１または６２に記載の組成物。
  64. 電解質平衡異常またはビタミン欠乏と関連付けられる病態を治療するための方法において、それを必要とする対象に使用するための組成物であって、有効量のイオンチャネル活性化剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
  65. 前記病態が、低ナトリウム血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症、腎疾患、くる病、カルシウムまたはマグネシウム欠乏、チアミン欠乏、副甲状腺機能低下、腎髄質嚢胞症、及び副腎皮質癌からなる群から選択される、請求項６４に記載の組成物。
  66. 中枢神経系（ＣＮＳ）病態を治療するための方法において、それを必要とする対象に使用するための組成物であって、有効量のイオンチャネル活性化剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
  67. 前記ＣＮＳ病態が、腫瘍と関連付けられる、請求項６８に記載の組成物。
  68. 前記ＣＮＳ病態が、多発性硬化症、脳性麻痺、脳卒中、運動ニューロン疾患、脊髄損傷、及び狭窄症からなる群から選択される、請求項６６または６７に記載の組成物。
  69. 筋病態または障害を治療するための方法において、それを必要とする対象に使用するための組成物であって、有効量のイオンチャネル活性化剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
  70. 前記筋病態または障害が、筋痛、筋痙攣、筋攣縮、筋線維束攣縮、またはそれらの任意の組み合わせと関連付けられる、請求項６９に記載の組成物。
  71. 前記筋病態または傷害が、神経筋疾患である、請求項６９または７０に記載の組成物。
  72. 前記筋病態または障害が、運動ニューロン疾患と関連付けられた筋痛、筋痙攣、攣直、または筋線維束攣縮である、請求項６９〜７１のいずれか一項に記載の組成物。
  73. 前記運動ニューロン疾患が、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮、進行性球脊髄性筋委縮、及びポリオ後症候群からなる群から選択される、請求項７２に記載の組成物。
  74. 前記筋病態または障害が、透析、利尿剤、β−遮断剤、スタチン、フィブラート、β２−アゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、抗精神病薬、またはそれらの任意の組み合わせによる前記対象の治療と関連付けられる、請求項６９〜７３のいずれか一項に記載の組成物。
  75. 前記筋病態または障害が、スタチン及びフィブラートによる前記対象の治療と関連付けられる、請求項７４に記載の組成物。
  76. 前記筋病態または障害が、１つ以上の骨格筋内で起こる、請求項６９〜７５のいずれか一項に記載の組成物。
  77. 前記筋病態または障害が、承認された治療に対して難治性である、請求項６９〜７６のいずれか一項に記載の組成物。
  78. 前記承認された治療が、ボトックス、シクロペンザプリン、オルフェナドリン、バクロフェン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項７７に記載の組成物。
  79. 前記筋病態または障害が、筋跛行痛を伴う、請求項６９〜７８のいずれか一項に記載の組成物。
  80. 前記筋跛行痛が、無活動、制限、エコノミークラス症候群、麻痺、末梢動脈疾患、または運動抑制と関連付けられる、請求項７９に記載の組成物。
  81. 呼吸器病態を治療するための方法において、それを必要とする対象に使用するための組成物であって、有効量のイオンチャネル活性化剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
  82. 前記呼吸器病態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気腫、肺炎、嚢胞性繊維症、肋膜腔疾患、インフルエンザ、または感冒を含む、請求項７８に記載の組成物。
  83. 咳を治療するための方法において、それを必要とする対象に使用するための組成物であって、有効量のイオンチャネル活性化剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
  84. 前記咳が、呼吸器病態、アレルゲンもしくは化学的刺激物への曝露、または炎症によって引き起こされる、請求項８３に記載の組成物。
  85. サルコイドーシスを治療するための方法において、それを必要とする対象に使用するための組成物であって、有効量のイオンチャネル活性化剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
  86. 結合組織疾患を治療するための方法において、それを必要とする対象に使用するための組成物であって、有効量のイオンチャネル活性化剤と薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
  87. 前記結合組織疾患が、エーラース・ダンロス症候群、表皮水疱症、マルファン症候群、骨形成不全、関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、狼瘡、血管炎、混合結合組織疾患、蜂巣炎、多発性筋炎、及び皮膚筋炎からなる群から選択される、請求項８６に記載の組成物。
  88. 前記関節炎が、関節リウマチ、骨関節炎、痛風もしくは乾癬性関節炎である、または前記血管炎が、ウェゲナー肉芽腫症もしくはチャーグ・ストラウス症候群である、請求項８７に記載の組成物。
  89. 前記ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤が、カプサイシノイド、カプシノイド、オレオイルエタノールアミド、Ｎ−オレオイルドーパミン、３−メチル−Ｎ−オレオイルドーパミン、オレアミド、カプシエイト、Ｃ１８及びＣ２０不飽和及びＣ８−Ｃ１２飽和脂肪酸を有する１−モノアシルグリセロール、Ｃ１８及びＣ２０不飽和脂肪酸を有する２−モノアシルグリセロール、ミョウガジアール、ミョウガトリアール、ポリゴジアール、α、β−不飽和１，４−ジアルデヒド部分を有するテルペノイド、サンショオール、エボジアミン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、ＣｕＳＯ４、ＺｎＳＯ４、ＦｅＳＯ４、アルバニル、アナンダミド、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン、フルフェナム酸ドーパミド、フェナム酸のドーパミンアミド、４−ヒドロキシノネナール、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］尿素、またはギンゲロールである、請求項５１〜８８のいずれか一項に記載の組成物。
  90. 前記ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤が、アリルイソチオシアネート、ギンゲロール、シンナムアルデヒド、アクロレイン、ファルネシルチオサリチル酸、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、オイゲノール、ショウガオール、サンショオール、アリシン、ジアリルスルフィド、ジアリルジスルフィド、ジアリルトリスルフィド、またはファルネシルチオ酢酸である、請求項５１〜８８のいずれか一項に記載の組成物。
  91. 前記ＡＳＩＣチャネル活性化剤が、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、またはアスコルビン酸を含む、請求項５１〜８８のいずれか一項に記載の組成物。
  92. 前記組成物が、液体として製剤化される、請求項５１〜８８のいずれか一項に記載の組成物。
  93. 前記液体が、エマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、リンクタス、ドロップ、スプレー、及びエリキシルからなる群から選択される、請求項９３に記載の組成物。
  94. 前記組成物が、固体として製剤化される、請求項５１〜８８のいずれか一項に記載の組成物。
  95. 前記固体が、錠剤、カプセル、粉末、結晶、ペースト、ゲル、舐剤、ガム、キャンディー、咀嚼剤、食料品、溶解ストリップ、フィルム、及び半固体製剤からなる群から選択される、請求項９４に記載の組成物。
  96. 前記カプセルが、硬質または軟質カプセルである、請求項９５に記載の組成物。
  97. 望ましくないもしくは異常な筋収縮、または正常な筋収縮の不在について、対象を治療するための方法で使用するための組成物であって、
    前記対象における試験筋収縮の緩和のための、イオンチャネル活性化剤を含む組成物の試験アリコートの投与の効能について、試験の結果に関する知識を取得することと、
    望ましくないもしくは異常な筋収縮、または正常な筋収縮の不在を緩和するのに十分な量のイオンチャネル活性化剤を含む組成物を前記対象に投与することと、を含む方法で使用するための組成物。
  98. 前記筋収縮が、筋攣縮、筋痙攣、ジストニア、または筋線維束攣縮を含む、請求項９７に記載の組成物。
  99. 前記筋収縮が、骨格筋または平滑筋内で起こる、請求項９７または９８に記載の組成物。
  100. 前記試験筋収縮が、試験筋攣縮または試験筋痙攣である、請求項９７に記載の組成物。
  101. 前記対象が、中枢神経系障害または損傷を有する、請求項９７に記載の組成物。
  102. 前記対象が、多発性硬化症と診断されている、またはそれを有すると特定されている、請求項９７に記載の組成物。
  103. 前記対象が、ジストニアと診断されている、またはそれを有すると特定されている、請求項９７に記載の組成物。
  104. 前記対象が、脊髄攣直と診断されている、またはそれを有すると特定されている、請求項９７に記載の組成物。
  105. 前記対象が、筋攣縮、筋痛、筋痙攣、攣直、または筋線維束攣縮と診断されている、またはそれを有すると特定されている、請求項９７に記載の組成物。
  106. 前記知識を直接取得することを含む、請求項９７に記載の組成物。
  107. 前記試験を行うことを更に含む、請求項９７に記載の組成物。
  108. 選択、治療、または診断される前記筋収縮が、前記試験筋収縮において収縮した筋肉以外の筋肉内の収縮を含む、請求項９７に記載の組成物。
  109. 前記試験筋収縮が、足の筋肉内の収縮を含み、前記筋攣縮が、足以外の筋肉内の攣縮を含む、請求項９７に記載の組成物。
  110. 前記筋収縮が、加えられた電気刺激によって誘導されない、請求項９７に記載の組成物。
  111. 前記筋収縮が、夜間攣縮である、請求項９７に記載の組成物。
  112. 前記筋収縮が、多発性硬化症と関連付けられる、請求項９７に記載の組成物。
  113. 前記筋収縮が、脊髄攣直と関連付けられる、請求項９７に記載の組成物。
  114. 前記筋収縮が、ジストニアと関連付けられる、請求項９７に記載の組成物。
  115. 前記試験が、電気刺激を加えることによって前記試験筋攣縮を誘導することを含む、請求項９７に記載の組成物。
  116. 前記試験が、筋収縮が、電気刺激を加えることによって対象において誘導され得ることを決定することを含む、請求項９７に記載の組成物。
  117. 前記試験が、
    ａ）前記組成物の前記試験アリコートを前記対象に投与することと、
    ｂ）試験筋収縮を誘導することと、
    ｃ）試験筋収縮に対する前記組成物の前記試験アリコートの投与の効果を評価することと、を含む、請求項９７に記載の組成物。
  118. ステップａが、ステップｂの前に行われる、請求項１１７に記載の組成物。
  119. ステップａが、ステップｂの後に行われる、請求項１１７に記載の組成物。
  120. 前記イオンチャネル活性化剤が、ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項９７〜１１９のいずれか一項に記載の組成物。
  121. 前記ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤が、カプサイシノイド、カプシノイド、オレオイルエタノールアミド、Ｎ−オレオイルドーパミン、３−メチル−Ｎ−オレオイルドーパミン、オレアミド、カプシエイト、Ｃ１８及びＣ２０不飽和及びＣ８−Ｃ１２飽和脂肪酸を有する１−モノアシルグリセロール、Ｃ１８及びＣ２０不飽和脂肪酸を有する２−モノアシルグリセロール、ミョウガジアール、ミョウガトリアール、ポリゴジアール、α、β−不飽和１，４−ジアルデヒド部分を有するテルペノイド、サンショオール、エボジアミン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、ＣｕＳＯ４、ＺｎＳＯ４、ＦｅＳＯ４、アルバニル、アナンダミド、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン、フルフェナム酸ドーパミド、フェナム酸のドーパミンアミド、４−ヒドロキシノネナール、１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］尿素、またはギンゲロールである、請求項１２０に記載の組成物。
  122. 前記ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤が、アリルイソチオシアネート、ギンゲロール、シンナムアルデヒド、アクロレイン、ファルネシルチオサリチル酸、Δ９−テトラヒドロカンナビノール、オイゲノール、ショウガオール、サンショオール、アリシン、ジアリルスルフィド、ジアリルジスルフィド、ジアリルトリスルフィド、またはファルネシルチオ酢酸である、請求項１２０に記載の組成物。
  123. 前記ＡＳＩＣチャネル活性化剤が、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、またはアスコルビン酸を含む、請求項１２０に記載の組成物。
  124. 前記ＴＲＰＶ１チャネル活性化剤、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤、ＡＳＩＣチャネル活性化剤、またはそれらの組み合わせが、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）または約０．００１％〜約１０％（ｖ／ｖ）で存在する、請求項１２０に記載の組成物。

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