JP2020506207A - 末梢動脈疾患の治療のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
末梢動脈疾患およびその症状の治療のための組成物および方法が提供される。
Description
この出願は、2017年2月9日に提出された米国仮特許出願第62/456,763号に、35 USC§119(e)に基づく優先権を主張する。
前述の出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
前述の出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
この発明は、一般的に、アテローム性動脈硬化症の分野に関係する。
具体的には、本発明は、末梢動脈疾患の治療のための組成物および方法を提供する。
この発明は、一般的に、アテローム性動脈硬化症の分野に関係する。
具体的には、本発明は、末梢動脈疾患の治療のための組成物および方法を提供する。
発明の背景
末梢動脈疾患(PAD)は、米国で、約800〜1200万人に影響を与える全身アテローム性動脈硬化症の現れ(manifestation)である。
PADの症状には、骨格筋障害(skeletal myopathy)および骨格筋感覚機能障害(skeletal muscle sensory dysfunction)のすべての結果である、(間欠性)跛行(claudication)、安静時の痛み、および組織損失が含まれる。
運動昇圧反射(EPR)は、骨格筋に由来する神経反射であり、身体活動(physical activity.)中の心血管系および呼吸器系の調節に寄与する。
この反射のセンサリー・アーム(sensory arm)は、代謝的に敏感な(metabolically sensitive)(グループIV)神経と機械的に敏感な(mechanically sensitive)(グループIII)神経の両方で構成されている。
ヒトと動物の研究からの証拠は、この反射の活性化に応答した、心拍数(HR)、動脈圧(AP)および交感神経活動の増加が、PAD患者および動物で強化されることを実証しており、PAD状態に異常に発達した(exaggerated)EPRが存在することを示す。
異常に発達した(exaggerated) EPRは、強力な血管収縮を引き起こし、そして、運動する筋肉への血流を制限する可能性があり、これがPAD患者の運動不耐症の症状の一因となる。
PADとそれに関連する症状を治療するための改善された治療法が必要である。
末梢動脈疾患(PAD)は、米国で、約800〜1200万人に影響を与える全身アテローム性動脈硬化症の現れ(manifestation)である。
PADの症状には、骨格筋障害(skeletal myopathy)および骨格筋感覚機能障害(skeletal muscle sensory dysfunction)のすべての結果である、(間欠性)跛行(claudication)、安静時の痛み、および組織損失が含まれる。
運動昇圧反射(EPR)は、骨格筋に由来する神経反射であり、身体活動(physical activity.)中の心血管系および呼吸器系の調節に寄与する。
この反射のセンサリー・アーム(sensory arm)は、代謝的に敏感な(metabolically sensitive)(グループIV)神経と機械的に敏感な(mechanically sensitive)(グループIII)神経の両方で構成されている。
ヒトと動物の研究からの証拠は、この反射の活性化に応答した、心拍数(HR)、動脈圧(AP)および交感神経活動の増加が、PAD患者および動物で強化されることを実証しており、PAD状態に異常に発達した(exaggerated)EPRが存在することを示す。
異常に発達した(exaggerated) EPRは、強力な血管収縮を引き起こし、そして、運動する筋肉への血流を制限する可能性があり、これがPAD患者の運動不耐症の症状の一因となる。
PADとそれに関連する症状を治療するための改善された治療法が必要である。
発明の概要
本発明によれば、末梢動脈疾患またはその関連する症状を、阻害、治療、および/または予防の方法が提供される。
特定の実施形態では、本方法は、末梢動脈疾患に伴う(間欠性)跛行(claudication)を抑制、治療、および/または予防する。
特定の実施形態において、この方法は、対象の運動性能(performance)を改善する。
これらの方法で使用するための組成物も提供される。
特定の実施形態では、本発明の方法によって治療される対象は、0.9未満、0.8未満、0.7未満、0.6未満、または0.5未満の足関節上腕血圧比(ankle−brachial index ratio)を有する。
特定の実施形態において、本方法は、特に、レジニフェラトキシンのようなTRPV1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1)のアンタゴニストまたはアゴニストを投与することを含む。
本発明によれば、末梢動脈疾患またはその関連する症状を、阻害、治療、および/または予防の方法が提供される。
特定の実施形態では、本方法は、末梢動脈疾患に伴う(間欠性)跛行(claudication)を抑制、治療、および/または予防する。
特定の実施形態において、この方法は、対象の運動性能(performance)を改善する。
これらの方法で使用するための組成物も提供される。
特定の実施形態では、本発明の方法によって治療される対象は、0.9未満、0.8未満、0.7未満、0.6未満、または0.5未満の足関節上腕血圧比(ankle−brachial index ratio)を有する。
特定の実施形態において、本方法は、特に、レジニフェラトキシンのようなTRPV1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1)のアンタゴニストまたはアゴニストを投与することを含む。
特定の実施形態では、この方法は、くも膜下腔内投与、硬膜外投与、または神経節内投与によって、TRPV1アゴニスト(またはアンタゴニスト)を投与することを含む。
特定の実施形態では、TRPV1のアゴニスト(またはアンタゴニスト)は、腰部後根神経節内の硬膜外注射を介して、特に1つ以上の腰部領域L1〜L5、特にL4および/またはL5で投与される。
本発明の方法は、末梢動脈疾患および/またはその症状の治療のために、少なくとも1つの他の治療薬を投与することをさらに含み得る。
本発明の方法は、治療の実施前に、対象の末梢動脈疾患を診断することをさらに含んでもよい。
特定の実施形態では、TRPV1のアゴニスト(またはアンタゴニスト)は、腰部後根神経節内の硬膜外注射を介して、特に1つ以上の腰部領域L1〜L5、特にL4および/またはL5で投与される。
本発明の方法は、末梢動脈疾患および/またはその症状の治療のために、少なくとも1つの他の治療薬を投与することをさらに含み得る。
本発明の方法は、治療の実施前に、対象の末梢動脈疾患を診断することをさらに含んでもよい。
発明の詳細な説明
アテローム性動脈硬化症は、血管壁上のプラークの蓄積である。
アテローム性動脈硬化プラークの存在は、標的器官への血管の流れを著しく減少させ、罹患率と死亡率に導く。
末梢動脈疾患(PAD)は、四肢、特に脚などの末梢動脈にアテローム硬化性プラークが発生したときに発生する。
PADを有する患者は、運動性の低下、潰瘍、壊疽、心筋梗塞、脳血管発作、大動脈瘤破裂、および血管死のリスクが高い(Criquiら、(1997)Vasc.Med.,2:221−6;Meijerら.(1998)Arterioscler.Thromb.Vase Biol.,18:185−92)。
PADの症状の1つは(間欠性)跛行(claudication)である。
(間欠性)跛行(claudication) は、対象の手足、特に足への血流が少なすぎることによって引き起こされる痛みおよび/または痙攣(cramping)である。
痛みおよび/または痙攣(cramping)は、軽い運動または激しい運動または身体活動中だけでなく、対象が休息しているときにも起こり得る。
動的運動中に筋肉が収縮すると、多くの代謝物が放出され、そのほとんどが強力な血管拡張を引き起こし、収縮する筋肉への血流と酸素供給を増加させる。
アテローム性動脈硬化症は、血管壁上のプラークの蓄積である。
アテローム性動脈硬化プラークの存在は、標的器官への血管の流れを著しく減少させ、罹患率と死亡率に導く。
末梢動脈疾患(PAD)は、四肢、特に脚などの末梢動脈にアテローム硬化性プラークが発生したときに発生する。
PADを有する患者は、運動性の低下、潰瘍、壊疽、心筋梗塞、脳血管発作、大動脈瘤破裂、および血管死のリスクが高い(Criquiら、(1997)Vasc.Med.,2:221−6;Meijerら.(1998)Arterioscler.Thromb.Vase Biol.,18:185−92)。
PADの症状の1つは(間欠性)跛行(claudication)である。
(間欠性)跛行(claudication) は、対象の手足、特に足への血流が少なすぎることによって引き起こされる痛みおよび/または痙攣(cramping)である。
痛みおよび/または痙攣(cramping)は、軽い運動または激しい運動または身体活動中だけでなく、対象が休息しているときにも起こり得る。
動的運動中に筋肉が収縮すると、多くの代謝物が放出され、そのほとんどが強力な血管拡張を引き起こし、収縮する筋肉への血流と酸素供給を増加させる。
対照的に、運動昇圧反射(EPR)は、運動中に筋肉への交感神経の流出を増加させ、収縮する筋肉への血流と酸素供給を制限する。
理論に縛られることなく、PAD対象の内皮機能障害は、代謝物によって誘発される血管拡張作用を大幅に鈍らせる。
さらに、PAD対象における虚血誘発性求心性感作は、EPR誘発性血管収縮を増加または発展する。
したがって、PAD対象の運動中の正味の血流応答は、血管収縮方向にシフトし、それによって(間欠性)跛行(claudication) を引き起こす。
理論に縛られることなく、PAD対象の内皮機能障害は、代謝物によって誘発される血管拡張作用を大幅に鈍らせる。
さらに、PAD対象における虚血誘発性求心性感作は、EPR誘発性血管収縮を増加または発展する。
したがって、PAD対象の運動中の正味の血流応答は、血管収縮方向にシフトし、それによって(間欠性)跛行(claudication) を引き起こす。
本明細書では、骨格筋求心性神経の、阻害、脱感作、および/またはアブレーション(ablation)が(例えば、レジニフェラトキシンの投与による)、PAD対象のEPRシグナル伝達を妨害し、それにより(間欠性)跛行(claudication) を減らしながら、血流および運動能力を改善することが実証されている。
本発明は、末梢動脈疾患および/またはそれに関連する症状を、阻害、治療、および/または予防する方法を含む。
特定の実施形態では、その方法は、末梢動脈疾患に関連する(間欠性)跛行(claudication)を、阻害、治療、および/または防ぐ。
特定の実施形態では、本方法は、筋肉の炎症および/または線維症を、阻害、治療、および/または予防する。
特定の実施形態では、その方法は、末梢動脈疾患に関連する(間欠性)跛行(claudication)を、阻害、治療、および/または防ぐ。
特定の実施形態では、本方法は、筋肉の炎症および/または線維症を、阻害、治療、および/または予防する。
特定の実施形態では、本方法は、運動性能(例えば、特定の運動を行う対象の能力)を改善し、および/または対象の血行力学的機能障害を改善する(例えば、治療前の対象と比較して)。
方法は、骨格筋求心性神経(例えば、TRPV1の正の骨格筋求心性神経)を、阻害、脱感作、および/またはアブレーションする、少なくとも一つの薬剤または化合物を投与することを含むことができる
方法は、骨格筋求心性神経(例えば、TRPV1の正の骨格筋求心性神経)を、阻害、脱感作、および/またはアブレーションする、少なくとも一つの薬剤または化合物を投与することを含むことができる
特定の実施形態において、本発明の方法は、TRPV1(一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー1(カプサイシン受容体、Osm−9様TRPチャネル1(OTRPC1)、およびバニロイド受容体1としても知られる。例えば、GenBank Gene ID:7442を参照)の少なくとも1つのアゴニストまたはアンタゴニスト、特に、TRPV1アゴニストを対象に投与することを含む)。
特定の実施形態では、アゴニストまたはアンタゴニストは小分子である。
理論に拘束されることなく、カプサイシンなどのTRPV1アゴニストは、TRPV1陽性感覚ニューロンへの過剰なカルシウム流入を引き起こし、そして、細胞死を誘発する。
RTXのような強力なアゴニスト低用量(例えば、<6μg/ml)は、また、TRPV1陽性感覚ニューロンをアブリート(ablate)し、そして、従って、運動昇圧反射を減少させる。
理論に拘束されることなく、カプサイシンなどのTRPV1アゴニストは、TRPV1陽性感覚ニューロンへの過剰なカルシウム流入を引き起こし、そして、細胞死を誘発する。
RTXのような強力なアゴニスト低用量(例えば、<6μg/ml)は、また、TRPV1陽性感覚ニューロンをアブリート(ablate)し、そして、従って、運動昇圧反射を減少させる。
一方、TRPV1アンタゴニストは、また、TRPV1陽性の感覚求心性機能を少なくとも部分的に阻害し、そして、PAD対象の運動昇圧反射を抑制することもできる。
したがって、TRPV1アゴニスト(例えば、神経細胞を破壊することによって)、またはTRPV1アンタゴニスト(例えば、感覚ニューロンの機能の阻害によって)のいずれかによって、PAD状態において、運動昇圧反射を阻止または抑制できる。
したがって、TRPV1アゴニスト(例えば、神経細胞を破壊することによって)、またはTRPV1アンタゴニスト(例えば、感覚ニューロンの機能の阻害によって)のいずれかによって、PAD状態において、運動昇圧反射を阻止または抑制できる。
TRPV1アゴニストの例には、制限なく、カプサイシン(カプサイシンクリーム(例:Qutenza(R) )を含む)、N−オレオイルドパミン(OLDA)、オルバニル(N−9−Z−オクタデセノイル−バニラミド)、および、レジニフェラトキシン(RTX;[(1R、6R、13R、15R、17R)−13−ベンジル−6−ヒドロキシ−4,17−ジメチル−5−オキソ−15−(プロプ−1−エン−2−イル)−12,14,18−トリオキサペンタシクロ[11.4.1.01,10.02,6.011,15]オクタデカ−3,8−ジエン−8−イル]メチル 2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)アセテート)を含む。
特定の実施形態において、TRPV1アゴニストは、RTXである。
TRPV1アンタゴニストの例には、制限なく、
−XEN−0501(XEN−D0501)(Belvisiら、Am.J. Respir.Crit.Care Med.(2017)196(10):1255−1263;Roundら,Br.J.Clin.Pharmacol.(2011)72(6):921−31),
−GRC−6211(Charruaら、J.Urol.(2009)181(1):379−86),
−JYL−1421 (1−[(4−tert−ブチルフェニル)メチル]−3−[[3−フルオロ−4−(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]チオウレア),
−カプサゼピン(capsazepine)(N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジヒドロキシ−2H−2−ベンズアゼピン−2−カルボチオアミド),
−SB−705498 (N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)ピロリジン−3−イル)]ウレア),
−SB−452533 N−(2−ブロモフェニル)−N’−[2−[エチル(3−メチルフェニル)アミノ]エチル]ウレア),
−SB−366791 (N−(3−メトキシフェニル)−4−クロロシンアミド),
−SB−782443 (6−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−N−(2−メチルベンゾチアゾール−5−イル)ニコチンアミド),
−A−425619(1−イソキノリン−5−イル−3−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ウレア),
−A−784168 (3,6−ジヒドロ−3’−トリフルオロメチル)−N−[4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル]−[1(2H),2’−ビピリジン]−4−カルボキサアミド),
−A−795614 ((R)−1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(5−(ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−yl)ウレア),
−ABT−102 ((R)−1−(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)ウレア),
−AMG9810 (2E−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾヂオキシン−6−イル)−3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−2−プロペンアミド),
−AMG0347 (N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−[2−ピペリジン−1−イル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]プロプ−2−エンアミド),
−AMG517(N−(4−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンゾチアゾール−2−イル)−アセトアミド I),
−AMG8163 (tert−ブチル−2−(6−([2−(アセチルアミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−4−イル]オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート),
−ヨード−レジニフェラキシン(I−RTX),
−N−(4−tert―ブチルフェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピラジン−1(2H)−カルボキサミド(BCTC),
−ND68243,および
−AZD1386 (5’−クロロ−7’−メチル−1’−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[イミダゾリジン−5,3’−インドール]−2,2’,4−トリオン)。
TRPV1アンタゴニストの例には、制限なく、
−XEN−0501(XEN−D0501)(Belvisiら、Am.J. Respir.Crit.Care Med.(2017)196(10):1255−1263;Roundら,Br.J.Clin.Pharmacol.(2011)72(6):921−31),
−GRC−6211(Charruaら、J.Urol.(2009)181(1):379−86),
−JYL−1421 (1−[(4−tert−ブチルフェニル)メチル]−3−[[3−フルオロ−4−(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]チオウレア),
−カプサゼピン(capsazepine)(N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−1,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジヒドロキシ−2H−2−ベンズアゼピン−2−カルボチオアミド),
−SB−705498 (N−(2−ブロモフェニル)−N’−[((R)−1−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)ピロリジン−3−イル)]ウレア),
−SB−452533 N−(2−ブロモフェニル)−N’−[2−[エチル(3−メチルフェニル)アミノ]エチル]ウレア),
−SB−366791 (N−(3−メトキシフェニル)−4−クロロシンアミド),
−SB−782443 (6−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−N−(2−メチルベンゾチアゾール−5−イル)ニコチンアミド),
−A−425619(1−イソキノリン−5−イル−3−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ウレア),
−A−784168 (3,6−ジヒドロ−3’−トリフルオロメチル)−N−[4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル]−[1(2H),2’−ビピリジン]−4−カルボキサアミド),
−A−795614 ((R)−1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(5−(ピペリジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−yl)ウレア),
−ABT−102 ((R)−1−(5−tert−ブチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)ウレア),
−AMG9810 (2E−N−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾヂオキシン−6−イル)−3−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]−2−プロペンアミド),
−AMG0347 (N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−[2−ピペリジン−1−イル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]プロプ−2−エンアミド),
−AMG517(N−(4−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−ベンゾチアゾール−2−イル)−アセトアミド I),
−AMG8163 (tert−ブチル−2−(6−([2−(アセチルアミノ)−1,3−ベンゾチアゾール−4−イル]オキシ)ピリミジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニルカルバメート),
−ヨード−レジニフェラキシン(I−RTX),
−N−(4−tert―ブチルフェニル)−4−(3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロピラジン−1(2H)−カルボキサミド(BCTC),
−ND68243,および
−AZD1386 (5’−クロロ−7’−メチル−1’−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[イミダゾリジン−5,3’−インドール]−2,2’,4−トリオン)。
本発明の方法は、末梢動脈疾患および/またはその症状の治療のために、少なくとも1つの他の治療薬の投与(連続的(例えば、前および/または後)および/または同時に)をさらに含み得る。
例えば、本方法は、アテローム性動脈硬化症を治療すること、および/またはアテローム性動脈硬化症を有する対象の心臓発作または脳卒中を予防することが知られている薬剤を投与することをさらに含み得る。
本方法で投与され得る治療薬の例には、抗血小板薬、コレステロール低下薬(例えば、スタチン、選択的コレステロール吸収阻害剤、および樹脂)、高血圧薬(例えば、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、β―遮断薬、アンギオテンシン II受容体遮断薬、カルシウム チャネル遮断薬、α―遮断薬、α−2受容体アゴニスト、中央アゴニスト(central agonists)、末梢アドレナリン阻害剤、及び血管拡張剤)、および抗不整脈剤、が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法は、本発明の治療薬の投与の前に、対象の末梢動脈疾患を診断することをさらに含み得る。
たとえば、PADは足首上腕インデックスによって診断される場合がある。
簡単に説明すると、血圧は、上肢(例えば、腕)及び、下肢(例えば、足または足首)で採取され、そして、次いで上肢の場合と下肢における収縮期圧の比を算出する。
比率が0.90未満の場合、PADが診断される。
一般に、比率が低いほど、疾患はより重症になる。
たとえば、比率が約0.50未満の場合、重度の動脈狭窄が診断される。
特定の実施形態では、本発明の方法によって治療される対象は、0.9未満、0.8未満、0.7未満、0.6未満、または0.5未満の足首上腕血圧比を有する。
たとえば、PADは足首上腕インデックスによって診断される場合がある。
簡単に説明すると、血圧は、上肢(例えば、腕)及び、下肢(例えば、足または足首)で採取され、そして、次いで上肢の場合と下肢における収縮期圧の比を算出する。
比率が0.90未満の場合、PADが診断される。
一般に、比率が低いほど、疾患はより重症になる。
たとえば、比率が約0.50未満の場合、重度の動脈狭窄が診断される。
特定の実施形態では、本発明の方法によって治療される対象は、0.9未満、0.8未満、0.7未満、0.6未満、または0.5未満の足首上腕血圧比を有する。
本発明は、特に末梢動脈疾患および/またはそれに関連する症状(例えば、(間欠性)跛行(claudication))を阻害、治療、および/または予防するための組成物も包含する。
本組成物は、以下を含む:
i)少なくとも一つの、骨格筋求心性神経(例えば、TRPV1正の骨格筋求心性神経)、特に少なくとも一つのTRPV1 アゴニストまたはアンタゴニスト、もっと特に、RTXなどの少なくとも1つのTRPV1アゴニストを、阻害、脱感作および/またはアブレートする薬剤または化合物、および、
ii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体。
特定の実施形態では、組成物は、上述のように、末梢動脈疾患および/またはその症状の治療のための少なくとも1つの他の治療薬をさらに含む。
i)少なくとも一つの、骨格筋求心性神経(例えば、TRPV1正の骨格筋求心性神経)、特に少なくとも一つのTRPV1 アゴニストまたはアンタゴニスト、もっと特に、RTXなどの少なくとも1つのTRPV1アゴニストを、阻害、脱感作および/またはアブレートする薬剤または化合物、および、
ii)少なくとも1つの薬学的に許容される担体。
特定の実施形態では、組成物は、上述のように、末梢動脈疾患および/またはその症状の治療のための少なくとも1つの他の治療薬をさらに含む。
本発明の治療薬(例えば、TRPV1アゴニスト)は、例えば、注射(例えば、局所、直接、または全身投与)、経口、肺、局所、経鼻または他の投与様式などの任意の適切な経路により投与することができる。
治療薬は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む組成物に含まれていてもよい。
治療薬は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む組成物に含まれていてもよい。
組成物は、例えば、注射または非経口、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、経口、局所、吸入、経皮、肺内、動脈内、直腸内、筋肉内、鼻腔内、くも膜下腔、硬膜外、神経節内、および脊髄内投与を含む、任意の適切な手段によって投与され得る
特定の実施形態では、組成物は、髄腔内投与、硬膜外投与、または神経節内投与によって投与される。
特定の実施形態において、組成物は、腰後根神経節(DRG)内の硬膜外注射を介して投与する。
特定の実施形態では、腰部領域L1−L5の一つ以上で、硬膜外注射が行われる。
特定の実施形態において、硬膜外注射は、L4および/またはL5である。
特定の実施形態において、組成物は、腰後根神経節(DRG)内の硬膜外注射を介して投与する。
特定の実施形態では、腰部領域L1−L5の一つ以上で、硬膜外注射が行われる。
特定の実施形態において、硬膜外注射は、L4および/またはL5である。
一般に、組成物の薬学的に許容される担体は、希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび/または担体の群から選択される。
組成物は、様々な緩衝液含有量(例えば、Tris HCl、酢酸塩、リン酸塩)、pHおよびイオン強度の希釈剤を含むことができる。
そして、洗剤および可溶化剤(例えば、ポリソルベート80)、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、防腐剤(例えば、チメロソール、ベンジルアルコール)および増量物質(例えば、乳糖、マンニトール)などの添加物を含むことができる。
組成物は、様々な緩衝液含有量(例えば、Tris HCl、酢酸塩、リン酸塩)、pHおよびイオン強度の希釈剤を含むことができる。
そして、洗剤および可溶化剤(例えば、ポリソルベート80)、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、防腐剤(例えば、チメロソール、ベンジルアルコール)および増量物質(例えば、乳糖、マンニトール)などの添加物を含むことができる。
一般的な担体には、水、油、緩衝生理食塩水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、洗剤、懸濁化剤、グルコース、乳糖、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイダルシリカ、じゃがいも澱粉、尿素、中鎖長トリグリセリド、デキストラン、製剤の製造に使用するのに適した他の担体(固体、半固体、または液体フォーム、およびそれらの適切な混合物が含まれるが、これらに限定されない。
さらに、賦形剤および補助剤、安定剤、保存剤、増粘剤、香味剤、および着色剤が組成物に含まれていてもよい。
組成物は、ポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリラクチド/グリコリド共重合体、エチレンビニル酢酸共重合体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などの高分子化合物の微粒子製剤、またはリポソームに組み込むこともできる。
そのような組成物は、本発明の医薬組成物の成分の、物理的状態、安定性、インビボ放出の速度、およびインビボのクリアランスの速度に影響を及ぼし得る(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences and Remington:The Science and Practice of Pharmacyを参照)。
組成物は、ポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリラクチド/グリコリド共重合体、エチレンビニル酢酸共重合体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などの高分子化合物の微粒子製剤、またはリポソームに組み込むこともできる。
そのような組成物は、本発明の医薬組成物の成分の、物理的状態、安定性、インビボ放出の速度、およびインビボのクリアランスの速度に影響を及ぼし得る(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences and Remington:The Science and Practice of Pharmacyを参照)。
本発明の医薬組成物は、例えば、液体形態で調製することができ、または、乾燥粉末形態(例えば、後の再構成のために凍結乾燥)にすることができる。
本明細書に記載の治療薬は、一般に、医薬製剤として、対象/患者に投与される。
本明細書で使用される「患者」という用語は、ヒトまたは動物の対象を指す。
本発明の組成物は、医師の指導の下で、治療的または予防的に使用することができる。
本発明の薬剤を含む組成物は、任意の薬学的に許容される担体とともに投与するために便利に製剤化することができる。
選択された媒体中の薬剤の濃度は、変化し得、そして、媒体は、医薬製剤の所望の投与経路に基づいて選択され得る。
任意の従来の媒体または薬剤が、投与される薬剤と適合しない場合を除き、医薬製剤におけるその使用が考慮される。
本明細書に記載の治療薬は、一般に、医薬製剤として、対象/患者に投与される。
本明細書で使用される「患者」という用語は、ヒトまたは動物の対象を指す。
本発明の組成物は、医師の指導の下で、治療的または予防的に使用することができる。
本発明の薬剤を含む組成物は、任意の薬学的に許容される担体とともに投与するために便利に製剤化することができる。
選択された媒体中の薬剤の濃度は、変化し得、そして、媒体は、医薬製剤の所望の投与経路に基づいて選択され得る。
任意の従来の媒体または薬剤が、投与される薬剤と適合しない場合を除き、医薬製剤におけるその使用が考慮される。
特定の患者への投与に適した本発明による治療薬の用量および投与計画は、患者の年齢、性別、体重、一般的な医学的状態、および、治療または予防のために薬剤が投与される特定の状態およびその重症度、を考慮して、医師によって決定され得る。
医師は、投与経路、製薬上の担体、および薬剤の生物活性も考慮に入れることができる。
適切な医薬製剤の選択も、選択された投与様式に依存する。
医師は、投与経路、製薬上の担体、および薬剤の生物活性も考慮に入れることができる。
適切な医薬製剤の選択も、選択された投与様式に依存する。
本発明の薬学的調製物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬単位形態で処方され得る。
本明細書で使用される投薬単位形態は、治療または予防療法を受けている患者に適した医薬製剤の物理的に別個の単位を指す。
各投与量には、選択された医薬品担体に関連して望ましい効果をもたらすように計算された有効成分の量が含まれている必要がある。
適切な投与単位を決定する手順は、当業者に周知である。
投与単位は、患者の体重に基づいて比例して増減させることができる。
本明細書で使用される投薬単位形態は、治療または予防療法を受けている患者に適した医薬製剤の物理的に別個の単位を指す。
各投与量には、選択された医薬品担体に関連して望ましい効果をもたらすように計算された有効成分の量が含まれている必要がある。
適切な投与単位を決定する手順は、当業者に周知である。
投与単位は、患者の体重に基づいて比例して増減させることができる。
特定の状態の緩和または予防のための適切な濃度は、当技術分野で知られているように、用量濃度曲線の計算によって決定され得る。
治療薬を含む医薬製剤は、病理学的症状が軽減または緩和されるまで、適切な間隔で投与され、その後、投与量は維持レベルまで低減され得る。
特定の場合の適切な間隔は、通常、患者の状態に依存する。
治療薬を含む医薬製剤は、病理学的症状が軽減または緩和されるまで、適切な間隔で投与され、その後、投与量は維持レベルまで低減され得る。
特定の場合の適切な間隔は、通常、患者の状態に依存する。
本明細書に記載の特定の剤型の毒性および有効性(例えば、治療的、予防的)は、限定されないが、インビトロ、細胞培養、エクスビボ、または実験動物などの標準的な薬学的手順によって決定できる。
これらの研究から得られたデータは、ヒトで使用するための投与量の範囲を策定する際に使用できる。
投与量は、投与形態および投与経路によって異なる場合がある。
投与量および間隔は、治療的または予防的に有効な量を送達するのに十分な活性成分のレベルに、個別に、調整することができる。
これらの研究から得られたデータは、ヒトで使用するための投与量の範囲を策定する際に使用できる。
投与量は、投与形態および投与経路によって異なる場合がある。
投与量および間隔は、治療的または予防的に有効な量を送達するのに十分な活性成分のレベルに、個別に、調整することができる。
定義
以下の定義は、本発明の理解を容易にするために提供される。
単数形「a」、「an」、および「the」には、文脈からそうでないことが明確に示されていない限り、複数の指示対象が含まれる。
「薬学的に許容される」とは、連邦政府または州政府の規制機関、または米国薬局方または動物、特にヒトで使用される他の一般に認められている局方にリストされている承認を示す。
「担体」とは、例えば、希釈剤、アジュバント、防腐剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、可溶化剤(例えば、ポリソルベート80)、乳化剤、緩衝液(例えば、トリスHCl、酢酸塩、リン酸塩)、抗菌剤、増量物質(例えば、乳糖、マンニトール)、賦形剤、補助剤または本発明の活性物質と共に投与されるビヒクルを指す。
以下の定義は、本発明の理解を容易にするために提供される。
単数形「a」、「an」、および「the」には、文脈からそうでないことが明確に示されていない限り、複数の指示対象が含まれる。
「薬学的に許容される」とは、連邦政府または州政府の規制機関、または米国薬局方または動物、特にヒトで使用される他の一般に認められている局方にリストされている承認を示す。
「担体」とは、例えば、希釈剤、アジュバント、防腐剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、可溶化剤(例えば、ポリソルベート80)、乳化剤、緩衝液(例えば、トリスHCl、酢酸塩、リン酸塩)、抗菌剤、増量物質(例えば、乳糖、マンニトール)、賦形剤、補助剤または本発明の活性物質と共に投与されるビヒクルを指す。
薬学的に許容される担体は、石油、動物、植物または合成起源のものを含む、水および油などの無菌液体であり得る。
水または生理食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液が、特に注射液用の担体として使用されることが好ましい。
水または生理食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液が、特に注射液用の担体として使用されることが好ましい。
適切な医薬品担体は、E.W.マーティン(ペンシルベニア州イーストンのマック出版社)による「レミントンの製薬科学」;
ジェンナロ、A. R,レミントン:薬局の科学と実践、(リピンコット、ウィリアムズ、ウィルキンス);リバーマンら編、医薬品投与形態、マルセル デッカー、ニューヨーク、ニューヨーク;およびKibbeら編、医薬品添加物ハンドブック、米国医薬品協会、ワシントン州、に記載されている。
ジェンナロ、A. R,レミントン:薬局の科学と実践、(リピンコット、ウィリアムズ、ウィルキンス);リバーマンら編、医薬品投与形態、マルセル デッカー、ニューヨーク、ニューヨーク;およびKibbeら編、医薬品添加物ハンドブック、米国医薬品協会、ワシントン州、に記載されている。
本明細書で使用される、「治療する」という用語は、患者の状態の改善(例えば、1つまたは複数の症状)、状態の進行の遅延を含む、疾患に苦しむ患者に利益を与える任意のタイプの治療を指す。
本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、状況または症状を発症する危険性のある対象の予防的治療を意味し、対象が、状態または症状を発症する確率の低下を齎す。
化合物または医薬組成物の「治療有効量」とは、特定の障害または疾患の症状を、予防、阻害、治療、または軽減するのに有効な量を指す。
本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、状況または症状を発症する危険性のある対象の予防的治療を意味し、対象が、状態または症状を発症する確率の低下を齎す。
化合物または医薬組成物の「治療有効量」とは、特定の障害または疾患の症状を、予防、阻害、治療、または軽減するのに有効な量を指す。
本明細書における末梢動脈疾患の治療は、末梢動脈疾患、その症状、またはその素因(predisposition)を、治癒、緩和、および/または予防することを指し得る。
本明細書で使用される、「対象」という用語は、動物、特に哺乳動物、特にヒトを指す。
本明細書で使用する、「診断」とは、対象の疾患または障害を検出および識別することを指す。
この用語はまた、疾患または障害を有することが知られている患者の疾患または障害の状態(重症度、進行、退行、安定化、治療への反応など)の評価または評価も含み得る。
本明細書で使用される、「対象」という用語は、動物、特に哺乳動物、特にヒトを指す。
本明細書で使用する、「診断」とは、対象の疾患または障害を検出および識別することを指す。
この用語はまた、疾患または障害を有することが知られている患者の疾患または障害の状態(重症度、進行、退行、安定化、治療への反応など)の評価または評価も含み得る。
本明細書で使用される、「予後」という用語は、対象の将来の健康(例えば、予想される罹患率または死亡率)に対する疾患または障害の存在(例えば、本発明の診断方法により決定される)の影響に関する情報を提供することを指す)。
言い換えれば、「予後」という用語は、疾患/障害の可能性のある経過および結果の予測、または疾患/障害からの回復の可能性の提供を指す。
言い換えれば、「予後」という用語は、疾患/障害の可能性のある経過および結果の予測、または疾患/障害からの回復の可能性の提供を指す。
本明細書で使用される、「小分子」という用語は、比較的低い分子量(例えば、4,000未満、2,000未満、特に、1kDaまたは800Da未満)を有する物質または化合物を指す。
通常、小分子は有機物ですが、アミノ酸やジペプチドでもかまいませんが、タンパク質、ポリペプチド、または核酸ではない。
「運動能力」という用語は、一般的に、骨格筋の収縮に依存する身体的行為または運動を指す。
運動性能の例としては、制限なく、ランニング(例えば、スピードおよび/または耐久性)、ワォーキング(例えば、スピードおよび/または耐久性)、水泳(例えば、スピードおよび/または耐久性)、および、リフティング(は、 例えば(強度および/または持久力)。
以下の実施例は、本発明を実施する例示的な方法を開示し、そして、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
通常、小分子は有機物ですが、アミノ酸やジペプチドでもかまいませんが、タンパク質、ポリペプチド、または核酸ではない。
「運動能力」という用語は、一般的に、骨格筋の収縮に依存する身体的行為または運動を指す。
運動性能の例としては、制限なく、ランニング(例えば、スピードおよび/または耐久性)、ワォーキング(例えば、スピードおよび/または耐久性)、水泳(例えば、スピードおよび/または耐久性)、および、リフティング(は、 例えば(強度および/または持久力)。
以下の実施例は、本発明を実施する例示的な方法を開示し、そして、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例
方法
PADラットモデル
カテーテルベースの大腿動脈閉塞は、後腸の血液供給を中断するために、総腸骨動脈と左大腿動脈の間に、修正PE50カテーテル(その空洞を固体アガロースで満たした)を配置することによって作成されました。
全体の手順は、遠隔測定インプラント手術に似ている。
一般的に、ラットは、2%−3%のイソフルラン酸素の混合物を使用して麻酔した。
温水ブランケットは、低体温症を防ぐために、術中に熱のサポートを提供するために使用する。
ラットは、腹臥位に置かれ、手術部位(すなわち、大腿骨領域)は、毛を剃られ、ヨウ素またはクロルヘキシジンを用いて調製され、そして大腿動脈は、暴露された。
小さな切開が作られた後に、修飾されたPE50カテーテルは、大腿動脈に入れ、そして、大動脈分岐部(aortic bifurcation)腸骨動脈(iliac artery)に約3.5cm前進した。
大腿動脈の遠位端は、4−0 Dexon縫合糸で結紮した。
皮膚は、外部の中断された(external interrupted)4−0または3−0プロレン縫合糸で閉じ、手術後10〜14日で除去された。
方法
PADラットモデル
カテーテルベースの大腿動脈閉塞は、後腸の血液供給を中断するために、総腸骨動脈と左大腿動脈の間に、修正PE50カテーテル(その空洞を固体アガロースで満たした)を配置することによって作成されました。
全体の手順は、遠隔測定インプラント手術に似ている。
一般的に、ラットは、2%−3%のイソフルラン酸素の混合物を使用して麻酔した。
温水ブランケットは、低体温症を防ぐために、術中に熱のサポートを提供するために使用する。
ラットは、腹臥位に置かれ、手術部位(すなわち、大腿骨領域)は、毛を剃られ、ヨウ素またはクロルヘキシジンを用いて調製され、そして大腿動脈は、暴露された。
小さな切開が作られた後に、修飾されたPE50カテーテルは、大腿動脈に入れ、そして、大動脈分岐部(aortic bifurcation)腸骨動脈(iliac artery)に約3.5cm前進した。
大腿動脈の遠位端は、4−0 Dexon縫合糸で結紮した。
皮膚は、外部の中断された(external interrupted)4−0または3−0プロレン縫合糸で閉じ、手術後10〜14日で除去された。
運動不耐性テスト
不耐性時間を決定するための運動試験は、車線の端に電気グリッドを備えた電動トレッドミルで実施された。
動物を最初に6分間低速(13メートル/分、0%グレード)でのトレッドミル環境に順応させた。
次いで、データは、13メートル/分のトレッドミルの速度で運動時間と距離(0%グレード)および、疲弊するまで(until exhaustion)、2分毎に、3m/分増加させ、記録した。
「疲弊」は、軽度の電気刺激による励ましにもかかわらず、ラットが、15秒以上、その走行速度を維持することができない、または拒絶した、時間として操作上定義された。
疲弊が発生したときの最大速度と走行距離を記録した。
2つの方法を使用して、sham、PADおよびPAD+RTXラットの運動不耐性時間を測定した。
第一の方法を用いて、独自の最大速度の、90%、75%、50%および25%で、個々のラットが走らされた。
個々のランニング強度に対応する運動不耐性時間を記録し、グループ間で比較した。
第2の方法を用いて、固定された走行速度(37メートル/分)を使用して、グループ間の全てのラットを走らせて、彼らの運動不耐性の時間を取得した。
不耐性時間を決定するための運動試験は、車線の端に電気グリッドを備えた電動トレッドミルで実施された。
動物を最初に6分間低速(13メートル/分、0%グレード)でのトレッドミル環境に順応させた。
次いで、データは、13メートル/分のトレッドミルの速度で運動時間と距離(0%グレード)および、疲弊するまで(until exhaustion)、2分毎に、3m/分増加させ、記録した。
「疲弊」は、軽度の電気刺激による励ましにもかかわらず、ラットが、15秒以上、その走行速度を維持することができない、または拒絶した、時間として操作上定義された。
疲弊が発生したときの最大速度と走行距離を記録した。
2つの方法を使用して、sham、PADおよびPAD+RTXラットの運動不耐性時間を測定した。
第一の方法を用いて、独自の最大速度の、90%、75%、50%および25%で、個々のラットが走らされた。
個々のランニング強度に対応する運動不耐性時間を記録し、グループ間で比較した。
第2の方法を用いて、固定された走行速度(37メートル/分)を使用して、グループ間の全てのラットを走らせて、彼らの運動不耐性の時間を取得した。
RTXの硬膜外送達
骨格筋求心性神経細胞体(skeletal muscle afferent neuron soma)(L4−L5 DRG)を枯渇させるために、2%−3%のイソフルラン:酸素混合物を使用してラットに麻酔をかけた。
ラットを、腹臥位にし、そして、手術部位の毛を取り除き、ヨウ素またはクロルヘキシジンで準備した。
T13−L1胸椎(thoracic vertebrae)の領域に小さな正中切開を行った。
表在性筋肉(superficial muscles)の解剖に続いて、T13椎骨(同側)の左側に、小さな穴(約3mm*3mm)が作られました。
ポリエチレン製カテーテル(PE−10)を、左の穴から、くも膜下腔に挿入し、そして、左L5レベルまで約4.0cmゆっくりと進めた。そこで、最初の注射(6μg/ml、10μl)を非常に遅い速度で行ない、RTXの拡散を最小限に抑えた。
ついで、カテーテルを左L4に引き戻し、別の注入を行った(各10μl)。
次いで、カテーテルを15分間保持して、そして、次いで引き抜いた。
その後、シリコンゲルを使用して、T13椎骨の穴を密閉した。
筋肉の上にある皮膚は、3−0ポリプロピレン縫合糸で閉じられた。
シンプルな結節縫合(interrupted sutures)は、皮膚を閉じるために使用された。
皮膚の縫合糸は、手術後10〜14日に除去した。
創傷にベタジンを塗布し、そして、ラットを麻酔から回復させた。
骨格筋求心性神経細胞体(skeletal muscle afferent neuron soma)(L4−L5 DRG)を枯渇させるために、2%−3%のイソフルラン:酸素混合物を使用してラットに麻酔をかけた。
ラットを、腹臥位にし、そして、手術部位の毛を取り除き、ヨウ素またはクロルヘキシジンで準備した。
T13−L1胸椎(thoracic vertebrae)の領域に小さな正中切開を行った。
表在性筋肉(superficial muscles)の解剖に続いて、T13椎骨(同側)の左側に、小さな穴(約3mm*3mm)が作られました。
ポリエチレン製カテーテル(PE−10)を、左の穴から、くも膜下腔に挿入し、そして、左L5レベルまで約4.0cmゆっくりと進めた。そこで、最初の注射(6μg/ml、10μl)を非常に遅い速度で行ない、RTXの拡散を最小限に抑えた。
ついで、カテーテルを左L4に引き戻し、別の注入を行った(各10μl)。
次いで、カテーテルを15分間保持して、そして、次いで引き抜いた。
その後、シリコンゲルを使用して、T13椎骨の穴を密閉した。
筋肉の上にある皮膚は、3−0ポリプロピレン縫合糸で閉じられた。
シンプルな結節縫合(interrupted sutures)は、皮膚を閉じるために使用された。
皮膚の縫合糸は、手術後10〜14日に除去した。
創傷にベタジンを塗布し、そして、ラットを麻酔から回復させた。
結果
レジニフェラトキシンの治療効果を、末梢動脈疾患のラットのモデルで試験した。
上で説明したように、レジニフェラトキシンは、大腿動脈閉塞の時に、腰椎硬膜外投与によって、PADラットに投与された。
レジニフェラトキシン(6μg/mlで、神経節あたり10μl)を、神経節あたり10μlの濃度で、同側のL4椎骨とL5椎骨の間の硬膜外腔に注入した。
レジニフェラトキシンの治療効果を、末梢動脈疾患のラットのモデルで試験した。
上で説明したように、レジニフェラトキシンは、大腿動脈閉塞の時に、腰椎硬膜外投与によって、PADラットに投与された。
レジニフェラトキシン(6μg/mlで、神経節あたり10μl)を、神経節あたり10μlの濃度で、同側のL4椎骨とL5椎骨の間の硬膜外腔に注入した。
Shamの治療を受けた健康なラットも、陽性対照として使用された。
図1に示すように、レジニフェラトキシンの投与により、PADに関連する運動制限が軽減される。
実際、PADラットでは、レジニフェラトキシンの投与により、走行距離の増加、最大走行速度の増加、37m/分での走行能力の向上、およびより高い比率での、より長い距離の走行能力の向上がもたらされた。
これらの統計的に有意な改善は、PAD手術後数ヶ月間続いた。
図1に示すように、レジニフェラトキシンの投与により、PADに関連する運動制限が軽減される。
実際、PADラットでは、レジニフェラトキシンの投与により、走行距離の増加、最大走行速度の増加、37m/分での走行能力の向上、およびより高い比率での、より長い距離の走行能力の向上がもたらされた。
これらの統計的に有意な改善は、PAD手術後数ヶ月間続いた。
大腿動脈閉塞の4週間後に投与されたとき、PADに関連する運動制限を軽減するレジニフェラトキシン投与の能力も、また試験された。
図2に見られるように、PADの発症後に投与された場合でさえも、PADに関連する運動制限を、レジニフェラトキシン投与は、軽減した。
本発明の特定の好ましい実施形態が上記に記載され、具体的に例示されたが、本発明がそのような実施形態に限定されることは意図されていない。
添付の特許請求の範囲に記載されているように、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、様々な修正をそれに加えることができる。
本発明が関係する技術水準をより完全に説明するために、いくつかの刊行物および特許文書が前述の明細書で引用されている。
これらの引用のそれぞれの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
図2に見られるように、PADの発症後に投与された場合でさえも、PADに関連する運動制限を、レジニフェラトキシン投与は、軽減した。
本発明の特定の好ましい実施形態が上記に記載され、具体的に例示されたが、本発明がそのような実施形態に限定されることは意図されていない。
添付の特許請求の範囲に記載されているように、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、様々な修正をそれに加えることができる。
本発明が関係する技術水準をより完全に説明するために、いくつかの刊行物および特許文書が前述の明細書で引用されている。
これらの引用のそれぞれの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (12)
- 対象における末梢動脈疾患を抑制または治療するための方法であって、前記方法は,TRPV1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1(一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー1)のアゴニストを、前記対象に投与する工程を含む、方法。
- 前記TRPV1のアゴニストが、カプサイシン、N-オレオイルドパミン(OLDA)、オルバニル(N-9-Z-オクタデセノイル-バニラミド)、およびレジニフェレジニフェラトキシンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- TRPV1の前期アゴニストがレジニフェラトキシンである、請求項2に記載の方法。
- 前記方法が、前記末梢動脈疾患に関連する(間欠性)跛行(claudication)を阻害または治療する、請求項1に記載の方法。
- 前期方法が、対象の運動能力の改善をする、請求項1に記載の方法。
- TRPV1の前記アゴニストが、髄腔内投与、硬膜外投与、または神経節内投与により投与される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記TRPV1のアゴニストが、腰部後根神経節内の硬膜外注射を介して投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記TRPV1のアゴニストが、腰部領域L1〜L5の1つ以上で硬膜外注射を介して投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記TRPV1のアゴニストが、L4および/またはL5で、硬膜外注射を介して投与される、請求項6に記載の方法。
- 末梢動脈疾患および/またはその症状の治療のための少なくとも1つの他の治療薬の投与をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記他の治療が、抗血小板薬、コレステロール低下薬、高血圧薬、および抗不整脈剤からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記TRPV1のアゴニストの投与の前に、対象の末梢動脈疾患を診断することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
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